專利名稱：：防止濫用的給藥劑型的制備方法防止濫用的給藥劑型的制備方法本發(fā)明涉及用于制備防止濫用的固態(tài)劑型的方法，其中向除了一種或多種具有濫用可能性的活性成分(A)和任選的生理可接受輔助物質(zhì)(B)之外還含有至少一種合成或者天然聚合物(C)(所述聚合物的斷裂強(qiáng)度為至少500N)的制劑混合物中加入a)針對(duì)聚合物(C)的溶劑，其量至少使得所述制劑混合物被均勻潤(rùn)濕，b)已經(jīng)被以此方式至少潤(rùn)濕的所述組合物被任選地分成亞部分，c)所述部分(一個(gè)或多個(gè))被干燥，并d)成形以獲得所述劑型。許多藥用活性成分除了在其合適應(yīng)用中具有優(yōu)異的活性之外，還具有被濫用的可能性，即，它們可以被濫用者使用，以帶來除了預(yù)期效果以外的那些影響。例如，鴉片劑(opiate)在對(duì)抗嚴(yán)重疼痛到極嚴(yán)重疼痛上高度有效，但常常被濫用者使用來誘發(fā)麻醉或者陶醉感。為了能夠?yàn)E用，相應(yīng)的劑型，比如片劑或者膠嚢，被濫用者粉碎，例如在研缽中研磨，采用優(yōu)選的水性液體將活性成分從所得粉末中提取出來，得到的溶液任選在通過脫脂棉或者纖維素填絮過濾后腸胃外給藥，尤其是靜脈給藥。和濫用性的口服給藥相比，這種給藥的另外現(xiàn)象是活性成分水平進(jìn)一步加速增加，從而賦予濫用者所需的效果，即"興奮(kick)"或者"激動(dòng)(rush)"。如果粉末化的劑型經(jīng)鼻給藥，即用鼻子吸入，則也會(huì)產(chǎn)生興奮感。由于含有具有濫用可能性的活性成分的延遲釋放性口服劑型即使在以濫用性大量口服時(shí)，通常也不會(huì)產(chǎn)生濫用者所需要的興奮感，所以這種劑型也經(jīng)過粉碎和提取。US-A-4070494提出為了防止濫用在劑型中加入膨脹劑。當(dāng)加入水來提取活性成分時(shí)，膨脹劑膨脹，確保和凝膠分離的濾液僅僅含有少量活性成分。WO95/20947中描述的多層片劑基于和防止腸胃外濫用相似的方法，所述片劑含有具有濫用可能性的活性成分和至少一種凝膠形成物，其中所述活性成分和所述凝膠形成物各自在不同的層中。WO03/015531A2公開了另一種防止腸胃外濫用的方法。其中描述了含有止痛藥阿片樣物質(zhì)和作為厭惡劑的染料的劑型。破壞劑型時(shí)釋放的顏色旨在使濫用者放棄使用已經(jīng)被破壞的劑型。另一種使濫用變得不容易的選擇包括向劑型加入針對(duì)活性成分的拮抗劑，例如對(duì)于阿片樣物質(zhì)而言是納洛酮或者納屈酮，或者導(dǎo)致生理防御性響應(yīng)的化合物，比如例如吐根樹(吐根)的根。但是，如同在過去一樣，由于在大多數(shù)情況下，為了濫用需要使劑型粉碎，所以本發(fā)明的目標(biāo)是提供制備下述劑型的方法該劑型含有具有濫用可能性的活性成分，當(dāng)該劑型被正確給藥時(shí)確保產(chǎn)生所需的、優(yōu)選的治療作用，而且通過該劑型活性成分不會(huì)被僅僅通過粉碎而轉(zhuǎn)變成適合濫用的形式。通過提供用于制備具有至少降低了的濫用可能性的固態(tài)劑型的本發(fā)明方法，實(shí)現(xiàn)了所述目標(biāo)，所述方法的特征在于a)向含有至少一種具有濫用可能性的活性成分(A)和至少一種合成或天然的聚合物(C)的制劑混合物中加入用于聚合物(C)的溶劑，加入量是至少使得所述制劑混合物被均勻潤(rùn)濕的量所述聚合物的斷裂強(qiáng)度為至少500N，b)已經(jīng)被以此方式至少潤(rùn)濕的組合物任選地被分成亞部分，c)所述(一個(gè)或多個(gè))部分被干燥，并d)成形以獲得所述劑型。通過使用具有上述最小斷裂強(qiáng)度(測(cè)量方法如同在本申請(qǐng)中所述)的聚合物，優(yōu)選加入量使得該劑型也具有至少為500N，優(yōu)選至少為1000N的所述最小斷裂強(qiáng)度，則可以防止通過常規(guī)手段使該劑型粉碎，從而使任何后續(xù)濫用變得顯著地復(fù)雜化或者被防止。如果粉碎不充分，那么腸胃外給藥，尤其是靜脈給藥，實(shí)際上不能安全進(jìn)行，或者從中提取活性成分將花費(fèi)濫用者太長(zhǎng)時(shí)間，或者當(dāng)口服濫用時(shí)由于不是即刻釋放地所以不產(chǎn)生"興奮"效果。根據(jù)本發(fā)明，粉碎是指通過通常而言濫用者易得的常規(guī)手段施加力來破碎劑型，所述手段比如例如研缽和研桿、錘子、棒槌或者其它通常用于粉碎的裝置，其中可以形成的細(xì)粉(顆粒尺寸等于或者小于0.3mm)的百分比不得超過5%。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型在低溫下，例如低于-25lC、-40匸或者甚至在液氮中，也不能通過這些方法粉碎。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型優(yōu)選是藥用劑型，因此適于防止具有濫用可能性的活性成分，優(yōu)選藥用活性成分，的腸胃外、經(jīng)鼻和/或經(jīng)口濫用。具有濫用可能性的活性成分，優(yōu)選藥用活性成分，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，其用量和制備方法同樣是公知的，并且在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中以如下形式存在比如，其相應(yīng)的衍生物形式，尤其是酯類、醚類或酰胺類，或者在每種情況下以相應(yīng)的生理可接受化合物的形式，尤其是其相應(yīng)的鹽或溶劑化物的形式，作為外消旋物或者立體異構(gòu)體形式。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以含有兩種或多種藥用活性成分。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型優(yōu)選含有僅僅一種特異性活性成分。根據(jù)本發(fā)明的劑型尤其適于防止選自下述的至少一種藥用活性成分的濫用阿片樣物質(zhì)、安定劑(tranquilliser)，優(yōu)選苯(并)二氮罩類、巴比妥酸鹽、刺激劑和其它麻醉藥。本發(fā)明的劑型特別適于防止濫用阿片類物質(zhì)、安定劑或者選自下列的另一種麻醉藥N-{l-[2-(4-乙基-5-氧代-2-四唑啉-l-基)乙基-4-曱氧基甲基-4-哌啶基)-N-丙酰苯胺(阿芬太尼)、5，5-二烯丙基巴比妥酸(阿洛巴比妥)、烯丙羅定、阿法羅定、8-氯-1-曱基-6-苯基-4好-[1，2，4三唑并4，3-a][1，4卜苯并二氮雜蕈(阿普唑侖)、2-乙基氨基苯基'乙基(甲)酮(安非拉酮)、(士)-a-甲基苯乙基胺(苯丙胺)、2-(a-甲基苯乙基氨基)-2-苯基乙腈(苯丙胺千氰)、5-乙基-5-異戊基巴比妥酸(異戊巴比妥)、阿尼利定、阿樸可待因、5，5-二乙基巴比妥酸(巴比妥)、節(jié)基嗎啡、氰苯咪呱啶、7-溴-5-(2-吡啶基)-1好-1,4-苯并二氮雜罩-2(3用-酮(溴西泮)、2-溴-4-(2-氯苯基)-9-曱基-6好-噻吩并[3，2-/][1，2，4三唑并[4,3-a[l，4二氮雜罩(溴替唑侖)、17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-7a[(S)-l-羥基-1，2，2-三曱基-丙基-6-曱氧基-6，14-內(nèi)-橋亞乙基嗎啡烷-3-醇(丁丙諾啡)、5曙丁基國(guó)5-乙基巴比妥酸(丁巴比妥)、布托啡諾、(7畫氯醫(yī)1，3國(guó)二氫國(guó)1誦曱基-2-氧代-5-苯基-2好-l,4-苯并二氮雜萆-3-基)二甲基氨基甲酸酯(卡馬西泮)、(1&25)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇(去甲偽麻黃堿/D-去甲偽麻黃堿)、7-氯-7V-曱基-5-苯基-3好-l，4-苯并二氮雜罩-2-基胺4-氧化物(氯氮卓)、7-氯-l-曱基-5-苯基-l好-l，5-苯并二氮雜罩-2，4(3好，5^)-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-l好-l，4-苯并二氮雜罩-2(3H)-酮(氯硝西泮)、氯尼他秦、7-氯-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-l好-l，4-苯并二氮雜簞-3-羧酸(氯氮卓)、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1-甲基-1樂噻吩并[2，3-61，41二氮雜萆-2(3用-酮(氯噻西泮)、10-氯-llb-(2-氯苯基)-2^/7，llb-四氫嗯唑并[3,2誦力1，4苯并二氮雜罩-6(5用-酮(氯嚷唑侖)、(-)-曱基-〖3p-苯甲酰基氧基-2p(laH，5o^)-托烷羧酸酯](可卡因)、4，501-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-7-嗎啡烷-6a-醇(可待因)、5-(l-環(huán)己烯基)-5-乙基巴比妥酸(環(huán)巴比妥)、環(huán)丙甲嗎喃醇、環(huán)丙諾啡、7-氯-5-(2-氯苯基)-1仏1，4-苯并二氮雜罩-2(3^)-酮(地洛西泮)、地索嗎啡、右嗎拉胺、(+)-(l-千基-3-二甲基氨基-2-甲基-l-苯基丙基)丙酸酯(右丙氧芬)、地佐辛、地恩丙胺、海洛因(diamorphone)、7-氯-l-甲基-5-苯基-l〃-l，4-苯并二氮雜罩-2(3^)-酮(地西泮)、4，5a-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-6a-嗎啡烷醇(雙氫可待因)、4，5a-環(huán)氧基-17-甲基-3，6a-嗎啡烷二醇(二氫嗎啡)、苯醋胺乙酯、美沙醇(di邁印hetamol)、二甲噢丁、嗎苯丁酯、地匹喊鯛、(6a及，10a及)-6，6，9-三曱基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6好-苯并c色原烯-l-醇(屈大麻盼)、氫溴酸依他佐辛、8-氯-6-苯基-4仏l，2，41三唑并4,3-(a)l，4二氮雜簞(三唑氯安定)、氫氮革乙酯、乙基甲基噻吩丁烯胺、[7-氯-5-(2-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-1好-1，4_苯并二氮雜