專利名稱：馬尼地平和他汀類藥物的治療組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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本發(fā)明涉及(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡 啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或 其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽在治療和/或預(yù) 防心血管疾病中的應(yīng)用，所述疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、復(fù)合型高血壓 和高脂血癥、冠心病或冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、心絞痛、心肌梗塞(心臟 病發(fā)作)和中風(fēng)。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物，包含馬尼地平 或其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的固定組合。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及一種包含所述固定組 合的口服藥物組合物，和一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的 治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀 釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可 接受的鹽和藥學(xué)可接受的栽體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二 劑型的容器。
背景技術(shù)：
影響心臟和/或相關(guān)血管的心血管疾病、病癥或事件是發(fā)病的主要 原因，并且是導(dǎo)致死亡最常見的原因之一。
它們大多是由動(dòng)脈粥樣硬化引起的，動(dòng)脈粥樣硬化是由動(dòng)脈管壁 的增厚和喪失彈性組成的一 系列病變。
人們認(rèn)為高血壓和高脂血癥，特別是高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬 化發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。
在過去幾年里，已經(jīng)鑒定出了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的新危險(xiǎn)因素， 包括炎癥及其標(biāo)志例如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮機(jī)能障礙。
最近，臨床、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)觀察強(qiáng)烈提示了系統(tǒng)性炎癥在心血管
疾病發(fā)病機(jī)制中的作用(Jain M等人Nat Rev Drug Discov 2005， 4(12)， 977-987)。
在內(nèi)皮機(jī)能障礙中，血管活性物質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞。促進(jìn)增殖 和血管細(xì)胞粘附分子-l (VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1 (ICAM-l)和細(xì)胞 因子流入的血管收縮因子血管緊張素II的水平和細(xì)胞因子和血管收 縮激素內(nèi)皮素-l (ET-1)的水平升高。
在高血壓中，已經(jīng)證實(shí)了脂類代謝疾病和纖維蛋白溶解作用受損 之間的密切關(guān)系，其中纖維蛋白溶解作用受損主要表達(dá)為1 -型纖溶 酶原激活物抑制劑(P AI -1)的水平升高和組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (t-PA)的活性受到抑制。
當(dāng)前，高血壓的治療方針是強(qiáng)調(diào)對(duì)總危險(xiǎn)因素的控制和對(duì)狀態(tài)的 作用，不僅降低血壓，而且降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的水平以改 善整體的心血管危險(xiǎn)譜。
當(dāng)前，高血壓的藥物治療是基于使用不同藥物種類，包括血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、利尿劑、p -阻滯劑和釣通道阻滯劑-CCBs-(也稱鉤拮抗劑)，它們可以分成兩個(gè)大 組，即二氫吡咬和非二氫吡噯4汙生物。
一些二氬吡啶鉤通道阻滯劑似乎具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。
馬尼地平即(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嚷基]乙基甲基酯是一種長(zhǎng)效鈣 通道阻滯劑，屬于二氫吡啶類。它在歐洲專利EP 94195中首次公開。
