專利名稱：治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎的方法
相關(guān)申請
本申請權(quán)利要求2005年1月21日提出的美國臨時申請No.60/645,772、2005年5月3日提出的美國臨時申請No.60/677,440和2005年9月22日提出的美國臨時申請No.60/719,470的優(yōu)勢。上述申請的全部教導(dǎo)通過引述合并于本文中。
政府支持
本發(fā)明得到國立衛(wèi)生研究院Grant MO1RR10710支持。政府在本發(fā)明中享有某些權(quán)力。
背景技術(shù)：
黏連性關(guān)節(jié)囊炎(五十肩)是劇烈疼痛的臨床綜合征并且顯著性降低肩部運動，其可能先天發(fā)生，損傷之后發(fā)生或者在患有糖尿病和/或甲狀腺病的患者中發(fā)生。該病癥的持續(xù)時間可從幾月到幾年并且嚴重影響生活質(zhì)量。較長的物理治療，有時包括可的松注射和/或麻醉下的手法治療和/或肩部關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，目前是骨科治療標準。然而，需要更有效的治療。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是關(guān)于膠原酶注射在肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)溶解膠原粘連中有效的發(fā)現(xiàn)并且治療該病癥、黏連性關(guān)節(jié)囊炎。同樣地，本發(fā)明是關(guān)于治療或預(yù)防需要這種治療的患者所患有的黏連性關(guān)節(jié)囊炎、或五十肩的方法，這種治療包括注射或者另外輸送有效劑量的膠原酶給肩內(nèi)膠原粘連。本發(fā)明也關(guān)于在治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎的藥劑產(chǎn)品中膠原酶的使用。
附圖簡述

圖1是報告在接受1/3膠原酶注射治療的12個患者中改善靈活性、或主動抬高的柱狀圖。
圖2為正常肩部運動方式vs.膠原酶劑量組的曲線圖。
圖3為0.58mg開放性膠原酶注射之后肩部運動方式的曲線圖。
圖4 A-4EE為描述在這里進行描述的臨床試驗中得到的數(shù)據(jù)的曲線圖和柱狀圖。

具體實施例方式 本發(fā)明是關(guān)于膠原酶注射在肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)能夠有效溶解膠原粘連并治療該病癥，黏連性關(guān)節(jié)囊炎的發(fā)現(xiàn)。同樣地，本發(fā)明是關(guān)于治療或預(yù)防需要這種治療的患者所患有的黏連性關(guān)節(jié)囊炎、或五十肩的方法，這種治療包括注射或者另外輸送有效劑量的膠原酶給肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)膠原粘連。本發(fā)明也關(guān)于在治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎的藥劑產(chǎn)品中膠原酶的使用。
膠原酶注射被提出用于疾病治療，如Duptyren′s疾病和Peyronie′s疾病的治療。兩種疾病與膠原斑或脊髓相關(guān)。Wegman，Thomas L.，1996年12月31日，美國專利No.5,589,171，2000年7月11日，美國專利No.6,086,872，2000年2月8日，美國專利No.6,022,539，通過引述合并于本文中。
膠原酶是對降解膠原具有特殊能力的一種酶。一種優(yōu)選形式的膠原酶源自溶組織梭菌的發(fā)酵，并且由色譜技術(shù)提純。
具有50 ABC unit/mg的最小試驗的消毒凍干膠原酶粉末是商業(yè)可得的。該試驗可適當(dāng)?shù)卦诓煌蝺?nèi)變化，但考慮確定與制藥用載體如生理食鹽水一起使用的粉末重量，制備用于治療的預(yù)期效應(yīng)濃度。
