專利名稱：：脯氨酸衍生物的鹽，其溶劑合物，及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶-IV(下文中稱作DPP-IV)抑制劑的新的3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基〉噻唑烷的鹽，及其溶劑合物。
背景技術(shù)：
：DPP-IV抑制劑抑制血漿中胰高血糖素樣肽-1(在下文中稱為GLP-1)的失活，并且加強(qiáng)它們的腸降血糖素作用。因此，它們作為用于糖尿病等的治療藥物是有用的，并且在研究與開發(fā)之下作為用于治療糖尿病、特別是2型糖尿病的潛在有效的藥物(見，專利參考文獻(xiàn)1至6，非專利參考文獻(xiàn)l)。已經(jīng)報(bào)道了一系列化合物作為有用的噻唑烷衍生物。(見，專利參考文獻(xiàn)7)。在該參考文獻(xiàn)中描述的實(shí)施例化合物中，3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-萄吡咯垸-2-基羰基》噻唑烷是值得注意的(在下文中稱為化合物1)。雖然以3鹽酸鹽的形式描述了化合物I，但是該鹽具有來自穩(wěn)定性和吸濕性方面的藥物學(xué)上不理想的性質(zhì)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有再現(xiàn)性的相同形式的生產(chǎn)是困難的。特別地，為了滿足藥物產(chǎn)品開發(fā)中的管理要求，某些品質(zhì)的化合物需要具有再現(xiàn)性地生產(chǎn)。因此，在化合物I的3鹽酸鹽中觀察的這些性質(zhì)被認(rèn)為不利于藥物產(chǎn)品的開發(fā)。而且，雖然該參考文獻(xiàn)(專利參考文獻(xiàn)7)公開了"化合物r的特定鹽及其它噻唑烷衍生物作為實(shí)施例化合物，但是沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于任何實(shí)施例化合物的多晶型晶體的討論。物質(zhì)結(jié)晶成兩個(gè)或更多種類的晶體結(jié)構(gòu)的能力被稱為同質(zhì)多晶，并且單獨(dú)的晶形被稱作多晶型晶體。單一化合物的多種多晶型晶體有時(shí)顯示完全不同的保存穩(wěn)定性、溶解度等性質(zhì)。這樣的性質(zhì)差異可以導(dǎo)致作用效果中的差異。鑒于這樣的差異，單獨(dú)多晶型晶體和多晶型晶體的混合物的研究對(duì)于藥物產(chǎn)品的開發(fā)是特別有用的。取決于命名法，存在多晶型晶體的多種符號(hào)，諸如A形、B形、I形、II形、a形、e形等。在這些符號(hào)中，可以使用"型(Type)"(A型等)代替"形(Form)"。在任何情況下，使用兩種符號(hào)意思相同。然而，并不總是易于發(fā)現(xiàn)某一化合物的多種多晶型晶體。一旦知道特定的多晶型晶體存在并且認(rèn)為其特征是優(yōu)選的，則工作者需要發(fā)現(xiàn)一種方法以便大量地恒定提供作為單晶的多晶型晶體。建立提供某一多晶型晶體的單晶或基本上是單晶的方法不是容易的，并且需要深入細(xì)致的研究。專利參考文獻(xiàn)1:WO97/040832專利參考文獻(xiàn)2:WO98/019998專利參考文獻(xiàn)3:USPatentNo,5939560專利參考文獻(xiàn)4:WO01/055105專利參考文獻(xiàn)5:WO02/002560專利參考文獻(xiàn)6:WO02/062764專利參考文獻(xiàn)7:WO02/014271非專利參考文獻(xiàn)1:J.Med.Chem.，47(17)，4135-4141(2004)
發(fā)明內(nèi)容關(guān)于化合物I，本發(fā)明的問題是發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、生物利用度等方面具有優(yōu)越性質(zhì)的化合物，以及提供生產(chǎn)它們的方法，所述性質(zhì)是為了生產(chǎn)藥物產(chǎn)品和可重現(xiàn)的晶體結(jié)構(gòu)所需的。本發(fā)明人已經(jīng)制備了化合物I與一元、二元和三元酸的鹽，特征在于單獨(dú)鹽的晶體及其溶劑合物，并且發(fā)現(xiàn)具有在穩(wěn)定性和吸濕性方面優(yōu)選性質(zhì)的化合物I的新鹽。他們還進(jìn)行了深入細(xì)致的研究并且發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新鹽的穩(wěn)定的工業(yè)生產(chǎn)方法，其導(dǎo)致本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明的要點(diǎn)在于下列(1)至(33)的鹽、其溶劑合物、及其生產(chǎn)方法。(1)3-{(28，48)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-111-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]口比咯烷-2-基羰基}噻唑烷與有機(jī)的或無機(jī)的一元、二元或三元酸的鹽，或其溶劑合物。(2)上述(l)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)的一元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸(mesylacid)、甲苯磺酸(tosylacid)、苯磺酸、鹽酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子斷gamcacid)或樟腦磺酸，或其溶劑合物，如果當(dāng)所述一元酸是鹽酸時(shí)，則所述鹽應(yīng)當(dāng)是2或2.5鹽酸鹽。(3)上述(l)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)二元酸是延胡索酸、馬來酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或檸檬酸，或其溶劑合物。(4)上述(l)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)三元酸是磷酸，或其溶劑合物。(5)上述(l)的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2鹽酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2萘-2-磺酸、2樟腦磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸或檸檬酸的鹽，或其溶劑合物。(6)上述(5)的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2,5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的鹽，或其溶劑合物。(7)3-{(28，48)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-111-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯垸-2-基羰基》噻唑烷與一元酸的的鹽，所述鹽在環(huán)境溫度下在水中具有7mg/mL至2g/mL的溶解度，或其溶劑合物。(8)上述(7)的鹽，所述鹽在水中在37"具有不小于20mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。(9)上述(7)的鹽，所述鹽在pH9至12在水中具有7mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。(10)上述(l)的鹽，當(dāng)在25'C測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示不多于6%的吸濕性，或其溶劑合物。(11)上述(10)的鹽，當(dāng)在25°。在0%至50%范圍內(nèi)的相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示5%的吸濕性，或其溶劑合物。(12)上述(10)的鹽，當(dāng)在25°。在5%至90%范圍內(nèi)的相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示2°/。的吸濕性，或其溶劑合物。(13)上述(10)至(12)任一項(xiàng)的鹽，所述鹽是與上述(2)中的一元酸的鹽，或其溶劑合物。