當(dāng)前，用3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑， 也稱作他汀類藥物來依次控制高膽固醇血癥。
當(dāng)前在市場(chǎng)上可用的他汀類藥物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。
眾所周知，他汀類藥物降低LDL-膽固醇的水平。
此外，在他汀類藥物的幾種輔助作用中，已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，它們 也具有抗炎癥性質(zhì)，并且已經(jīng)提示它們的動(dòng)脈粥樣化保護(hù)作用不僅是
由于降低血脂的作用，而且也是由于它們的抗炎性質(zhì)。特別地， 一些
他汀類藥物改善內(nèi)皮機(jī)能，這可通過ICAM-1和IL-6水平降低而表明 (Nawawi H等人Atherosclerosis 2003, 169， 283-291)
近來，已經(jīng)報(bào)道了 (Ridker P M等人New Engl J Med 2005， 352， 20-28)，他汀類藥物以極大地獨(dú)立于LDL膽固醇水平的方式降低CRP 水平，作為他汀類藥物治療的結(jié)果而達(dá)到的CRP水平與用相同療法達(dá) 到的LDL膽固醇水平具有相類似的臨床關(guān)聯(lián)性。
相反，已經(jīng)報(bào)道了二氫吡啶CCBs作用于CRP水平的相反數(shù)據(jù)。 Yasunari K等人J Am Coll Cardiol 2004， 43， 2116-2123發(fā) 現(xiàn)，氨氯地平不會(huì)顯著改變高血壓患者的CRP水平，而TakaseH等人 (Am J Cardiol, May 2005， 95， 1235-1237 issued on-line on 9. 07. 2004)則發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期治療后硝苯地平降低了心絞痛患者冠狀竇中的 CRP水平。
使用他汀類藥物或某些二氫吡啶類鈣通道阻滯劑進(jìn)一步有利的方 面依賴于它們保護(hù)心肌免于與心血管事件例如心肌梗塞或中風(fēng)有關(guān)的 損害的能力。
例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在正常膽固醇的大鼠心臟中辛伐他汀保護(hù)了缺血-再灌注的心肌(Allan M等人Circulation 1999， 100， 178-184)，而 Sakaguchi等人(Circulation 2004， 68， 241-246)證實(shí)，CCBs馬尼 地平和貝尼地平在缺血-再灌注的體外模型(分離出的大鼠心臟)中顯 示了一定的心臟保護(hù)作用。
根據(jù)上述的報(bào)告，提供抗高血壓劑和他汀類藥物的有效組合是十 分有利的，它們能以加和或協(xié)同的方式作用于心血管疾病的危險(xiǎn)因素， 并進(jìn)一步提供心臟保護(hù)作用。
現(xiàn)有技術(shù)
Imai Y等人(Clin Exper Hyper 1999， 21(8)， 1345-1355)研究 了普伐他汀對(duì)于高血壓并患有輕度腎功能不全和高脂血癥的患者總膽 固醇水平的作用。
在其他參數(shù)中，測(cè)定了血壓、血清總膽固醇、HDL膽固醇和甘油 三酯。
在整個(gè)研究中用二氫吡啶CCBs治療患者，根據(jù)表2，他們中的6 人接受了16.0 土 5.5mg的馬尼地平。
沒有鑒定接受不同二氫吡啶類藥物的各組患者，完全報(bào)告所獲得 的結(jié)果，該結(jié)果獨(dú)立于治療的類型。
該研究的目的是研究普伐他汀是否能夠降低輕度腎功能不全患者 的總-和LDL-膽固醇水平。結(jié)果表明，普伐他汀治療將血清總膽固醇 水平從251. 4 mg/dl降低到218.2 rag/dl，因此，比所才艮道的現(xiàn)有技 術(shù)中單用普伐他汀(超過20%)的程度較低(約13%)。
在整個(gè)研究中，血壓沒有改變。Jukema等人在Arterioscler Throrab Vase Biol. 1996 16 (3)， 425-30發(fā)表的文章進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究的回顧分析，稱作他汀類藥物 退行性生長(zhǎng)評(píng)估研究(REGRESS)，以評(píng)價(jià)在用CCBs治療的患者中普伐 他汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用。
但是，REGRESS試驗(yàn)不能用于研究施用CCB的作用，而且其作者 本身也意識(shí)到，對(duì)于在降低脂類的療法中加入CCB的有利作用并沒有 確切的結(jié)論(第429頁，第2欄，11-14行)。但是，該作者也注意到， CCBs或者僅僅是一些這類藥物是否能夠延長(zhǎng)普伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬 化的作用是未知的。
在CCBs中沒有提及馬尼地平。
至于對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化可能的有益作用，在專利文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了 二氫吡啶類鉀通道阻滯劑和降血脂劑，特別是他汀類藥物的組合。