優(yōu)選膠原酶組合物包括質(zhì)量比約1∶1的膠原酶I和膠原酶II混合物并且具有至少約700 SRC unit/mg，如至少約1000 SRCunit/mg，更優(yōu)選至少約1500 SRC unit/mg的特異性活性。25°C下，pH＝7.4，一個SRC u將鼠尾膠原溶解在茚三酮反應(yīng)物中相當(dāng)于1納摩爾亮氨酸/分鐘。膠原酶也在ABC u中進行了描述。膠原酶的效力試驗是基于pH＝7.2，37℃下，降解未變性骨膠原(來自牛肌腱)20-24小時。被切割的肽鍵數(shù)量通過與茚三酮反應(yīng)測量出。胰島素降解控制釋放的氨基被減去。一個凈ABC u的膠原酶將溶解茚三酮反應(yīng)物相當(dāng)于1.09納摩爾亮氨酸/分鐘。1SRCu相當(dāng)于約6.3ABC u或18.5GPAu。
膠原酶優(yōu)選經(jīng)制藥用的液體載體注射給藥。該載體優(yōu)選不與膠原酶反應(yīng)或使膠原酶失活。實施例為生理鹽水、NaCl/CaCl2緩沖水溶液(例如，含有0.9％NaCl和2mM CaCl2)、右旋糖苷水溶液、和羥乙基淀粉水溶液。例如，凍干制劑可包含0.1mg一水乳糖/1,000ABCu。在下面使用的每個玻璃瓶包含5,150ABCu酶。
依據(jù)本發(fā)明，液體載體中的膠原酶被注射到肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)的膠原粘連中。被使用的膠原酶的劑量和濃度對軟化和松弛或破裂粘連是有效的。
被注射液體的總體積優(yōu)選不超過約0.50ml。降至約0.25ml到約0.1ml的較小量通常是更優(yōu)選的。
優(yōu)選地，該注射是在三角肌和胸肌間隔內(nèi)的消毒注射。為了使患者疼痛緩解，優(yōu)選在膠原酶注射之前進行5-10ml消毒的1％利多卡因麻醉注射。
全部劑量優(yōu)選按一部分進行注射，盡管按兩部分或更多部分在相同部位或不同部位注射進肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)是可能的，優(yōu)選瘤內(nèi)注射，或粘連內(nèi)注射。這些方法的目標是為了確保小量粘連內(nèi)膠原酶的更好分配。優(yōu)選地，注射后，患者穿著懸吊帶固定肩關(guān)節(jié)約5-6小時?；颊咴诩依镂锢碇委熂s至少1個月幫助恢復(fù)肩關(guān)節(jié)運動的正常范圍。
在其他實施方案中，膠原酶可局部給藥和表面給藥(例如，經(jīng)透皮貼片或面霜或藥膏)，優(yōu)選在最接近受影響肩關(guān)節(jié)的位置或者可以經(jīng)灌輸給藥(例如，隨時間釋放膠原酶的微膠囊或微球)。
該主體可為任何動物，優(yōu)選哺乳動物或人患者。依據(jù)本發(fā)明，被治療的動物的實施例包括家畜(例如，貓、狗等)、農(nóng)場動物(例如，馬、牛、豬等)和境外動物(例如，猴子、猿等)。優(yōu)選人患者是具有先天發(fā)生、受外傷之后減少肩關(guān)節(jié)運動的那些患者或患有糖尿病和/或甲狀腺病的患者。
在一個實施方案中，患者特征在于所有方位肩關(guān)節(jié)運動極度降低，包括主動抬高、主動內(nèi)旋轉(zhuǎn)(拇指在背后達到的脊椎水平)、主動外旋轉(zhuǎn)、被動抬高、側(cè)面被動外旋轉(zhuǎn)、90°外旋轉(zhuǎn)、功能評分。疼痛上升至干擾日常生活水平并且降低了生活質(zhì)量。本發(fā)明也在所有方位肩關(guān)節(jié)運動中得到改進或減少疼痛或緩解該病癥的另一個癥狀。
即使單一治療的結(jié)果考慮不充分，相同的方法、膠原酶的總量和濃度可能被重復(fù)。經(jīng)4到6周間隔的重復(fù)注射，達到成功的臨床結(jié)果。