(14)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]枇咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽，或其溶劑合物。(15)上述(14)的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由26為5.4°、13.4°和14.4°(各自±0.2。)表示的衍射角具有峰，或其水合物。(16)上述(15)的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。(17)上述(14)的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.4°、13.4。、14.4。、22.6。和26.5°(各自土0.2。)表示的衍射角具有峰，或其水合物。(18)上述(17)的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。(19)上述(14)的鹽，所述鹽顯示如圖1中所說明的粉末X-射線衍射圖樣，或其水合物。(20)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]P比咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0氫溴酸鹽，或其溶劑合物。(21)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由2e為5.7。、7.7°、11.3°、16.2°和17.0°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。(22)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.2。、10.4。、19.1。、19.8°和20.7°(各自±0.2。)表示的衍射角具有峰。(23)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由2S為5.5。、13.4°、14.3°、21.4°和26.7。(各自士0.2。)表示的衍射角具有峰。(24)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖2中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。(25)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖3中所說明的粉末x-射線衍射圖樣。(26)上述(20)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖4中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。(27)生產(chǎn)3-((2S，4SM-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含用氫溴酸從3-{(28,48)-1-(1,1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-111-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷消除l，l-二甲基乙氧基羰基，并同時(shí)形成鹽。(28)生產(chǎn)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡哇-5-基)哌嗪-l-基〗吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含將3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]卩比咯垸-2-基羰基}噻唑垸2.5氫溴酸鹽從可接受的溶劑結(jié)晶。(29)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則"中的容許每日暴露量("PDE")為10mg/天以上的溶劑的溶劑。(30)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則"類別3的溶劑的溶劑。(31)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶劑是選自乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯和丙酮溶劑。(32)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶劑是乙醇和/或水。(33)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]口比咯烷-2-基羰基}噻唑垸2.5氫溴酸鹽的1.0至2.0水合物。發(fā)明效果化合物I的鹽，其溶劑合物及其新的多晶型晶體具有選自改進(jìn)的穩(wěn)定性、改進(jìn)的吸濕性(潮解性)、從溶劑迅速離析作用和容易的制劑生產(chǎn)的一種或多種性質(zhì)，其促進(jìn)化合物I作為藥物附圖簡(jiǎn)述圖1顯示實(shí)施例4的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測(cè)量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角(2e)。圖2顯示實(shí)施例5，(1)的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測(cè)量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角(2e)。圖3顯示實(shí)施例5，(2)的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測(cè)量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角(26)。圖4顯示實(shí)施例5,(3)的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測(cè)量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角(2e)。圖5顯示實(shí)施例3的標(biāo)題化合物吸濕性的測(cè)量結(jié)果，其中-O-標(biāo)繪所述化合物在橫坐標(biāo)軸的濕度處的水吸收，并且-參-標(biāo)繪所述化合物在橫坐標(biāo)軸的濕度處的水解吸。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑垸(化合物I)顯示在下面。可以根據(jù)作為WO02/14271實(shí)施例222描述的合成法生產(chǎn)化合物I的3鹽酸鹽。可以利用適合的堿將該化合物轉(zhuǎn)化成游離堿。作為要使用的堿，可以提到堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等)，堿金屬或堿土金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等。例如，通過將實(shí)施例222的化合物添加到上述任何堿的水溶液，并且用烴溶劑(苯、甲苯等)、鹵代烴溶劑(二氯甲焼、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、乙酸乙酯等萃取所述混合物，可以獲得化合物I。而且，根據(jù)下列方案還可以生產(chǎn)化合物I的2.5氫溴酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通過將3-[(2S)-l-(l,l-二甲基乙氧基羰基)-4-氧代吡咯垸-2-基羰基]噻唑烷(III)與l-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪(II)或其鹽進(jìn)行還原性胺化，并且然后用氫溴酸從得到的化合物消除l，l-二甲基乙氧基羰基，可以獲得化合物I的2.5氫溴酸鹽(IV)。利用約0.5至10摩爾、優(yōu)選約1至2摩爾的由式(III)表示的化合物和約0.5至10摩爾、優(yōu)選約1至2摩爾的金屬氫配合物化合物(復(fù)合氫化合物諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等；乙硼垸等)，兩者都和每1摩爾的由式(II)表示的化合物或其鹽，在惰性溶劑中并且，在必要情況下，在酸性催化劑(乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚(diethylether)絡(luò)合物等)存在下進(jìn)行還原性胺化。