專利名稱：含鋅鹽的非刺激性組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本發(fā)明是2005年6月2日提交的美國專利申請序列11/143,012的部分繼續(xù)，申請11/143,012又是2005年1月7日提交的美國專利申請序列11/031,258的部分繼續(xù)，這些專利申請的全部內(nèi)容通過引用包括在此。
1.介紹 本發(fā)明涉及采用低濃度鋅鹽組合來防止治療劑、個人衛(wèi)生產(chǎn)品、衛(wèi)生或保護(hù)性制品如手套、各種物理、化學(xué)、機(jī)械或生物學(xué)刺激物可能導(dǎo)致的皮膚或粘膜刺激的組合物和方法。
2.
背景技術(shù)：
疾病控制中心(CDC)估計醫(yī)院獲得性感染每年要花費(fèi)美國衛(wèi)生保健系統(tǒng)45億美元，并且80％的感染是通過直接接觸傳播的。雖然在直接接觸患者之前或之后簡單地使用肥皂能夠減少感染傳播，但是衛(wèi)生保健工作者常常由于各種原因無法采用該簡單措施。首先，用肥皂和水沖洗花費(fèi)時間。其次，這種沖洗必須使用流動水、水槽、紙巾和其它基本需要，提供和維持這些需要是昂貴的，因此衛(wèi)生保健人員并不總是能立即獲得。因此，大多數(shù)衛(wèi)生保健工作者僅在約50％的時間里遵循現(xiàn)有沖洗原則。
針對該問題，近來CDC發(fā)布了衛(wèi)生保健工作者新的手部衛(wèi)生準(zhǔn)則。一種建議是提倡醫(yī)生、護(hù)士和其它衛(wèi)生保健工作者使用醇基手部消毒劑而非傳統(tǒng)水基肥皂在與各個患者接觸之間來對手部進(jìn)行消毒，以防止感染傳播。預(yù)計該新的CDC準(zhǔn)則能減少消毒手部所需的時間，從而增加衛(wèi)生保健工作者的順應(yīng)性。而且，該推薦的醇基產(chǎn)品可由衛(wèi)生保健工作者攜帶或安置在病房附近一些方便的位置中。洗液中的醇將殺死細(xì)菌，添加的軟化劑應(yīng)保持手部柔軟。并且，產(chǎn)品在手上干燥，因而基本上不需要流動水、水槽、紙巾等。
3M出品的稱為AvagardTM的產(chǎn)品是包含乳化劑即山萮基聚環(huán)氧乙烷(10)醚、山崳醇、棕櫚酸鯨蠟酯、和二異丙基二聚體二亞油酸酯以及1％葡萄糖酸氯己定溶液和61％乙醇(w/w)的市售產(chǎn)品。
Johnson&Johnson出品的稱為Prevacare DTM的產(chǎn)品是包含60％乙醇作為活性成分，水作為運(yùn)載體，構(gòu)建脂質(zhì)體的嵌段包括二硬脂酸甘油酯、硬脂酸酯-10、膽固醇、和聚山梨酯80、月桂基聚環(huán)氧乙烷醚硫酸鈉作為表面活性劑，丙二醇作為潤濕劑，以及防腐劑包括二偶氮利定脲、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的市售產(chǎn)品。Prevacare-DTM是包含60％乙醇作為活性成分，并且還包含環(huán)甲硅油作為軟化劑、聚乙烯和二氧化硅作為粘度構(gòu)建劑、礦物油作為潤濕劑/軟化劑、對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑和芳香劑的市售產(chǎn)品。
越來越多地使用醇基產(chǎn)品、例如AvagardTM、Prevacare DTM、或目前可獲得的其它產(chǎn)品或許多公開的美國和歐洲專利中所體現(xiàn)的產(chǎn)品(例如，參見美國專利3,485,915、美國專利4,478,853、美國專利4,956,170、美國專利5,403,864、美國專利5,516,510、美國專利5,776,430、美國專利5,885,562、美國專利5,951,993、美國專利6,022,551、美國專利6,107、261、美國專利6,136,771、美國專利6,204,230、美國專利6,352,701和歐洲專利申請0604848)的主要缺點(diǎn)在于，制劑中的某些成分，包括醇本身可能導(dǎo)致皮膚刺激和過敏反應(yīng)。該缺點(diǎn)在近來護(hù)士中醇基消毒劑的研究中顯而易見，該研究顯示接觸這些產(chǎn)品后大約有12％的個體發(fā)生不良反應(yīng)(Cimiotti等，2003，Am.J.Infect.Control 3143-48)。本發(fā)明提供了克服上述問題的方法?？蓪⒛承╀\鹽加入到醇基凝膠、擦手液或其它產(chǎn)品中以防止包含的醇或其它活性或惰性成分可能導(dǎo)致的刺激作用(例如，參見美國專利5,965,610和美國專利5,985,918，其內(nèi)容通過引用包括在此)。
感染性疾病的傳播也是衛(wèi)生保健設(shè)施之外的嚴(yán)重公眾健康問題。例如，越來越多的傳染劑可通過性接觸傳播，公共衛(wèi)生專家日益提倡使用多種裝置或物質(zhì)來減少和防止性接觸期間傳染劑的傳播。不幸的是，這些裝置和物質(zhì)常常包含可能導(dǎo)致皮膚或粘膜刺激的刺激性組分或成分，因而實(shí)際上增加了感染的風(fēng)險。例如，男用或女用安全套常常由膠乳或其它潛在刺激性物質(zhì)構(gòu)成。生殖器乳膏、洗液或軟膏常常包含潛在刺激性的殺微生物劑、殺真菌劑或殺精子劑。
除了抗微生物局部用制劑之外或作為其替代形式，衛(wèi)生保健工作者以及在諸如食品服務(wù)工業(yè)的其它部門中使用手套作為防止感染傳播的方式。然而，許多人患有或發(fā)展成對手套敏感，包括對膠乳的過敏反應(yīng)或?qū)Ρ竦钠つw病反應(yīng)。
因此，防止感染傳播的主要方法與皮膚刺激有關(guān)。需要開發(fā)能夠抑制或防止刺激的產(chǎn)品，作為使制備抗感染制劑和制品更加使用者友好并提高順應(yīng)性的階段性進(jìn)步。