罩-3-羧酸乙酯(西泮酸乙酯)、4,5a-環(huán)氧基-3-乙氧基-17-甲基-7-嗎啡烷-6ot-醇(乙基嗎啡)、依托尼秦、4，Sa-環(huán)氧基-7a-(l-羥基-l-曱基丁基)-6-甲氧基-17-曱基-6，14-^-亞乙烯基-嗎啡烷-3-醇(埃托芬)、iV-乙基-3-苯基-8，9，10-三降水片烷-2-基胺(芬坎法明)、7-[2-(a-甲基苯乙基氨基)乙基]-茶堿)(苯丙胺乙茶堿)、3-(a-甲基苯乙基氨基)丙腈(美芬雷司)、iV-(l-苯乙基-4-噥啶基)丙酰苯胺(芬太尼)、7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-1好-1,4-苯并二氮雜罩-2(3^)-酮(氟安定)、5-(2-氟苯基)-l-甲基-7-硝基-l仏l，4-苯并二氮雜皋2(3用-酮(氟硝基安定)、7-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-5-(2-氟苯基)-l/M，4-苯并二氮雜罩-2(3司-酮(氟胺安定)、7-氯-5_苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1好-1，4-苯并二氮雜蕈-2(3用-酮(哈拉西泮)、10-溴-llb-(2-氟苯基)-2，3，7，llb-四氫[l，3]f唑并[3，2-d][l，4]苯并二氮雜罩-6(5用-酮(溴氟唑侖)、海洛因、4，Sa-環(huán)氧基J-曱氧基-17-曱基-6-嗎啡烷酮(二氫可待因酮)、4，5a-環(huán)氧基-3-羥基-17-甲基-6-嗎啡烷酮(氫嗎啡酮)、羥基哌替啶、異美沙酮、羥基曱基嗎啡烷、11-氯-8，12b-二氫-2，8-二曱基-12b-苯基-4好-[l，3]嚷溱并[l，4]二氮雜萆-4，7(6用-二酮(凱他唑侖)、l-4-(3-羥基苯基)-l-甲基-4-哌啶基-l-丙酮(酚哌丙酮)、(3&65>6-二甲基氨基-4，4-二苯基庚烷-3-基乙酸酯(左旋醋美沙朵(LAAM))、(-)-6-二甲基氨基-4，4-二苯酚-3-庚酮(左旋美沙酮)、(-)-17-甲基-3-嗎啡烷醇(左啡諾)、苯左啡烷、洛芬太尼、6-(2-氯苯基)-2-(4-曱基小哌嗪基亞曱基)-8-硝基-2好-咪唑并[1，2-a][l，4]-苯并二氮雜萆-l(4i/)-酮(氯普唑侖)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-l好-l,4-苯并二氮雜簞-2(3用-酮(勞拉西泮)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-l-甲基-l好-l，4-苯并二氮雜萆-2(3印-酮(氯曱西泮)、5-(4-氯苯基)-2，5-二氫-3好-咪唑并2，l-"]異吲哚-5-醇(氯苯咪吲哚)、7-氯-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-l好-l，4-二氮雜罩(去氧安定)、iV-(3-氯丙基)-a-甲基苯乙基胺(氯丙苯丙胺)、麥啶、2-曱基-2-丙基三亞甲基二氨基甲酸酯(甲丙氨酯)、曱氮草酚、間唑辛、甲基嗎啡、N，a-二甲基苯乙基胺(甲基苯(異)丙胺)、(±)-6-二曱基氨基-4，4-二苯酚-3-庚酮(美沙酮)、2-甲基-3-鄰-甲苯基-4(3用-喹唑啉酮(曱喹嗣)2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸l甲酯(苯哌啶醋酸甲酯)、5-乙基-l-甲基-5-苯基巴比妥酸(甲苯比妥)、3，3-二乙基-5-甲基-2，4-哌啶二酮(甲乙哌酮)、美托酮、8-氯-6-(2-氟苯基)-l-甲基-4好-咪唑并[1，5"1[1，4苯并二氮雜萆(咪達(dá)唑侖)、2-(二苯甲基亞硫?；?乙酰胺(莫達(dá)非尼)、4，5a-環(huán)氧基-17-曱基-7-嗎啡(morphinen)-3，601-二醇(嗎啡)、卡嗎啡十四酸酯、(±)^€4'-3-(1，1-二甲基庚基)-7，8,10，1001-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6好-二苯并-6，rf]耽喃-9(6a用-酮(大麻隆)、納布啡、烯丙嗎啡、罌粟堿、二煙酰嗎啡、1-甲基-7-硝基-5-苯基-1//-1，4-苯并二氮雜蕈-2(3用-酮(硝基去氯安定)、7-硝基-5-苯基-l好-l，4-苯并二氮雜罩-2(3用-酮(硝西泮)、7-氯-5-苯基-l好-l，4-苯并二氮雜皋2(3用-嗣(去甲安定)、去甲左啡諾、6-二甲基氨基-4，4-二苯基-3-己酮(去曱美沙酮)、去甲嗎啡、二苯哌己酮、從屬于罌粟物種的植物中滲出物(鴉片)、7-氯-3-羥基-5-苯基-1〃-1，4-苯并二氮雜蕈-2(3^)-酮(奧沙西泮)、(麼-^)-10醫(yī)氯-2,3，7，111)-四氫-2-甲基-111)-苯基嗯唑并3，2-^[1,4]苯并二氮雜蕈-6-(5^)-酮(甲嗯安定)、4，5a-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-曱基-6-嗎啡烷酮(羥氫可待酮)、氧嗎啡酮、屬于罌粟物種(包括亞物種湯飯子(setigerum))的植物和植物部分(罌粟)、阿片金堿、2-亞氨基-5-苯基-4-囉唑啉酮(pernoline)、1，2，3，4，5,6-六氫-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2畫丁烯基)-2，6-亞甲基-3-苯并吖辛因(benzazocin)-8-醇(戊唑星)、5-乙基-5-(l-曱基丁基)-巴比妥酸(戊巴比妥)、乙基-(l-甲基-4-苯基-4-哌啶羧酸酯)(哌替啶)、苯嗎庚酮、爺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、福爾可定、3-甲基-2-苯嗎啡啉(苯甲嗎啉)、5-乙基-5-苯基巴比妥酸(苯巴比妥)、a,a-二曱基苯乙基胺(苯(叔)丁胺)、7-氯-5-苯基-l-(2-丙炔基)-l好-l,4-苯并二氮雜罩-2(3用-酮(丙炔安定)、a-(2-哌啶基)二苯甲醇(哌苯曱醇)、l'-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)[l，4'-聯(lián)哌啶-4'-甲酰胺(氰苯雙哌酰胺)、7-氯小(環(huán)丙基甲基)-5-苯基-1好-1，4-苯并二氮雜簟-2(3司-稱(普拉西泮)、普羅法朵、丙庚秦、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙氧吩、N-(l-曱基_2-哌啶并乙基)-N-p-吡啶基)丙酰胺、{3-[4-甲氧基羰基-4-(A^苯基丙酰胺基)哌啶子基丙酸)曱酯(雷米芬太尼)、5-仲丁基-5-乙基巴比妥酸(仲丁比妥)、5-烯丙基-5-(l-甲基丁基)-巴比妥酸(司可巴比妥)、iV-{4-曱氧基甲基-l-[2-(2-噻酚基)乙基-4-哌啶基)-N-丙酰苯胺(舒芬太尼)、7-氯-2-羥基-甲基-5-苯基-l好-l，4-苯并二氮雜罩-2(3/0-酮(羥基安定)、7-氯_5-(1-環(huán)己烯基)-1-甲基-1好-1，4-苯并二氮雜罩-2(3/0-嗣(四氫安定)、(2-二甲基氨基-l-苯基-3-環(huán)己烯-l-羧酸)乙酯(替利定(順式和反式))、曲馬多、8-氯-6-(2-氯苯基)-l-甲基-4好-l，2，4三唑并[4，3-al，4苯并二氮雜萆(三唑侖)、5-(1-甲基丁基)-5-乙烯基巴比妥酸(乙烯比妥)、(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-l-乙基-2-甲基-丙基)苯酴、(1R，2R，4S)-2-(二甲基氨基)曱基-4-(對(duì)-氟芐基氧基)-l-(間-甲氧基苯基)環(huán)己醇、(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)苯酚、(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-l-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R，3R)-l-二曱基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3畫醇、(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷-l，3-二醇、優(yōu)選作為外消旋化合物、3-(2-二甲基氨基甲基-l-羥基-環(huán)己基)苯基2-(4-異丁氧基-苯基)-丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-l-羥基-環(huán)己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯、3-(2-二甲基氨基曱基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)-丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基'2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯、(RR-SS)-:2-乙酰氧基4-三氟甲基-苯曱酸3-(2-二曱基氨基曱基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-三氟曱基-苯甲酸，3-(2-二甲基氨基曱基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸.3-(2-二曱基氨基曱基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-曱基-苯甲酸'3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-曱氧基-苯曱酸.3-(2-二甲基氨基甲基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯曱酸.3-(2-二甲基氨基甲基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR-SS)-2，，4，-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸.3-(2-二甲基氨基曱基-l-羥基-環(huán)己基)-苯基酯，以及相應(yīng)的立體異構(gòu)化合物，在每種情況下其相應(yīng)的衍生物，尤其是跣胺、酯或者瞇，以及在每種情況下其生理上可接受的化合物，尤其是其鹽和溶劑化物，特別優(yōu)選氫氯化物。