專利名稱：：喹喔啉二氫鹵酸鹽二水合物及其合成方法喹喔啉二氫卣酸鹽二水合物及其合成方法相關申請的交叉參考本申請要求于2005年3月7日提交的美國臨時申請序列號60/659,228的權益，其公開內容整體引入本文作為參考。發(fā)明領域本發(fā)明涉及促性腺激素釋放激素("GnRH")受體拮抗劑的結晶多晶型物、包括喹喔啉二氫卣酸鹽二7JC合物的結晶多晶型物、特別是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基！甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物、制備它們的方法以及含有它們的藥物組合物和劑型。發(fā)明背景GnRH是由下丘腦釋》文的一種十聚肽。在垂體前葉腺(anteriorpituitarygland)中，GnRH激活GnRH受體。GnRH受體的激活引發(fā)促卵泡激素(FSH)和黃體生成素(LH)的釋放。FSH和LH促進性甾體在兩種性別的性腺中的生物合成和釋放。通常這是所期望的，但是對于某些性激素依賴性病理狀態(tài)而言，阻止GnRH受體的激活將是有益的。例如，GnRH受體的抑制可以大大地降低性甾體的產生，這從而可以減輕性激素依賴性病理狀態(tài)，例如前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌或原發(fā)性多毛癥。此外，還有阻止GnRH受體的激活將是有益的其它情況，例如在體外受精過程的一些時間點中例如來阻止LH分泌高峰。最近上市的GnRH治療藥物是肽本身，通過口服它們是非生物可利用的，它們必須通過胃腸道外方式、例如靜脈內、皮下或肌內注射來施用。因此，非肽GnRH拮抗劑將是非常有益的。同時提交的美國申請序列號60/580，640和美國申請序列號60/580,665(其公開內容整體引入本文作為參考)特別教導了GnRH受體拮抗劑和制備GnRH受體拮抗劑的方法。GnRH受體拮抗劑的結晶形式和合成它們的方法將是期望得到的。美國申請序列號60/580,640可作為WO/2006/009734的優(yōu)先文件得到。美國申請序列號60/580，665可作為WO/2006/009736的優(yōu)先文件得到。WO/2006/009734和WO/2006/009736的公開內容也整體引入本文作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明提供了GnRH受體拮抗劑的結晶多晶型物、特別是喹喔啉二氫卣酸鹽二水合物的結晶多晶型物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及6-({4_2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-派溱-1-基}甲基)-喹喔啉二氫鹵酸鹽二水合物的結晶多晶型物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌#^1-基}曱基)-會喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物。本發(fā)明還提供了制備GnRH受體拮抗劑的結晶多晶型物的方法，包括制備喹喔啉二氫囟酸鹽二水合物的結晶多晶型物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明還提供了制備6-U4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基)甲基)-喹喔啉二氫鹵酸鹽二7jC合物的結晶多晶型物的方法，特別是制備6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌噪-l-基)曱基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物以及特別是晶形A、B和C的方法。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了治療被懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)、例如前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰(luteinizinghormonesurge)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。附圖簡述圖la和lb是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-l-基》甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的晶種(圖la)和結晶(圖lb)的熱重量分析(TGA)。這些結晶為晶形A。當以20C/分的掃描速度從35t:至300'C將樣品加熱時，損失了約7.6。/。的溶劑含量(水)。通過接種產生結晶.這些掃描表明所得的結晶和晶種具有相同的熱重量特性。圖2a和2b顯示了6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-哌溱-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二7K合物樣品的X-射線衍射(XRD)圖。兩種樣品均為晶形A。圖2b中說明的樣品是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-但-苯并咪唑-4-基-哌，秦-l-基〉甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形A，其通過用圖2a中說明的樣品接種溶液而產生。