已認(rèn)識到鋅鹽可抑制許多試劑引起的刺激。例如參見，美國專利5,708,023，5,965,610，6,037,386和5,985,918。這些專利公開了使用較高濃度的鋅，該濃度下內(nèi)服可能有害。且不說以局部用乳膏或凝膠形式使用后，高濃度水溶性鋅鹽通過皮膚或粘膜吸收后引起全身性鋅中毒的可能，高濃度時鋅本身可以是刺激物。因此，設(shè)計成內(nèi)服的產(chǎn)品中鋅的含量存在一實(shí)際上限。而且，由于鋅與潛在刺激物如避孕藥或消毒劑結(jié)合并在隨后使其失活，這些產(chǎn)品中包含高濃度鋅鹽可能使它們不能有效發(fā)揮其指定功能。
Kelly的美國專利5,980,477和6,321,750涉及在生殖器潤滑液或其它類似產(chǎn)品中包含水溶性有機(jī)鋅鹽作為抗病毒劑。Kelly沒有評價或描述結(jié)合低濃度水溶性有機(jī)鋅鹽的抗刺激性有益作用。
3.發(fā)明概述 本發(fā)明涉及兩種或更多種水溶性鋅鹽的組合，當(dāng)應(yīng)用于物品或與局部用制劑混合時能夠盡可能減小或防止對皮膚或粘膜的刺激。當(dāng)加入到水基或醇基局部用擦手液中時，本文所述鋅鹽的抗刺激性可允許使用較高刺激性濃度的抗微生物試劑，因而有利于在醫(yī)院環(huán)境中快速殺死微生物和減少感染性疾病的傳播。這些鋅鹽組合可加入到包含殺精子劑，殺微生物劑，殺真菌劑或其他潛在刺激性治療劑的凝膠、乳膏或潤滑液中，以降低或防止對應(yīng)用這些治療劑的皮膚或粘膜的刺激。當(dāng)包含在生殖器潤滑液中時，降低陰道粘膜刺激有助于使性傳播疾病的傳播最小。
以諸如手套、安全套或傷口敷料等制品的涂層形式應(yīng)用，本發(fā)明抗刺激性制劑可降低對膠乳或其它結(jié)構(gòu)性材料的敏感性并抑制濕氣導(dǎo)致的刺激。在優(yōu)選的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含兩種或更多種水溶性鋅鹽的制劑和制品涂層，這些鋅鹽在25℃水中的摩爾溶解度約為0.17-1.64摩爾/升，其中，所有水溶性鋅鹽總的重量百分比約為0.1-0.5％。
4.發(fā)明詳述 本發(fā)明至少部分地涉及防止接觸刺激性物質(zhì)導(dǎo)致的皮膚或粘膜表面刺激的方法和組合物。本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)在凝膠(包括水醇凝膠)、乳膏、洗液、軟膏、肥皂、洗滌液、避孕凝膠、潤滑油、酏劑、油、擦手液、糊劑、口罩等中加入水溶性、尤其是有機(jī)鋅鹽的組合能夠提高這些制劑防止對下面的底物產(chǎn)生刺激的能力。雖然過去已發(fā)現(xiàn)，制劑中加入高濃度鋅鹽能夠提高這些產(chǎn)品的保護(hù)性作用，但高濃度時鋅本身具有刺激性。而且，這些產(chǎn)品中高濃度的鋅離子還將提高使用這些產(chǎn)品的對象發(fā)生局部用或全身性鋅中毒的可能。因此，本發(fā)明的意外方面是以下發(fā)現(xiàn)低濃度鋅鹽，尤其當(dāng)兩種或更多種鋅鹽組合使用時，能夠?qū)崿F(xiàn)令人滿意的抗刺激作用程度，同時使鋅鹽誘導(dǎo)的刺激性和毒性的可能最小。本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明提倡的鋅鹽組合的濃度足夠低，因而加入到包含生物活性劑如殺精子劑、殺微生物劑、殺真菌劑或其它潛在刺激性治療化合物的制劑中不會導(dǎo)致這些化合物失活。
此外，本發(fā)明提供了在與皮膚接觸的制品的涂層中使用低濃度水溶性鋅鹽，任選地與水不溶性鋅鹽組合。這些制品包括但不限于屏障制品，例如手套、安全套、隔膜、以及諸如眼保護(hù)裝置、醫(yī)用布簾、防護(hù)服、工作鞋、傷口敷料、外科口罩等的制品。
因此，在多個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含能有效防止或降低刺激的低濃度的兩種或更多種水溶性鋅鹽的抗刺激性制劑和涂層。
術(shù)語“低濃度”表示鋅鹽(包括鋅離子及其結(jié)合形式)的重量百分比小于2重量％，例如約0.05-2重量％，或約0.1-2重量％，或約0.1-1重量％，或約0.1-0.5重量％，或約0.5-2重量％。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物(制劑和涂層)中存在的水溶性鋅鹽的總量(組合的所有水溶性鋅鹽的重量)約為0.1-0.5重量％，或小于0.3重量％，或小于或等于0.2重量％。
“水溶性” 鋅鹽表示25℃下在水中的摩爾溶解度至少為0.1摩爾/升，優(yōu)選至少0.17摩爾/升。這些制劑中使用的水溶性鋅鹽包括乙酸鋅(25℃，水中摩爾溶解度1.64摩爾/升)、丁酸鋅(在水中的摩爾溶解度0.4摩爾/升)、葡萄糖酸鋅(在水中的摩爾溶解度0.28摩爾/升)、甘油酸鋅(水溶性中等)、乙醇酸鋅(水溶性中等)、甲酸鋅(20℃，在水中的摩爾溶解度0.33摩爾/升)、乳酸鋅(在水中的摩爾溶解度0.17摩爾/升)、吡啶甲酸鋅(水溶性中等)、丙酸鋅(在水中的摩爾溶解度1.51摩爾/升)、水楊酸鋅(低水溶性)、酒石酸鋅(水溶性中等)和十一烯酸鋅(水溶性中等)。在優(yōu)選的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含兩種或更多種水溶性鋅鹽的制劑和制品涂層，每種鋅鹽的水中摩爾溶解度約為0.17-1.64摩爾/升，其中，所有水溶性鋅鹽的總重量百分比約為0.1-0.5重量％或小于或等于約0.3重量％。
如本文所用，術(shù)語“水不溶性”鋅鹽表示25℃下水溶性小于0.1摩爾/升的化合物。水不溶性鋅鹽的非限制性例子包括氧化鋅、硬脂酸鋅、檸檬酸鋅、磷酸鋅、碳酸鋅和硼酸鋅。在具體的非限制性實(shí)施例中，水不溶性鋅鹽存在的濃度約為0.05-2重量％或約0.1-1重量％。
在其它具體的非限制性實(shí)施例中，所有鋅鹽，包括水溶性和水不溶性鋅鹽的總量約為0.1-5重量％，或約0.1-2重量％，或約0.1-1重量％。
