專利名稱：：用于遞送增加的穩(wěn)態(tài)血漿水平的比卡魯胺的制作方法用于遞送增加的穩(wěn)態(tài)血漿水平的比卡魯胺比卡魯胺，一種非甾類抗雄激素劑，是4'-氰基-a',a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺的外消旋體，AstraZeneca給出的商品名為CAS0DEX(康士德)TM。EP-100172公開了4'-氰基-a'，d'，a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙酰基-間-曱苯胺(在EP-100172稱為4-氰基-3-三氟曱基-N-(3-對(duì)氟苯基磺?；?2-羥基-2-曱基丙酰基)苯胺)，為實(shí)施例6表中所列出的第8個(gè)化合物。相應(yīng)的結(jié)構(gòu)參見式I:比卡魯胺可用于抗前列腺癌。比卡魯胺作為抗雄激素劑的性質(zhì)和用途在BJAFurr等，Urology,1996，47(Suppl.1A)，13-25和GJCKolvenbag等，Urology,1996，47(Suppl.1A)，70—79中進(jìn)行了綜述。比卡魯胺以常規(guī)口服片劑形式按150mg的劑量每天一次使用，作為單一療法用于男性中以治療早期(局部的或局部晚期的)非-轉(zhuǎn)移性前列腺癌。其以每日一次50mg的劑量與黃體化(leutinising)激素-釋放激素類似物或外科閹割組合使用來治療晚期前列腺癌。通過在藥物胃腸(GI)道中的溶解速度和溶解性，在某種程度上確定了比卡魯胺在患者中的生物利用度，其影響胃腸道中的跨粘膜吸收。通過測(cè)定給藥比卡魯胺后比卡魯胺血漿濃度對(duì)耗費(fèi)時(shí)間的圖中曲線下面積(AUC)，可以評(píng)價(jià)一系列制劑中比卡魯胺的相對(duì)生物利用度。由于藥物的亞最佳速度和溶解度，給藥常規(guī)片劑后可獲得的最大全身性暴露(exposure)有限，因此，在高于150mg的常規(guī)片劑劑量下，存在比卡魯胺生物利用度的顯著降低。發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)Kolvenbag等人(TheProstate34:61-72,1998)之前發(fā)現(xiàn)的，用常規(guī)Casodex片劑以在300mg/天或高于300mg/天的劑量給藥，可獲得的全身性暴露沒有進(jìn)一步明顯地增加。然而，Kolvenbag等人(上述)沒有公開這些較高劑量Casodextm的功效數(shù)據(jù)。目前用于M1患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是閹割(外科或醫(yī)學(xué)睪丸切除)。然而，這會(huì)伴有嚴(yán)重的副作用，比如認(rèn)知功能的損傷、性功能的損傷、體質(zhì)的損傷和骨礦物質(zhì)密度的減少，其可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松并發(fā)癥(Iversen等,JUrol164(5):1579-1582,2000;和Sieber等，JUrol171(6Pt1):2273-2276,2000)，引起生活品質(zhì)降低。盡管普遍接受的是對(duì)于使用Casodex的患者測(cè)得的生活品質(zhì)比閹割要好，但是使用150mgCasodexTM的治療在患有轉(zhuǎn)移性疾病的男性中總體存活率方面沒有證實(shí)如閹割一樣的成功(Tyrrell等，EurUrol.33:447-456,1998)。因此，本領(lǐng)域存在改進(jìn)治療Ml患者的方法的需要，所述方法具有與接受閹割的患者同樣的總體存活率概率，優(yōu)選地比后者更好，而沒有上述認(rèn)為的降低生活品質(zhì)的問題。目前批準(zhǔn)CasodexTM50mg與閹割治療一起治療晚期疾病，同時(shí)批準(zhǔn)Casodex150mg作為單一療法用于治療患有非轉(zhuǎn)移性疾病的患者。在日本，在所有適應(yīng)癥中劑量為80mg。在給藥這些劑量的患者中R-比卡魯胺的平均血漿濃度分別為約9pg/ml、19pg/ml和22pg/ml(Tyrrel等，EurUrol.1998;33(1):39-53，1998;Cockshott等，EurUrol.18(Suppl3):10-7，1990)。如在本文實(shí)施例1中公開的，在高于150mg的劑量下，血漿暴露劑量的增加沒有與劑量成線性上升，且在高于300mg的單位劑量下，可見平均血漿穩(wěn)態(tài)暴露沒有進(jìn)一步增加。因此，使用常規(guī)CasodexTM制劑，而不考慮高于300mg/天的劑量，最大平均穩(wěn)態(tài)暴露似乎在31-36pg/ml的范圍內(nèi)。本發(fā)明得自在用高于正常劑量的Casodex處理的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中存活率升高益處的觀察結(jié)果，所述劑量能夠遞送的(R)-比卡魯胺平均穩(wěn)態(tài)血漿水平大于常規(guī)150mgCasodexTM所獲得的水平。比卡魯胺治療的該方面第一次提供了具有足夠益處的治療患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌(歸類為Ml)的前列腺癌患者亞群的能力，所述益處相當(dāng)于或超過了閹割(醫(yī)學(xué)或外科)的益處，所述治療使用能夠遞送等于或大于40微克/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體的比卡魯胺制劑。因此，本發(fā)明涉及治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的方法，其通過給藥需要其的患者包含比卡魯胺(4'-氰基-a',a'，a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙?；?間-曱苯胺)的制劑來治療，所述制劑能遞送至少40jig/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。本發(fā)明進(jìn)一步的方面包括比卡魯胺優(yōu)選其(R)-對(duì)映體在制備用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺患者的藥物產(chǎn)品中的用途，優(yōu)選地作為單一療法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的方法，其通過給藥需要其的患者有效量的包含比卡魯胺(4'-氰基-a',a'，a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙酰基-間-甲苯胺)的制劑來治療，所述制劑能遞送至少40^ig/rnl的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑能遞送至少45jxg/ml、50^g/ml、55pg/ml、60(xg/ml、65ng/ml、70pg/ml、75|ig/ml、80(ag/ml、85pg/ml、90ng/ml、100pg/ml和110pg/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。應(yīng)當(dāng)理解這些指平均穩(wěn)態(tài)值，患者間存在變異性和從初始給藥直至血液水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的遲滯期。考慮到患者人群的異種性，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是對(duì)于相同劑型藥物的不同的人可顯示出不同的穩(wěn)態(tài)血漿水平。因此，在本文中所指值(例如40網(wǎng)/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平)為從至少20名患者、優(yōu)選至少IOO名患者、更優(yōu)選從至少1000名患者中采集的平均值。對(duì)于每種劑量的特定制劑，計(jì)算平均穩(wěn)態(tài)血漿水平。