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型特別適于選自下列的阿片樣活性成分被濫用羥氫可待鯛、氫嗎啡嗣、嗎啡、曲馬多和其生理可接受的衍生物或者化合物，優(yōu)選其鹽和溶劑化物，優(yōu)選其氫氯化物。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型另外特別適用于防止選自下列的阿片樣活性成分被濫用(lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-l-乙基-2-甲基-丙基)苯盼、(2R，3R)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(lRS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷-l，3-二醇、(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基乙基-環(huán)己基)苯酚、其生理上可接受的鹽，優(yōu)選氫氯化物、生理上可接受的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映體和外消旋化合物，及其生理上可接受的衍生物，優(yōu)選醚、酯或者酰胺。這些化合物及其制備方法分別在EP-A-693475和EP-A-780369中進(jìn)行了描述。相應(yīng)的描述在此引入作為參考，并認(rèn)定為本公開的一部分。為了獲得所需的斷裂強(qiáng)度，在本發(fā)明的方法中采用了至少一種斷裂強(qiáng)度為至少500N的合成或天然聚合物(C)，所述斷裂強(qiáng)度采用本申請(qǐng)公開的方法測(cè)量。優(yōu)選至少一種選自下列的聚合物用于此目的聚環(huán)氧烷、優(yōu)選聚甲醛、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、其共聚物、以及所迷聚合物的至少兩種的混合物。優(yōu)選高分子量的熱塑性聚環(huán)氧烷。特別優(yōu)選分子量為至少50萬，優(yōu)選至少100萬-1500萬的高分子量聚環(huán)氧乙烷，所迷分子量通過流變學(xué)測(cè)量方法來確定。這些聚合物在25TC的粘度當(dāng)采用RVFBrookfield粘度計(jì)(2號(hào)心軸/轉(zhuǎn)速為2rpm)對(duì)5重量%的水溶液進(jìn)行測(cè)量時(shí)為4500-17600cP，當(dāng)采用所述粘度計(jì)(l號(hào)心軸或者3號(hào)心軸/轉(zhuǎn)速10rpm)對(duì)2重量％水溶液進(jìn)行測(cè)量時(shí)是400-4000cP，當(dāng)采用所述粘度計(jì)(2號(hào)心軸/轉(zhuǎn)速2rpm)對(duì)1重量％水溶液進(jìn)行測(cè)量時(shí)是1650-10000cP。所述聚合物優(yōu)選以粉末形式使用。它們應(yīng)該溶于水。為了利用本發(fā)明的方法獲得必須的斷裂強(qiáng)度，進(jìn)一步可能的是另外使用至少一種斷裂強(qiáng)度至少500N的天然或合成蠟(D)，所述斷裂強(qiáng)度采用本申請(qǐng)公開的方法測(cè)量。優(yōu)選軟化點(diǎn)為至少601C的蠟。特別優(yōu)選棕櫚蠟和蜂蠟。極其優(yōu)選棕櫚蠟。棕櫚蠟是得自棕櫚樹葉、軟化點(diǎn)至少801C的天然蠟。當(dāng)另外使用蠟組分時(shí)，它和至少一種聚合物(C)一起使用，用量使得根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的斷裂強(qiáng)度至少為500N。組分(C)的用量?jī)?yōu)選是20-99.9重量％，特別優(yōu)選至少30重量%，及其優(yōu)選至少40重量％，相對(duì)于劑型的總重量而言?？梢允褂玫妮o助物質(zhì)(B)是那些公知的對(duì)于固態(tài)劑型制劑而言常規(guī)的輔助物質(zhì)。優(yōu)選是增塑劑，比如甘油三乙酸酯和聚乙二醇、影響活性成分釋放的輔助物質(zhì)，優(yōu)選疏水性的或者親水性的，優(yōu)選親水性聚合物，特別優(yōu)選羥丙基曱基纖維素或者羥丙基纖維素和/或抗氧化劑。聚合物，特別優(yōu)選纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹脂被優(yōu)選用作親水性基質(zhì)材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，比如其鹽、酰胺或者酯被特別優(yōu)選用作基質(zhì)材料。合適的抗氧化劑是抗壞血酸、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸的鹽、單硫代丙三醇、磷酸、維生素C、維生素E和其衍生物、亞硫酸氫鈉、特別優(yōu)選丁基羥基曱苯(BHT)或者丁基羥基茴香瞇(BHA)和ot-生育盼?？寡趸瘎┑膬?yōu)選用量是0.01—10重量％，優(yōu)選0.03-5重量％，相對(duì)于劑型的總重量而言。為了執(zhí)行本發(fā)明的方法，對(duì)至少一種具有濫用可能性的活性成分(A)、至少一種聚合物(C)和任選的蠟(D)、任選的至少一種下面列出的其它任選存在的防濫用組分(a)-(f)、以及任選存在的輔助物質(zhì)(B)比如抗氧化劑、增塑劑和/或延遲釋放輔助物質(zhì)，通過加入針對(duì)聚合物(C)的溶劑進(jìn)行處理，以形成所述劑型。為此，將組分(A)、(B)、(C)和任選存在的組分(D)和任選至少一種任選存在的另外的防濫用組分(a)-(f)混合，或者需要時(shí)分開混合同時(shí)加入組分(C)和任選的組分(D)，所得的制劑混合物(一種或多種)在加入溶劑并任選在造粒后，經(jīng)過成形以獲得所述劑型。組分(A)、(B)、(C)和任選的(D)以及任選存在的其它組分(a)-(f)和組分(C)與任選存在的組分(D)的混合，任選在每種情況下都在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的混煉機(jī)中進(jìn)行。所述混煉機(jī)可以例如是輥式混煉機(jī)、振動(dòng)式混煉機(jī)、剪切式混煉機(jī)或者槳葉式混煉機(jī)。針對(duì)聚合物(C)的溶劑的加入量至少使得所述制劑混合物被均勻潤(rùn)濕。適于作為針對(duì)聚合物(C)的溶劑的溶劑優(yōu)選是水性溶劑，比如水、水和脂族醇，優(yōu)選Q-C6的醇的混合物、酯、醚、烴，特別優(yōu)選單獨(dú)蒸餾水或者蒸餾水和短鏈醇比如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇的混合物以形成水性醇溶液。溶劑優(yōu)選通過攪拌加入。然后，干燥該均勻潤(rùn)濕的組合物。干燥優(yōu)選通過于能夠防止組合物出現(xiàn)任何脫色的溫度暴露到熱量下進(jìn)行。所述溫度可以通過簡(jiǎn)單的初步測(cè)試來建立。在干燥前或后，組合物可以分成亞部分，其在每種情況下優(yōu)選和單位劑型的質(zhì)量相相應(yīng)。然后，將相應(yīng)干燥后的部分成形以形成劑型。這優(yōu)選通過采用壓片機(jī)來進(jìn)行。制劑混合物可以以如下方式潤(rùn)濕即，在加入溶劑之前，制劑混合物被劃分，優(yōu)選在模具中劃分成亞部分，攪拌分散在液體分散劑中，然后加入溶劑。聚合物組分(C)不溶于所述分散劑，所述分散劑必須與溶劑混溶。合適的分散劑優(yōu)選是親水性分散劑，比如脂族醇、酮、酯。優(yōu)選使用短鏈醇?；蛘?，制劑混合物可以以溶劑可以以泡沫形式結(jié)合到制劑混合物中的方式被潤(rùn)濕。所述溶劑泡沫優(yōu)選通過高速混煉機(jī)制備，優(yōu)選加入常規(guī)泡沫穩(wěn)定劑。合適的穩(wěn)定劑是例如親水性聚合物，比如例如羥丙基甲基纖維素。泡沫也優(yōu)選在攪拌下結(jié)合到制劑混合物中，這樣優(yōu)選獲得顆粒化的組合物。在被分成亞部分之前或者之后，顆?；慕M合物被干燥然后成形成劑型，其中所述亞部分優(yōu)選和單位劑型質(zhì)量相對(duì)應(yīng)。干燥和成形可以優(yōu)選如上所述進(jìn)行。才艮據(jù)本發(fā)明的方法也可以以如下方式進(jìn)行，即溶劑在制劑混合物中的加入量使得獲得了可成形的糊。在干燥(可以如前所述那樣進(jìn)行)之前或之后，所述糊可以劃分成亞部分，所述干燥的部分在每種情況下在進(jìn)一步劃分成和單位劑型質(zhì)量相應(yīng)的部分之后，經(jīng)過成形或轉(zhuǎn)變以獲得所述劑型。在此，可以形成條狀的亞部分，其可以通過篩子或者條形成器的輔助來制備。干燥的條狀物優(yōu)選經(jīng)過單分(singulate)和成形，以獲得劑型。這種成形優(yōu)選在壓片機(jī)的輔助下進(jìn)行，采用成形輥或者配有輥的成形帶。也可以將糊轉(zhuǎn)變成平板結(jié)構(gòu)，并在其一旦干燥后從中沖壓出所述劑型。所述糊有利地通過擠出機(jī)進(jìn)行處理，其中，取決于擠出模頭的構(gòu)造，制備出條狀或者板狀結(jié)構(gòu)制品，所述制品通過欲、切或者沖壓被單分。單分的亞部分可以如上所述進(jìn)行成形或者成型，以獲得所述劑型。相應(yīng)的裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的.在此，本發(fā)明的方法可以連續(xù)或者不連續(xù)進(jìn)行。也可以在制劑混合物中加入至少溶解聚合物組分(C)的量的溶劑。所述溶液或者分散體/懸浮液優(yōu)選轉(zhuǎn)變成板狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選使用具有扁平模頭的擠出機(jī)，或者溶液被流延到平板支撐體上。如上所述，在干燥后，可以通過沖壓或者壓延由所述平面結(jié)構(gòu)獲得劑型。也可以如上所述將溶液轉(zhuǎn)變成條狀物，并優(yōu)選在其干燥后進(jìn)行單分和成形，以獲得所述劑型?；蛘?