術(shù)語“防止”或“降低”刺激表示與接觸刺激性試劑和缺少鋅鹽的相同制劑的對照組織相比，在用包含低濃度的兩種或更多種水溶性有機(jī)鋅鹽的制劑處理的組織中客觀或主觀刺激征兆降低至少50％，更優(yōu)選降低90％以上。該語境中的刺激可表現(xiàn)為發(fā)紅或其它顏色變化、炎癥或腫脹、超敏反應(yīng)、發(fā)生灼傷、瘙癢或其它疼痛刺激、皸裂、起皺、皮疹、蕁麻疹或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知與刺激有關(guān)的其它宏觀或微觀改變。
本發(fā)明制劑可局部應(yīng)用于皮膚或各種身體粘膜，包括但不限于口腔、鼻腔、陰道或直腸腔，用于防止對這些表面的外源性刺激作用。本發(fā)明制劑可用作消毒劑，例如擦手液，在戴上外科手套之前使用。
本發(fā)明制劑可用作制品，例如屏障制品的涂層，這樣，在具有多于一個表面的制品中，涂覆至少一個制品表面(整個表面或其一部分)。作為具體的非限制性實(shí)施例，本發(fā)明涂層可應(yīng)用于手套或安全套的內(nèi)表面，或應(yīng)用于手套或安全套的外表面，或同時應(yīng)用于手套或安全套的內(nèi)外表面。各表面上可應(yīng)用不同的涂層。涂層可應(yīng)用于表面的一部分上，例如但不限于，應(yīng)用于手套上一個或多個指尖的內(nèi)表面上。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含軟化劑，例如但不限于PEG 20杏仁甘油酯、Probutyl DB-10、甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚(Glucam P-20)、甲基葡糖苷聚環(huán)氧乙烷(10)醚(Glucam E-10)、甲基葡糖苷聚氧丙烯(10)醚(Glucam P-10)、甲基葡糖苷聚環(huán)氧乙烷(20)醚(Glucam E-20)、甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚(GlucamP-20)二硬脂酸酯、Procetyl 10(十六烷基聚氧丙烯(10)醚，Croda)、Incroquat、甘油、丙二醇、乙酸十六烷基酯、和乙酰羊毛脂醇、十六醚、肉豆蔻醚(myristyrilether)、羥基化乳甘油酯、聚季銨鹽(polyquaternium)化合物、二甲基二烯丙基氯化銨和丙烯酸的共聚物、雙丙二醇甲醚、聚丙二醇醚和硅聚合物。其它合適的軟化劑包括烴基軟化劑，例如凡士林或礦物油；脂肪酯基軟化劑，例如脂肪酸的甲基、異丙基和丁基酯，例如棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬酯酸異硬脂酯、癸二酸二異丙酯、和二壬酸丙烯酯、異壬酸2-乙基己基酯(isononoate)、硬脂酸2-乙基己基酯、乳酸C12-C16脂肪醇酯，例如乳酸十六酯和乳酸十二酯、羊毛脂酸異丙酯、水楊酸2-乙基己基酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯、油酸油酯、月桂酸正己酯和月桂酸異己酯。其它軟化劑包括羊毛脂、橄欖油、可可脂和牛脂樹脂。本發(fā)明提供了在制劑和涂層中結(jié)合一種或多種軟化劑溶劑。本發(fā)明優(yōu)選的軟化劑溶劑包括辛氧甘油(octoxyglycerin，Sensiva)、戊二醇、1，2己二醇和辛二醇，例如但不限于濃度為不超過5％或不超過3％。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含穩(wěn)定劑，例如但不限于抗氧化劑(濃度可為0.2-1％)，例如但不限于維生素C(抗壞血酸)或維生素E(生育酚)。
意外地發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定劑能夠消除制劑的濁度，得到澄清產(chǎn)品，賦予應(yīng)用表面以光亮感。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含增稠劑，例如但不限于(優(yōu)選濃度0.6-2％)硬脂醇、陽離子羥乙基纖維素(U Care JR30；Amerchol)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(Klucel)、Polyox N-60K、殼聚糖吡咯烷酮羧酸酯(Kytamer)、山崳醇、硬脂酸鋅、Crodamol STS(Croda)或乳化蠟，例如但不限于Incroquat和Polawax。其它適合包含在本文所述制劑或軟膏中的增稠劑和/或膠凝劑包括例如，丙烯酸的加合聚合物、樹脂如CarbopolETDTM 2020、瓜爾膠、阿拉伯膠、丙烯酸酯/硬脂基聚環(huán)氧乙烷(20)醚甲基丙烯酸酯共聚物、瓊脂、藻膠、海藻酸、丙烯酸銨共聚物、藻酸銨、氯化銨、硫酸銨、支鏈淀粉、綠坡縷石、膨潤土、C9-15醇、乙酸鈣、藻酸鈣、角叉菜膠鈣、氯化鈣、辛醇、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、羧甲基羥乙基纖維素、羧甲基羥丙基瓜爾膠、角叉菜膠、纖維素、纖維素膠、十六十八醇、十六醇、玉米淀粉、crodomol、季戊四醇硬脂酸酯(crothix)、達(dá)瑪脂、糊精、二聯(lián)苯胺(dibenzlidine)山梨糖醇、亞乙基二氫化牛脂酰胺、亞乙基二油酰胺(oleamide)、亞乙基二硬脂酰胺、明膠、瓜爾膠、瓜爾羥丙基三甲基氯化銨(guar hydroxylpropyl trimonium