以Pfizer名義申請(qǐng)的W0 99/11259 ("59)公開了氨氯地平和阿 伐他汀及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合，包含該組合的試劑盒，以及 用該組合治療患心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、復(fù)合型高血壓和高脂血癥的 患者，和治療存在心臟病危險(xiǎn)癥狀的患者。
在該文中報(bào)告了，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥 和降血脂藥的聯(lián)合作用大于分別施用兩種活性成分達(dá)到的抗心絞痛作
用。它也報(bào)告了，該組合的作用可以用于在具有遭受有害的心臟事件 危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物中控制心臟病的危險(xiǎn)，其作用大于分別施用兩種活性 成分達(dá)到的控制心臟病危險(xiǎn)的作用的總和。
在一些例子中，通過在涉及治療動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、高血壓 的臨床方案中顯示活性和控制心臟病的危險(xiǎn)來證明本發(fā)明組合的實(shí)用 性。
特別地，發(fā)現(xiàn)該組合對(duì)減緩或阻止已存在的冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)展 或?qū)е缕浠謴?fù)是有效的。
W0 99/11260 (' 260)和WO 99/11263 (' 263)是類似的申請(qǐng)，涉 及阿伐他汀或其藥學(xué)可接受的鹽與非氨氯地平及其鹽的抗高血壓藥的 藥物組合，以及氨氯地平或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽與他汀類藥物或 其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合。
同時(shí)以Mason名義申請(qǐng)的W0 00/64443涉及氨氯地平與阿伐他汀 或阿伐他汀代謝產(chǎn)物的組合。該組合對(duì)于人低密度脂蛋白(LDL)和富含 多不飽和脂肪酸的膜嚢的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)具有協(xié)同的抗氧化作用。
最近，F(xiàn)ogari等人(J Hypertens 22 (Suppl 2) 2004， S365) 評(píng)價(jià)了在高血壓、高膽固醇血癥患者中氨氯地平-阿伐他汀的組合對(duì)于 血漿組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)和抑制劑(PAI-l)活性的作用， 其中該患者具有胰島素耐受，其特征在于纖維蛋白溶解受損。
結(jié)果表明，在胰島素敏感性受損的高血壓、高膽固醇血癥患者中， 氨氯地平-阿伐他汀的組合改善了纖維蛋白溶解平衡，比單一療法更大 地降低了血壓。
以Bayer名義申請(qǐng)的W0 01/21158涉及至少一種二氫吡咬類化合 物例如硝苯地平或拉西地平，優(yōu)選硝苯地平和HMG-CoA還原酶抑制 劑，優(yōu)選西立伐他汀的組合，該組合在治療心血管疾病中的應(yīng)用，包 含該組合的藥物，和該組合的制備。
本發(fā)明人總地陳述，本發(fā)明的組合顯示了協(xié)同的抗氧化作用，這 樣可以降低這兩種活性成分的劑量。
他們也陳述了硝苯地平和西立伐他汀的組合對(duì)于治療高血壓、心
力衰竭和其他心血管疾病是有效的。報(bào)告的僅是制劑的例子。
在文獻(xiàn)中提出的進(jìn)一步的鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的組合，包 括氨氯地平和辛伐他汀、拉西地平和辛伐他汀、阿莫地平和洛伐他 汀、硝苯地平和洛伐他汀以及非洛地平和辛伐他汀。
WO 01/15744涉及一種治療患者以降低心血管疾病危險(xiǎn)的方法， 包括選擇已知具有超過正常水平系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志的患者，并對(duì)其施用 一種選自鈣通道阻滯劑、P-腎上腺素能受體阻滯劑、環(huán)氧化酶-2抑 制劑或血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的試劑。
在該實(shí)驗(yàn)中， 一般陳述認(rèn)為，該方法可以進(jìn)一步包含共同施用的 其他試劑包括降血脂劑。
在系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志中，提及了 CRP和可溶性細(xì)胞粘附分子 ICAM-1。
盡管在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提出一些包含抗高血壓藥，特別是二氫吡 咬，和降血脂藥特別是他汀類藥物的組合的組合物，但仍然需要一種 更有效的藥物來預(yù)防和治療心血管疾病。
發(fā)明目的
本發(fā)明提供一種藥物，包含(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝 基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-l-哌嗪基]乙基甲基 酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的 鹽。
有利地，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。 一種優(yōu)選的他汀類藥物是辛伐他汀。