實施例 實施例1 方法 40個患者進入研究方案，11個男性和29個女性，平均年齡52±8.9歲。在最初描述時，所有患有黏連性關(guān)節(jié)囊炎的患者的平均時間長度是16個月(在2-144月之間變化)。18個患者是先天的，2個患者是1型糖尿病并且6個患者是2型糖尿病，5個患者患有甲狀腺機能減退，3個患者患有甲狀腺機能減退和糖尿病，并且兩個患者患有創(chuàng)傷后黏連性關(guān)節(jié)囊炎。在10ml 2％的利多卡因注射局部麻醉之后，所有患者得到對前囊進行首次，總體積0.5ml，0.145mg、0.29mg或0.58mg梭菌膠原酶或安慰劑的隨機安慰劑對照雙盲注射(含有2mM鈣的0.9％生理鹽水)。基于評估疼痛、肩關(guān)節(jié)運動、強度、穩(wěn)定性和功能的美國社會肩關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)外科醫(yī)生肩關(guān)節(jié)評價表，患者進行一個月的連續(xù)評估。肩關(guān)節(jié)運動評價測量程度并且由主動/被動抬高、主動/被動外旋轉(zhuǎn)、90°被動外旋轉(zhuǎn)和主動內(nèi)旋轉(zhuǎn)(拇指達到的脊椎水平)。如果肩關(guān)節(jié)運動評分或疼痛評分不是統(tǒng)計學(xué)顯著性于基線值，患者有選擇進入4-6周間隔的另外的開放性0.58mg膠原酶注射給藥。9個患者得到僅1個(隨機安慰劑雙盲)注射，30個患者得到第二次開放性0.58mg膠原酶注射。首次隨機安慰劑雙盲注射的對照治療規(guī)范(劑量反應(yīng))不可能被公開直到全部60個患者已經(jīng)被登記。然而，開放性膠原酶注射的結(jié)果已經(jīng)顯示出清晰的和顯著性的優(yōu)點。采用肩關(guān)節(jié)評估形式，所有患者在最后一次注射后2個月、3個月、6個月、9個月、12個月和24個月時進行。追蹤調(diào)查的平均時間為10.8±8.2月。由測試學(xué)生肩關(guān)節(jié)評價基線平均變化組成統(tǒng)計學(xué)分析。
結(jié)果 在首次隨機、安慰劑、雙盲注射后，40個患者中的30個患者需要短系列重復(fù)開放性0.58mg膠原酶注射。表1顯示出相對于隨后的第二個和第三個注射追蹤調(diào)查后一個月的基線參數(shù)，受影響肩關(guān)節(jié)的運動范圍、功能和疼痛的平均提高。所有提高是統(tǒng)計學(xué)顯著性的，p＜0.0001。當(dāng)相對于先天患者(n-18)時，糖尿病患者(n＝15)顯示出主動和被動外旋轉(zhuǎn)、內(nèi)旋轉(zhuǎn)(脊椎水平)和被動抬高基線的較小提高。例如，對于第二次注射后的一個月時的主動外旋轉(zhuǎn)，先天患者的平均提高是31.4°±14.1°，但在糖尿病患者中僅為20.5°±15.5°(p＝0.02)。相對于先天患者，患有甲狀腺機能減退的患者和損傷后的患者顯示出肩關(guān)節(jié)運動的相同恢復(fù)速度。肩關(guān)節(jié)運動、疼痛和功能中的改進持續(xù)較長時間，平均長度10.8±8.2個月。
注射的不良反應(yīng)包括所有患者中注射位處的觸痛和約2/3的患者中的二頭肌瘀斑。這些甚至沒有在7-14天內(nèi)減輕。
表1.被治療的肩關(guān)節(jié)和對側(cè)肩關(guān)節(jié)基線 第二次注射(n＝30) 第三次注射(n＝12) 主動抬高 被動抬高 主動外旋轉(zhuǎn) 被動外旋轉(zhuǎn) 90°被動外旋轉(zhuǎn) 內(nèi)旋轉(zhuǎn)(脊椎水平) +5水平±3.8水平 +6水平±4.8水平 功能 +20個百分點±8個百分點 +23.5個百分點±11個百 分點 疼痛 4(輕微) 4(輕微) 結(jié)論 在首次隨機、安慰劑、雙盲注射后，肩關(guān)節(jié)運動、疼痛和功能中觀察到顯著性改善之前，大部分患者(40患者個中的30個患者)需要短系列開放性(0.58mg)膠原酶注射。因此，不管劑量反應(yīng)規(guī)范的首次注射治療仍未被觀察者發(fā)現(xiàn)，很清楚的是黏連性關(guān)節(jié)囊炎的膠原酶注射已經(jīng)顯示出顯著性優(yōu)勢。當(dāng)對比于標準整形治療時，開放性膠原酶治療導(dǎo)致顯著性減少恢復(fù)無痛功能的時間，可以持續(xù)幾個月或者甚至幾年。2期研究已經(jīng)顯示出肩關(guān)節(jié)囊的膠原酶注射是安全的和有效的治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎治療方法，確保FDA調(diào)節(jié)過程內(nèi)延續(xù)研究。