圖2a中的樣品是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基1-旅、秦-1-基}甲基)-全喔啉二鹽酸鹽二水合物的晶種。這些掃描表明所得的結晶和晶種具有相同的XRD圖。XRD峰的相對強度可以根據(jù)樣品制備技術和晶體大小分布、樣品安裝方法以及所用的具體儀器而改變。此外，一些峰可以出現(xiàn)或消失，這取決于機器的類型或設置(例如是否使用Ni過濾器)。在本發(fā)明中，這些圖由不帶有Ni過濾器的BrukerD8Advance機器獲得。圖3顯示了6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌喚-1-基}甲基)-會喔啉二鹽酸鹽二水合物的不同XRD圖。下方掃描中的樣品是晶形A,中間掃描中的樣品是晶形C,上方掃描中的樣品是晶形B。說明性實施方案詳述根據(jù)本發(fā)明，"醇"是使原料和產物至少部分溶解的極性溶劑。代表性的醇包括d-C6醇，優(yōu)選乙醇。如本文所用的術語"酸"指能夠在水中解離并且是質子供體的化合物。優(yōu)選酸是鹽酸。如本文所用的術語"卣代基"包括氯、氟、溴和碘。一方面，本發(fā)明涉及式I的GnRH受體拮抗劑的結晶多晶型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A是芳基或雜芳基；B是(CRuR")k-D;D是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；kA0、1、2或3;Ri是H、互變異構形式或烷基；R2、R3和R4獨立地是H、烷基、卣素或ORi;Rs、R6、R7、R8、R9、R1()、Rh和Ru獨立地;UH、烷基、鏈烯基或炔基；Rl3和Rl4每次出現(xiàn)時獨立地是H或烷基。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物的二氫g酸鹽二7K合物形式的結晶多晶型物。在一個實施方案中，式I化合物的二氫囟酸鹽二7jC合物形式的結晶多晶型物包括6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-旅嚷-l-基〉甲基)-會鬼啉二氬卣酸鹽二水合物的結晶多晶型物和特別是6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底喚-l-基〉甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物，包括結晶多晶型物形式A、B和C。6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-哌嗪-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物具有式II結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>另一方面，本發(fā)明涉及制備式I的結晶多晶型物的方法和制備式I化合物的二氫面酸鹽二水合物形式的結晶多晶型物的方法。另一方面，本發(fā)明涉及制備6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基》甲基)-喹喔啉二氫卣酸鹽二水合物的結晶多晶型物的方法。另一方面，本發(fā)明提供了制備6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}曱基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物以及特別是晶形A、B和C的方法。式I化合物可以例如基本按照美國申請序列號60/580，640和美國申請序列號60/580，665中所述的方法來制備。式I化合物的二氫鹵酸鹽二水合物的結晶形式可以例如基本按照流程圖1中所示的方法來制備，其中X是鹵素，優(yōu)選是Cl,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>流程圖l6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪喳-4-基p底溱-l-基》甲基)-4r喔啉二氫卣酸鹽二水合物的結晶多晶型物(其中A是4-叔丁基苯基，B是喹喔啉-6-基曱基且Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、R7、Rs、R"Rio、Ru和Ri2各自是H)可以例如按照流程圖2中所示的方法來制備，其中X是鹵素，優(yōu)選是C1。6-((4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基l-派，秦-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸頁鹽二水合物的結晶多晶型物可以例如按照流程圖2中所示的方法來制備，其描述如下，其中X是C1。使用游離堿作為原料，例如在油浴中向其中加入乙醇。然后加入水，于約671C將混懸液攪拌直至所有固體溶解。在攪拌下將HC1水溶液加入到該游離堿溶液中。然后將油浴溫度降到約63X:，加入晶形A的晶種。將混懸液攪拌30分鐘，在此期間形成結晶。然后將混懸液冷卻至室溫約1.5小時，然后另外攪拌1.5小時。將混懸液過濾(快速過濾)，于約56t;和在約75mm水柱真空(表壓)下在干燥箱中干燥過夜。由此產生6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基p底溱-l-基〉甲基)-會喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形A。