chloride)、鋰蒙脫石、透明質(zhì)酸、水合二氧化硅、羥丁基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥乙基硬脂酰胺-MIPA、異十六醇、異硬脂醇、刺梧桐樹膠、海草灰、月桂醇、豆角膠、硅酸鎂鋁、硅酸鎂、三硅酸鎂、甲氧基PEG-22/十二烷基二醇共聚物、甲基纖維素、微晶纖維素、蒙脫土、肉豆蔻醇、燕麥粉、油醇、棕櫚仁醇、果膠、PEG-2M、PEG-5M、聚丙烯酸、聚乙烯醇、藻酸鉀、聚丙烯酸鉀鋁、角叉菜膠鉀、氯化鉀、硫酸鉀、馬鈴薯淀粉、丙二醇、藻酸丙二醇酯、丙烯酸鈉/乙烯醇共聚物、羧甲基葡聚糖鈉、角叉菜膠鈉、纖維素硫酸鈉、氯化鈉、聚甲基丙烯酸鈉、硅鋁酸鈉、硫酸鈉、硬脂烷鎓(stearalkonium)膨潤土、硬脂烷鎓鋰蒙脫石、硬脂醇、牛脂醇、TEA-鹽酸鹽、黃蓍膠、十三醇、氨丁三醇硅酸鎂鋁、小麥粉、小麥淀粉、黃原膠、松香醇、丙烯亞油酸、山崳酸鋁、辛酸鋁、二亞油酸鋁、鋁鹽如二硬脂酸鹽和異硬脂酸鋁、蜂蠟、山崳酰胺、丁二烯/丙烯腈共聚物、C29-70酸、山崳酸鈣、硬脂酸鈣、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、地蠟(ceresin)、膽固醇、羥基硬脂酸膽固醇酯、椰子醇、柯巴脂、硬脂酸二甘油酯蘋果酸鹽、二氫松香醇、二甲基十二胺油酸酯、正十二烷酸/十六十八醇/二醇共聚物、芥酸酰胺、乙基纖維素、甘油基三乙?；u基硬脂酸酯、甘油基三乙?；吐橛退狨?、二山崳酸二醇酯、二辛酸二醇酯、二硬脂酸二醇酯、二硬脂酸己二醇酯、氫化C6-14烯烴聚合物、氫化蓖麻油、氫化棉子油、氫化豬油、氫化鯡油、氫化棕櫚仁甘油酯、氫化棕櫚仁油、氫化棕櫚油、氫化聚異丁烯、氫化大豆油、氫化牛脂酰胺、氫化牛脂甘油酯、氫化植物甘油酯、氫化植物油、漆蠟、西蒙得木蠟、羊毛脂醇、牛油樹脂、月桂酰胺、去氫松香酸甲酯、氫化松脂酸甲酯、松脂酸甲酯、甲基苯乙烯/乙烯基甲苯共聚物、微晶蠟、褐煤酸蠟、褐煤蠟、肉豆蔻基二十烷醇、肉豆蔻基十八烷醇、十八烯/馬來酸酐共聚物、辛基十二烷基硬脂酰硬脂酸酯、油酰胺、油酰硬脂酸、小冠巴西棕蠟、氧化聚乙烯、地蠟(ozokerite)、石蠟、氫化松脂酸季戊四醇酯、四辛酸季戊四醇酯、松脂酸季戊四醇酯、四松香酸季戊四醇酯、四山崳酸季戊四醇酯、四油酸季戊四醇酯、四硬脂酸季戊四醇酯、視晶酸酐/甘油/癸酸縮水甘油酯共聚物、視晶酸/偏苯三酸/二醇共聚物、聚丁烯、聚對苯二酸丁二酯、聚二戊烯、聚乙烯、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚乙烯基丁縮醛、聚乙烯基月桂酸酯、二辛酸丙二醇酯、二可可酸丙二醇酯、二異壬酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、二壬酸丙二醇酯、二硬脂酸丙二醇酯、二十一酸丙二醇酯、PVP/二十烯共聚物、PVP/十六烯共聚物、米糠蠟、硬脂烷鎓膨潤土、硬脂烷鎓鋰蒙脫石、硬脂酰胺、硬脂酰胺DEA-二硬脂酸酯、硬脂酰胺DIBA-硬脂酸酯、硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯、硬脂酮、硬脂基芥酸酰胺、硬脂基硬脂酸酯、硬脂基硬脂酰硬脂酸酯、合成蜂蠟、合成蠟、三羥基硬脂酸甘油酯、三異壬酸甘油酯(triisononanoin)、三異硬脂酸甘油酯、三亞油酸三異硬酯酯、三月桂酸甘油酯、三亞油酸、三亞油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、月桂酸鋅、肉豆蔻酸鋅、新癸酸鋅、松脂酸鋅以及它們的混合物。
一個本發(fā)明的實(shí)施例可包含苯氧乙醇(0.3-1.0％)作為增溶劑。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含潤濕劑，例如但不限于甘油、泛醇、甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚、1-2-丙二醇、雙丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、或1，2，6-己三醇。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含一種或多種抗微生物劑或防腐劑，優(yōu)選總濃度為0.05-5重量％或0.05-2重量％或0.1-2重量％。優(yōu)選的抗微生物劑和/或防腐劑的例子包括但不限于葡萄糖酸氯己定(CHG)、苯扎氯銨(BZK)、或碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC；Germall plus)?？刮⑸飫┑钠渌影ǖ幌抻诘飧?、碘、苯甲酸、二氫乙酸、丙酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲銨、季銨化合物，包括但不限于芐索氯銨(BZT)、地喹氯銨、雙胍如氯己定(包括游離堿和鹽(如下所示))、PHMB(聚六亞甲基雙胍)、氯甲酚、氯二甲苯酚(chlorxylenol)、苯甲醇、溴硝丙二醇、三氯叔丁醇、乙醇、苯氧乙醇、苯乙醇、2，4-二氯苯甲醇、硫柳汞、克林霉素、紅霉素、過氧苯甲酰、莫匹羅星、桿菌肽、多粘菌素B、新霉素、三氯生、對氯間二甲苯、膦甲酸、咪康唑、氟康唑、依曲康唑、酮康唑及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明可用作抗微生物劑的藥學(xué)上可接受的氯己定鹽包括但不限于棕櫚酸氯己定、二氨基苯膦酸(diphosphanilate)氯己定、二葡糖酸氯己定、二乙酸氯己定、二鹽酸氯己定、二氯化氯己定、二氫碘化氯己定、二高氯酸氯己定、二硝酸氯己定、硫酸氯己定、亞硫酸氯己定、硫代硫酸氯己定、二酸式磷酸氯己定、二氟磷酸氯己定、二甲酸氯己定、二丙酸氯己定、二碘代丁酸氯己定、二正戊酸氯己定、二己酸氯己定、丙二酸氯己定、琥珀酸氯己定、蘋果酸氯己定、酒石酸氯己定、二單乙醇酸氯己定、單二乙醇酸氯己定、二乳酸氯己定、二-α-羥基異丁酸氯己定、二葡庚糖酸氯己定、二異硫代硫酸氯己定、二苯甲酸氯己定、二肉桂酸氯己定、二扁桃酸氯己定、二間苯二甲酸氯己定、二-2-羥基萘酸氯己定和雙羥萘酸氯己定。氯己定游離堿是另一個抗微生物劑的例子。