實施例2 該FDA調(diào)節(jié)、預(yù)期、II期、隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量反應(yīng)研究是為了形成一種采用膠原酶注射治療法治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎(五十肩)的非手術(shù)治療方法。
60個患者進入研究方案，47個女性和13個男性，平均年齡52歲，黏連性關(guān)節(jié)囊炎的平均持續(xù)時間，17個月。所有患者接受對前肩關(guān)節(jié)囊進行首次、隨機、安慰劑對照、雙盲、關(guān)節(jié)外注射總體積0.5ml，或者生理鹽水(n＝15)、或者0.145mg(n＝16)、0.29mg(n＝15)或0.58mg(n＝14)膠原酶。患者進行一個月的連續(xù)評估所有方位運動的肩關(guān)節(jié)范圍、疼痛、和功能。在1個月時，如果運動、疼痛和功能記分不是顯著性區(qū)別于治療前，患者有選擇接受4-6周間隔的四次額外的0.58mg膠原酶注射給藥。
在開放性研究的部分中，對于首次開放性過程，除了當(dāng)5,000u組，n＝9，主動抬高和被動抬高之外，對于安慰劑，2,500u、5,000u、和10,000u治療組，分別地，n＝13、12、9、和10。對于檢測對側(cè)肩關(guān)節(jié)的主體，在首次開放性過程，對于安慰劑，2,500u、5,000u、和10,000u治療組，分別地，n＝10、8、8、和8。對于第二個開放性過程，對于檢測對側(cè)肩關(guān)節(jié)的主體，對于安慰劑，2,500u、5,000u、和10,000u治療組，分別地，n＝4、5、3、和5。得到的數(shù)據(jù)中三個對象為該數(shù)據(jù)的1/3。
隨機安慰劑對照、劑量反應(yīng)研究的結(jié)果顯示出正常肩關(guān)節(jié)運動和功能的恢復(fù)中藥物治療vs.安慰劑中存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。多數(shù)患者需要第二個(n＝19)和第三個(n＝19)，開放性0.58mg膠原酶注射并且繼續(xù)顯示出在運動、功能和疼痛中顯著性的改善。這個研究已經(jīng)顯示出較短系列的肩關(guān)節(jié)囊的膠原酶注射是安全的和有效的治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎治療方法，確保FDA調(diào)節(jié)過程內(nèi)延續(xù)研究。
60個患者完成雙盲期中所有30天的訪問并提供了統(tǒng)計學(xué)分析用數(shù)據(jù)。安慰劑，2,500u、5,000u、和10,000u治療的樣本量分別為15、16、15、和14。那60個主體中的46個主體有對側(cè)肩關(guān)節(jié)基線數(shù)據(jù)安慰劑，2,500u、5,000u、和10,000u治療組中分別有12、10、12、和12個主體。
表1.被治療的肩關(guān)節(jié)和對側(cè)肩關(guān)節(jié)基線 對于方案定義成功標準，相對于安慰劑，沒有結(jié)果測量接近任何有效治療的統(tǒng)計學(xué)顯著性。一個人可能想知道是否從公開的標準中提出的方案定義成功標準對本研究中人們太苛刻。對側(cè)肩關(guān)節(jié)與公開標準對比似乎不支持那個標準。例如，主動抬高和主動內(nèi)旋轉(zhuǎn)(脊椎水平)的方案定義標準分別是160°和10°，但從表1中，本研究中的主體具有對側(cè)肩關(guān)節(jié)這兩個結(jié)果測量功能性比公開標準規(guī)定的功能性更好。
表2.調(diào)整被治療肩關(guān)節(jié)基線的30天雙盲隨訪的平均值 協(xié)方差分析調(diào)整雙盲階段治療方法的不同基線值使得，事實上，每個治療對進行治療的肩關(guān)節(jié)具有相同方式。隨即進行調(diào)整，8個被分析的測定項目中的4個顯示出5,000u或10,000u治療具有活性(表2)。相對于安慰劑，10,000u劑量顯示出對主動抬高、被動抬高、和功能評分具有活性。5,000u治療顯示出對主動外旋轉(zhuǎn)的活性。值得注意的是對于那四個測定項目中的每一個，安慰劑組的主體與任何接受積極治療組相比具有平均起來最不利或幾乎最不利的結(jié)果。