，也可以利用模具將溶液分成部分，使得在干燥后所述部分每個(gè)都對(duì)應(yīng)于單位劑型的質(zhì)量，其中，為此目的優(yōu)選采用已經(jīng)和單位劑型的形狀相應(yīng)的模具。如果溶液被分成任何所需的部分，則所述部分可以在干燥后任選被再次組合，并經(jīng)過成形以形成所述劑型，所述劑型例如被包裝在膠嚢里或者經(jīng)過壓模形成片劑。結(jié)合有溶劑的制劑混合物優(yōu)選在20TC-401C的溫度下處理，其中，除了在用于去除溶劑和任選存在的分散劑的干燥期間以外，沒有使用更高的溫度。在成形以獲得劑型后，可以任選地進(jìn)行進(jìn)一步地和上述干燥相應(yīng)的干燥。如同已經(jīng)解釋的，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以采取多顆粒形式，優(yōu)選微片劑、微膠嚢、微丸粒、顆粒、球狀體、珠子或者丸粒形式，任選包裝在膠嚢中或者經(jīng)壓模形成片劑，優(yōu)選用于經(jīng)口給藥。多顆粒形式優(yōu)選的尺寸或者尺寸分布為0.1-3mm,特別優(yōu)選為0.5-2mm。取決于所需的劑型，所述劑型的制劑也任選使用常規(guī)輔助物質(zhì)(B)。根據(jù)本發(fā)明方法獲得的劑型的不同之處在于由于其至少500N的硬度，它們不能通過濫用者可以獲得的常規(guī)粉碎裝置，比如研缽和研杵，來粉碎。這實(shí)質(zhì)上排除了經(jīng)口、腸胃外，尤其是靜脈、或者經(jīng)鼻濫用。但是，為了防止本發(fā)明制備的劑型的任何可能的濫用，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型可以進(jìn)一步含有使濫用不容易或者防止濫用的試劑作為輔助物質(zhì)(B)。根據(jù)本發(fā)明制備的防濫用劑型除了包含一種或多種具有濫用可能性的活性成分(A)、至少一種硬化聚合物(C)和任選的至少一種蠟(D)之外，還可以相應(yīng)地包含至少一種下列組分(a)—(e)作為輔助物質(zhì)(B):(a)至少一種刺激鼻通道和/或咽腔的物質(zhì)，(b)至少一種增加粘度的試劑，其在必需的最少量水性液體，優(yōu)選是從該劑型獲得的水性提取物，的幫助下，形成凝膠，所述凝膠在引入到另外量的水性液體中時(shí)優(yōu)選保持視覺上可區(qū)分，(c)至少一種針對(duì)每一具有濫用可能性的活性成分的拮抗劑，(d)至少一種催吐劑，(e)至少一種染料作為厭惡劑，(f)至少一種苦味物質(zhì)。組分(a)-(f)是另外的、均獨(dú)立地適于防止濫用根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型的物質(zhì)。相應(yīng)地，組分(a)優(yōu)選適于防止劑型經(jīng)鼻、經(jīng)口和/或腸胃外，優(yōu)選經(jīng)靜脈濫用，組分(b)優(yōu)選適于防止腸胃外濫用，特別優(yōu)選防止經(jīng)靜脈和/或經(jīng)鼻濫用，組分(c)優(yōu)選適于防止經(jīng)鼻和/或腸胃外濫用，特別優(yōu)選適于防止經(jīng)靜脈濫用，組分(d)優(yōu)選適于防止腸胃外濫用，特別優(yōu)選防止經(jīng)靜脈濫用，和/或經(jīng)口和/或經(jīng)鼻濫用，組分(e)適于作為抵抗經(jīng)口或腸胃外濫用的視覺上的阻止物，組分(f)適于防止經(jīng)口或經(jīng)鼻濫用。根據(jù)本發(fā)明將至少一種上述組分組合使用使其可以更有效地防止濫用根據(jù)本發(fā)明方法制備的劑型。例如，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型也可以組合包含兩種或多種組分(a)-(f)，優(yōu)選(a)、(b)和任選的(c)和/或(f)和/或(e)，或者(a)、(b)和任選的(d)和/或(f)和/或(e)。在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以包含所有組分(a)-(f)。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含防濫用組分(a)，那么根據(jù)本發(fā)明可以考慮的、刺激鼻通道和/或咽腔的物質(zhì)，是當(dāng)經(jīng)由鼻腔通道和/或咽腔相應(yīng)給藥時(shí)帶來如下物理反應(yīng)的物質(zhì)所述物理反應(yīng)或者對(duì)濫用者而言是不受歡迎的以至于濫用者不愿意或者不能繼續(xù)給藥，例如，燒灼感，或者例如由于增加鼻腔分泌或者打噴嚏而從生理上抵制攝入相應(yīng)的活性成分。常規(guī)刺激鼻腔通道和/或咽腔的這些物質(zhì)，當(dāng)腸胃外給藥尤其是靜脈給藥時(shí)，也可能帶來非常不受歡迎的感覺或者甚至不能承受的疼痛，使得濫用者不愿意或者不能繼續(xù)攝入所述物質(zhì)。特別合適的刺激鼻腔通道和/或咽腔的物質(zhì)，是導(dǎo)致燒灼感、刺痛感、刺激打噴嚏、分泌物形成增加、或者至少兩種所述刺激的組合的物質(zhì)。常規(guī)使用的合適物質(zhì)及其用量是本領(lǐng)域普通扶術(shù)人員公知的，或者可以通過簡(jiǎn)單的初步試驗(yàn)來確定。組分(a)的刺激鼻腔通道和/或咽腔的物質(zhì)優(yōu)選基于至少一種辣物質(zhì)藥物的一種或多種組分或者一種或多種植物部分。相應(yīng)的辣物質(zhì)藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，在例如"PharmazeutischeBiologie畫DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.HildebertWagner，第二版，修訂版，GustavFischerVerlag,Stuttgart-NewYork,1982，第82頁(yè)起"中進(jìn)行了描述。該相應(yīng)的描述在此引入作為參考，并被認(rèn)定是本公開的一部分。劑量單位是指分開的或者可分開的給藥單位，比如例如片劑或者膠嚢。在本發(fā)明的劑型中，可以優(yōu)選加入至少一種選自下列辣物質(zhì)藥物的一種或多種組分作為組分(a):Alliisativibulbus(大蒜)、Asarirhizomacumherba(細(xì)辛根和葉)、Calamirhizoma(菖蒲根)、Capsicifructus(辣椒)、Capsicifructusacer(番椒)、Curcumaelongaerhizoma(姜黃根)、Curcumaexanthorrhizaerhizoma(爪唾姜黃根)、Galangaerhizoma(高良姜根)、Myristicaesemen(肉豆蔻)、Piperisnigrifructus(胡椒)、Sinapisalbaesemen(白芥菜籽)、Sinapisnigrisemen(黑芥菜籽)、Zedoariaerhizoma(片姜黃根)和Zingiberisrhizoma(生姜根)，特另ll優(yōu)選選自Capsicifructus(辣椒)、Capsicifructusacer(番椒)和Piperisnigrifructus(胡椒)。辣物質(zhì)藥物的組分優(yōu)選包含鄰甲氧基(曱基)苯酚化合物、酰胺化合物、芥菜油、或者由其衍生的一種或多種硫化物。特別優(yōu)選的，辣物質(zhì)藥物的至少一種組分選自肉豆蔻醚、欖香素、異丁子香酚、a-細(xì)辛醚、黃樟油精、姜醇、黃根醇(xanthorrhizol)、辣椒素生物堿，優(yōu)選辣椒素、辣椒素衍生物，比如N-香草基-9E-十八烯酰胺、二氫辣椒素、去甲二氫辣椒素、高辣椒素(homocapsaicin)、去甲辣椒素(norcapsaicin)和nomorcapsaicin、胡椒堿，優(yōu)選反式-胡椒堿、硫代葡萄糖酸鹽，優(yōu)選基于非揮發(fā)性芥菜油，特別優(yōu)選基于對(duì)-羥基千基芥菜油、甲基巰基芥菜油或者甲基硫?；娌擞停约霸醋赃@些組分的化合物。根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型可以優(yōu)選含有相應(yīng)辣物質(zhì)藥物的植物部分，在每種情況下基于劑型單位的總重量含量為0.01-30重量％，特別優(yōu)選O.l-0.5重量％。如果使用相應(yīng)辣物質(zhì)藥物的一種或多種組分，其在本發(fā)明制備的劑型單位中的量?jī)?yōu)選是0.001-0.005重量％，相對(duì)于劑型單位的總重量。防止濫用本發(fā)明制備的劑型的另一選項(xiàng)是在劑型中加入至少一種增加粘度的試劑作為另外的防濫用組分(b)，其在必需的最小量水性液體，優(yōu)選作為得自該劑型的水性提取物，的輔助下形成凝膠，所述凝膠實(shí)質(zhì)上不能安全地給藥，優(yōu)選當(dāng)引入到另外量的水性液體中時(shí)保持視覺上可以區(qū)分。對(duì)于本發(fā)明而言，視覺上可區(qū)分是指在必需的最小量水性液體的輔助下形成的含活性成分的凝膠，當(dāng)引入(優(yōu)選在皮下注射針的輔助下)到另外量的處于371C的水性液體中時(shí)，保持基本不溶的和內(nèi)聚的，并且不能以直接以如下方式分散所述方式使得其可以安全地、腸胃外給藥，尤其是經(jīng)靜脈給藥。所述材料優(yōu)選保持視覺上可區(qū)分至少1分鐘，優(yōu)選至少10分鐘。提取物的增加的粘度使其更難以或者甚至不可能通過針頭或者被注射。如果凝膠保持視覺上可區(qū)分的，那么這意味著所得的凝膠到引入到另外量的水性液體中時(shí)，例如通過注入到血液中引入時(shí)，首先保持為主要是內(nèi)聚性的細(xì)線的形式，所述細(xì)線盡管實(shí)際上可以經(jīng)機(jī)械方式破碎成更小的片段，但是不能以如下方式粉碎或者甚至溶解所述方式使其可以安全地腸胃外給藥，尤其是經(jīng)靜脈給藥。當(dāng)與至少一種任選存在的組分(a)-(e)組合時(shí)，這另外增加了不受歡迎的燒灼感、嘔吐感、臭味和/或視覺上的阻礙。靜脈給藥所述凝膠很有可能導(dǎo)致堵塞血管，伴隨著嚴(yán)重?fù)p壞濫用者的健康。為了驗(yàn)證提高粘度的試劑是否適合作為用于本發(fā)明制備的劑型中的組分(b)，將活性成分和所述提高粘度的試劑混合，并懸浮在25TC的10ml水中。