本發(fā)明中可使用的抗微生物劑的這些和其它例子參見Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(GoodmanGilman A，Rail TW，Nies AS，Taylor P編(Pergamon Press；Elmsford，N.Y.1990))，其內(nèi)容通過引用包括在此。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含中和試劑來中和一種或多種其它成分中存在的羧基，例如增稠劑中的羧基。合適的中和試劑包括二異丙胺和三乙醇胺。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含表面活性劑。表面活性劑可以是陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑或非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的例子包括聚乙氧基化物、脂肪醇(例如，十六烷基聚環(huán)氧乙烷(20)醚(具有平均約20個環(huán)氧乙烷單元的聚環(huán)氧乙烷十六烷基醚)和來自ICI Americas，Inc.(Wilmington，DE))的其它“BRIJ”非離子表面活性劑、古柯酰胺丙基甜菜堿、烷基酚、山梨糖醇、山梨聚糖、或聚環(huán)氧乙烷山梨聚糖的脂肪酸酯。合適的陰離子表面活性劑包括十二烷基硫酸銨和十二烷基醚磺基丁二酸酯。優(yōu)選的表面活性劑包括濃度約0.5-2.0％的月桂酰乙二胺三乙酸鈉鹽、約2.0％的Pluronic F87、Masil SF-19(BASF)和incromide。表面活性劑合適的濃度約為0.05％-2％。
本文所述制劑中使用的水優(yōu)選是具有中性pH的去離子水。當(dāng)在水醇凝膠組合物中使用時，水的濃度應(yīng)適合溶解本發(fā)明水凝膠。根據(jù)本發(fā)明可使用的醇包括但不限于乙醇和異丙醇。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含額外的添加劑，包括但不限于硅酮油(例如二甲硅油或環(huán)甲硅油)；硅油乳劑；染料；芳香劑；pH調(diào)節(jié)劑，包括堿性pH調(diào)節(jié)劑如氨水、單-、二-和三烷基胺、單-、二-和三烷醇胺、堿金屬和堿土金屬氫氧化物(例如，氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、單乙醇胺、三乙胺、異丙胺、二乙醇胺和三乙醇胺)；酸性pH調(diào)節(jié)劑，例如礦物酸和多聚羧酸(例如，鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、乙醇酸和乳酸)；維生素，例如維生素A、維生素E和維生素C；多聚氨基酸和鹽，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；防腐劑，例如Germallplus和DMDM乙內(nèi)酰脲；以及防曬劑，例如氨基苯甲酸、芳香性保泰松(arobenzone)、西諾沙酯、二氧保泰松、胡莫柳酯、鄰氨基苯甲酸薄荷酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、甲氧肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、羥苯甲酸酯、二甲氨苯酸辛酯、苯基苯并咪唑、磺酸、舒利苯酮、二氧化鈦、三乙醇胺水楊酸和氧化鋅。
多個本發(fā)明實(shí)施例可包含精油(“EO”)，精油是獲自植物或動物來源的揮發(fā)油，包含一種或多種活性劑(在這里也稱為分離成分或“IC)，這些活性劑包括但不限于單萜和倍半萜烴類、醇、酯、醚、醛、酮或氧化物。EO的例子包括但不限于杏仁油、依蘭油、橙花油、檀木油、藍(lán)丹油、薄荷油、薰衣草油、茉莉油、香茅油波旁、綠薄荷油、丁香油、蕓香草油、香柏木油、香膠樹油和紅橘油。或者，本發(fā)明提供了使用精油中發(fā)現(xiàn)的活性劑(IC)，例如但不限于1-香茅醇、α-戊基肉桂醛、新鈴蘭醛(1yral)、香葉醇、法尼醇、羥基香茅醛、異丁子香酚、丁香酚、桉樹油和桉葉腦、檸檬油、芳樟醇和檸檬醛。除了用作芳香劑或矯味劑，這些化合物在本發(fā)明中還可用作抗微生物劑。EO或IC的濃度約為0.3-1重量％、或約0.1-0.5重量％或0.5-2重量％(所有是重量百分比值)。
如本文所用，水凝膠可包括羥丙基甲基纖維素、陽離子羥乙基纖維素(U-care聚合物)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(methocell K4MS)、羧甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷(聚氧樹脂)、或殼聚糖吡咯烷酮羧酸酯(Kytomer PC)。這些水凝膠優(yōu)選不會不利地結(jié)合任何加入的抗微生物劑，因而保持任選加入的抗微生物劑游離以實(shí)現(xiàn)快速和長期活性。此外還發(fā)現(xiàn)，用于形成水醇凝膠的醇不會被包合入水醇凝膠組合物中，因而可以快速和長期起效。水凝膠的濃度為0.1-1.0％，優(yōu)選是濃度0.05-0.5％、最優(yōu)選0.2％的陽離子羥乙基纖維素(U-care聚合物)。
在本發(fā)明水醇凝膠組合物中，可使用的醇包括脂族醇，包括但不限于乙醇、異丙醇、正丙醇及其混合物；脂肪醇，包括但不限于十六醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、辛醇、癸醇和月桂醇以及它們的混合物；和己醇。醇的濃度可以為30％-95％，優(yōu)選40％-70％；優(yōu)選脂族醇是濃度60％-95％的乙醇或異丙醇。如果存在，脂肪醇的濃度優(yōu)選為0.5％-5.0％；如果存在，己醇的濃度優(yōu)選為3％-10％，更優(yōu)選5％。這些乳化劑同樣可用于本發(fā)明其它制劑中。