作為惰性溶劑，可以提到醇類(甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇(在下文中稱為IPA)、丁醇等)，腈類(乙腈、丙腈等)，酰胺類(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)，醚類(乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、1,4-二噁垸、四氫呋喃(在下文中稱為THF)等)，鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)，烴類(正已烷、環(huán)己烷、苯、甲苯等)，它們?nèi)魏蔚幕旌先軇┑?。反?yīng)溫度是-2(TC至20(TC，優(yōu)選(TC至80。C，并且反應(yīng)時(shí)間是約0.5至96小時(shí)，優(yōu)選0.5至24小時(shí)。通過反應(yīng)，不用離析和純化，該反應(yīng)得到的產(chǎn)物與1至20摩爾，優(yōu)選約2.5至5摩爾的氫溴酸/l摩爾由式(II)表示的化合物或其鹽，在水、醇(甲醇、乙醇、IPA等)、醚(THF、二噁烷等)、鹵代烴(二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿等)、乙酸乙酯、乙腈等、或它們?nèi)魏蔚幕旌先軇┲校梢垣@得化合物I的2.5氫溴酸鹽。反應(yīng)溫度是-2(TC至20(TC，優(yōu)選(TC至10(TC，并且反應(yīng)時(shí)間是約0.5至48小時(shí)，優(yōu)選0.5至24小時(shí)。在反應(yīng)以后，通過過濾收集沉淀而產(chǎn)生由式(IV)表示的鹽。在本發(fā)明中，化合物I的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、沒食子酸鹽、(+)-樟腦磺酸鹽、(-)-樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、L-酒石酸鹽、乙烷二磺酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽(在下文中也稱為"本發(fā)明的鹽")是光學(xué)純的并且，例如，(2S,4S)-對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)純度不小于90%對(duì)映異構(gòu)體過量(在下文中稱為e.e.)，優(yōu)選不小于95%e.e.，更優(yōu)選不小于99%e.e.。不特別限制本發(fā)明鹽的形態(tài)，并且所述鹽可以是油、無定形或晶體。優(yōu)選的鹽形態(tài)是晶體。作為晶體形態(tài)的鹽，可以提到2.0鹽酸鹽、2.5鹽酸鹽、2氫溴酸鹽、2.5氫溴酸鹽、2甲磺酸鹽、3甲磺酸鹽、2甲苯磺酸鹽、2苯磺酸鹽、2萘-l-磺酸鹽、2萘-2-磺酸鹽、2(+)-樟腦磺酸鹽、2馬來酸鹽、2延胡索酸鹽、2L-酒石酸鹽等。這些鹽還可以由粉末X-射線衍射圖樣的衍射峰表征。在本發(fā)明中，2.0氫溴酸鹽的多晶型晶體稱為A形、B形或C形。晶體形態(tài)的鹽稱為2.0氫溴酸鹽，只要它在本說明書中是適合的。另外，2甲苯磺酸鹽的多晶型晶體稱為A形、B形或C形，2甲苯磺酸鹽的多晶型晶體稱為A形、B形或C形，2苯磺酸鹽的多晶型晶體稱為A形或B形，2馬來酸鹽的多晶型晶體稱為A形或B形，并且2延胡索酸鹽的多晶型晶體稱為A形或B形。本發(fā)明的鹽的溶劑合物可以作為半-、單-、二-、三-、四-、五-、六-溶劑合物等存在。用于結(jié)晶的溶劑，諸如醇(甲醇、乙醇、IPA等)，醛，酮(丙酮等)或酯(乙酸乙酯等)等和包含在這些溶劑中的水可以結(jié)合到晶格中。一般而言，在結(jié)晶和其后的生產(chǎn)步驟期間，不可能預(yù)知溶劑是否成為溶劑合物或非溶劑合物。它取決于化合物、生產(chǎn)條件和與所選擇溶劑特別是水的多種相互作用的組合。而且，某一化合物或其溶劑合物的晶體和無定形的穩(wěn)定性僅由實(shí)際的測(cè)量值證實(shí)。本發(fā)明的鹽可以是與溶劑(水、有機(jī)溶劑等)的溶劑合物或非溶劑合物。換言之，本發(fā)明的鹽可以是水合物或非水合物。當(dāng)它是水合物時(shí)，用于水合的水量可以取決于多種條件而改變。它優(yōu)選是不超過2.0水合物，更優(yōu)選1.0至2.0水合物。本發(fā)明的鹽可以含有對(duì)于哺乳動(dòng)物安全的溶劑(藥物、藥理學(xué)或生理可接受的鹽等)，或與溶劑的溶劑合物。所述"溶劑"選自歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則(ICHguidelineofresidualsolventQ3C)"中的容許每日暴露量(permitteddialyexposure,"PDE")為10mg/天以上的那些的，和/或歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則"中類別3的那些。具體地，可以提到乙醇、l-丙醇、IPA、l-丁醇、2-丁醇、l-戊醇、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸異丙酯、正-乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲酸、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、庚烷、戊垸、乙醚、叔丁基甲醚、THF、茴香醚、異丙基苯、二甲基亞砜等。這些溶劑中，優(yōu)選乙醇。所述"溶劑"的含量不超過50000ppm，優(yōu)選不超過5000ppm。I與有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)而獲得本發(fā)明的鹽，所述有機(jī)酸或無機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、馬來酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸和磷酸。該反應(yīng)一般在惰性溶劑中或無溶劑而進(jìn)行。作為"惰性溶劑"，可以提到水、醇類(甲醇、乙醇、l-丙醇、IPA、丁醇等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈、丙腈等)、酰胺類(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、醚類(乙醚、二異丙醚、叔丁基甲醚、1，4-二噁垸、THF等)、酯類(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸等)、烴類(正已烷、環(huán)己烷、苯、甲苯等)、亞砜對(duì)二甲基亞砜等)、極性溶劑(環(huán)丁砜、六甲基磷?；０返?，它們的任何混合溶劑。這些溶劑中，水、水和醇的混合溶劑(水和甲醇的混合溶劑、水和乙醇的混合溶劑、水和1-丙醇的混合溶劑、水和EPA的混合溶劑等)是優(yōu)選的。反應(yīng)溫fe—般從-2(TC至所述溶劑的回流溫度，優(yōu)選地從(TC至所述溶劑的回流溫度。反應(yīng)時(shí)間一般約1min至24hrs，優(yōu)選地約10min至6hrs，更優(yōu)選約30min至3hrs。通過將由此獲得的鹽結(jié)晶，可以以晶體形態(tài)獲得化合物I的鹽。作為結(jié)晶方法，可以提到本身已知的方法，并且可以提到從溶液結(jié)晶、從蒸氣結(jié)晶、從熔融形態(tài)結(jié)晶(見，A.S.MyersonEd,，HandbookofIndustrialCrystallizationSecondEdition,Butterworth-Heinemann2002》作為"從溶液結(jié)晶"的方法，可以提到濃縮法、退火法、反應(yīng)法(擴(kuò)散法或電解法)、水熱生長(zhǎng)法、焙劑法等。作為要使用的溶劑，可以提到類似于上述"惰性溶劑"的溶劑。作為"從蒸氣結(jié)晶"的方法，可以提到氣化方法(封閉管方法或氣流方法)、氣相反應(yīng)方法、化學(xué)遷移法等。作為"從熔融形態(tài)結(jié)晶"的方法，可以提到正常凝固方法(層脫方法、溫度梯度法或布里奇曼方法)、區(qū)域熔融方法(區(qū)熔勻化方法或液相外延生長(zhǎng)方法)等。對(duì)于化合物I的鹽的結(jié)晶，通過加熱至一般4(TC至所使用溶劑的回流溫度，通過冷卻含有化合物I溶解其中的溶液而晶體沉淀，或者通過添加不良溶劑至含有溶解在其中的化合物I鹽的溶液(特別是濃溶液)等。作為所獲得晶體的分析方法，通常使用X-射線分析法。表明了X-射線分析的測(cè)量結(jié)果，Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角29，其中29值表示即使當(dāng)測(cè)量相同晶形時(shí)的某一范圍內(nèi)的色散。