圖l顯示了6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌噪-1-基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形A和6-(^H2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基I_哌漆_l_基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的晶種的熱重量掃描。圖2顯示了將6-({4-2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基卜哌溱-1-基}甲基)-會鬼啉二鹽酸鹽二7]C合物晶形A與化合物的晶種進行比較的X-射線衍射(XRD)掃描'晶形A的XRD圖具有如表l所示的以2e度數(shù)表示的峰。流程圖2表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二7jC合物的其它晶形可以通過改變上迷反應條件來制備。按照以上方法但不接種溶液，得到6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基]-旅喚-1-基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形B。晶形B表現(xiàn)出與晶形A不同的XRD圖，這可以從圖3中看出?；蛘?，通過按照以上方法但使用更多的乙醇和更少的水，可得到6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形C。晶形C表現(xiàn)出與晶形A和B不同的XRD圖，這也可以從圖3中看出。晶形B和晶形C的XRD圖分別具有如表2和表3所示的以20度數(shù)表示的峰。表2:晶形B的XRD模式<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本發(fā)明還提供了在哺乳動物中治療與GnRH受體活性有關的疾病和病癥的方法，所述的疾病和病癥例如包括前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥和黃體生成素("LH")分泌高峰。如本文所用的術語"治療"意欲包括預防、抑制或減輕目標疾病和病癥。本發(fā)明的方法優(yōu)選用于人，該方法通常包括將有效量的本發(fā)明的化合物施用于需要其的哺乳動物。如本文所用的術語"患者，，指哺乳動物，優(yōu)選人。如本文所用的術語"施用"指直接將化合物或組合物施用于患者或者將化合物的前藥衍生物或類似物施用于患者，這些前藥衍生物或類似物在患者體內可形成等量的活性化合物或物質。如本文所用的術語"載體"應包括載體、賦形劑和稀釋劑。術語"有效量"指能夠產生規(guī)定結果的如本文所述的化合物的量。例如，當術語"有效量"用于具體的疾病或紊亂時，其可以指有效地至少部分抑制、預防、治療或調節(jié)該疾病或紊亂的癥狀的量。其可以例如包括4吏細胞、組織或受體與本發(fā)明的化合物接觸。用于治療、預防、抑制或減輕上述各病癥的劑量可以隨所治療病癥的嚴重性和施用途徑而改變。劑量和劑量頻率還可以根據(jù)個體人患者的年齡、體重、響應和既往病史而改變。通常，用于本文所述的病癥的推薦日劑量范圍為10mg至約1000mg/日，更優(yōu)選為約15mg至約350mg/日，還更優(yōu)選為約15mg至約140mg/日，在本發(fā)明的其它實施方案中，劑量可在約30mg至約卯mg/日之間變化。劑量根據(jù)游離堿而被描述，對于二鹽酸鹽可相應地進行調整。在管理患者中，通常優(yōu)選以較低劑量開始治療，如果需要可增加劑量。用于非人患者的劑量可以由本領域技術人員相應地調整，短語"可藥用"指生理上可耐受的添加劑或組合物，當施用于動物、例如哺乳動物(例如人)時一般不會產生變應性或類似的不利反應，例如心嘈、頭牽等。對于口服液體藥物組合物而言，藥物栽體和賦形劑可以包括但不限于水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等?？诜腆w藥物組合物可以包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑.可以采用任意適宜的施用途徑來給患者提供有效量的本發(fā)明的化合物。例如，可以采用口服、粘膜(例如鼻、舌下、口腔、直腸或陰道粘膜)、胃腸道外(例如靜脈內或肌內)、透皮和皮下途徑，單獨或與常規(guī)藥物載體組合施用。優(yōu)選的施用途徑包括口服、透皮和粘膜?？蓱玫墓腆w載體可以包括一種或多種還可以用作矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、助壓劑、粘合劑或片劑崩解劑或者成嚢材料的物質。它們可按照常規(guī)方法、例如按照類似于用于已知的抗高血壓劑、利尿劑和P-阻斷劑的方法來配制。含有本發(fā)明的活性化合物的口服制劑可以包含任意常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠嚢劑、口含形式、糖錠劑、錠劑以及口服液體、混懸劑或溶液劑。在散劑中，載體是被細分的固體，其與被細分的活性成分混合。在片劑中，活性成分以適宜比例與具有必需的壓縮性質的載體混合并ibf皮壓縮成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有最多99%的活性成分。