本發(fā)明水醇凝膠組合物可任選地包含軟化劑和/或潤濕劑，例如上文所述的軟化劑和潤濕劑，優(yōu)選是一種或多種PEG 20杏仁甘油酯、Probutyl DB-10、甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚、甲基葡糖苷聚環(huán)氧乙烷(10)醚、甲基葡糖苷聚氧丙烯(10)醚、甲基葡糖苷聚環(huán)氧乙烷(20)醚、甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚二硬脂酸酯、甘油、丙二醇、辛氧甘油(Sensiva)、乙酸十六烷基酯和乙酰羊毛脂醇(Acetulan)、十六醚(PPG-10)、肉豆蔻醚(PPG-3)、羥基化乳甘油酯(Cremerol HMG)、聚季銨鹽化合物(U-care化合物)、殼聚糖(Kytamer)、二甲基二烯丙基氯化銨和丙烯酸的共聚物(Merquat)、雙丙二醇甲醚(Dowanol DPM Dow Corning)或聚丙二醇醚(Ucon 50-HB-660，Union Carbide)。優(yōu)選地，軟化劑的濃度為3％或更小，以使20-40℃時組合物的粘度優(yōu)選小于2000厘泊，更優(yōu)選濃度0.2-3％。
本發(fā)明水醇凝膠組合物可任選地包含表面活性劑和/或乳化劑，例如上文所述的乳化劑和表面活性劑，優(yōu)選環(huán)境溫度下可溶解在醇中的非離子或陽離子自身乳化蠟。合適的表面活性劑/乳化劑包括但不限于Incroquat BehenylTMS(16/18醇與三甲基山?；谆蛩狨?、Incroquat Behenyl TMS-50(山?；谆蛩峒柞ヤ@和十六醇和1，3-丁二醇)、Polawax、硬脂醇和十六十八醇。這些乳化劑存在的濃度為0.05-3.0％。優(yōu)選的乳化劑包括Incroquat BehenylTMS，它是溫和陽離子乳化劑及優(yōu)良的調(diào)理劑；和Polawax，它是非離子自身乳化蠟，各自的濃度為0.05-0.5％，組合濃度0.05-0.5％，更優(yōu)選組合濃度比大約1∶1。如果使用多于一種的乳化劑，優(yōu)選乳化劑的總濃度為0.05-0.5％。
本發(fā)明水醇凝膠可任選地包含硅氧烷(silicone)聚合物，例如但不限于一種或多種聚二甲基硅氧烷聚合物(Dow Corning 225硅酮油)、二甲硅油中的二甲硅醇液體(Dow Corning 1403硅酮油)、環(huán)甲硅油和二甲硅油共聚物(copolyl)(DowCorning 3225C硅酮油)、或硅酮二醇(BASF 1066 DCG多元醇)。硅氧烷聚合物的優(yōu)選濃度約為0.1-1.0％。
本發(fā)明水醇凝膠可任選地包含軟化劑溶劑，例如但不限于上文所述或一種或多種烷基鏈包含小于等于18個碳的縮水甘油醚分子及其乙氧基化物和丙氧基化物、烷基鏈包含小于等于18個碳的甘油醚分子及其乙氧基化物和丙氧基化物、烷基鏈包含小于等于18個碳的單-和二甘油醚分子及其乙氧基化物和丙氧基化物、乙氧基化物和丙氧基化物醚、乙氧基二甘醇酯、乙基己基醇丙氧基化物、丙二醇酯乙氧基化物或丙氧基化物，或優(yōu)選是Arlamol(Altas)。優(yōu)選的軟化劑溶劑的濃度為0.5-5％。
本發(fā)明水醇凝膠可任選地包含增稠劑，例如但不限于上文所述的增稠劑和/或膠凝劑，優(yōu)選山崳醇、crodomol或季戊四醇硬脂酸酯(crothix)。優(yōu)選的增稠劑濃度為0.05-10％。不優(yōu)選膠凝劑如Caropol，因?yàn)槠湔扯雀卟⑶倚枰泻驮噭﹣碇泻途哂袎A性物質(zhì)的膠凝劑。
本發(fā)明水醇凝膠可任選地包含一種或多種抗微生物劑，例如上文所述。優(yōu)選地，一種或多種抗微生物劑的濃度小于3％。在本發(fā)明具體的非限制性實(shí)施例中，水醇凝膠可包含葡萄糖酸氯己定、苯扎氯銨和苯氧乙醇，優(yōu)選濃度分別為0.05-0.5％、0.1-0.25％和0.1-1.0％。因?yàn)殛栯x子抗微生物劑如雙胍和季銨化合物可結(jié)合到皮膚表面，所以它們不會滅活與皮膚接觸的病原體。本發(fā)明凝膠制劑優(yōu)選當(dāng)應(yīng)用在手部表面上時形成薄膜，該薄膜用作防止添加在凝膠中的抗微生物劑結(jié)合到皮膚表面的屏障。
環(huán)境溫度在這里被定義為20-35℃。室溫被在這里定義為20-25℃。
本發(fā)明還提供了包含能有效降低或防止殺精子劑導(dǎo)致的刺激的低濃度的兩種或更多種水溶性有機(jī)鋅鹽的殺精子凝膠、乳膏、潤滑油、洗液或軟膏。這種制劑可局部應(yīng)用于皮膚或泌尿生殖器粘膜、會陰區(qū)域、或膠乳制品如男用和女用安全套的表面，用于防止凝膠中包含的殺精子劑的刺激作用。這些產(chǎn)品具有盡可能減小或防止膠乳過敏反應(yīng)導(dǎo)致的刺激的額外優(yōu)點(diǎn)。殺精子劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，包括但不限于基于去污劑的殺精子劑。