具體地，±0.29的色散是一般范圍。取決于測(cè)量條件等，可以產(chǎn)生更大的誤差。為了基于29值比較晶形，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員考慮到所述色散而比較晶形。而且，取決于含水量，本發(fā)明的鹽及其溶劑合物可以在衍射角中顯示一些色散，這也包括在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明的鹽及其溶劑合物(在下文中簡(jiǎn)單稱為本發(fā)明的鹽)在穩(wěn)定性方面優(yōu)越，因此，可以長(zhǎng)時(shí)間保存在室溫下。另外，因?yàn)樗鼈冊(cè)谏a(chǎn)步驟和保存期間不需要復(fù)雜的操作，并且制劑的生產(chǎn)是容易的，所以它們作為大量藥物產(chǎn)品是有用的。鑒于本發(fā)明的鹽在水中的高溶解度，可以開發(fā)具有更高自由度的劑型作為注射用制劑。當(dāng)本發(fā)明的鹽用作藥物試劑時(shí)，將本發(fā)明的鹽與藥學(xué)上可接受的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、調(diào)味劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合以產(chǎn)生藥物組合物或制劑(片劑、丸劑、膠囊、粒劑、散劑、糖漿齊U、乳劑、酏劑、混懸劑、溶液、注射劑、滴注注射液、栓劑等)，可以將其經(jīng)口或腸胃外施用?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法將藥物組合物加工成制劑。在本說明書中，通過腸胃外指的是皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、輸注等?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)用于注射的制劑?？梢酝ㄟ^將所述藥物與適合的賦形劑等混合而生產(chǎn)用于直腸給藥的栓劑。作為口服用固體劑型，可以提到上述的那些諸如散劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊等。作為口服用液體，可以提到藥學(xué)上可接受的乳劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液等。根據(jù)年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、清除率、藥物的組合、和接收治療的患者的病癥嚴(yán)重性然后及其它因素而確定本發(fā)明的鹽的劑量。本發(fā)明的鹽顯示更低的毒性并且可以安全地使用。雖然每日劑量取決于患者的病癥和體重、鹽的種類、給藥途徑等而改變，但是，例如，它是0.01至100mg/kg體重/天，優(yōu)選0.05至50mg/kg體重/天通過皮下的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的或直腸的路線用于腸胃外投藥，并且0.01至100mg/kg體重/天，優(yōu)選0.05至50mg/kg體重/天用于口服，優(yōu)選將其一天一次或以數(shù)個(gè)部分提供。通過關(guān)于參考實(shí)施例和實(shí)施例在下文中詳細(xì)地說明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)將其解釋為限制性的。除非另有說明，將無水硫酸鈉或無水硫酸鎂用于干燥萃取用的有機(jī)溶液。利用由FUJISILYSIACHEMICALLTD.制造的硅膠進(jìn)行柱色譜法。對(duì)于熱分析(DSC)，顯示了熱曲線中的在熔融之前的線性部分的延伸與熔融期間的線性部分的交叉點(diǎn)的溫度(起始值)和熱曲線中的熔點(diǎn)附近的彎曲點(diǎn)的溫度(峰頂值)。粉末X-射線衍射圖樣(XRD)在角度29(±0.2°)顯示特征峰。用300MHz的核磁共振光譜儀測(cè)量'H-NMR。利用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)將^-NMR的化學(xué)位移以份數(shù)/百萬(ppm)表示為相對(duì)5值。利用s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多峰)等，耦合常數(shù)在赫茲方面顯示明顯的多樣性。利用st(強(qiáng))、m(中)和W(弱)表示由紅外(IR)光譜法的吸光度強(qiáng)度。雖然下列參考實(shí)施例和實(shí)施例中的標(biāo)題化合物顯示為非溶劑合物，但是取決于制備期間的條件等它們可以釆取溶劑合物(特別是水合物)的形式。參考實(shí)施例13-K2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷將3-K2S,4S)-l-(l,l-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]卩比咯垸-2-基羰基}噻唑烷(25.45g，根據(jù)WO02/14271實(shí)施例222中描述的化合物合成)溶解在二氯甲烷(200mL)中。在室溫下加入三氟乙酸(50mL)，并將所述混合物攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并將飽和碳酸氫鈉溶液加入到所述殘?jiān)?。將混合物用氯仿萃取。將萃取液用飽和鹽水清洗并干燥。在減壓下蒸發(fā)所述溶劑。用硅膠柱色譜法純化所述殘?jiān)援a(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(19.28g，收率93%)。實(shí)施例l3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷2.5鹽酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(2.50g)溶解在THF(100mL)中。在室溫下加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4mol/L)，并且將所述混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下在5(TC干燥以產(chǎn)生固體(2.69g)。(2)將上述產(chǎn)物(300mg)通過加熱溶解在水(150pL)和乙醇(l.Oml)的混合溶劑中，并且將所述溶液在冰冷卻下攪拌1hr。通過過濾收集沉淀并在減壓下在5(TC干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(144mg，收率48%)。XRD:5.2。，14.3。，16.2°,21.8。，25.2。。對(duì)于C22H30N6OS2,3HC12H20的分析計(jì)算C，48.35;H，6.69;N,15.38;實(shí)測(cè)C,48.02;H,6.60;N,15.20.實(shí)施例23-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0鹽酸鹽將實(shí)施例1中獲得的標(biāo)題化合物(60mg)懸浮在乙酸乙酯(3,0mL)中，并在回流下將所述懸浮液加熱13小時(shí)并可以冷卻以室溫。通過過濾收集沉淀并用溫空氣在4(TC干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(50mg，收率85%)。XRD:5.0。，14.80,21.0。，21.5°，25.2。.對(duì)于C22H30N6OS2.0HC1H20的分析計(jì)算C,51.05;H,6.62;N,16.24;實(shí)測(cè)C，50.89;H,6.58;N，16.12。實(shí)施例33-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑垸2.5鹽酸鹽將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(5.09g)溶解在乙醇中(50.9mL)。在回流溫度加入48%氫溴酸(5.03g)，并將所述混合物經(jīng)過約1hr在攪拌下冷卻至室溫，并且進(jìn)一步在室溫下攪拌1hr。通過過濾收集沉淀，用乙醇清洗(5mL)并用溫空氣在45'C干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(6.76g)。熔點(diǎn)202.0。