如果這導(dǎo)致形成滿足上述條件的凝膠，那么相應(yīng)的提高粘度的試劑適于另外防止或者避免根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的濫用。如果組分(b)加入到根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中，那么使用一種或多種選自下列的提高粘度的試劑具有11重量％羧甲基纖維素鈉的微晶纖維素(AvicefRC591)、羧曱基纖維素鈉(Blanose鬼、CMC-NaC300P、FrimulsionBLC-5，、TyloseC300P)、聚丙烯酸(Carbopo^980NF、Carbopol981)、槐豆粉(Cesagun^LA-200、CesagumLID/150、CesagumLN-1)、果膠，優(yōu)選源自含果膠的水果和蘋果(CesapectinHMMediumRapidSet)、蠟狀玉米淀粉(C^Gel04201)、海藻酸鈉(FrimulsionALG(E401))、瓜兒豆粉(FrimulsionBM、Polygum26/1-75)、阿爾塔角叉菜膠(FrimulsionD021)、刺梧桐樹膠、膠凝糖膠(KelcogelF、KdcogelLT100)、半乳甘露聚糖(Meyprogat150)、tarastone粉(Polygum43/1)、丙二醇海藻酸酯(Protanal-EsterSD-LB)、透明質(zhì)酸鈉、黃蓍膠、tara膠(VidogumSP200)、發(fā)酵的多糖威蘭(welan)膠(K1A96)、黃原膠(Xantural180)。特別優(yōu)選黃原膠。括號(hào)中給出的名稱是材料市售的商品名。通常，相對(duì)于劑型的總重量，0.1-20重量％，特別優(yōu)選0.1-15重量％的所述提高粘度的試劑(一種或多種)就足以滿足上述條件。組分(b)，即提高粘度的試劑，當(dāng)提供時(shí)，在本發(fā)明制備的劑型中優(yōu)選存在的量是》5mg每劑量單位，即，每給藥單位。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用作組分(b)的提高粘度的試劑是在用必需的最少量水性液體從劑型中提取時(shí)，形成封閉氣泡的凝膠。所得的凝膠通過混濁外觀進(jìn)行區(qū)分，這為潛在的濫用者提供了另外的視覺警告并使其放棄腸胃外給藥所述凝膠。組分(c)也可以任選地作為另外的提高粘度的試劑，其在必需的最小量水性液體的輔助下形成凝膠。也可以以在空間上相互分開的排列形式，來在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中配制所述提高粘度的試劑和其它組分。為了放棄和防止濫用，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以進(jìn)一步包括組分(c),即一種或多種針對(duì)(一種或多種)具有濫用可能性的活性成分的拮抗劑，其中所述拮抗劑優(yōu)選和根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的剩余組分在空間上分開，并且當(dāng)正確使用時(shí)不產(chǎn)生任何影響。用于防止活性成分濫用的合適拮抗劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可以就這樣或者以相應(yīng)衍生物的形式，尤其是酯或者醚，或者在每種情況下以相應(yīng)生理上可接受的化合物形式，尤其是其鹽或者溶劑化物的形式，存在于本發(fā)明的劑型中。如果劑型中存在的活性成分是阿片樣物質(zhì)，那么所用的拮抗劑優(yōu)選是選自下列的拮抗劑納洛酮、納曲酮、納美芬、nalid、納美酮、烯丙嗎啡或者naluphine，在每種情況下任選地以其相應(yīng)生理可接受化合物的形式，尤其是堿、鹽或溶劑化物的形式。相應(yīng)的拮抗劑(在提供組分(c)的情況下)，優(yōu)選用量是每劑型，即每給藥單位〉lmg，特別優(yōu)選3-100mg，極其特別優(yōu)選5-50mg。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包括刺激劑作為活性成分，那么拮抗劑優(yōu)選是精神抑制藥，優(yōu)選是至少一種選自下列的化合物氟哌啶醇、異丙溱、羥哌氟丙溱、奮乃靜、甲氧異丁溱、甲硫達(dá)嗪、丙拉嗪、氯丙嗪、氯丙硫蒽、珠氯噻醇、三氟噻噸、氮丙嗪、佐替平、苯哌唑酮、匹泮哌隆、甲哌酮和溴哌利多。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型優(yōu)選以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)治療劑量，特別優(yōu)選以每給藥單位2倍-3倍的所述常規(guī)劑量的量包含這些拮抗劑。如果所述用以進(jìn)一步放棄和防止濫用根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的組合也包含組分(d)，那么它可以包含至少一種催吐劑，所述催吐劑優(yōu)在，并且當(dāng)正確使用時(shí)不會(huì)試圖對(duì)身體產(chǎn)生影響。用于另外防止濫用活性成分的合適催吐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可以以原樣或者以相應(yīng)衍生物的形式，尤其是酯或者醚，或者在每種情況下以相應(yīng)生理上可接受的化合物形式，尤其是其鹽或者溶劑化物的形式，存在于根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中。在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中可以優(yōu)選考慮基于吐根樹(吐根)根的一種或多種組分，更優(yōu)選基于組分依米丁的催吐劑，例如在"PharmazeutischeBiologie畫DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.HildebertWagner,第二版，修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork,1982中進(jìn)行了描述。該相應(yīng)的描述在此引入作為參考，并被認(rèn)定是本公開的一部分。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以優(yōu)選含有催吐性的依米丁作為組分(d)，優(yōu)選每劑型，即給藥單位的含量〉3mg，特別優(yōu)選〉10mg，極其優(yōu)選^20mg。阿樸嗎啡同樣可以優(yōu)選用作催吐劑用于另外防止濫用，優(yōu)選的用量?jī)?yōu)選〉3mg，特別優(yōu)選》5mg,極其特別優(yōu)選>7mg每給藥單位。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含組分(e)作為另外的防止濫用的輔助物質(zhì)，那么使用所述染料使相應(yīng)的水性溶液具有強(qiáng)烈的著色作用，尤其是當(dāng)試圖提取活性成分供腸胃外給藥，優(yōu)選靜脈給藥時(shí)，所述著色可以充當(dāng)對(duì)潛在濫用者的阻止物。經(jīng)口濫用通常通過水性提取活性成分開始，也可以通過這種著色來防止。所述必需的阻止物所需的合適染料和量可以參見WO03/015531，其中所述相應(yīng)公開應(yīng)該視為本公開的一部分，在此引入作為參考。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型含有組分(f)作為另外的防止濫用的輔助物質(zhì)，那么加入至少一種苦味物質(zhì)和最終對(duì)劑型味道的損害，會(huì)另外防止經(jīng)口和/或經(jīng)鼻濫用。合適的苦味物質(zhì)及其使用有效量可以參見US2003/0064099A1，其相應(yīng)的公開應(yīng)該i人為是本申請(qǐng)公開的一部分，在此引入作為參考。合適的苦味物質(zhì)優(yōu)選是芳族油，優(yōu)選薄荷油、桉樹油、苦杏仁油、薄荷醇、水果芳香物質(zhì)，優(yōu)選來自檸檬、桔子、酸橙、葡萄柚的芳香物質(zhì)，或者其混合物，和/或苯曱酸地那銨(Bitrex)。苯曱酸地那銨是特別優(yōu)選地。根據(jù)本發(fā)明制備的固態(tài)劑型不僅僅適于經(jīng)口給藥，而且適于陰道或直腸給藥，但是優(yōu)選經(jīng)口攝入。劑型優(yōu)選不是薄膜形式。根據(jù)本發(fā)明的劑型可以采用多顆粒形式，優(yōu)選圓柱形式、微片劑、微膠嚢、微丸粒、顆粒、球狀體、珠子或者丸粒形式，任選的包裝在膠嚢中或者壓模成片劑，優(yōu)選用于經(jīng)口給藥。多顆粒形式優(yōu)選的尺寸或者尺寸分布是O.l-3mm，特別優(yōu)選0.5-2mm。取決于所需的劑型，常規(guī)輔助物質(zhì)(B)任選也用于配制所述劑型。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型采用片劑、膠嚢形式，或者是經(jīng)口滲透治療系統(tǒng)(OROS)的形式，優(yōu)選也存在至少一種另外的防濫用組分(a)-(f)。如果組分(c)和/或(d)和/或(f)存在于根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中，則必須小心確保它們以如下方式配制或者以如下低劑量存在即，所述方式或者所述劑量使得當(dāng)正確給藥時(shí)，所述劑型能夠?qū)嵸|(zhì)上不產(chǎn)生會(huì)損壞病人或者活性成分效率的影響。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型含有組分(d)和/或(f)，那么劑量必須經(jīng)選擇使得當(dāng)正確經(jīng)口給藥時(shí)，不產(chǎn)生負(fù)面影響。但是，如果在濫用情況下超過目標(biāo)劑量，那么會(huì)產(chǎn)生惡心或者想嘔吐或者臭味。在正確經(jīng)口給藥的情況下病人可以容忍的組分(d)和/或(f)的具體量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過筒單的初步試驗(yàn)來確定。