所述患者優(yōu)選人類，例如成年男性，但是其它哺乳動(dòng)物的治療也包括在內(nèi)。熟知比卡魯胺活性成分為比卡魯胺的(R)-對(duì)映體形式。相對(duì)于(R)-對(duì)映體，(S)-對(duì)映體被快速清除，(R)-對(duì)映體具有的血漿消除半衰期為約1周。在每日給藥Casodex150mg期間，觀察到約22mg/ml的(R)-對(duì)映體的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，主要的活性(R)-對(duì)映體占總流通(circulating)對(duì)映體的約99%。術(shù)語"轉(zhuǎn)移性前列腺癌"患者或"m1"患者指具有前列腺癌擴(kuò)散至遠(yuǎn)部組織或器官或骨骼的患者。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種治療患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者的方法，其包括給藥所述患者比卡魯胺，其量和含有其的制劑為能夠遞送至少40jug/nil的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度的(R)-比卡魯胺。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的方法，其包括在需要其的患者中將至少40ng/ml的(R)-比卡魯胺的穩(wěn)態(tài)血漿濃度保持一段有效時(shí)間長(zhǎng)度。術(shù)語"有效量"指足夠產(chǎn)生理想效果的劑量，該量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)由臨床試驗(yàn)確定，而不需要過度試驗(yàn)或創(chuàng)造性努力。"有效的時(shí)間長(zhǎng)度"也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員，例如由照顧受治療的個(gè)體患者的醫(yī)生來確定。如本文使用的術(shù)語"治療前列腺癌"指治療、減輕或緩解這些病癥、抑制癌組織的生長(zhǎng)，從而提供存活時(shí)間或生活質(zhì)量的增加。如上所述，因?yàn)槠脚_(tái)(plateau)效應(yīng)，Casodex的常規(guī)制劑不能遞送所需血漿水平的(R)-比卡魯胺，而無論給藥劑量多少。然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶解性增強(qiáng)制劑，比如在W002/067893、WO02/080902和WO03/032950中公開的固體分散體制劑，其在此引入本文作為參考，能夠遞送本發(fā)明所需的血漿水平的(R)-比卡魯胺。如本文定義的，如果當(dāng)在pH6.8，在37。C攪拌下，將包含75mg比卡魯胺(R-或R/S)的制劑置于1.7升的0.1M正磷酸二氬鉀中時(shí)，其在任一下述時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出溶解性高于30%:5、10、15、30、45和60分鐘，則該特定的制劑為"溶解性增強(qiáng)"。藥物溶液(重量體積)比可相應(yīng)i也改變。不能滿足這一功能性標(biāo)準(zhǔn)的制劑在本文中定義為"常規(guī)制劑"或"非溶解性增強(qiáng)"。因此，本發(fā)明也可以使用比卡魯胺的其它溶解性增強(qiáng)制劑進(jìn)行。本領(lǐng)域存在許多已知的可替換的溶解性增強(qiáng)方法。例如，除了固體分散體系統(tǒng)，技術(shù)比如脂質(zhì)制劑、環(huán)糊精絡(luò)合作用、粒度減小、超崩解劑(superdisintegrant)、孩吏3H匕(micellation)、享L劑等已尋皮I是議和表現(xiàn)出增加了藥物的溶解性。書名為"水不溶性的藥物劑型"的教科書-RongLiu.主編(2000)描述了某些已知的多種溶解性增強(qiáng)技術(shù)。例如:絡(luò)合作用(第6章)使用共溶劑法溶解(第7章)乳劑和微乳劑(第8章)微團(tuán)(第9章)脂質(zhì)體(第10章)替換鹽(alternatesalt)形式(第11章)前藥(第12章)粒度減小(包含微粉化和納米混懸液)(第13章)固體分散體技術(shù)(第14章)固態(tài)、多晶型物、溶劑化物等的改變(第15章)Pinnamaneni等的文章，，F(xiàn)ormulationapproachesfororallyadministeredpoorlysolubledrugs"Pharmazie.57(5):291-299(2002)也綜述了本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的多種可替換的溶解性增強(qiáng)方法。最近涉及這些可替換的藥物溶解性增強(qiáng)制劑中某些的專利/申請(qǐng)的實(shí)例包括US6，569，463(Lipocine)，US6，294，192(Lipocine),W001/028505(Lipocine),W004/050057(TechnologiesBiolactisInc),WO03/043602(DDSTech.Co.Ltd),WO02/030397(LipotecSA)，將每篇都引入本文作為參考。這些溶解性增強(qiáng)制劑方法中的每個(gè)和任一個(gè)都可用于本發(fā)明的治療方法中。然而，本發(fā)明人得到了另一令人驚喜的發(fā)現(xiàn)。比卡魯胺的(R)對(duì)映體形式為在CasodexTM制劑中存在的外消旋的比卡魯胺溶解性的約3倍多(在暴露中，可能等于6倍增加)。這點(diǎn)意味著雖然在常規(guī)制劑中的外消旋的比卡魯胺不能遞送需要用于本發(fā)明的方法需要的穩(wěn)態(tài)血漿水平，但是在常規(guī)(非溶解性增強(qiáng))制劑中的(R)-對(duì)映體比卡魯胺的制劑，比如對(duì)于常規(guī)的Casodex中之一，很可能獲得進(jìn)行本發(fā)明需要的(R)-對(duì)映體的漿血液水平。常規(guī)/非溶解性增強(qiáng)制劑為上述定義的。典型地，非溶解性增強(qiáng)制劑包含有助于制備劑型和在體內(nèi)釋放藥物物質(zhì)的賦形劑，比如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。其也可包含有助于潤(rùn)濕和藥物物質(zhì)溶解速率的表面活性劑。比卡魯胺，4'-氰基-a',a'，a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙?；?間-曱苯胺，可以不同的(R)-和S-對(duì)映體形式存在。(R)-對(duì)映體為(-)異構(gòu)體，其為體內(nèi)藥物活性物質(zhì)。有關(guān)所述對(duì)映體的更詳纟田的4苗述，可參照Tucker和Chesterton,J.Med.Chem.31，pp885-887(1988)。術(shù)語(R)-對(duì)映體，(R)-比卡魯胺和(R)-比卡魯胺對(duì)映體在本文中可交換使用。外消旋的4'-氰基-a',a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基丙?；?間-曱苯胺的化學(xué)合成描述在US4，636,505中，本文將其公開的內(nèi)容引入作為參考。所述(R)-對(duì)映體可通過色譜分離手性酸的非對(duì)映的酯獲得。例如，所述(R)-對(duì)映體可以通過使用手性色譜法通過色譜分離制備。另一種方法包括通過用手性胺分步結(jié)晶非對(duì)映體鹽來拆分羧酸前體，3-(4-氟苯基)-2-羥基-2-曱基丙酸。上述引用的Tucker和Chesterton參考公開了從外消旋的4'-氰基-a'，a',oc'-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-曱基丙?；?間-曱苯胺進(jìn)行(R)-和(S)-對(duì)映體的色語分離。所述方法包括消旋體的(R)-莰烷?；?camphanoy1)酯的色鐠分離及其水解和氧化成(R)-和(S)-對(duì)映體。