C(分解)IR(KBr):3600-3300(st)，3116-2850(st)，2800-2400(st),1647(st)，1592(m),1572(m)，1496(m),1450(m),1385(m),1361(w)，768(m)，692(w)。實(shí)施例43-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]口比咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5鹽酸鹽(對(duì)于實(shí)施例3的標(biāo)題化合物的備選合成方法)(1)向三乙酰氧基硼氫化鈉(13.68kg)在甲苯(300L)的溶液加入1-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪乙酸鹽(15.00kg)和3_[(2S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-氧代吡咯垸-2-基羰基]噻唑垸(14.90kg)，并將所述混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將水(卯L)逐滴加入到反應(yīng)混合物并將混合物攪拌0.5小時(shí)。分離甲苯層，順序用5%碳酸氫鈉水溶液(90L)和水(90L)洗滌并在減壓下濃縮至干燥。將IPA(224L)加入到所述殘?jiān)⒃诩s8(TC逐滴加入48M氫溴酸(25.08kg)，并將混合物回流2.5小時(shí)?？梢詫⒎磻?yīng)混合物冷卻，并在約60'C攪拌1.5小時(shí)，在約4(TC攪拌2小時(shí)，并且然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過過濾收集沉淀，用IPA(30L)洗滌并用溫空氣干燥以產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(29.76kg,收率91%)。(2)向(l)中獲得的固體(28,00kg)加入乙醇(168L)，并且用加熱溶解所述固體。將所述溶液熱過濾。將反應(yīng)釜用乙醇(28L)洗滌，并合并濾出液和洗滌物。在67。C加入水(3L)，并且將所述混合物進(jìn)行冷卻并在49X:攪拌1小時(shí)，并且然后在20-15。C攪拌l小時(shí)。通過過濾收集沉淀，用乙醇(28L)洗滌并用溫空氣干燥而產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(25.84kg，收率92%)oXRD:5.4。，13.40,14.40,22.6。，26.50.實(shí)施例53-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0氫溴酸鹽(1)將實(shí)施例4中獲得的標(biāo)題化合物(130g)在室溫下加入到水(260mL)，并且通過攪拌溶解所述化合物。通過過濾收集沉淀并干燥而產(chǎn)生標(biāo)題化合物A形晶體的3.5水合物(53.58g)。XRD:5.70,7,7。,11.30，16.2°，17.0。.(2)將(1)中獲得的A形晶體的水合物(8.5g)在28-30。C加入到乙醇(100mL，含有2%水)，并通過攪拌溶解所述水合物。通過過濾收集沉淀并干燥而產(chǎn)生標(biāo)題化合物B形晶體的水合物(4.56g)。XRD:5.2。，10.4。，19.1。，19.8°,20,7o.(3)將(1)中獲得的A形晶體的水合物(8.5g)在15-18。C加入到乙醇(100mL，含有2%水)，并通過攪拌溶解所述水合物。通過過濾收集沉淀并干燥而產(chǎn)生標(biāo)題化合物C形晶體的水合物(6.21g)。XRD:5.5。，13.4。，14.3。，21.4。，26,7。.實(shí)施例63-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基"塞唑烷n硝酸鹽將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(200mg)溶解在乙醇(2ml沖。在室溫下加入硝酸(0.07mL)，并且將所述混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯(3mL)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為無定形的標(biāo)題化合物(208mg，收率80%)。(n是1至3)實(shí)施例73-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基"塞唑烷3甲磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(2.64g)溶解在THF(25mL)中。在室溫下加入甲磺酸并將所述混合物攪拌1.5小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生晶體(3.52g，收率80%)。(2)將上述晶體(1.76g)通過加熱溶解在乙醇(10mL)中并且將溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(1.26g，收率72%)。DSC:193隱197。C對(duì)于C22H30N6OS3CH403SH20的分析計(jì)算C,40.97%;H,6.05%;N，11.47°/。；實(shí)測(cè)C,41.05%;H,5.72%;N,11.48%.實(shí)施例83-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷2甲磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(7.96g)溶解在IPA(60mL)中。在室溫下加入IPA(20mL)中的甲磺酸(3.59g)溶液，并將混合物攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生固體(9.03g，收率78%)。(2)將上述固體(1000mg)懸浮在乙腈(20mL)中，并將所述懸浮液在回流下加熱30min并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀以產(chǎn)生固體(847mg)。將固體(813mg)懸浮在乙腈(16mL)中，并將所述懸浮液在回流下加熱1hr并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(690mg，收率72%)。DSC:213陽216。C對(duì)于C22H3qN6OS2CH403S0.5H2O的分析計(jì)算C,45.92;H，6.26;N,13.39;實(shí)測(cè)C，45.96;H,6.17;N,13.37。實(shí)施例93-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2甲苯磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(5.28g)溶解在IPA(30mL)中。在室溫下加入甲苯磺酸一水合物(4.94g)并將所述混合物攪拌1.5小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的A形晶體(7.84g，收率82%)。XRD:5.30,6,0o,14.8。，16.4。,20.8。.對(duì)于C22H30N6OS2C7H803S0.25H2O的分析計(jì)算C，55.76%;H,6.04%;N,10.84%;實(shí)測(cè)C，55.71%;H,6.06%;N,10.80%。(2)將上述產(chǎn)物(1.5g)通過加熱溶解在水(20mL)中并將所述溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的B形晶體(1.2g，收率80%)。XRD:5.70,11.4。，14.0°,18.2。，19.7。.對(duì)于C22H30N6OS的計(jì)算2C7H803S0.5H2O:C,55.43%;H，6.07%;N,10.77%;實(shí)測(cè)C,55.14%;H，6.09%;N,10.73%。(3)將(1)中獲得的最終產(chǎn)物(1.4g)懸浮在IPA(100mL)中，并將所述懸浮液在回流下加熱1小時(shí)并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的C形晶體(l.lg，收率81%)。DSC:227-230。CXRD:4.7。，5.70,11.30,19.8。，21.40.對(duì)于C22H30N6OS2C7H803S的分析計(jì)算C，56.08%;H,6.01%;N,10.90%;實(shí)測(cè)C，55.83%;H，6.11%;N,10.87%。