但是，如果不考慮根據(jù)本發(fā)明制備的進(jìn)一步劑型實(shí)質(zhì)上不可能被粉碎這個(gè)事實(shí)，而采用組分(c)和/或(d)和/或(f)來保護(hù)所述劑型，那么這些組分應(yīng)該優(yōu)選以足夠高的劑量使用，使得當(dāng)被濫用性給藥時(shí)，它們對(duì)濫用者產(chǎn)生強(qiáng)烈的負(fù)面影響。這優(yōu)選通過將至少所述活性成分(一種或多種)和組分(c)和/或(d)和/或(f)在空間上分開來實(shí)現(xiàn)，其中所述活性成分(一種或多種)存在于至少一個(gè)亞單位(X)中，而組分(c)和/或(d)和/或(f)存在于至少一個(gè)亞單位(Y)中，以及其中，當(dāng)劑型被正確給藥時(shí)，組分(c)、(d)和(f)對(duì)攝入和/或在體內(nèi)不產(chǎn)生影響，所述制劑的其余組分，尤其是組分(C)和任選的(D)，是相同的。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含組分(c)和(d)或者(f)的至少2種，那么它們每個(gè)都可以存在于相同或者不同亞單位(Y)中。優(yōu)選地，當(dāng)存在時(shí)，所有組分(c)和(d)和(f)都存在于同一個(gè)亞單位(Y)中。對(duì)于本發(fā)明而言，亞單位是固態(tài)制劑，其中在每種情況下，除了本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的輔助物質(zhì)以外，含有活性成分(一種或多種)、至少一種聚合物(C)和任選存在的組分(D)、和任選至少一種任選存在的組分(a)和/或(b)和/或(e),或者在每種情況下，至少一種聚合物(C)和任選的(D)和拮抗劑(一種或多種)和/或催吐劑(一種或多種)和/或組分(e)和/或組分(f)以及任選的至少一種任選存在的組分(a)和/或組分(b)。必須小心確保每個(gè)上述亞單位都根據(jù)本發(fā)明的上述方法制備。將活性成分和組分(c)或者(d)或者(f)在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的亞單位(X)和(Y)中分開配制的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)正確給藥時(shí)，組分(c)和/或(d)和/或(f)在攝入時(shí)和/或在體內(nèi)時(shí)幾乎不釋放，或者釋放小量以至于不會(huì)產(chǎn)生損害病人或者治療成功性的效果，或者，在通過病人身體時(shí)，它們僅僅在不能被充分吸收以至于有效的位置處釋放。當(dāng)劑型被正確給藥時(shí)，優(yōu)選幾乎沒有組分(c)和/或(d)和/或(f)被釋放到病人身體內(nèi)，或者不會(huì)被病人注意到。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，上述條件可以隨著所用的具體組分(c)、(d)和/或(f)以及亞單位或者劑型的配制而變。特殊劑型的最優(yōu)配制可以由簡(jiǎn)單的初步測(cè)試來確定。重要的是每個(gè)亞單位包含聚合物(C)和任選的組分(D)，并且是根據(jù)上述方式配制和根據(jù)本發(fā)明制備。如果和預(yù)期的相反，濫用者為了濫用活性成分而成功粉碎了根據(jù)本發(fā)明制備的劑型，所述劑型在亞單位(Y)中含有組分(c)和/或(e)和/或(d)和/或(f)，并獲得了通過合適提取劑提取的粉末，那么不僅活性成分而且特殊組分(c)和/或(e)和/或(f)和/或(d)將以如下形式獲得在該形式中，它不能容易地和活性成分分離，使得當(dāng)所述已經(jīng)被改動(dòng)的劑型在被給藥時(shí)，尤其是通過經(jīng)口和/或腸胃外給藥時(shí)，它將對(duì)^L入產(chǎn)生影響和/或在身體內(nèi)產(chǎn)生影響，并且和對(duì)濫用者產(chǎn)生的、與組分(c)和/或(d)和/或(f)相應(yīng)的負(fù)面影響相結(jié)合，或者，當(dāng)試圖提取活性成分時(shí)，著色充當(dāng)阻止物并因而防止濫用劑型。其中活性成分(一種或多種)和組分(c)、(d)和/或(e)在空間上分離(優(yōu)選通過在不同亞單位中配制)的劑型，可以根據(jù)本發(fā)明以許多不同方式配制，其中在劑型中的相應(yīng)亞單位各自可以互相以任何所需的空間排列形式存在，前提是滿足用于釋放組分(C)和/或(d)的上述條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，任選也存在的(一種或多種)組分(a)和/或(b)優(yōu)選可以在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中在特殊亞單位(X)和(Y)中存在，以及以和亞單位(X)和(Y)相應(yīng)的獨(dú)立亞單位的形式存在，前提是防止濫用或者在正確給藥的情況下活性成分的釋放都不會(huì)受到制劑本質(zhì)的損害，聚合物(C)和任選的(D)優(yōu)選包括在制劑中，并且所述配制是根據(jù)上述方法進(jìn)行的以便獲得所需的硬度。在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，亞單位(X)和(Y)以多顆粒形式存在，其中優(yōu)選微片劑、微膠嚢、微丸粒、顆粒、球形體、珠子或者丸粒，對(duì)亞單位(X)和亞單位(Y)選擇同樣的形式，即形狀，以使不可能例如通過機(jī)械選擇將亞單位(X)和亞單位(Y)分離。優(yōu)選多顆粒形式的尺寸為0.1-3mm，優(yōu)選0.5-2mm。多顆粒形式中的亞單位(X)和(Y)也可以優(yōu)選包裝在膠嚢中或者壓模成片劑，其中在每種情況下最終配制都以亞單位(X)和(Y)也都保留在最終劑型中的方式進(jìn)行。形狀相同的多顆粒亞單位(X)和(Y)也不應(yīng)互相在視覺上可以區(qū)分開，從而使得濫用者不能通過簡(jiǎn)單分揀而將它們彼此分離。這可以例如通過施加相同的涂層來實(shí)現(xiàn)，所述涂層除了這個(gè)偽裝功能以外，也還可以結(jié)合其它的功能，比如例如，延遲釋放一種或多種活性成分，或者為胃液對(duì)顆粒亞單位的作用提供最后一道屏障。多顆粒亞單位也可以配制成如同在藥用安全的懸浮介質(zhì)中的漿料或者懸浮液一樣的經(jīng)口劑型。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，在每種情況下亞單位(X)和(Y)互相成層排列。為此，層狀的亞單位(X)和(Y)優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中互相成水平或者垂直排列，其中在每種情況下，一種或多個(gè)層狀亞單位(X)和一個(gè)或多個(gè)層狀亞單位(Y)可以存在于劑型中，從而除了優(yōu)選的層順序(X)-(Y)或者(X)-(Y)-(X)夕卜，可以考慮任何所需的其它層順序，并任選的和含有組分(a)和/或(b)的層組合。根據(jù)本發(fā)明制備的另一種優(yōu)選劑型是其中亞單位(Y)形成完全被亞單位(X)封閉的芯的劑型，其中在所述層之間可以存在分隔層(Z)。所述結(jié)構(gòu)也優(yōu)選適用于上述多顆粒形式，其中亞單位(X)和(Y)以及任選存在的分隔層(Z)被配制在同一多顆粒形式中，其中所述分隔層(Z)必須滿足本發(fā)明的硬度要求。在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，亞單位(X)形成芯，所述芯被亞單位(Y)封閉，其中后者包含至少一條從芯導(dǎo)向劑型表面的通道。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型在每種情況下在一層亞單位(X)和一層亞單位(Y)之間可以包含一個(gè)或者多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)，任選的可溶脹分隔層(Z)，所述分隔層起到將亞單位(X)和(Y)在空間上分隔的作用。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含至少部分垂直或者水平排列形式的層狀亞單位(X)和(Y)以及任選存在的分隔層(Z)，那么該劑型優(yōu)選采用片劑或者層壓體的形式.在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，亞單位(Y)的全部自由表面、任選的亞單位(X)(—個(gè)或多個(gè))的至少部分自由表面以及任選的任選存在的分隔層(Z)(—個(gè)或多個(gè))的至少部分自由表面，可以涂有至少一個(gè)阻擋層(Z，)，以防組分(c)和/或(e)和/或(d)和/或(f)的釋放。阻擋層(Z，)也必須滿足本發(fā)明的硬度條件。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案包含呈水平或者垂直排列的亞單位(X)和(Y)的層以及至少一個(gè)設(shè)置在其間的推進(jìn)層(pushlayer)(p)以及任選的分隔層(Z)，在所述劑型中，由亞單位(X)和(Y)、推進(jìn)層和任選存在的分隔層(Z)的全部自由表面被設(shè)置有半滲透性的涂層(E)，所述涂層對(duì)于釋放介質(zhì)，即，常規(guī)生理液體，是可滲透的，但是對(duì)于活性成分和組分(c)和/或(d)和/或(f)而言基本不可滲透，而且其中所述涂層(E)包含至少一個(gè)在亞單位(X)區(qū)域中的用于釋放活性成分的開口。相應(yīng)的劑型是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如以經(jīng)口滲透性治療系統(tǒng)(OROS)的名義，用于制備所述劑型的合適材料和方法等等同樣也是公知的，請(qǐng)參見US4612008、US4765989和US4783337。相應(yīng)的描述在此引入作為參考并認(rèn)定為本公開的一部分。