探索性分析的開放性數(shù)據(jù)支持協(xié)方差分析結(jié)果的雙盲數(shù)據(jù)。
一個開放性療程之后，取決于其雙盲階段的治療組，主體接受共10,000u、12,500u、15,000u、或20,000u的膠原酶。對于主動抬高，進行治療的肩關(guān)節(jié)基線或?qū)?cè)肩關(guān)節(jié)基線的改變與積極膠原酶治療一致。例如，相對于被治療的肩關(guān)節(jié)基線，對于10,000u組，主動抬高提高了43.6°，對于安慰劑組，主動抬高僅提高28.3°。對于功能評分，相對于安慰劑組提高的20.6個百分點，10,000u組按60個百分點等級提高了21.6個百分點。一些測量項目顯示出安慰劑組比膠原酶治療組具有更多提高。例如，對于主動外旋轉(zhuǎn)，雙盲階段(n＝15)中接受安慰劑治療的小組在一個療程的開放性治療后(n＝從雙盲階段延續(xù)的13主體)具有比治療前改變35.2°，但雙盲階段(n＝14)中接受10,000u治療的小組在附加10,000u治療后比治療前改變僅27°(n＝從雙盲階段延續(xù)的10個主體)。
討論 該研究證實了2,500、5,000、或10,000u的單一膠原酶注射治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎比安慰劑注射更有效。方案制定了11個測量項目的兩個“成功”標準，這些明顯沒有被滿足。該方案也制定了采用協(xié)方差分析進行數(shù)據(jù)的更靈敏分析并且那個方法提供了膠原酶在本研究中具有活性的證據(jù)。
測量項目中的八個項目采用協(xié)方差分析進行分析并且八個中的四個提供了膠原酶活性的證據(jù)。安慰劑與10,000u治療對比，主動抬高、被動抬高、和功能評分具有p＜0.05。主動外旋轉(zhuǎn)，5,000u治療具有p＜0.05，盡管10,000u給藥沒有達到。對于被動90°外旋轉(zhuǎn)，盡管這個差異的p值≥0.05，與10,000u治療的調(diào)整平均值87.9°對比，安慰劑具有調(diào)整平均值83.8°。其他的三個測試項目主動內(nèi)旋轉(zhuǎn)(脊椎水平)，被動抬高、和疼痛評分對一些膠原酶作用根本不靈敏，安慰劑和膠原酶效果非常相似。
臨床試驗中的金標準是隨機、安慰劑對照、雙盲研究中收集的數(shù)據(jù)方案特殊分析，如上面討論的，有證據(jù)顯示膠原酶在黏連性關(guān)節(jié)囊炎中具有活性。
除了金標準收集的證據(jù)之外，支持性或探索性分析可提供重要的確證。本研究的開放性部分，尤其對主動抬高和功能評分，確證雙盲部分。該研究的開放性部分提出了附加注射可能是有益的。
結(jié)論 主動抬高、主動外旋轉(zhuǎn)、被動抬高和功能評分的測試項目，如雙盲數(shù)據(jù)的協(xié)方差分析進行分析，顯示出在肩關(guān)節(jié)黏連性關(guān)節(jié)囊炎中具有活性的證據(jù)。本研究中給藥的三種膠原酶劑量不滿足成功的方案定義標準，因此它不能得出結(jié)論，單一注射膠原酶，甚至在10,000u的最高劑量下，是有效的。
實施例3 所有60個患者進行首次隨機、安慰劑對照的、雙盲注射后的一個月時，肩關(guān)節(jié)運動被改善，但沒達到標準值。最高膠原酶劑量(0.58mg)趨向于是最有效的(圖2)。安慰劑功能評分達正常的70％，膠原酶功能評分達73％，0.29mg劑量功能評分達81％并且0.58mg劑量功能評分達83％。安慰劑疼痛評分和0.145mg劑量疼痛評分達正常的66％，并且0.29mg和0.58mg劑量標準疼痛評分都為74％。安慰劑治療所達到背后脊椎水平(主動內(nèi)旋轉(zhuǎn))為L3，所有膠原酶劑量治療所達到背后脊椎水平為L2。正常達到的脊椎水平是T8。僅14個患者進行首次注射，因為他們在一個月后恢復(fù)正常。