實(shí)施例103-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2苯磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(4.36g)溶解在IPA(70mL)中。在室溫下加入苯磺酸(3.78g)并將混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的A形晶體(6.05g，收率80%)。XRD:5.70,8.90,19.4。，20.20,21.6。。'H-NMR(DMSO-d6):51.82-2.10(1H，m),2.17(3H，s),2.60-4.20(16H，m)，4.11-4.72(3H,m)，5.91(1H，s)，7.31-7.35(7H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.62(4H,m)，7.75(2H，d,J=7.8Hz)。(2)將上述產(chǎn)物(1.81g)通過加熱溶解在乙醇(25mL)中并將所述溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的B形晶體(L25g，收率69%)。XRD:5.6。，6.70,19.3。，22.9。,23.2。。對(duì)于C22H30N6OS2C6H603S的分析計(jì)算C，54.97%;H，5.70%;N,11.31%;實(shí)測(cè)C,54.67%;H,5.61%;N,11.25%。實(shí)施例113-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2萘-l-磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(4.01g)溶解在THF(80mL)中。在室溫下加入THF(40mL)中的萘-l-磺酸(4.11g)，并將所述混合物攪拌3小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生固體(5.96g，收率75%)。(2)將上述固體(500mg)通過加熱溶解在乙醇(25mL)中并將所述溶液回流30min并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(445mg,收率89%)。DSC:184-189°C對(duì)于C22H3()N6OS2C1()H803S0.25H2O的分析計(jì)算C，59.52;H,5.52;N,9.92;實(shí)測(cè)C，59.32;H，5.46;N,9.88。實(shí)施例123-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑垸2萘-2-磺酸(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(2.57g)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。在室溫下加入乙酸乙酯(25mL)中的萘-2-磺酸一水合物(2.86g)的溶液，并將所述混合物攪拌12小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生固體(4.60g，收率91%)。(2)將上述固體(500mg)通過加熱溶解在乙醇(25mL)中并將所述溶液在室溫下攪拌。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(372mg，收率74%)。DSC:205-211。C對(duì)于C22H3()N6OS2doHs03S0.75H2O的分析計(jì)算C,58.89;H,5.59;N,9.81;實(shí)測(cè)C,58.96;H，5.49;N，9.76。實(shí)施例133-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷沒食子酸鹽(l)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(4.05g)溶解在IPA(30mL)中。在室溫下加入沒食子酸一水合物(1.96g)的IPA溶液(30mL)，并將所述混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(4.84g，收率85%)。'H-NMR(DMSO-d6):S1.43-1.62(1H,m)，2.14(3H，s),2.19-3.08(13H,m),3.55-3.96(4H，m),4.20-4.69(2H，m)，5.91(1H,s)，7.31-7.35(7H,m),7.45-7.50(2H，m),7.59-7.62(4H，m),7.75(2H，d，J=7.8Hz).實(shí)施例143-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2(+)-樟腦磺酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(3.00g)溶解在THF(72.5mL)和叔丁基甲醚(52.5mL)的混合溶劑中。在室溫下加入(+)-樟腦磺酸(3.25g)并將所述混合物攪拌5小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生固體(5.65g，收率90%)。(2)將上述固體(650mg)通過加熱溶解在乙醇(7.0mL)和乙醚(15.0mL)的混合溶劑中，并將所述溶液在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集沉淀并用溫空氣干燥以產(chǎn)生作為晶體的含有乙醇的標(biāo)題化合物(380mg，收率58%)。TG/DTA:142-156。C，200-205°C對(duì)于C22H3()N6OS2C1()H1604S0.22C2H6O2.5H20的分析計(jì)算C,53,66;H,7.29;N，8.86;實(shí)測(cè)C，53.82;H,7.27;N,8.88。實(shí)施例153-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基P塞唑烷2(-)-樟腦磺酸將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(3.00g)溶解在混合溶劑(70mL，THF/叔丁基甲醚=1:3)中。在室溫下加入混合溶齊!](丁1^叔丁基甲醚=1:3)中的(-)-樟腦磺酸(3.25g)的溶液，并將所述混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(5.66g，收率91%)。實(shí)施例163-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]妣咯垸-2-基羰基}噻唑垸2馬來酸鹽將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(1.70g)溶解在乙醇中(50mL)。在室溫下加入馬來酸(0.98g)，并將混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的A形晶體(1.87g，收率71%)。對(duì)于C22H30N6OS2C4H404的分析計(jì)算C，54.70%;H，5.81%;N，12,76%;實(shí)測(cè)C，54.42%;H,5.76%;N，12.57%。XRD:8.60,15.8。，17.80,18.6。，23.4。.(2)將上述晶體(3.0g)通過加熱溶解在水(15mL)中并將所述溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物的B形晶體(1.83g，收率61%)。XRD:5.90，13.40,16.3。，17.6°,23.9°,對(duì)于C22H30N6OS2C4H4042H20的分析計(jì)算C，51,86%;H,6.09%;N,12.10%;實(shí)觀!j:C,51.80%;H，5,84%;N，12.10%。實(shí)施例173-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷2延胡索酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(1.50g)溶解在乙醇中(20mL)。在室溫下加入乙醇(25mL)中的延胡索酸(814mg)溶液，并將所述混合物在室溫下攪拌1小時(shí)然后在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。將1/3體積的反應(yīng)溶劑蒸發(fā)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生固體(1.77g，收率77%)。