膠嚢劑可以含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑例如是可藥用的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖類、人工甜味劑、粉狀纖維素如結晶纖維素和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑可以通過常規(guī)的壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆椒▉碇苽洳⑶铱梢圆捎每伤幱玫南♂寗⒄澈蟿?、潤滑劑、崩解劑、表面調節(jié)劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂硫酸鈉、滑石粉、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、」微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鉀、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鉤、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面調節(jié)劑包括非離子和陰離子表面調節(jié)劑。表面調節(jié)劑的代表性實例包括但不限于泊洛沙姆188、勒L氯銨、硬脂酸鉤、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體二氧化珪、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服制劑可以采用標準的延遲或定時釋放制劑來改變活性化合物的吸收，口服制劑還可以液體載體可以用于制備溶;劑、i懸劑、'乳劑、糖漿劑和酏劑。可以將本發(fā)明的活性成分溶解或混懸于可藥用的液體載體、例如水、有機溶劑、二者的混合物或者可藥用的油或脂肪中。液體載體可以含有其它適宜的醫(yī)藥添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調節(jié)劑。適于口服和胃腸道外施用的液體載體的實例包括水(特別含有如上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如分餾椰子油和花生油)。對于胃腸道外施用，栽體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。對于胃腸道外施用，無菌液體載體可用于無菌液體形式的組合物。用于加壓組合物的液體載體可以是離化烴或其它可藥用的拋射劑。為無菌溶液劑或混懸劑的液體藥物組合物可以例如通過肌內、自內或皮下注射來施用。無菌溶液劑還可以通過靜脈內施用。用于口月Mfe用的組合物可以是液體或固體形式。優(yōu)選藥物組合物是單位劑型，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。在這種形式中，組合物被分^含有適宜量的活性成分的單位劑量中；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預裝注射器或含有液體的小藥嚢。單位劑型可以例如M嚢劑或片劑本身，或者其可以是適宜數(shù)目的任意這些包裝形式的組合物.這種單位劑型可以含有約lmg/kg至約250mg/kg，優(yōu)選10至25mg,并且可以以單劑量或者以兩個或更多個分開的劑量來提供。這些劑量可以以可用于將本文的活性化合物引入接受者血流的任意方式來施用，包括通過口服、植入、胃腸道夕卜(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、直腸、陰道和透皮施用?？梢允褂帽净衔锘蚱淇伤幱名}以洗劑、乳骨劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道)來進行這些施用。在一些情況中，可以預期以氣溶膠的形式將化合物直接施用于氣道。對于通過鼻內或支氣管內吸入施用而言，可以將本發(fā)明的化合物配制成水溶液或部分水溶液。本發(fā)明的化合物可以通過胃腸道外或腹膜內施用。作為游離堿或可藥用鹽的這些活性化合物的溶液或混懸液可以在適宜地與表面活性劑如羥丙基纖維素混合的水中制備。M液還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。在平常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物的生長。適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液以及供臨時制備無菌注射溶液或分歉液的無菌粉針劑。在所有情況中，該形式必須是無菌的并且必須以存在易注射性的程度流動。在制備和貯存的條件下其必須是穩(wěn)定的，并且必須被防腐以抵抗微生物如細菌和真菌的污染。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其適宜的混合物和植物油的溶劑或分散介質。本發(fā)明的化合物可以通過使用透皮貼劑來透皮施用。為了此公開內容的目的，透皮施用可以理解為包括穿過身體表面和身體通道的內層、包括上皮和粘膜組織的所有施用?？梢允褂帽净衔锘蚱淇伤幱名}以洗劑、乳骨劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道)來進行這些施用。透皮施用可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮貼劑來完成，所述載體對活性化合物而言是情性的、對皮膚無毒并且允許將用于全身吸收的藥物通過皮膚傳遞到血流中。載體可以采用任意數(shù)目的諸如乳骨劑和軟骨劑、糊劑、凝膠劑和封閉裝置的形式。乳骨劑和軟骨劑可以是粘稠的液體或半固體的水包油或油包水型乳劑。由^t在含有活性成分的石油或親水石油中的可吸收粉末所組成的糊劑也可以是適宜的。