23個患者進行由0.58mg膠原酶組成的第二次開放性注射。主動抬高、主動外旋轉(zhuǎn)、主動內(nèi)旋轉(zhuǎn)、被動抬高、側(cè)面被動抬高、90°被動抬高，功能和疼痛評分中的提高是顯著性的(p＜0.01)和明顯的，開始開放性注射后隨訪(圖3)。圖3中，指出0天基線值。Y軸是正常值。注射后一個月時，基于未受影響的對側(cè)方式，所有參數(shù)達到正常值。所有參數(shù)的微小改變貫穿病情觀察的隨后幾個月。20個患者繼續(xù)第三個開放性的、0.58mg膠原酶注射。一年后，所有參數(shù)結(jié)果類似于圖2中描述的接受第二次注射的那些結(jié)果。這些患者都進行了12個月隨訪。
由注射區(qū)觸痛和二頭肌瘀斑組成的不良反應(yīng)是局部的和最小限度的。這些在7-14天內(nèi)減輕。沒有不良的免疫反應(yīng)。
結(jié)論 該研究已經(jīng)顯示出治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎進行膠原酶注射是肩關(guān)節(jié)運動、功能和疼痛減輕早期恢復(fù)的一種新穎方法。被采用的最高劑量(0.58mg)趨向于是對照研究中最有效的。然而，很明顯采用0.58mg劑量的短期注射在開放性研究中更有效。
另外的結(jié)果 應(yīng)注意的是，采用分離實施例的目的不是提示分開和區(qū)別研究優(yōu)于結(jié)果的分開分析。當(dāng)然，本發(fā)明也關(guān)于使用本發(fā)明膠原酶制劑獲得在這些結(jié)果中進行描述的結(jié)果。這些研究的結(jié)果也包括下表中提供的數(shù)據(jù)。
盡管本發(fā)明已經(jīng)詳細的介紹和展示了其優(yōu)選地實施方案，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明所附權(quán)利要求中所界定的精神和范圍前提下，其中的形式和細節(jié)都會存在多種變化。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防需要這種治療的主體患有的黏連性關(guān)節(jié)囊炎的方法，包括向肩關(guān)節(jié)內(nèi)的黏連性關(guān)節(jié)囊炎輸送有效劑量的膠原酶。
2.依據(jù)權(quán)力要求1所述的方法，其中膠原酶衍生自溶組織梭菌。
3.依據(jù)權(quán)力要求2所述的方法，其中膠原酶以至少約700SRC單位的劑量被注射。
4.依據(jù)權(quán)力要求3所述的方法，其中體積小于0.5ml的膠原酶被注射。
5.依據(jù)權(quán)力要求3所述的方法，其中膠原酶包括膠原酶I和膠原酶II。
6.依據(jù)權(quán)力要求4所述的方法，其中該注射劑以單一劑量的形式被注射入三角肌和胸肌的間隔內(nèi)。
7.依據(jù)權(quán)力要求1所述的方法，其中主體是人類患者。
8.依據(jù)權(quán)力要求7所述的方法，其中患者其特征在于僅90°的主動向前抬高和小于50°的主動外旋轉(zhuǎn)。
9.依據(jù)權(quán)力要求1所述的方法，其中與治療前比較，接受至少一次膠原酶給藥的一個月后，患者達到大于15°的主動外旋轉(zhuǎn)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于膠原酶注射能夠在肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)有效溶解膠原粘結(jié)并治療該病癥，黏連性關(guān)節(jié)囊炎的發(fā)現(xiàn)。同樣地，本發(fā)明是關(guān)于治療或預(yù)防需要這種治療的患者所患有的黏連性關(guān)節(jié)囊炎、或五十肩的方法，這種治療包括注射或者另外輸送有效劑量的膠原酶給肩關(guān)節(jié)內(nèi)膠原粘連。本發(fā)明也關(guān)于在治療黏連性關(guān)節(jié)囊炎的藥劑產(chǎn)品中膠原酶的使用。
文檔編號A61K38/48GK101107006SQ200680002969
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日
發(fā)明者馬瑞·巴達拉門特 申請人:先進生物制造公司