附圖顯示的是在進(jìn)行了缺血-再灌注的已灌注的大鼠心臟制品中 左心室舒張末期壓(LVEDP)的時(shí)程。從大鼠中切除心臟，其中大鼠用馬 尼地平和辛伐他汀單獨(dú)或聯(lián)合口服治療連續(xù)5天。條形圖顯示的是與
LVEDP曲線定量相關(guān)的曲線下面積(AUC)(右欄)。數(shù)據(jù)是每組8個(gè)心 臟的平均值土SEM。 *P < 0.05， **P < 0.01， ***P < 0.001,對(duì)照 組；#P < 0.01，對(duì)比單用辛伐他汀。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及(± ) -1， 4-二氫-2， 6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-3， 5-吡 咬二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌溱基]乙基甲基酯(馬尼地平)或 其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽在治療和/或預(yù) 防心血管疾病中的應(yīng)用，所述疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、復(fù)合型高血壓 和高脂血癥、冠心病或冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、心絞痛、心肌梗塞(心臟 病發(fā)作)和中風(fēng)。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物，包含馬尼地平 或其生理可接受的鹽與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的固定組合。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及一種試劑盒，包含 a)在第一單位劑型中的治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽 和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量 的他汀類藥物或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；和 c)用于包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
已經(jīng)確實(shí)地發(fā)現(xiàn)，在前期臨床試驗(yàn)中，本發(fā)明的組合中的馬尼地 平與他汀類藥物以加和和/或協(xié)同的方式作用于動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥 的多種危險(xiǎn)因素。
與單用馬尼地平相比，施用馬尼地平和他汀類藥物的組合顯著地 降低了收縮壓和舒張壓(SBP和DBP)，并降低了總膽固醇水平。
該組合也改善了纖維蛋白的溶解平衡，這具有進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，因 為據(jù)說纖維蛋白溶解受損是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
此外，與分別施用單個(gè)藥物相比，該聯(lián)合治療在降低ICAM-1水平 方面取得到協(xié)同性的作用。
對(duì)于降低CRP水平也產(chǎn)生加和作用，并減少了發(fā)展成為心血管疾 病的危險(xiǎn)，其中CRP水平是與炎癥有關(guān)的進(jìn)一步標(biāo)志。
炎癥標(biāo)志的減少是特別令人驚奇的，在以前從未公開二氫吡啶類 鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的組合。
也研究了本發(fā)明的馬尼地平與他汀類藥物的組合的心臟保護(hù)作用。
在使用分離的灌注大鼠的心臟進(jìn)行的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合施
用馬尼地平和辛伐他汀，連續(xù)口服5天后顯著抑制了缺血后心室機(jī)能 障礙。所述組合導(dǎo)致的心室勁度降低和心肌收縮力似乎恢復(fù)符合協(xié)同 型的藥物相互作用。
由于本申請(qǐng)所公開的發(fā)現(xiàn)，馬尼地平與他汀類藥物的組合可以用
于有效地治療或預(yù)防心血管疾病，以及保護(hù)患者免受與心血管事件例 如心肌梗塞和中風(fēng)有關(guān)的心肌損害。
馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的鹽 可以分開或一起施用，優(yōu)選在一起以固定的量和定量比作為固定組合 來施用。
優(yōu)選使用的馬尼地平是鹽酸鹽的形式。
在固定組合中馬尼地平的劑量在5到30 mg之間。優(yōu)選地，鹽酸 鹽形式的馬尼地平的劑量在10到20 mg之間
有利地，他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀、阿伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀或其生理可接受的鹽例如鈉 鹽。
一種優(yōu)選的他汀類藥物是辛伐他汀。
可以使用的其他他汀類藥物是利伐他汀、美伐他汀、 fluindostatin、 velostatin、達(dá)4戈他汀、二氫康帕丁、康帕丁。