將該公開的內(nèi)容引入本文作為參考，特別地提供獲得在本發(fā)明中使用的比卡魯胺對(duì)映體的方法的說明。然而，使用常規(guī)用于制備對(duì)映體的其它的方法(包括不對(duì)稱合成，例如US6,583，306-Nobex)對(duì)本領(lǐng)域閱讀者(addressee)是顯而易見的。本發(fā)明延伸至消旋體和/或(R)-對(duì)映體形式的用途。如上所述，目前比卡魯胺以消旋體給藥。然而，熟知(R)-對(duì)映體包含基本上所有的抗雄激素活性。因此，在所述化合物、制劑或劑量的一個(gè)實(shí)施方案中，>50%、>60%、>65%、>70%、>80%、>85%、>90%、>95%、>98%或>99°/?；蜃笥业?'-氰基-a'，a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙?；?間-曱苯胺以(R)-對(duì)映體形式提供。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，100%或基本上100%的4'-氰基-a',oc'，a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-曱苯胺以(R)對(duì)映體形式提供。"基本上100%"是指4'-氰基-a',a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙?；?間-曱苯胺作為純的(R)-對(duì)映體提供，或者存在痕量(<1%)的S-對(duì)映體。藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠設(shè)計(jì)給藥該藥物的適當(dāng)?shù)闹苿８鶕?jù)本發(fā)明所用的化合物或組合物可以是適于下述應(yīng)用的形式口服應(yīng)用(例如作為片劑、錠劑、硬膠嚢或軟膠嚢、水性或油性混懸液、乳劑、可分散性粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)、局部應(yīng)用(例如作為乳膏、軟膏、凝膠劑或水性或油性溶液或混懸液)、通過吸入給藥(例如作為細(xì)分的散劑或液體氣霧劑)、通過吹入法給藥(例如作為細(xì)分的散劑)或腸胃外給藥(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)配藥的無菌水性或油性溶液，或作為用于直腸配藥的栓劑)。常用制劑為在ComprehensiveMedicinalChemistry,第5巻,Hansch等主編，PergamonPress1990的25.2章中描述的。本發(fā)明所用的組合物可通過使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑通過常規(guī)方法獲得。因此，打算用于口服應(yīng)用的組合物可包含，例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。用于片劑制劑的適宜的藥學(xué)可接受的賦形劑包括，例如惰性稀釋劑比如乳糖、碳酸鈉、磷酸鉤或碳酸鉤；成粒劑和崩解劑比如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑比如淀粉；潤(rùn)滑劑比如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑比如對(duì)-羥基苯曱酸乙酯或?qū)?羥基苯曱酸丙酯，和抗氧劑比如抗壞血酸。片劑制劑可以為未包衣的或被包衣的，以改進(jìn)活性成分的崩解及其隨后在胃腸道中的吸收，或者改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況中，均使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)包衣劑和步驟。用于口服應(yīng)用的組合物可以為明膠硬膠嚢的形式，其中將活性成分為與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者為明膠軟膠嚢的形式，其中將活性成分與水或油比如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。含水混懸液通常包含細(xì)粉狀形式的活性成分和一種或多種懸浮劑，所述懸浮劑比如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，比如卯磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或聚乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述含水混懸液也可包含一種或多種防腐劑(比如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯和對(duì)-羥基苯曱酸丙酯)、抗氧化劑(比如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(比如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混懸液可通過將活性成分懸浮在植物油(比如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(比如液體石蠟)中來制備。所述油性混懸液也可包含增稠劑比如蜂蠟、固體石蠟或乙?；肌？杉尤胩鹞秳┍热缟鲜隽谐龅哪切┖驼{(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過加入氧化劑比如抗壞血酸來保存。適于通過加入水來制備含水混懸液的可分散性粉劑和顆粒劑通常包含活性成分和分散劑或潤(rùn)濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑為通過上述已經(jīng)提及的那些來例證的。也可存在附加的賦形劑比如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。在使用外消旋的比卡魯胺的實(shí)施方案中，優(yōu)選地是采用生物利用度增強(qiáng)的制劑。例如，外消旋的比卡魯胺(以及(R)-對(duì)映體)的生物利用度可以通過配制成呈固體分散體制劑來增強(qiáng)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，將非甾族抗雄激素藥物配制成包括在固體分散體中的藥物的制劑，所述制劑包含具有pKa從3至6的腸溶聚合物，或PVP。這類制劑在W002/067893、W002/080902和PCT/GB02/04621中公開，本文將其引入作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶聚合物選自羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、鞋丙基甲基纖維素醋酸鄰苯二曱酸酯、羥丙基曱基纖維素醋酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、曱基丙烯酸共聚物、聚乙烯醋酸鄰苯二曱酸酯(PVAP)、纖維素醋酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、曱基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二曱酸酯、羥基丙基纖維素醋酸鄰苯二曱酸酯琥珀酸酯、羥基丙基曱基纖維素偏苯三酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、曱基纖維素醋酸偏苯三酸酯、乙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥基丙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥基丙基甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥基丙基纖維素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、纖維素醋酸對(duì)苯二酸酯和纖維素醋酸間苯二酸酯。