(2)將(1)中獲得的固體(200mg)懸浮在乙腈(5mL)中，并將所述懸浮液在回流下加熱4小時(shí)并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(141mg，收率71%)。因?yàn)樗鼍w由DSC顯示兩個(gè)吸熱峰，所以將所述晶體假設(shè)為兩個(gè)晶形(A形、B形)的混合物，或者假設(shè)為由于熱而產(chǎn)生的A形至B形的轉(zhuǎn)變。DSC:128-(135或142)0CXRD:3.1。，15.2。，17.4°，23.4。，25.50.對(duì)于C22H30N6OS2C4H404的分析計(jì)算C，54.70;H，5.81;N，12.76;實(shí)測(cè)C,54.40;H,5.88;N，12.63'H-NMR(DMSO-d6):51.50-1.78(1H，m)，2,14(3H，m),2.37-3.90(16H,m)，4.10-4.72(3H,m),5.79(1H,s),6.57(4H，s)，7.27(1H，t,J=7.2Hz)，7.46(2H,U=8.1Hz),7.74(2H,d，J-7.7Hz).(3)將(1)中獲得的固體(200mg)溶解在水(2mL)中并在室溫下攪拌所述溶液。通過過濾收集沉淀以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(47.5mg，收率24%)。所述晶體顯示不同于(2)中獲得的晶體的粉末X-射線圖案。XRD:9.4。，17.80，19.60,21.00,23.50，24.30.實(shí)施例18[幅2]3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷1.6硫酸鹽將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(2,00g)溶解在THF(40mL)中。在室溫下加入硫酸水溶液(14.5mL，0.5mol/L)，并將所述混合物攪拌0.5小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為固體的標(biāo)題化合物(2.57g，收率94%)。對(duì)于C22H3oN60S1.6H204S2H20的分析計(jì)算C，42.65;H，6.05;N,13,57;實(shí)測(cè)C，42.56;H,5,67;N,13.44。實(shí)施例193-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯垸-2-基羰基}噻唑烷2L-酒石酸鹽(1)將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(1.17g)溶解在IPA(30mL)中。在室溫下加入L-酒石酸(823mg)并將所述混合物攪拌3小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生晶體(1.55g，收率78%)。(2)將上述產(chǎn)物(254mg)懸浮在乙酸乙酯(10mL)中，并將所述懸浮液在回流下加熱1.5小時(shí)并進(jìn)行冷卻至室溫。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為晶體的標(biāo)題化合物(250mg，收率98%)。'H-NMR(DMSO-d6):S1.50-1.69(1H，m),2.14(3H，m)，2.40-3.90(16H,m),4.08(2H,s),4.30-4.70(3H,m),5.79(1H,s),7.27(1H,t,J=7.3Hz)，7.46(2H，m)，7.73(2H,d,J=7.8Hz)。實(shí)施例203-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷m磷酸鹽將參考實(shí)施例1中獲得的化合物(100mg)溶解在THF(2ml)中。在室溫下加入磷酸(0.032mL)并將所述混合物攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并在減壓下干燥以產(chǎn)生作為無定形的標(biāo)題化合物(144mg，收率93%)。(m是1至3)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1粉末X-射線衍射的測(cè)量在下列測(cè)量條件下測(cè)量實(shí)施例4和5的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射。裝置由ShimadzuCorporation制造的XRD-6000對(duì)陰極Cu單色儀石墨管電壓40kV管電流40mA發(fā)散狹縫1°接收狹縫0.15mm散射狹縫:1°掃描范圍2-40。(2e)樣品rpm:60rpm實(shí)施例4的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射測(cè)量結(jié)果顯示在圖1中。實(shí)施例5的標(biāo)題化合物的A形晶體的粉末X-射線衍射測(cè)量結(jié)果顯示在圖2中。實(shí)施例5的標(biāo)題化合物的B形晶體的粉末X-射線衍射測(cè)量結(jié)果顯示在圖3中。實(shí)施例5的標(biāo)題化合物的C形晶體的粉末X-射線衍射測(cè)量結(jié)果顯示在圖4中。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2吸濕性的測(cè)量利用濕度吸附測(cè)量裝置在下列條件下測(cè)量實(shí)施例3的標(biāo)題化合物的吸濕性。裝置由VTI制造的MB-300G測(cè)量溫度25°C測(cè)量范圍0-95。/。RH吸濕性的測(cè)量結(jié)果顯示在圖5中。利用減壓型濕度吸附測(cè)量裝置將實(shí)施例3的標(biāo)題化合物進(jìn)行濕度吸附測(cè)量。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所述化合物在50%皿保持了相當(dāng)于1.8水合物的水，并且在0%RH幾乎完全干燥。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3溶解度的測(cè)量(l)水中溶解度的測(cè)量作為測(cè)量方法，使用目視觀察，其可以方便用少量樣品評(píng)價(jià)大致的溶解度。測(cè)量期間的溫度是37°C。將約3mg的實(shí)施例3的標(biāo)題化合物放在具有螺帽的樣品瓶，加入試驗(yàn)溶液(0.15mL)并且將蓋子在其上旋緊。將樣品超聲1min以產(chǎn)生分散體，將其放入穩(wěn)定在37。C的振蕩型恒溫水浴中并振蕩1小時(shí)。然后，通過目視觀察證實(shí)溶解。結(jié)果，實(shí)施例3的標(biāo)題化合物在37"C在水中的溶解度不小于20mg/mL。(2)在pH9-13的溶解度測(cè)量利用0,2mol/L的NaOH/(Umol/LNaCl混合溶液作為試驗(yàn)溶液，通過液相色譜(HPLC)分析室溫下pH為9-13的實(shí)施例3的標(biāo)題化合物的溶解度(n=3)。結(jié)果，所述溶解度是6.4mg/mL-8.4mg/mL。從上述，推斷實(shí)施例3的標(biāo)題化合物的溶解度是約7mg/mL。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>化合物I的鹽或其溶劑合物及其新的多晶型晶體具有選自改進(jìn)的穩(wěn)定性、改進(jìn)的吸濕性(潮解性)、從溶劑的快速離析和容易的制劑生產(chǎn)的一種或多種性質(zhì)，并且促進(jìn)化合物I作為藥物產(chǎn)品的開發(fā)。本申請(qǐng)基于在日本提交的申請(qǐng)?zhí)?005-.041851，將其內(nèi)容通過參考結(jié)合于此。權(quán)利要求1.3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷與有機(jī)的或無機(jī)的一元、二元或三元酸的鹽，或其溶劑合物。2.權(quán)利要求1的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)的一元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸(mesylacid)、甲苯磺酸(tosylacid)、苯磺酸(besylacid)、鹽酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、沒食子酸或樟腦磺酸，或其溶劑合物，如果當(dāng)所述一元酸是鹽酸時(shí)，則所述鹽應(yīng)當(dāng)是2或2.5鹽酸鹽。3.