在本發(fā)明的固定組合中馬尼地平和他汀類藥物的比例是可以變化 的。取決于所選擇的他汀類藥物，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以使用的劑量 可以根據(jù)各自治療劑量的范圍而變化。
有利地，當(dāng)所使用的他汀類藥物選自辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀和洛伐他汀時(shí)，按照下列劑量來施用
辛伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優(yōu)選10 mg到80 mg;
普伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優(yōu)選10 mg到40 mg; 氟伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg，優(yōu)選20 mg到80 mg;
和
洛伐他汀， 一般為2.5 mg到160 mg,優(yōu)選10 mg到80 mg。 在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的固定組合中，劑量為10到20rag的鹽酸馬尼 地平與劑量為10到80 mg，優(yōu)選40到80 mg的辛伐他汀組合。
本發(fā)明的組合有利地可以以包含藥學(xué)可接受的栽體或稀釋劑的口 服藥物組合物的形式來施用。
口服的藥物組合物有利地可以是片劑或膠嚢的形式，優(yōu)選是片劑。 另外，當(dāng)馬尼地平和他汀類藥物分開施用時(shí)，可以分別配制各個(gè) 組分。在該情況中，這兩種分開的組分不需要無條件地同時(shí)服用，在 一些情況中在不同時(shí)間服用對(duì)于達(dá)到最佳效果是有利的。特別地，馬 尼地平應(yīng)當(dāng)在早上服用，而他汀類藥物則應(yīng)該是晚上^^用。在該分開 施用的情況中，兩種分開的組分的制劑，例如片劑或膠嚢可以同時(shí)包 裝在適當(dāng)?shù)娜萜餮b置中。在適當(dāng)容器裝置中組分的分別包裝也稱作試 劑盒。
因此，本發(fā)明也涉及一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的 治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀 釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可 接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二 劑型的容器裝置。
本發(fā)明的組合具有很寬和不同的作用譜。它主要用于治療或預(yù)防 心血管疾病，例如心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、復(fù)合型高血壓和高脂血癥、 冠心病或冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞和中風(fēng)。但是，它也可以用于治療 其他心血管疾病，包括再狹窄、移植腎動(dòng)脈病變、短暫性缺血性發(fā)作、 血管血栓形成、心力衰竭和心跳停止。
下面的實(shí)施例用于更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1-馬尼地平和辛伐他汀在單用和組合時(shí)對(duì)于高血壓、高膽
固醇血癥患者的作用
該研究的目的是在高血壓、高膽固醇血癥患者中評(píng)價(jià)馬尼地平-
辛伐他汀的組合對(duì)于血漿組織纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)和抑制劑 (PAI-l)活性、對(duì)1型血漿細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)和對(duì)血清C-反應(yīng) 性蛋白(CRP)的作用。
在4周的安慰劑進(jìn)行期后，根據(jù)3x3交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)給予高血壓、 高膽固醇血癥患者馬尼地平20 mg或辛伐他汀40 mg或馬尼地平-辛 伐他汀的固定組合治療；每個(gè)治療持續(xù)12周。
測(cè)定安慰劑進(jìn)行期和每個(gè)治療期最后一天的血壓，取靜脈血樣(在 早晨的同一'J、時(shí)內(nèi))以評(píng)價(jià)血漿t-PA和PAI-1活性、TC血漿、ICAM-1 和CRP。
下表1顯示了主要的結(jié)果。
安慰劑馬尼地平辛伐他汀組合
SBP (nmiHg)159. 8 ± 12. 1140. 5 ± 10. 7**155. 4 ± 11. 9*137. 1 ± 9. 3*"*
DBP (mmHg)100. 7 ± 6. 284. 1 ± 4. 8"98. 2 ± 6. 281. 9 ± 4. 7"*
t-PA(U/ml)0. 49 土 0. 130. 71 ± 0. 19*0. 51 ± 0. 140. 73 ± 0. 20*
PAI-1 (U/ml)24. 6 ± 12. 324. 9 ± 12, 616. 1 ± 7. 3*15. 9 ± 7. 1*
TC (邁g/dl)254. 9 ± 28. 2253. 8 ± 29. 6202. 2 ± 26. 4*201. 4 ± 26. 5**
ICAM-1 (ng/dl)237. 8 ± 35. 6220. 2 ± 29. 8*207. 4 ± 26*190. 1 ± 24. 6"