所用的術(shù)語"羥基丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯聚合物"，或HPMCP，對(duì)本領(lǐng)域讀者來說是已知的，它們用于分類一類聚合物，所述聚合物具有相同的基本結(jié)構(gòu)特征并包括聚合物如羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸酯；甲基羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯；纖維素、氬l,2-苯二羧酸酯、2-羥基丙基曱基；以及市售的聚合物HP-55、HP-55S'M和HP-50(可得自Shin-EtsuChemicalIndustryCo.,Ltd.,Japan或其指定分銷商)。優(yōu)選地，羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物具有的分子量(Mw)為20kDa至200kDa，例如，80kDa至130kDa。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mw小于150kDa，或小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是文獻(xiàn)中已知的聚合物，并廣泛用作口服制劑的腸溶包衣。HP-55具有的Mw為84kDa。HP-55S具有的Mw為132kDa。HP-50具有的Mw為78kDa。HP-50在pH>5時(shí)是可溶的，而HP-55和HP-55S在pH>5.5時(shí)是可溶的。在一個(gè)實(shí)施方案中，非甾族抗雄激素是在具有至少一種選自HP-50、HP-55和HP-55S的聚合物的固體分散體中。因此，考慮可使用兩種或多種這些HPMCP聚合物的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，非甾族抗雄激素為在含有HP-55S聚合物的固體分散體中的(R)-對(duì)映體比卡魯胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將比卡魯胺的(R)-對(duì)映體形式配制成非溶解性增加/常規(guī)片劑形式，比如包含乳糖一水合物、淀粉羥乙酸鈉、聚維酮和硬脂酸鎂的一種。另一個(gè)實(shí)例為包含磷酸4丐、微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧曱纖維素鈉和硬脂酸的片劑。非溶解性增強(qiáng)制劑的組分的進(jìn)一步實(shí)例為在實(shí)施例3中給出的。本發(fā)明的藥物組合物也可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為植物油比如橄欖油或花生油，或礦物油比如液體石蠟，或任意這些的混合物。適宜的乳化劑可以為，例如天然存在的樹膠比如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂比如大豆、卵磷脂、和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇單油酸S旨)，及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，比如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑也可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。斗唐漿或酏劑可用甜p木劑來配制，所述甜p木劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖，也可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。只于于制劑更詳纟田的4言息，讀者可參照ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)，PergamonPress1990的第5巻第25.2章。與一種或多種賦形劑組合產(chǎn)生單劑型的活性成分的含量將必須根據(jù)治療的宿主和特定的給藥途徑改變。例如，設(shè)計(jì)成口服給藥至人類的制劑通常包含例如30mg至600mg的與適當(dāng)?shù)姆奖懔康馁x形劑復(fù)配的活性劑，所述賦形劑的量可從總組合物的約5至約98重量％改變。劑量單位劑型通常包含約50mg至約500mg的活性成分。對(duì)于給藥途徑和劑量方案的更詳盡的信息，讀者可參照ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)PergamonPress1990的第5巻第25.3章。根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)方面，比卡魯胺化合物將以能提供至少40jug/ml穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺的每日劑型給藥。典型地，單元?jiǎng)┬蛯s60mg至400mg的比卡魯胺。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供一種藥物制劑或產(chǎn)品，包含比卡魯胺，其以當(dāng)給藥至男性時(shí)能夠遞送至少40jLig/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體的量和形式配制。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供比卡魯胺在制備用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的藥物產(chǎn)品中的用途，其特征在于所述產(chǎn)品的量和形式為當(dāng)給藥至男性時(shí)能夠遞送至少40|Lig/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。'量'指存在于制劑中的藥物的含量(或者為外消旋形式，或者為R-對(duì)映體形式)。'形式'指實(shí)際的制劑，比如溶解性增強(qiáng)制劑(例如含有聚合物的固體分散體)或常規(guī)制劑。因此，R-對(duì)映體比卡魯胺在任意制劑中的含量將小于如果藥物為外消旋形式時(shí)所需要的含量，而且，與常規(guī)制劑相比，在溶解性增強(qiáng)制劑中，R-對(duì)映體形式的藥物的含量將更少。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對(duì)于適當(dāng)?shù)臅r(shí)間長(zhǎng)度，300mg至600mg/天的Casodex(以常規(guī)片劑形式的外消旋的比卡魯胺)的劑量能向轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者提供在總體存活率方面與閹割同等的治療。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供包括300mg比卡魯胺的制劑。這可以為單一的300mg單元?jiǎng)┝?例如單一片劑)或較低劑量的多片劑(例如2x150mg)。根據(jù)進(jìn)一步的方面，存在治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的方法，其通過給藥所述患者至少300mg/天量的外消旋的比卡魯胺，或同等量的R-對(duì)映體比卡魯胺，持續(xù)適宜的時(shí)間長(zhǎng)度。本發(fā)明將經(jīng)由下述非限定的實(shí)例和附圖進(jìn)一步描述，其中圖1-顯示了在12周期間每日給藥150-600mg的外消旋比卡魯胺劑量的(R)-比卡魯胺穩(wěn)態(tài)血漿濃度的幾何平均數(shù)(Css)。圖2顯示了接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的患者和在閹割治療組的患者中的存活率(比卡魯胺情況71/137[51.8%]相對(duì)于閹割情況54/90[60.0%];危險(xiǎn)比[HR]-0.88[95%CI0.62,1.26])。