在非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明組合物可包括現(xiàn)有的制劑，例如市售乳膏、液體、凝膠或洗液?？墒褂玫氖惺壑苿┑睦影ǖ幌抻谝陨唐访癒YJELLY”、“ASTROGLIDE”和“PREVACARE”銷售的個人潤滑油，以及以商品名“SOFT-SENSE”、“LOTION SOFT”、“CUREL”和“KERI”銷售的洗液。已知SOFT-SENSE(Johnson&Son，Inc.，Racine，Wis.)包含純化水、甘油USP、二硬酯基二甲基氯化銨(distearyldimonium chloride)、凡士林USP、棕櫚酸異丙酯、1-十六醇、乙酸生育酚(維生素E USP)、二甲硅油、二氧化鈦USP、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化鈉和芳香劑。LOTIONSOFT(Calgon Vestal，St.Louis、Mo.)是非離子保濕洗劑，己知其包含粘多糖。已知CUREL(Bausch&Lomb Incorporated，Rochester，N.Y.)包含去離子水、甘油、季銨鹽(quaternium)-5、凡士林、棕櫚酸異丙酯、1-十六醇、二甲硅油、氯化鈉、芳香劑、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。
本發(fā)明提供了使用上述組合物來防止上皮組織(例如粘膜組織或皮膚)刺激的方法，該方法包括將有效量的組合物應(yīng)用于將要與皮膚或粘膜組織接觸的制品表面或涂層中。保護(hù)作用能夠?qū)沟拇碳ぐǖ幌抻谖锢?、化學(xué)、機(jī)械或生物學(xué)刺激物引起的刺激。上述刺激物的具體例子包括但不限于去除毛發(fā)的方式(例如，脫毛劑、上蠟和剃刀)、毛發(fā)馳緩劑(例如，氫氧化鈉、氫氧化鈣、巰基乙酸鹽)、止汗藥(例如，水合氯化鋁和其它鋁鹽)、皮膚病治療劑(例如，α羥酸(AHA)，尤其是羥乙酸和三氯乙酸)、角質(zhì)層分離皮膚刺激調(diào)理劑(例如，銀屑病、頭皮屑等)、傳染性皮膚刺激物(例如細(xì)菌和真菌)以及用作治療目的的藥劑。需要保護(hù)以免受到刺激的上皮表面可以是真皮或粘膜，包括陰道、肛門直腸、口腔或鼻腔。
本發(fā)明還提供了對抗感染的保護(hù)方法，該方法包括將有效量的能夠抑制組織刺激的上述組合物應(yīng)用于諸如身體皮膚或粘膜的上皮組織。保護(hù)作用可以對抗的傳染劑的例子包括但不限于與性傳播疾病有關(guān)的傳染劑，包括人免疫缺陷癥病毒(HIV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒(HSV)、沙眼衣原體、淋病奈瑟氏菌屬、陰道毛滴蟲和白色念珠菌以及衛(wèi)生保健環(huán)境中可能遇到的傳染劑，包括但不限于金黃色釀膿葡萄球菌、綠膿假單胞菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、腸道球菌和腦膜炎萘瑟氏菌、HIV、水痘-帶狀皰疹病毒和肝炎病毒(例如，A、B和C)。
在非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含抗微生物組合物的局部用組合物，所述抗微生物組合物包含軟化劑溶劑和精油(或其活性成分(IC))。雖然這種局部用組合物可任選地包含其它抗微生物化合物(包括防腐劑)，在優(yōu)選的非限制性實(shí)施例中，抗微生物組合物基本上由軟化劑溶劑和精油(如下所示)組成。所述組合物可額外地包含抗炎藥，例如但不限于水楊酸、乙酰水楊酸或水楊酸鋅。局部用組合物可以或者可選地包含一種或多種鋅鹽，鋅鹽可以是水溶性有機(jī)鋅鹽，如上所述。本發(fā)明還提供了采用該局部用組合物在對象皮膚或粘膜上產(chǎn)生抗微生物作用的方法。
在某些可選的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明制劑和/或涂層缺少選自下組的抗微生物劑碘附、碘、苯甲酸、二氫乙酸、丙酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲銨、季銨化合物，包括但不限于苯扎氯銨、地喹氯銨、雙胍，例如氯己定(包括游離堿和鹽(如下所示))、氯甲酚、氯二甲苯酚(chlorxylenol)、苯甲醇、溴硝丙二醇、三氯叔丁醇、乙醇、苯氧乙醇、苯乙醇、2，4-二氯苯甲醇、硫柳汞、克林霉素、紅霉素、過氧苯甲酰、莫匹羅星、桿菌肽、多粘菌素B、新霉素、三氯生、對氯間二甲苯、膦甲酸、咪康唑、氟康唑、依曲康唑、酮康唑及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在又一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了可應(yīng)用于膠乳制品(例如安全套或手套)以降低或防止刺激的鋅漿液。鋅漿液可包含，例如但不限于，濃度1-5％的至少兩種水溶性鋅鹽(如上所述)、濃度2-10％的一種或多種水不溶性鋅鹽(如上所述)、濃度5-40％的泛醇以及濃度20-50％的甘油。該漿液可與諸如硅酮油的液體以1∶5到1∶10的比例混合，然后應(yīng)用于將要與皮膚接觸的制品表面。在一個具體的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了可用于涂覆手套(例如膠乳手套)內(nèi)表面以防止或降低刺激的乳劑，其包含乙酸鋅(0.40重量％)、葡萄糖酸鋅(0.30重量％)、U Care JR-30M(0.05重量％)、D，L-泛醇50W(1.00重量％)、乳酸鋅(1.60重量％)、氧化鋅(0.20重量％)、甘油(3.00重量％)、純化水(10.00重量％)和硅酮乳液(83.45重量％)。在一個具體的非限制性實(shí)施例中，漿液中所有水溶性鋅鹽的總量為0.1-0.5重量％。
在一組具體的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了應(yīng)用涂層或應(yīng)用于制品上的涂層，其包含兩種水溶性鋅鹽，每種濃度為0.1-1重量％；濃度約0.1-1重量％的第一水不溶性鋅鹽；濃度約0.05-5重量％或約0.5-5重量％的泛酸衍生物，例如泛醇；以及任選地濃度2-5重量％的甘油。該涂層溶液可還包含濃度約70-95重量％的硅酮乳液。在某些非限制性實(shí)施例中，所述涂層還包含濃度0.1-1重量％的第三水溶性鋅鹽。在某些非限制性實(shí)施例中，在任選地包含第三水溶性鋅鹽的涂層中，所有水溶性鋅鹽的合并量約為0.1-0.5重量％，或所有鋅鹽(水溶性和水不溶性)的合并量約為0.1-5重量％，或約0.1-2重量％，或約0.1-1重量％。在又一些非限制性實(shí)施例中，涂層可還包含第二水不溶性鋅鹽。