CRP (mg/dl)0. 39 ± 0. 220. 34 ± 0. 200. 16 ± 0. 12*0, 14 ± 0. 08*
*p< 0.05;"p< O. 01;*"p<0. 001對(duì)安慰劑
從所報(bào)告的結(jié)果可以認(rèn)識(shí)到，馬尼地平的單一治療有效地降低收 縮壓和舒張壓(SBP和DBP)的平均值。用辛伐他汀治療降低了 SBP，但 與馬尼地平相比程度較小。
與單獨(dú)使用任一種藥物相比，馬尼地平與辛伐他汀的聯(lián)合治療顯 著更大地降低了 SBP (-22.7 mm Hg， p < 0.0001對(duì)安慰劑)和DBP 的平均值(-18.8 mm Hg, p < 0. 001對(duì)安慰劑)
辛伐他汀顯著地降低了總膽固醇(-52.7 mg/dl, p < 0. 05對(duì)安慰 劑)平均值。加入馬尼地平?jīng)]有顯著改變辛伐他汀的降血脂作用。
單獨(dú)用馬尼地平治療不會(huì)影響血漿PAI-1活性，反而顯著提高了 t-PA活性(+0. 22 U/ml， p<0. 05對(duì)安慰劑)。辛伐他汀的單一治療顯 著降低了 PAI-1活性(-8. 5 U/ml， p < 0. 05對(duì)安慰劑)，但不顯著影 響t-PA活性。
該組合顯著更大地降低了 PAI-1活性(-8.7 U/ml， p < 0. 05對(duì) 安慰劑)，并提高了 t-PA活性(+0.24 U/ml， p < 0. 05對(duì)安慰劑)，表 明顯著改善了纖維蛋白的溶解平衡。
馬尼地平(-17. 6 ng/ml， p < 0. 05對(duì)安慰劑)和辛伐他汀(-30.4 ng/ml， p < 0. 05對(duì)安慰劑)都可以有效地降低ICAM-1水平。有趣的 是，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療進(jìn)一步降低了 ICAM-1的平均值(-47. 7 ng/ml， p < 0. Ol對(duì)安慰劑)。
聯(lián)合治療對(duì)于降低CRP水平也產(chǎn)生了加和作用，而CRP水平是與 心血管疾病發(fā)展的相對(duì)危險(xiǎn)有關(guān)的另一個(gè)標(biāo)志。
所得到的結(jié)果，特別是對(duì)ICAM-1和CRP的作用表明，本發(fā)明的 組合可以代表一種有用的治療，來減少心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
實(shí)施例2-馬尼地平和辛伐他汀在單用和組合時(shí)對(duì)預(yù)防由缺血-再 灌注誘導(dǎo)的心肌損害的作用
該研究的目的是在大鼠中評(píng)價(jià)馬尼地平-辛伐他汀組合對(duì)抗心肌 缺血-再灌注損害的保護(hù)作用。
根據(jù)前述的方法(Rossoni G等人Pharmacol Exp Ther. 2003 307 (2)， 633-9)來進(jìn)行該研究。
將雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為6個(gè)組(每組n = 6-8只大鼠)。通過 口腔強(qiáng)伺法每天1次單獨(dú)或聯(lián)合施用馬尼地平(1 mg/kg和3 mg/kg)、 辛伐他汀(1 mg/kg)，連續(xù)5天。
確定下列參數(shù)
i) 左心室舒張末期壓(LVEDP)和左心室形成壓(LVDevP;峰左心室 收縮壓減去LVEDP);
ii) 心臟灌注液中肌酸激酶(CK)和乳酸脫氬酶(LDH)的活性。
將數(shù)據(jù)表示成平均值士S. E. M (平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤)。 在對(duì)照動(dòng)物的心臟制品中，在停頓誘導(dǎo)缺血后LVEDP逐步升高， 峰在約20分鐘(從5 ± 1到37 ±4 mmHg; P < 0. 001)，其甚至在再 灌注期間也基本保持不變。在用馬尼地平給大鼠口服治療的心臟制品 中，根據(jù)所使用的劑量，缺血和再灌注期間LVEDP的升高顯著地降低。 相反，在從辛伐他汀(1 mg/kg)-治療的大鼠獲得的心臟制品中， LVEDP值的升高幾乎類似于用載體治療的大鼠。當(dāng)從用聯(lián)合治療(馬 尼地平l或3 mg/kg +辛伐他汀1 mg/kg)的大鼠獲得的心臟用于缺 血-再灌注時(shí)，LVEDP的值顯著小于單一治療的值(P <0. 01)，導(dǎo)致在 再灌注結(jié)束時(shí)左心室勁度有一定的降低(附圖1)。該結(jié)果清楚地表明， 施用(1 mg/kg)他汀類藥物本身幾乎是無效的，而當(dāng)與馬尼地平(l或 3 mg/kg)的組合則提供了顯著的抗缺血作用，并顯著大于單用馬尼地 平時(shí)所觀察到的作用。用馬尼地平/辛伐他汀組合獲得的有益效果通過 較大地恢復(fù).的收縮力和再灌注期心臟灌注液中CK和LDH活性的降低得 到證實(shí)?？傊?，這些結(jié)果表明，在缺血期間馬尼地平和辛伐他汀在降 低缺血期間心室收縮和在再灌注期的心室機(jī)能障礙中表現(xiàn)出協(xié)同作 用。
因此，馬尼地平和他汀類藥物的組合可以代表一種有用的治療， 來保護(hù)心肌免受與缺血后心室障礙有關(guān)的損害。
權(quán)利要求