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的亞單位(X)是片劑形式，其邊緣面和任選的兩個(gè)主表面之一覆蓋有含有組分(c)和/或(d)和/或(f)的阻擋層(Z，)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，在根據(jù)本發(fā)明劑型配制中所用的(一個(gè)或多個(gè))亞單位(X)或者(Y)以及任選存在的分隔層(一個(gè)或多個(gè))(Z)和/或阻擋層(一個(gè)或多個(gè))(Z，)的輔助物質(zhì)，將隨著其在劑型中排列的功能、給藥模式、以及任選存在的組分(a)和/或(b)和/或(e)的特定活性成分以及組分(c)和/或(d)和/或(f)的特定活性成分而變。具有所需性質(zhì)的材料在每種情況下對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本身都是公知的。如果通過該覆蓋層，優(yōu)選阻擋層，的作用，阻止了組分(c)和/或(d)和/或(f)從根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的亞單位(Y)中的釋放，那么該亞單位可以由本領(lǐng)域公知的常規(guī)材料制備，前提是它含有至少一個(gè)聚合物(C)和任選(D)以滿足硬度條件，并且已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明制備。如果沒有提供相應(yīng)的阻擋層(Z，)來在阻止組分(c)和/或(d)和/或(f)的釋放，那么亞單位的材料應(yīng)該經(jīng)過選擇以使實(shí)質(zhì)上消除了特定組分組分(c)和/或(d)從亞單位(Y)的釋放。下述適于制備阻擋層的材料可以優(yōu)選用于本目的。優(yōu)選的材料是選自下列的材料烷基纖維素、羥基烷基纖維素、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、聚[雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷]和癸二酸的共聚物(優(yōu)選摩爾比為20:80，市售名稱為Polifeprosan20)、羧甲基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、基于(甲基)丙烯酸和其酯的聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亞烷基、聚(氧化亞烷基二醇)、聚環(huán)氧烷、聚對(duì)苯二甲酸亞烷基酯、聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、聚乙烯基酯、卣化聚乙烯基、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷和聚氨酯及其共聚物。特別合適的材料可以選自下列曱基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素(低、中或者高分子量)、纖維素乙酸丙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素、纖維素三乙酸酯、纖維素硫酸鈉、聚甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚曱基丙烯酸己酯、聚曱基丙烯酸異癸酯、聚曱基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯基酯、聚丙烯酸曱酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯、聚丙烯酸十八烷基酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚對(duì)苯二曱酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基異丁基醚、聚乙酸乙烯酯和聚氯乙烯。特別合適的共聚物可以選自下列曱基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸異丁酯的共聚物、大分子量的甲基乙烯基酸和馬來酸的共聚物、甲基乙烯基酸和馬來酸單乙酯的共聚物、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、以及乙烯醇和乙酸乙烯酯的共聚物。特別適于配制阻擋層的其它材料是淀粉填充的聚己內(nèi)酯(WO98/20073)、脂族聚酯酰胺(DE19753534A1、DE19800698A1、EP0820698A1)、脂族和芳香族聚酯尿烷(DE19822979)、聚羥基烷羧酸酯，尤其是聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、酪蛋白(DE4309528)、聚丙交酯和共聚丙交酯(EP0980894A1)。相應(yīng)的描述在此引入作為參考并認(rèn)定為本公開的一部分。上述材料可以任選地與本領(lǐng)域公知的其它常規(guī)輔助物質(zhì)摻混，所述輔助物質(zhì)優(yōu)選選自下列單硬脂酸甘油酯、半合成甘油三酸酯衍生物、半合成甘油酯、氫化的荒麻油、棕櫚硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、白明膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、硼酸和膠態(tài)氧化硅、脂肪酸、取代的三甘油酯、甘油酯、聚亞烷基二醇、和其衍生物。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包括分隔層(Z，)，那么所述層和未覆蓋的亞單位(Y)—樣，優(yōu)選可以由上述針對(duì)阻擋層描述的材料組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以通過分隔層的厚度來控制活性成分或者組分(c)和/或(d)從特定亞單位的釋放。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型顯示出對(duì)活性成分的受控釋放。優(yōu)選適于每日兩次給藥給病人。根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可以含有一種或多種至少部分處于其它延遲釋放形式的、具有濫用可能性的活性成分，其中延遲釋放可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)材料和方法來實(shí)現(xiàn)，例如通過將活性成分嵌入在延遲釋放基質(zhì)中，或者通過施加一個(gè)或多個(gè)延遲釋放涂層。但是，活性成分釋放必須受控，以使在每種情況下上述條件得以滿足，例如，在正確給藥所述劑型的情況下，在任選存在的組分(C)和/或(d)可以產(chǎn)生損害效果之前，一種或多種活性成分實(shí)質(zhì)上完全釋放。而且，能對(duì)受控釋放有影響的材料的加入也必須不損害所需的硬度。優(yōu)選，通過將活性成分嵌入在基質(zhì)中，實(shí)現(xiàn)從根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中的受控釋放。充當(dāng)基質(zhì)材料的輔助物質(zhì)控制著活性成分的釋放?；|(zhì)材料可以例如是親水性的凝膠形成材料，活性成分通過所述材料的釋放主要是通過擴(kuò)散進(jìn)行；或者，是疏水性材料，活性成分通過所述材料的釋放主要是通過從基質(zhì)中的孔擴(kuò)散來進(jìn)行。本領(lǐng)域公知的、生理上可接受的疏水性材料可以用作基質(zhì)材料。聚合物，特別優(yōu)選纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹脂，優(yōu)選用作親水性基質(zhì)材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，比如其鹽、酰胺或酯，特別優(yōu)選用作基質(zhì)材料。也優(yōu)選由疏水性材料，比如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長(zhǎng)鏈脂肪酸、脂肪醇或者其相應(yīng)的酯或醚或混合物，制備的基質(zhì)材料。特別優(yōu)選C12—C30脂肪酸的單或者二甘油酯和/或C12—C30脂肪醇和/或蠟或者其混合物用作疏水性材料。也可以采用上述親水性和疏水性材料的混合物作為基質(zhì)材料。用于獲得根據(jù)本發(fā)明必須的至少500N的斷裂強(qiáng)度的組分(C)和任選存在的組分(D)，可以進(jìn)一步自身作為另外的基質(zhì)材料。如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型打算用于經(jīng)口給藥，那么也可以優(yōu)選包含抗胃液的、并且隨著釋放環(huán)境pH值的變化而溶解的涂層。由于所述涂層，可以確保根據(jù)本發(fā)明制備的劑型不溶解地通過胃，活性成分僅僅在腸中釋放?？刮敢旱耐繉觾?yōu)選在pH為5-7.5之間時(shí)溶解。用于延遲釋放活性材料以及用于實(shí)現(xiàn)抗胃液涂層的相應(yīng)材料和方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如，參見"CoatedPharmaceuticalDosageForms-Fundamentals,ManufacturingTechniques,BiopharmaceuticalAspects,TestMethodsandRawMaterials",KurtH.Bauer,K丄ehmann，HermannP.Osterwald，Rothgang，Gerhart，第一版，1998，MedpharmScientificPublishers。相應(yīng)的文獻(xiàn)描述在此引入作為參考，并認(rèn)定為本公開的一部分。確定斷裂強(qiáng)度的方法為了驗(yàn)證材料是否可以用作組分(C)或者(D)，在片劑模具中利用針對(duì)組分(C)或者(D)的溶劑將該材料溶解，一旦在低于該材料軟化點(diǎn)的溫度將溶劑去除后，采用M0N的力將該材料壓成直徑10mm、高度5mm的片劑。采用以此方式制備的片劑，利用下述裝置根據(jù)EuropeanPharmacopoeia1997，第143，144，方法no.2.9.8公布的確定片劑斷裂強(qiáng)度的方法來確定斷裂強(qiáng)度。