圖3顯示了接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的Ml患者和在閹割治療組的患者中的存活率(比卡魯胺情況43/63[68.3%]相對(duì)于閹割情況29/36[80.6%];[HR]=0.91[95%CI0.56,1.45〗)。圖4顯示了接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的MO患者和在閹割治療組的患者中的存活率(比卡魯胺情況28/74[37.8°/。]相對(duì)于閹割情況25/54[46.3%];[HR]-0.79[95%CI0.46,1.36])。圖5顯示了在A組狗中口服給藥CasodexTM片劑(300mg;底部線，菱形)、R-對(duì)映體片劑(150mg;中部線，正方形)或R-對(duì)映體固體分散體膠嚢(150mg;頂部線，三角形)觀察的R-對(duì)映體的平均血漿濃度譜。圖6顯示了在B組狗中口服給藥R-對(duì)映體片劑(450mg;底部線)或R-對(duì)映體固體分散體膠嚢(150mg或450mg，分別為中部線和頂部線)觀察的R-對(duì)映體的平均血漿濃度譜。實(shí)施例:實(shí)施例1該第一臨床研究/實(shí)施例經(jīng)設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)作為單一療法每日一次給藥患有MO或Ml前列腺癌的患者較高劑量(高于150mg)的比卡魯胺的功效、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。患者患者具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的M0(T3或T4)或Ml前列腺癌，且PSA水平>20ng/mL。研究設(shè)計(jì)和處理最初招募二十名患者進(jìn)入非隨機(jī)相，以評(píng)價(jià)每日一次口服300mg比卡魯胺(2x150mgCasodexTM片劑)的耐受性。在治療6周后評(píng)價(jià)這些患者中的耐受性，如果可以接受，將后來的患者隨機(jī)化(l:1的隨機(jī)性基礎(chǔ))至比卡魯胺或閹割(雙側(cè)睪丸切除或者戈舍瑞林醋酸鹽3.6mg儲(chǔ)庫(Zoladex)，每28天)治療。在450mg/天(3片)和600mg/天(4片)類似地評(píng)價(jià)耐受性。盡管研究的目的在于使比卡魯胺的劑量增加至900mg/天，在評(píng)價(jià)第一次3倍劑量后，顯而易見的是比卡魯胺的吸收變成飽和的，可經(jīng)300-600mg劑量范圍內(nèi)類似的"和t!"證實(shí)。安全性譜在該劑量范圍內(nèi)類似。因此，劑量擴(kuò)大終止于600mg。患者繼續(xù)接受比卡魯胺或戈舍瑞林醋酸鹽，直至嚴(yán)重的相反情況、死亡、客觀疾病進(jìn)程、不愿意、無能或拒絕繼續(xù)隨機(jī)化治療、對(duì)于前列腺癌加入全身性治療而沒有客觀發(fā)展、或無法跟進(jìn)。在客觀疾病進(jìn)程后，每3個(gè)月跟進(jìn)患者的存活率和/或相反情況數(shù)據(jù)。將總共248名患者隨機(jī)處理。這些患者中，139名患有MO前列腺癌，109名患有前列腺癌Ml。總共，21名患者接受比卡魯胺300mg,95名患者隨機(jī)化接受450mg(盡管3名患者沒有接受處理)和42名患者隨機(jī)化至接受比卡魯胺600mg。在隨機(jī)化閹割的90名患者中，82名患者接受醫(yī)學(xué)閹割，8名患者接受雙側(cè)睪丸切除。根據(jù)它們的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和進(jìn)入研究時(shí)的疾病狀態(tài)，所有四個(gè)處理組都是各方面均衡的。所有患者安全性和功效都是可評(píng)價(jià)的，除了三名患者，他們被隨機(jī)化至比卡魯胺450mg,但沒有接受治療。對(duì)于分別接受比卡魯胺300、450和600mg的患者，治療的平均持續(xù)時(shí)間為27.6(1.9-75.6的范圍)、30.0(2.0-78.7的范圍)和29.2(0.5-73.5的范圍)個(gè)月，在閹割治療組中對(duì)于患者的治療平均持續(xù)時(shí)間為33.5(0-78.2的范圍)個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)端點(diǎn)為(R)-比卡魯胺的穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和血漿消除半衰期(t")。也測(cè)定(S)比卡魯胺Css的水平。在開始治療前和在第一個(gè)劑量的比卡魯胺后的第1、7、14、21、28、42、56和84天采集用于藥代動(dòng)力學(xué)分析的血樣。將血漿樣品儲(chǔ)存在-20。C直至分析。通過溶劑萃取(膨脹)和色譜后分級(jí)從血漿中分離比卡魯胺化合物。將包含比卡魯胺的級(jí)分置于第二色譜系統(tǒng)，其中分離比卡魯胺的R-和S-對(duì)映體。使用紫外線吸光度獲得對(duì)映體的定量。方法使用0.5ml血漿等分試樣進(jìn)行試驗(yàn)。校準(zhǔn)系列是通過將外消旋的比卡魯胺的標(biāo)準(zhǔn)溶液摻加到對(duì)照人血漿的等分試樣中制備的。因此，對(duì)于比卡魯胺，標(biāo)準(zhǔn)物濃度為x,對(duì)于每種對(duì)映體，標(biāo)準(zhǔn)物濃度為x/2。將其它對(duì)照化合物(內(nèi)標(biāo))加入每種樣品中，同時(shí)加入1.5ml的pH7的0.05M磷酸鹽緩沖液(ElectronicInstrumentsLtd.)和6ml的乙酸乙酯?；旌蠘悠?，接著離心，移出5ml乙酸乙酯層(保護(hù)層)的等分試樣，在聚丙烯管中蒸干。將殘余物再溶于400^1的水乙腈(70:30v/v)中。從100mmx4.6mmi.d.5jumHypersi1ODS色語柱；HPLC溶劑-乙腈水(50:50v/v),洗脫200ju1重構(gòu)的殘余物，之后通過在270nm它們的U.V.吸光度檢測(cè)比卡魯胺和內(nèi)標(biāo)化合物。通過比較在該試驗(yàn)樣品和校準(zhǔn)系列中化合物與內(nèi)標(biāo)物的峰高比，獲得在該試驗(yàn)樣品中的比卡魯胺的量化。使用級(jí)分收集器將從上述色鐠系統(tǒng)分離的最大值的比卡魯胺收集入玻璃管中。蒸干級(jí)分，在400jul的HPLC洗脫液；0.02MpH7磷酸鹽緩沖液；乙腈(85:15v/v)中重構(gòu)。然后，將200inl的重構(gòu)級(jí)分注射到手性色鐠系統(tǒng)上。在從150mmx4.6mmi.d.不銹鋼柱上洗脫后，通過在270nm的U.V.吸光度4企測(cè)R-和S-比卡魯胺對(duì)映體，所述柱填充有'Ultron'ES-OVM(卵粘蛋白相；icrom);該柱裝有用5ym手性-AGP填充(J.TBakerInc.)的保護(hù)柱。通過比較在該試驗(yàn)樣品和校準(zhǔn)系列中化合物峰的峰高和/或面積，獲得R-和S-比卡魯胺對(duì)映體的量化。在開始治療之前，在第4、8和12周以及此后每12周(僅到第24周進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)價(jià))，進(jìn)行血液學(xué)、生物化學(xué)和內(nèi)分泌評(píng)價(jià)。在用比卡魯胺或閹割治療12周后，主要的功效端點(diǎn)為血清PSA水平的改變。使用時(shí)間對(duì)死亡的Kaplan-Meier曲線圖比較高劑量(450-600mg)的比卡魯胺或閹割對(duì)患有晚期前列腺癌患者存活率的影響。就總體患者人群以及疾病階段(MO或Ml)兩者呈現(xiàn)結(jié)果。參見圖2、3和4。結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>給藥比卡魯胺150、300、450或600mg/天后，從第2天至第12周的活性(R)-比卡魯胺對(duì)映體的血漿濃度顯示在圖1中。