1.(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽作為藥物與他汀類藥物或其生理可接受的鹽的組合在治療或預(yù)防心血管疾病中的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用減少了所述心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中該組合是固定組合，包含固定量和定量比的馬尼地平和他汀類藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該組合是一個(gè)試劑盒，包含a)在 第一單位劑型中的治療有效量的馬尼地平或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；b)在第二單位劑型中的治療有效量的他汀類 藥物或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；和c)包含所 述第一和第二劑型的容器裝置。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1到3任一的應(yīng)用，其中危險(xiǎn)因素是高血壓和高 脂血癥的復(fù)合疾病。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中高脂血癥疾病是高膽固醇血癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到3任一的應(yīng)用，其中危險(xiǎn)因素是炎癥及其標(biāo)志。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述炎癥的標(biāo)志是1-型細(xì)胞間粘 附分子(ICAM-l)和/或C-反應(yīng)性蛋白(CRP)。
8. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中馬尼地平的施用量在5 mg 到30 mg之間。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中馬尼地平的量在10 mg到20 mg 之間。
10. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中他汀類藥物選自洛伐他 汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、普伐他汀和羅蘇伐他 汀。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中他汀類藥物是辛伐他汀。
12. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中心血管疾病選自動(dòng)脈粥樣 硬化、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、心肌梗塞(心臟病發(fā)作)、中風(fēng)和心絞痛。
13. 固定定量比的馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或 其生理可接受的鹽作為固定組合在制備治療或預(yù)防心血管疾病的藥物 組合物中的應(yīng)用。
14. 一種藥物組合物，包含(a) 固定量和定量比的馬尼地平或其生理可接受的鹽和他汀類藥 物或其生理可接受的鹽作為固定組合，和(b) 藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，其中馬尼地平的量在5 mg到30 mg之間，他汀類藥物的量在10到 80 mg之間。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中馬尼地平是鹽酸鹽的形式。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15的藥物組合物，其中他汀類藥物是量為 40到80 mg的辛伐他汀。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14到16任一的藥物組合物，其中所述藥物組合 物是適合口服的形式。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑 或膠嚢的形式。
19. 一種試劑盒，包含a)在第一單位劑型中的治療有效量的馬 尼地平或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；b)在第二 單位劑型中的治療有效量的他汀類藥物或其生理可接受的鹽和藥學(xué)可 接受的栽體或稀釋劑；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的試劑盒，其中馬尼地平的量在5mg到30mg 之間。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19的試劑盒，其中他汀類藥物的量在2. 5到160 mg之間。
全文摘要
一種藥物，包含(±)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯(馬尼地平)或其生理可接受的鹽和他汀類藥物或其生理可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101115480SQ200680004338
公開日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2006年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月17日
發(fā)明者C·德蘭納, R·福加里 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司