多種封閉裝置可以用于將活性成分釋放到血流中，例如覆蓋半透膜的含有活性成分以及含有或不含有載體的貯庫或者含有活性成分的基質，其它封閉裝置是文獻中已知的，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的栓劑形式通過直腸或陰道來施用。栓劑制劑可以由常規(guī)材料來制備，所述常規(guī)材料包括可可脂(加入或不加入蠟以改變栓劑的熔點)和甘油。還可以使用水溶性的栓劑基質，例如不同分子量的聚乙二醇。以下實施例是說明性的，而非意欲限制本發(fā)明。實施例實施例1:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基-哌喚-1-基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形A在油浴中將6-({(28)-4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-2-甲基哌嗪-l-基)甲基)-喹喔啉游離堿(lg)加入到在20ml小瓶中的7.2ml乙醇(99.5%EtOH，甲苯0.5%)中，將lAml水加入到小瓶中。于WC(油浴溫度)將混懸液攪拌(磁力)直至所有固體溶解(15分鐘)。在另一小瓶中，將431mgHCl水溶液(37%溶液)加入到lml乙醇中。在10分鐘內將酸溶液加入到游離堿溶液中，同時將溶液攪拌。將油浴溫度降到63X:,加入晶形A的晶種。將混懸液攪拌30分鐘，形成結晶。然后在1.5小時內將混懸液冷卻至室溫，然后另外攪拌1.5小時。將混懸液過濾(快速過濾)，于56t:和75mm水柱真空下在干燥箱中干燥過夜。92.7%被回收，包括HC1和水。7JC份含量通過TGA測得是7.5%，通過KarlFischer方法測得是8.5n/0。實施例2:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌嗪小基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二7JC合物晶形B除了不接種溶液外，按照實施例l的方法制得標題化合物。實施例3:6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-111-苯并咪唑-4-基1-哌嗪-1-基}曱基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物晶形C除了增加乙醇的體積(14體積)和減少水的體積(0.1體積)夕卜，按照實施例l的方法制得標題化合物.本發(fā)明還提供了式I化合物(其中A、B、RpR2、R3、R4、R5、R6、R7、Rg、R9、R1()、Rn和Ri2如上所定義)的二氫卣酸鹽二水合物，優(yōu)選是結晶形式。本發(fā)明還提供了式I化合物(其中A、B、RpR2、R3、R4、Rs、R6、R7、Rg、R9、R1()、Ru和Ru如上所定義)的二鹽酸鹽二水合物，優(yōu)選是結晶形式。本發(fā)明還提供了包括使式I化合物(其中A、B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、R11和R12如上所定義)與醇、水和酸(優(yōu)選氬囟酸，有利地是鹽酸)反應的方法。該方法還可以包括用式I化合物的二氬卣酸鹽二水合物接種反應產物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物和可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療性激素依賴性病理狀態(tài)的藥物中的用途。本發(fā)明的范圍并非意欲被本文所述的具體的實施方案所限制。除了本文所述的那些外，本發(fā)明的多種變通方式對于本領域技術人員將是顯而易見的。這些變通方式意欲包括在本發(fā)明的范圍內。權利要求1.式I化合物的二氫鹵酸鹽二水合物其中A是芳基或雜芳基；B是(CR13R14)k-D；D是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；k是0、1、2或3；R1是H、互變異構形式或烷基；R2、R3和R4獨立地是H、烷基、鹵素或OR1；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨立地是H、烷基、鏈烯基或炔基；R13和R14每次出現(xiàn)時獨立地是H或烷基。2.權利要求1或2的鹽，其中二氫鹵酸鹽二7jC合物是結晶.3.權利要求l的鹽，其中式I化合物是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉。4.權利要求l的鹽，其是6-(H-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基I-哌喚-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物。5.權利要求4的鹽，其中二鹽酸鹽二7K合物是結晶。6.權利要求5的鹽，該鹽顯示出以20度數(shù)表示在7.981、9.980和20.950具有特征峰的X-射線衍射模式。7.權利要求5的鹽，該鹽顯示出以2G度數(shù)表示在9.809、9.980和16.399具有特征峰的X-射線衍射模式。8.權利要求5的鹽，該鹽顯示出以2e度數(shù)表示在9.442、13.357和21.876具有特征峰的X-射線衍射模式。9.一種方法，該方法包括使式I化合物與醇、水和酸反應其中A是芳基或雜芳基；B是(CRuR")k-D;D是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；kAO、1、2或3;Rj是H、互變異構形式或烷基；R2、R3和Rt獨立地是H、烷基、鹵素或ORi;Rs、R6、R7、R8、R9、R1()、R"和Ri2獨立地是H、烷基、鏈烯基或炔基；Rl3和Rl4每次出現(xiàn)時獨立地是H或烷基。