對(duì)于所有三組劑量的比卡魯胺，幾何平均數(shù)Css類似，表明全身性暴露達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)值。對(duì)于非活性(S)-比卡魯胺對(duì)映體觀察到類似的結(jié)果。在三個(gè)比卡魯胺劑量組中，(R)-比卡魯胺的幾何平均數(shù)tm也類似。盡管存在隨著比卡魯胺劑量的升高t^降低的微小趨勢(shì)，在三個(gè)組中的數(shù)值范圍類似。在該研究期間，139/245名患者(56.7%)死亡。三十九名患者在研究治療時(shí)死亡，這些245患者中15名死于前列腺癌。功效從基線至第4周，與閹割組患者相比，接受比卡魯胺的患者顯示出幾何平均PSA值更大的百分比降低。然而，在第12周，所有治療組的PSA百分?jǐn)?shù)降低類似(分別接受比卡魯胺300、450和600mg和閹割的患者，降低為93%、95°/。、96%和95%)。在中值為5年的跟進(jìn)中，接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)和在閹割治療組中的存活率類似(比卡魯胺情況71/137[51.8%]相對(duì)于閹割情況54/90[60.0%〗;危險(xiǎn)比[HR]=0.88[95%CI0.62,1.26])。參見圖2。在患有Ml前列腺癌的患者中，接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的患者和在閹割治療組的患者中的存活率不存在差異(比卡魯胺情況43/63[68.3。/。]相對(duì)于閹割情況29/36[80.6%];[HR]=0.91[95%CI0.56,1.45])。參見圖3。類似地，在M0患者中，觀察到接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的患者和在閹割治療組的患者中的存活率沒有差別(卡魯胺情況28/74[37.8%]相對(duì)于閹割情況25/54[46.3%];[HR]=0.79[95%CI0.46,1.36])。參見圖4。討論藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明對(duì)于300、450和600mg劑量的比卡魯胺，所有患者都給出了類似的血漿穩(wěn)態(tài)濃度，表明全身性暴露達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)值。上述劑量范圍研究已顯示出對(duì)至多約200mg劑量，全身性暴露于比卡魯胺有直線增長(zhǎng)(Tyrrell等1998a)。在目前研究中，在>300mg(31-36jug/mL)的劑量的(R)-比卡魯胺的血漿濃度比之前用比卡魯胺150mg(2L6jug/mL)觀察到的高約50%，且比用比卡魯胺200mg(28.9jug/mL)觀察到的高約15%(Tyrrell等，EurUrol.33:39-53,1998)，表明在高于200mg的劑量下，Css為非線性的。然而，在目前研究中的t1/2值與之前用較低比卡魯胺劑量(以10-200mg的比卡魯胺劑量，在第6.25-8.88天)觀察到的類似(Tyrrell等1998a),表明在劑量高達(dá)600mg時(shí)(R)-比卡魯胺的清除藥代動(dòng)力學(xué)沒有傾向，表明清除過程是不飽和的。這表明在Css與劑量中觀察到的非線性為隨著比卡魯胺劑量升高，被吸收的藥物的比例降低的結(jié)果。在動(dòng)物中的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明比卡魯胺的絕對(duì)生物利用度隨著劑量升高而降低，可能是因?yàn)槠涞退苄?Cockshott，Clin.Pharmacokinet.43(13):855-878，2004)。在中值為5年的跟進(jìn)中，接受高劑量比卡魯胺(450-600mg)的患者的存活率與閹割治療觀察到的相當(dāng)。患有不同階段的前列腺癌(MO或Ml)的患者中存活率的分析表明在兩組患者中比卡魯胺450-600mg與閹割相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)可能打開了經(jīng)由單一療法使用300或更高的Casodex片劑治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的應(yīng)用。在之前的研究中，在患有MO前列腺癌的患者中，比卡魯胺150mg顯示出提供了與閹割類似的存活率益處(Iversen等2000)。與患有MO前列腺癌的患者相比，之前研究的結(jié)果表明在M1患者中比卡魯胺150mg不能如閹割一樣有效(Tyrrell等1998b)。目前的研究表明在患有Ml前列腺癌的患者中，較高劑量的比卡魯胺可提供與閹割類似的存活率結(jié)果。300mg、"0mg和600mg劑量的比卡魯胺遞送比之前用目前的比卡魯胺150mg觀察到的R-比卡魯胺的穩(wěn)態(tài)血漿水平(21.6jag/mL)更高(31-36jag/mL)。因此，在Ml患者中，R-比卡魯胺的穩(wěn)態(tài)血漿水平升高與存活率益處之間存在相關(guān)性。這表明如果大于36ng/mL的R-比卡魯胺的穩(wěn)態(tài)血漿水平可以遞送給M1患者，可獲得可能超過閹割獲得的更大功效和存活率益處。特別地在性的興趣和體力方面，比卡魯胺顯示出提供了優(yōu)于閹割的生活質(zhì)量益處，其對(duì)某些男人是很重要因素(Iversen等2000;Tyrrell等1998b)。而且，在保持骨礦物質(zhì)密度方面，比卡魯胺"Omg提供了另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，而閹割通常導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度的逐漸損失(Sieber等2004;Smith等2004)。因此，這也表明對(duì)不希望進(jìn)行閹割的Ml患者，較高劑量的比卡魯胺可以為一種選擇。實(shí)施例2溶解性研究A.在磷酸鹽緩沖液中溶解性制備在表(表2)中給出的含水緩沖溶液，同使用前的測(cè)定確認(rèn)pH。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>向20ml的每種緩沖溶液中加入過量的外消旋體比卡魯胺或R-比卡魯胺。在約23。C的溫度下，機(jī)械攪拌所述混合物24小時(shí)。證實(shí)在該期間后，在每種緩沖溶液中仍然存在不溶性固體，以盡可能確保已經(jīng)制備了飽和溶液。測(cè)定溶液的最終pH。使用HPLC(150x4.6mmRP183.5jum柱；350:650乙腈水洗脫液；1.0ml/分鐘流速；270nm^r測(cè)波長(zhǎng)；10jul注射體積)測(cè)定在每種緩沖劑中外消旋體比卡魯胺或R-比卡魯胺的濃度。在大約23。C，在pHL3、3.2、6.2和8.3下外消旋體比卡魯胺和R-比卡魯胺的溶解度顯示在表3中。表3.外消旋體比卡魯胺和R-比卡魯胺在0.1M水性磷酸鹽緩沖液中的溶解性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>討論數(shù)據(jù)表明在pH1.3、3.2、6.2和8.3下，R-比卡魯胺的溶解度為外消旋體比卡魯胺的約三倍。雖然單一R-對(duì)映體的溶解度為消旋體的3倍，但有可能在體內(nèi)R-對(duì)映體暴露中，這將轉(zhuǎn)化為6倍改善。這是因?yàn)橄w的劑量為用于相同劑量的單一對(duì)映體的單一對(duì)映體的雙倍。在暴露中觀察到在非線性的點(diǎn)為劑量與溶解度之比的結(jié)果，因此，潛在益處是6倍，而不是3倍。B.外消旋體比卡魯胺和R-比卡魯胺制劑的溶出在包含外消旋體比卡魯胺或R-比卡魯胺的制劑上進(jìn)行溶出研究。這些包括包含80mg外消旋體比卡魯胺的常規(guī)片劑制劑(Casodex80mg片劑);包含150mgR-比卡魯胺的常規(guī)片劑制劑(R-比卡魯胺片劑);包含75mg的比卡魯胺的溶解性增強(qiáng)制劑(比卡魯胺75mg膠嚢)和包含75mgR-比卡魯胺的溶解性增強(qiáng)制劑。溶解性增強(qiáng)制劑為藥物和HP-55s腸溶聚合物的固體分散體，根據(jù)WO02/067893和WO03/032950制備。