用于該測(cè)量的裝置是"ZwickZ2.5"材料測(cè)試機(jī)，F(xiàn)max-2.5kN，最大拉伸距離為1150mm，該測(cè)試機(jī)應(yīng)該配有1個(gè)柱和1個(gè)心軸，后間隙(clearancebehind)為100mm,測(cè)試速度在0.1-800mm/min之間可調(diào)，以及配有testControl軟件。采用具有檸入式插件和汽缸(直徑10邁m)的壓力活塞、力傳感器(Fmax為lkN，直徑-8mm，根據(jù)ISO7500-1，從10N開始為0.5級(jí)，從2N開始為1級(jí))進(jìn)行測(cè)量，所述裝置具有根據(jù)DIN55350-18的制造商測(cè)試證書M(Zwick的力總量Fmax=L45kN)(所有裝置來自ZwickGmbH&Co.KG，Ulm，Germany)，其中測(cè)試機(jī)的型號(hào)為BTC-FR2.5TH.D09,力傳感器的型號(hào)為BTC-LC0050N.P01,對(duì)中設(shè)備的型號(hào)為BO70000S06。圖1示出了片劑的斷裂強(qiáng)度測(cè)量，具體而言，在測(cè)量前和測(cè)量中為此目的采用了片劑(4)調(diào)整設(shè)備(6)。為此，在兩個(gè)2-部分夾持設(shè)備的幫助下，將片劑(4)保持在施力裝置(未示出)的上壓板(1)和下壓板(3)之間，一旦已經(jīng)建立了需要容納待測(cè)量片劑并將所述片劑居中設(shè)置所需的間隔(5)時(shí)，則在每種情況下將所述夾持設(shè)備用上壓板和下壓板牢固地固定(未示出)。可以通過在每種情況下將所述2-部分夾持設(shè)備在安裝它的壓力板上向內(nèi)或向外水平移動(dòng)，來建立所述間隔(5)。被認(rèn)定在特定載荷下能抵抗斷裂的片劑，不僅僅包括那些沒有破裂的片劑，也包括那些在力用作可能已經(jīng)發(fā)生塑性變形的片劑。根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的斷裂強(qiáng)度通過用于確定斷裂強(qiáng)度的所述測(cè)量方法來確定，還測(cè)量了除了片劑以外的劑型。下面將參考實(shí)施例描述本發(fā)明。這些解釋僅僅通過實(shí)施例來給出，不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>將所述量的BHT溶解在乙醇(96%)中，從而得到7.7%(質(zhì)量/質(zhì)量)的乙醇溶液。該溶液首先和isog聚環(huán)氧乙烷在高速混合機(jī)中混合30分鐘，然后，加入剩余量的聚環(huán)氧乙烷，繼續(xù)攪拌30分鐘。將組合物在40匸干燥12小時(shí)。在自由下落式混合機(jī)中加入所有其它組分，并混合15分鐘。將粉末混合物在模具之間分配，每個(gè)模具的直徑為13mm，深度為6mm。采用具有套管的注射器，將混合物在每種情況下懸浮在0.5ml的96%乙醇中，然后在每種情況下與O.Sml蒸餾水合并。在24小時(shí)溶脹之后，將溶脹的組合物在40"C干燥24小時(shí)。采用型號(hào)為EKO的偏心壓床，將分配好的、干燥的部分各自壓模形成片劑。制造片劑的工具的直徑是10mm，曲率半徑是8mm。采用上述方法確定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施加500N力時(shí)，沒有發(fā)生破裂。片劑不能用錘子粉碎，也不能用研缽和研桿粉碎。根據(jù)Pharm.Eur.在具有沖鉆(sinker)的槳式攪拌裝置中，確定在體外活性成分從片劑的釋放。釋放介質(zhì)溫度是371C，攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度是75miif1。所用釋放介質(zhì)是600ml的腸液，pH為6.8。在每種情況下在任何一次釋放到溶解介質(zhì)中的活性成分量通過光鐠法確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>首先如實(shí)施例1所述制備粉末混合物。通過將所述量的羥丙甲纖維素溶解在蒸餾水中制備泡沫。然后，采用高性能均化器(IKAUItraturrax25Basic)通過首先在水平1攪拌2分鐘，然后在水平2用混合機(jī)/造粒機(jī)攪拌2分鐘，最后在水平3攪拌3分鐘，制備泡沫。在混合機(jī)(KenwoodMajorClassic25Basic)中，將粉末混合物緩慢加入到泡沫中，并一直攪拌。然后，將顆?；幕旌衔镌?01C干燥24小時(shí)，在通過孔隙為1mm的篩子(得自Frewitt，型號(hào)GLA-A-ORV)后，以450.2mg的重量將其壓模成片劑。為此目的，采用了具有圓形的、制備片劑的工具的EK0型偏心壓床，其中所述制備片劑的工具直徑為lOmm，曲率半徑為8mm。將這些片劑在701C干燥1小時(shí)。采用上述方法確定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施加S00N力時(shí)，沒有發(fā)生破裂。片劑不能用錘子粉碎，也不能用研缽和研杵粉碎。根據(jù)Pharm.Eur.在具有沖鉆的槳式攪拌裝置中，確定在體外活性成分從片劑的釋放。釋放介質(zhì)溫度是37TC，攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度是75miiT1。所用釋放介質(zhì)是600ml的腸液，pH為6.8。在每種情況下在任何一次釋放到溶解介質(zhì)中的活性成分量通過光譜法確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.用于制備具有至少降低的濫用可能性的固態(tài)劑型的方法，特征在于，a)向含有至少一種具有濫用可能性的活性成分(A)和至少一種合成或天然聚合物(C)的制劑混合物中，加入針對(duì)所述聚合物(C)的溶劑，加入量是至少使得所述制劑混合物被均勻潤(rùn)濕的量，其中所述聚合物(C)的斷裂強(qiáng)度至少為500N，b)將以此方式至少潤(rùn)濕的組合物任選地分成亞部分，c)將所述一個(gè)或多個(gè)部分干燥，和d)經(jīng)成形以獲得所述劑型。2.權(quán)利要求l的方法，特征在于所述干燥的亞部分在每種情況下和單位所述劑型的質(zhì)量相一致。3.權(quán)利要求1或者2的方法，特征在于在加入溶劑之前，所述制劑混合物已經(jīng)分散在液體分散劑中，所述聚合物組分(C)不溶于所述液體分散劑。4.權(quán)利要求3的方法，特征在于在所述制劑組合物分散之前或者之后，在每種情況下它都已經(jīng)被分成和單位所述劑型的質(zhì)量相一致的亞部分。5.權(quán)利要求3或者4的方法，特征在于所述溶劑和所述分散劑互相混溶。6.權(quán)利要求l的方法，特征在于所述溶劑作為泡沫引入到所述制劑混合物中。7.權(quán)利要求6的方法，特征在于所述泡沫在泡沫穩(wěn)定劑的輔助下得以穩(wěn)定。8.權(quán)利要求6或7的方法，特征在于用所述溶劑泡沫顆?；乃鼋M合物被干燥。9.權(quán)利要求8的方法，特征在于所述干燥的、顆?；慕M合物被分成亞部分，并成形以獲得所述劑型，其中所述亞部分在每種情況下和單位所述劑型的質(zhì)量相一致。10.權(quán)利要求1的方法，特征在于所述溶劑以使得得到可成形糊的量加入到制劑混合物中。11.權(quán)利要求10的方法，特征在于，在干燥之前或之后，所述糊被分成亞部分，所述干燥的部分任選地在每種情況下被進(jìn)一步分成和單位所述劑型的質(zhì)量相一致的部分之后，被成形或者轉(zhuǎn)變成所述劑型。12.權(quán)利要求ll的方法，特征在于所述亞部分具有條狀物的形式。13.權(quán)利要求12的方法，特征在于所述條狀物在篩子或者條形成器的輔助下制備。14.權(quán)利要求12的方法，特征在于所述干燥的條狀物經(jīng)過單分和成形，以獲得所述劑型。15.權(quán)利要求14的方法，特征在于所述成形在壓片機(jī)的輔助下進(jìn)行。16.權(quán)利要求12的方法，特征在于所述干燥的條狀物在成形輥或者配有輥的成形帶的輔助下成形，以獲得所述劑型。17.權(quán)利要求ll的方法，特征在于所述糊被轉(zhuǎn)變成平板結(jié)構(gòu)，由此結(jié)構(gòu)沖壓出所述劑型。18.權(quán)利要求10-12的方法，特征在于所述方法在擠出機(jī)的輔助下進(jìn)行。19.權(quán)利要求1的方法，特征在于所述溶劑以使得至少聚合物組分(C)被溶解的量加入到制劑混合物中。20.權(quán)利要求19的方法，特征在于所述溶液被轉(zhuǎn)變成平板結(jié)構(gòu)。21.權(quán)利要求20的方法，特征在于所述平板結(jié)構(gòu)在具有平模頭的擠出機(jī)的輔助下獲得，或者通過將所述溶液流延到水平平板支撐體上獲得。22.權(quán)利要求19-21的方法，特征在于所述劑型通過由干燥的平板結(jié)構(gòu)沖壓來成形，或者通過壓延來獲得。23.權(quán)利要求19的方法，特征在于所述溶液被分成部分，使得所述部分在干燥后在每種情況下和單位所述劑型的質(zhì)量相一致。24.權(quán)利要求23的方法，特征在于所述部分被置于和單位所述劑型的形狀相一致的模具中。25.權(quán)利要求19的方法，特征在于所述溶液被分成任何所需的部分，所述部分在干燥后被任選地重新組合和成形，以獲得所述劑型。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備防濫用的給藥劑型的方法，所述劑型除了含有一種或多種有濫用傾向的試劑以及任選的生理可接受助劑之外，還含有至少一種最低斷裂強(qiáng)度為500N的合成或者天然聚合物(C)。向該制劑混合物中加入針對(duì)聚合物(C)的溶劑，加入量使得所述制劑混合物被至少均勻潤(rùn)濕，所述至少被潤(rùn)濕的物質(zhì)任選被分成部分物質(zhì)，干燥，并成形為給藥劑型。文檔編號(hào)A61K31/135GK101111232SQ200680003854公開日2008年1月23日申請(qǐng)日期2006年2月6日優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日發(fā)明者E·阿克諾-馬里克,J·巴索洛莫斯申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司