10.權利要求9的方法，其中式I化合物是6-U4-2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基卜艱溱-1-基}甲基)-喹喔啉的游離堿。11.權利要求10的方法，其中醇是乙醇。12.權利要求10或11的方法，其中酸是鹽酸。13.—種方法，該方法包括使式I化合物與醇、水和酸反應:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是芳基或雜芳基；B是(CR"R")k國D;D是H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；kA0、1、2或3;Ri是H、互變異構形式或烷基；R2、R3和Rt獨立地是H、烷基、卣素或ORi;R5、R6、R7、R8、R9、R1()、R"和Ru獨立地是H、烷基、鏈烯基或炔基；R13和R"每次出現(xiàn)時獨立地是H或烷基；以及用式I化合物的二氫卣酸鹽二7JC合物接種所述的反應產物.14.權利要求13的方法，其中式I化合物是6-((4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基-哌溱-1-基}甲基)-喹喔啉.15.權利要求13的方法，其中二氫鹵酸鹽二水合物是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-lH-苯并咪唑-4-基卜哌喚-l-基)甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物。16.權利要求13的方法，其中醇是乙醇。17.權利要求13的方法，其中酸是鹽酸。18.藥物組合物，包含權利要求l的化合物和可藥用的載體或賦形劑。19.藥物組合物，包含權利要求2的化合物和可藥用的載體或賦形劑。20.藥物組合物，包含權利要求3或4的化合物和可藥用的載體或賦形劑。21.藥物組合物，包含權利要求5的化合物和可藥用的載體或賦形劑。22.藥物組合物，包含權利要求6的化合物和可藥用的載體或賦形劑。23.藥物組合物，包含權利要求7的化合物和可藥用的載體或賦形劑。24.藥物組合物，包含權利要求8的化合物和可藥用的載體或賦形劑。25.治療^皮懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求l的化合物。26.權利要求25的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰.27.治療^:懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求2的化合物。28.權利要求27的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰。29.治療纟皮懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求3的化合物。30.權利要求29的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰，31.治療被懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求4的化合物。32.權利要求31的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰。33.治療被懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求5的化合物。34.權利要求33的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰。35.治療被懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求6的化合物。36.權利要求35的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰。37.治療^:懷疑患有性激素依賴性病理狀態(tài)的患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的權利要求7的化合物。38.權利要求37的方法，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰。39.如權利要求1至8中任一項所要求的鹽在制備用于治療性激素依賴性病理狀態(tài)的藥物中的用途。40.權利要求39的用途，其中性激素依賴性病理狀態(tài)是前列腺癌、子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮癌、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或黃體生成素分泌高峰.全文摘要公開了促性腺激素釋放激素受體拮抗劑的結晶多晶型物形式、包括喹喔啉二氫鹵酸鹽二水合物的結晶多晶型物、特別是6-({4-[2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}甲基)-喹喔啉二鹽酸鹽二水合物的結晶多晶型物、制備它們的方法以及含有它們的藥物組合物和劑型。文檔編號A61K31/4184GK101133051SQ200680006446公開日2008年2月27日申請日期2006年3月7日優(yōu)先權日2005年3月7日發(fā)明者A·塔代永,J·H·瑟爾斯特德,S·伊拉,S·德什姆克申請人:惠氏公司