根據(jù)本文的實(shí)施例3制備包含R-比卡魯胺的常規(guī)片劑。用標(biāo)準(zhǔn)溶出裝置(USPII,以100rpm攪拌，37°C,0.1M正磷酸二氫鉀，pH6.8)?？紤]片劑的強(qiáng)度調(diào)節(jié)溶出介質(zhì)的體積，因此藥物100%的溶出將在溶出介質(zhì)中獲得約相同的藥物濃度。對(duì)于每種制劑，將一種劑量單位置于每個(gè)溶出瓶中，開動(dòng)攪拌機(jī)。在15、30和45分鐘后從每個(gè)瓶中采集10ml樣品，通過HPLC(12.5x4.6mm3uRP18柱；650:200:150，水四氫吹喃乙腈洗脫液；270nm一企測(cè)波長(zhǎng)；1.5ml/分鐘流速；10|ul注射)測(cè)定每個(gè)等分試樣中溶出的藥物的含量。結(jié)果顯示在表4中表4.外消旋體比卡魯胺(稱為比卡魯胺)和R-比卡魯胺(稱為R-bic)的常規(guī)和溶解性增強(qiáng)制劑的溶出結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如在上述表3中所示，在23。C和在pH6.2下，R-對(duì)映體比卡魯胺的溶解度為約0.0065mg/ml，而外消旋體比卡魯胺的為約0.0022mg/ml。我們預(yù)計(jì)常規(guī)制劑顯示出類似的溶解增加。實(shí)際上，考慮到溫差，顯示在表4中溶出研究的結(jié)果支持該結(jié)論。討論對(duì)于常規(guī)制劑，在pH6.8的溶出是不完全的，對(duì)于R-比卡魯胺片劑僅僅為21.6%,對(duì)于外消旋體比卡魯胺片劑僅僅為8.2°/。。在15、30和45分鐘，包含R-比卡魯胺的片劑的溶出為包含外消旋體比卡魯胺的片劑的大約三倍。這一發(fā)現(xiàn)與上述報(bào)道的R-比卡魯胺的溶解性比外消旋體比卡魯胺的溶解性升高完全一致。相反，增強(qiáng)溶解性的制劑證實(shí)在pH6.8下45分鐘后基本上完全溶解。有趣地是，包含R-比卡魯胺的增強(qiáng)制劑也顯示出在15和30分鐘后完全溶出，這與包含外消旋體比卡魯胺的制劑相反，其在15和30分鐘后得到了較低的溶出，分別為46%和86%。這表明盡管所述制劑成功地增強(qiáng)了兩種產(chǎn)品的溶解性，但是外消旋體比卡魯胺，具有較低溶解性的化合物，在增強(qiáng)制劑中更緩慢地溶出。實(shí)施例3比卡魯胺的藥物劑型的制備常規(guī)片劑制劑可典型地包含藥物物質(zhì)和某些下列賦形劑-填充劑(也稱為稀釋劑和壓縮助劑)，包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸鉤、碳酸4丐。-粘合劑，包括羧曱基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠。-崩解劑，包括淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、淀粉、交聚維酮。-潤(rùn)滑劑，包括硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇、滑石。-助流劑，比如膠態(tài)二氧化硅。常規(guī)片劑制劑可通過直接壓片或通過使用制粒法制備。直接壓片法將包括在適當(dāng)設(shè)備中混合或摻合組分，接著使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)壓制成固體劑型。使用制粒法改善粉末狀組分的性質(zhì)，例如流動(dòng)性或壓縮性。濕法制粒包括在混合期間，將制粒流體例如水或粘合劑溶液加入到粉末狀組分中。這導(dǎo)致粉末附聚成顆粒。接著，典型地干燥顆粒，進(jìn)行研磨和與潤(rùn)滑劑混合。然后，在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓制混合的顆粒劑。干法成粒與上述方法類似，不同在于顆粒是由壓縮法形成，而不是通過加入制粒流體。這可通過滾筒壓制或騰涌(slugging)方法。研磨混合得到的顆粒，并壓制形成片劑。150mg實(shí)施例2和4的R-比卡魯胺片劑包含下述成分微粉化的R-比卡魯胺純的散裝150mg/片(bulk)藥物乳糖一水合物183mg/片淀粉羥乙酸鈉22.5mg/片聚維酮15mg/片硬脂酸鎂4.5mg/片批產(chǎn)品是通過濕制粒法制備的，即，將藥物與乳糖&淀粉羥乙酸鈉混合；將聚維酮的水溶液噴霧混合到顆粒上；接著，在流化床式干燥器上干燥顆粒；然后，加入硬脂酸鎂，之后，干燥的顆粒通過研磨機(jī)，在滾筒混合器中混合。最后，通過壓制制備片劑。實(shí)施例4R-比卡魯胺在常規(guī)片劑中增加的生物利用度在狗中進(jìn)行了一項(xiàng)研究，評(píng)價(jià)當(dāng)在常規(guī)片劑制劑和在具有腸溶聚合物HP-55s的增強(qiáng)溶解性的藥物固體分散體中，將外消旋體比卡魯胺改變成R-對(duì)映體時(shí)生物利用度的改變。配制在2劑量水平的R-對(duì)映體的三種制劑。所述制劑為制劑1.150mgCasodexTM片劑(消旋體)2.150mgR-比卡魯胺片劑3.75mgR-比卡魯胺固體分散體膠嚢在三天給藥中的每天中，口服給藥禁食的2至6歲Beagle狗150、300或450mg的單劑量，所述Beagle狗重10-19kg?？偣玻o藥12只狗，分成兩個(gè)劑量組，每組6只。在每次給藥中，使用三因素(way)交叉設(shè)計(jì)，組A中的狗接受2x150mgCasodexTM片劑、1x150mgR-對(duì)映體片劑和2x75mgR-對(duì)映體固體分散體膠嚢。而在每次給藥中，組B中的狗接受2x75mgR-對(duì)映體固體分散體膠嚢、6x75mgR-對(duì)映體固體分散體膠嚢和3x150mgR-比卡魯胺片劑。每次給藥日相隔4周。每天祠喂狗約400g的SpecialDietServicesLaboratoryDietA，隨意飲水。在剛好給藥前和給藥后在第1、2、3、4、6、9、12、18、24、36、48、72和144小時(shí)；和在第10、14、17、21、24和28天(從第一次和第二次給藥的第28天的樣品也分別為第2和3天給藥的前劑量樣品)從頸靜脈采集2ml全血，置于肝素鋰管中。在3000rpm離心血液15分鐘，將血漿轉(zhuǎn)移到空白血液管中，將血漿儲(chǔ)存在-2(TC，直至分析。在血漿萃取后，使用高壓液相色譜與串聯(lián)質(zhì)譜分析法組合測(cè)定R對(duì)映體的血漿濃度。該試驗(yàn)特別地用于R對(duì)映體，顯示出可接受的準(zhǔn)確性和精確性。使用標(biāo)準(zhǔn)方法處理血漿濃度時(shí)間數(shù)據(jù)?；趶牧阒翢o窮的血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血漿濃度(C,)測(cè)定相對(duì)暴露(M.Rowland和T.N.Tozer(1995)CIinicalPharmacokinetics:ConceptsandApplications.第三版，Lippincott,WilliamsandWilkins.Media,PA,USA)。在計(jì)算AUC和C隠前，校正血漿濃度用于前劑量濃度。使用用于組群內(nèi)比較的成對(duì)t檢驗(yàn)和用于交叉組群比較的不成對(duì)t檢驗(yàn)，評(píng)估未轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)顯著性為95%水平。口服給藥組A和B狗CasodexTM片劑、R-對(duì)映體片劑或R-對(duì)映體固體分散體膠嚢后，觀察到的R-對(duì)映體的平均血漿濃度譜顯示在圖5和6中(其中R-比卡魯胺稱為1907).可以看出給藥相同量的R對(duì)映體如CasodexTM片劑、R-對(duì)映體片劑(AZD1907片劑)或者R-對(duì)映體固體分散體膠嚢(AZD1907)不會(huì)產(chǎn)生相同的暴露。R-對(duì)映體固體分散體膠嚢產(chǎn)生比R-對(duì)映體片劑更大的暴露，其進(jìn)而產(chǎn)生比CasodexTM片劑更大的暴露。相對(duì)暴露量和它們是否顯著地不同歸納在表5中。在所有情況中，AUC顯著地不同，且因?yàn)锳UC與穩(wěn)態(tài)濃度直接相關(guān)，可以得出這些AUC中的差異會(huì)導(dǎo)致臨床Css差異。