權(quán)利要求1的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)二元酸是延胡索酸、馬來酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或檸檬酸，或其溶劑合物。4.權(quán)利要求1的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)三元酸是磷酸，或其溶劑合物。5.權(quán)利要求l的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2鹽酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2萘-2-磺酸、2樟腦磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸或檸檬酸的鹽，或其溶劑合物。6.權(quán)利要求5的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘-l-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的鹽，或其溶劑合物。7.3-{(28,48)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-舊-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑垸與一元酸的鹽，所述鹽在環(huán)境溫度下在水中具有7mg/mL至2g/mL的溶解度，或其溶劑合物。8.權(quán)利要求7的鹽，所述鹽在水中在37"C具有不小于20mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。9.權(quán)利要求7的鹽，所述鹽在pH9至12在水中具有7mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。10.權(quán)利要求1的鹽，當(dāng)在25。C測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示不多于6%的吸濕性，或其溶劑合物。11.權(quán)利要求10的鹽，當(dāng)在25°。在0%至50%范圍內(nèi)的相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示5%的吸濕性，或其溶劑合物。12.權(quán)利要求10的鹽，當(dāng)在25"在5%至90%范圍內(nèi)的相對(duì)濕度測(cè)量時(shí)，所述鹽顯示2%的吸濕性，或其溶劑合物。13.權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)的鹽，所述鹽是與權(quán)利要求2中的一元酸的鹽，或其溶劑合物。14.3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]P比咯垸-2-基羰基}噻唑垸2.5氫溴酸鹽，或其溶劑合物。15.權(quán)利要求14的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.4°、13.4°和14.4。(各自土0.2。)表示的衍射角具有峰，或其水合物。16.權(quán)利要求15的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。17.權(quán)利要求14的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由26為5.4。、13.4°、14.4°、22.6。和26.5。(各自土0.2。)表示的衍射角具有峰，或其水合物。18.權(quán)利要求17的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。19.權(quán)利要求14的鹽，所述鹽顯示如圖1中所說明的粉末X-射線衍射圖樣，或其水合物。20.3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基)噻唑垸2.0氫溴酸鹽，或其溶劑合物。21.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.7°、7.7°、11.3°、16.2°和17.0°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。22.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.2°、10.4。、19.1。、19.8°和20.7。(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。23.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由20為5.5。、13.4°、14.3°、21.4°和26.7°(各自士0.2。)表示的衍射角具有峰。24.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖2中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。25.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖3中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。26.權(quán)利要求20的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖4中所說明的粉末x-射線衍射圖樣。27.生產(chǎn)3-((2S，4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑垸2,5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含用氫溴酸從3-((2S,4S)-l-(l，l-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-1-萄吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除l，l-二甲基乙氧基羰基，并同時(shí)形成鹽。28.生產(chǎn)3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含將3-((2S,4S)-4-[4-(3-甲基-l-苯基-lH-吡唑-5-基)哌嗪-l-基]口比咯烷-2-基羰基〉噻唑烷2.5氫溴酸鹽從可接受的溶劑結(jié)晶。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則"中的容許每日暴露量("PDE")為10mg/天以上的溶劑的溶劑。30.權(quán)利要求28的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入"殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則"類別3的溶劑的溶劑。31.權(quán)利要求28的方法，其中所述可接受的溶劑是選自乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯和丙酮的溶劑。32.權(quán)利要求28的方法，其中所述可接受的溶劑是乙醇和/或水。33.3-{(28,48)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-111-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽的1.0至2.0水合物。全文摘要本發(fā)明提供用作二肽基肽酶-IV抑制劑的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，其具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和吸濕性性質(zhì)，和可重現(xiàn)的晶體結(jié)構(gòu)，并且提供其生產(chǎn)方法。文檔編號(hào)A61P3/10GK101119991SQ20068000486公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2006年2月17日優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日發(fā)明者上森悟,上田直子,吉田知弘,坂下弘,堤內(nèi)玲子,桐原伸治,赤星文彥申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社