在450mg劑量的R對(duì)映體片劑(組B的狗，圖6)中，可以看出盡管來自R-對(duì)映體片劑的R-對(duì)映體血漿暴露相對(duì)于在組A中150mg劑量所看到的升高了(圖5),其與150mg的R-對(duì)映體固體分散體膠嚢觀察到的暴露類似，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表5)。450mg劑量的R-對(duì)映體固體分散體膠嚢的暴露比從15Gmg劑量看到的增加到約兩倍。這些數(shù)據(jù)表明在臨床中，R-對(duì)映體片劑和固體分散體膠嚢能產(chǎn)生的R-對(duì)映體Css比CasodexTM片劑所產(chǎn)生的更大，對(duì)于R-對(duì)映體片劑高至少三至四倍，而R-對(duì)映體固體分散體膠嚢為高八至九倍。因此，期望能夠制備R-對(duì)映體常規(guī)片劑的適當(dāng)單元?jiǎng)┬突蜃鳛樵鰪?qiáng)溶解性的制劑，其能遞送>40ug/ml平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的R-比卡魯胺，可用于本發(fā)明。表5.在給藥CasodexTM片劑、R-對(duì)映體片劑和R-對(duì)映體固體分散體膠嚢后血漿中R-對(duì)映體的相對(duì)暴露<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例5高劑量R-比卡魯胺在轉(zhuǎn)移性疾病中的研究下述為一項(xiàng)建議的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，用于試驗(yàn)作為單一療法在治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的R-比卡魯胺HP55s固體分散體制劑?；颊邤?shù)和效力計(jì)算基于存活率和變異性的初步估計(jì)，允許10°/。的退出比率，2750名患者需要被隨機(jī)化和包括在該分析中?；颊呷巳夯颊呔哂?組織學(xué)證實(shí)的前列腺癌證實(shí)的轉(zhuǎn)移性疾病還沒有接受任何激素治療預(yù)期壽命大于6個(gè)月研究藥物需要能提供平均穩(wěn)態(tài)血漿暴露為至少40|ag/ml的R-比卡魯胺HP55s固體分散體制劑的劑量將從劑量范圍研究中確定。研究設(shè)計(jì)開放、隨機(jī)、多中心、多國(guó)階段III研究平均存活期假定為4年研究持續(xù)時(shí)間〉6年第一年每3個(gè)月探訪，其后生命中每6個(gè)月探訪在所有探訪中收集安全標(biāo)記、PSA、相反情況在第1年探訪時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析在隨機(jī)化最后的患者后，在第1.5年進(jìn)行初始存活率分析權(quán)利要求1.藥物產(chǎn)品，包含比卡魯胺，其配制量和形式為當(dāng)給藥至男性時(shí)能夠遞送至少40μg/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。2.根據(jù)權(quán)利要求l的產(chǎn)品，其包括外消旋體形式的比卡魯胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的產(chǎn)品，其包括R-對(duì)映體形式的比卡魯胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中將所述比卡魯胺配制成非溶解性增強(qiáng)制劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中將所述比卡魯胺配制成溶解性增強(qiáng)制劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中溶解性增強(qiáng)制劑為固體分散體制劑。7.藥物制劑，包含比卡魯胺，其配制量和形式為當(dāng)給藥至有此需要的患者時(shí)能夠遞送至少40(ig/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。8.比卡魯胺在制備用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的藥物產(chǎn)品中的用途，其特征在于所述包含比卡魯胺的產(chǎn)品的量和形式為當(dāng)給藥至男性時(shí)能夠遞送至少40ng/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。9.一種治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的方法，其通過給藥有此需要的患者一種制劑，所述制劑包含有效量的比卡魯胺(4'-氰基-a',a',a'-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-曱基丙?；?間-甲苯胺)，所述制劑能遞送至少4(^g/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述制劑能夠遞送選自下述的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體至少45pg/ml、至少50|ug/ml、至少55jug/ml、至少60pg/ml、至少65pg/ml、至少70|Lig/ml、至少75pg/ml、至少80ng/ml、至少85ng/ml、至少90|ig/ml、至少lOO^ig/ml和至少110(ig/ml。11.治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的方法，其包括在有此需要的患者中保持至少4(Vg/ml的穩(wěn)態(tài)血漿濃度的(R)-比卡魯胺達(dá)有效的時(shí)間長(zhǎng)度。12.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中所述制劑包括外消旋形式的比卡魯胺。13.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其中所述制劑包括R-對(duì)映體形式的比卡魯胺。14.才艮據(jù)權(quán)利要求9、10、12和13中任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑為非溶解性增強(qiáng)制劑。15.根據(jù)權(quán)利要求9、10、12和13中任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑為溶解性增強(qiáng)制劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述溶解性增強(qiáng)制劑為固體分散體制劑。全文摘要本發(fā)明涉及治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的方法，其通過給藥所述患者包含有效量的比卡魯胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基丙?；?間-甲苯胺)的制劑，所述制劑能遞送至少40μg/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體；及包含比卡魯胺的產(chǎn)品和制劑，其能向需要治療的患者遞送至少40μg/ml的平均穩(wěn)態(tài)血漿水平的(R)-比卡魯胺對(duì)映體。文檔編號(hào)A61P35/00GK101128195SQ200680005879公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2006年2月21日優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日發(fā)明者B·-E·帕森,I·D·科克肖特,K·J·卡羅爾,P·A·迪金森,T·M·莫里斯申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司