在另一組具體的非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了應(yīng)用于制品的涂層，其包含兩種水溶性鋅鹽，每種濃度0.1-1重量％；濃度約0.1-1重量％的第一水不溶性鋅鹽；濃度約0.05-5重量％、或約0.5-5重量％的泛酸衍生物，例如泛醇；有效量的一種或多種抗微生物劑；以及任選地濃度2-5重量％的甘油。涂層溶液可還包含濃度約70-95重量％的硅酮乳液。合適的抗微生物劑包括但不限于雙胍、碘附、季銨化合物、苯氧乙醇、苯乙醇、2，4-二氯苯甲醇、硫柳汞、克林霉素、紅霉素、過氧苯甲酰、莫匹羅星、桿菌肽、多粘菌素B、新霉素、三氯生、對氯間二甲苯酚、膦甲酸、咪康唑、氟康唑、依曲康唑和酮康唑。在非限制性實(shí)施例中，抗微生物劑的量如上文具體試劑中所述，和/或約為0.05-5重量％，或約0.05-2重量％，或約0.05-1重量％。在某些非限制性實(shí)施例中，所述涂層還包含濃度0.1-1重量％的第三水溶性鋅鹽。在某些非限制性實(shí)施例中，在任選地包含第三水溶性鋅鹽的涂層中，所有水溶性鋅鹽的合并量約為0.1-0.5重量％，或所有鋅鹽(水溶性和水不溶性)的合并量約為0.1-5重量％，或約0.1-2重量％，或約0.1-1重量％。在又一些非限制性實(shí)施例中，所述涂層可還包含第二水不溶性鋅鹽。
本發(fā)明還提供了如上所述的涂層，該涂層還包含軟化劑溶劑，優(yōu)選濃度小于5重量％或小于3重量％。
在又一組非限制性實(shí)施例中，本發(fā)明提供了制品，例如但不限于屏障制品，其中至少一個表面上施涂有上述涂層。涂層可覆蓋整個表面或其一部分。在本發(fā)明具體的非限制性實(shí)施例中，制品可以是手套、安全套、隔膜、幕簾、一件外科手術(shù)服、外科口罩或傷口敷料。
除非另有說明，本文所述百分比是重量百分比。
本發(fā)明還提供了局部用組合物，其包含兩種或更多種鋅鹽，每種鋅鹽在水中的摩爾溶解度約為0.17-1.64摩爾/升，其中，所述鋅鹽總的合并濃度約為0.1-0.5重量％，還包含水、乙醇以及一種或多種選自下組的試劑增稠劑、抗微生物劑、表面活性劑、乳化劑和軟化劑。
在具體的非限制性實(shí)施例中，所述局部用組合物可以是外科洗手液或“手部制劑”，其包含(i)兩種或更多種有機(jī)鋅鹽，每種鋅鹽在水中的摩爾溶解度約為0.17-1.64摩爾/升，其中，所述有機(jī)鋅鹽總的合并濃度約為0.1-0.5重量％；(ii)濃度約0.3-1.0重量％的法尼醇；(iii)濃度約0.2-5重量％的泛醇；和(iv)季銨化合物和雙胍，其中，季銨化合物和雙胍的總濃度約為0.05-2.0重量％。在優(yōu)選的非限制性實(shí)施例中，有機(jī)鋅鹽是濃度約0.10-0.25重量％的葡萄糖酸鋅和濃度約0.10-0.25重量％的乳酸鋅。
在本發(fā)明又一些實(shí)施例中，所述局部用組合物可以是消毒皂，其包含(i)兩種或更多種有機(jī)鋅鹽，每種鋅鹽在水中的摩爾溶解度約為0.17-1.64摩爾/升，其中，所述有機(jī)鋅鹽總的合并濃度約為0.1-0.5重量％；(ii)濃度約0.3-1.0重量％的法尼醇；(iii)濃度約0.2-5重量％的泛醇；和(iv)季銨化合物及選自雙胍和氯化酚的第二抗微生物劑，其中，季銨化合物和第二抗微生物劑的總濃度約為0.05-2.0重量％。在優(yōu)選的非限制性實(shí)施例中，有機(jī)鋅鹽是濃度約0.10-0.25重量％的葡萄糖酸鋅和濃度約0.10-0.25重量％的乳酸鋅。在具體的非限制性實(shí)施例中，上述消毒皂可還包含濃度約0.3-1重量％的苯氧乙醇。
肥皂制劑的制備過程如下所述。制備5％鋅溶液(50％葡萄糖酸鋅和50％乳酸鋅)，將2克5％的鋅溶液加入到69.92去離子水中，制備A相溶液。在A相溶液中加入以下成分，制備B相溶液 0.2％Polyox N60K， 2.0％Pluronic F 87 Prill， 0.4％U-care， 0.15 Germall Plus 加入各成分后混合溶液。然后，將溶液混合約45分鐘或者直到所有成分適當(dāng)溶解。
在上述溶液(A相+B相)中加入如下所示的C相溶液 1.0％D-L泛醇 3.0％Montaline 3.0％Incromine oxide L 1.0％PxE 2.0％甘油 2.0％B65C 加入各成分后均勻混合該溶液。
D相溶液的制備過程如下 在14.0％SD醇40B中溶解 0.18％BZT 0.75％PHMB 0.3％法尼醇 將D相加入到上述A-C相的混合液中，均勻混合。并加入所需的著色劑和/或芳香劑。
具體的非限制性工作實(shí)施例如下所示 5.工作實(shí)施例 衛(wèi)生保健洗手液I 成分 重量％ 硅酮油245(Dow Corning)0.50 泛醇50W(BASF) 1.00 乳酸鋅0.20 芐索氯銨 0.18 Procetyl 10(Croda)0.50 葡萄糖酸鋅0.20 乙酸維生素E 0.10 U Care JR 30M(Amerchol) 0.05 法尼醇0.30 甲基葡糖苷聚氧丙烯(20)醚(Chemron) 0.50 Incroquat TMS Behenyl(Croda) 0.80 Methocell K4MS(Dow) 0.10 Polawax A31 0.80 Incroquat B65C(Croda) 0.30 甲基葡糖苷聚環(huán)氧乙烷(10)醚(Chemron) 0.50 Cosmocil CQ[PHMB(20％溶液)] 0.75 醇(SDA-40B) 51.67 水41.55 芳香劑50μl 外科手部制劑(通用配方) 雙胍氯己定或PHMB 外科用手部制劑213+ 外科用手部制劑213+A 外科用手部制劑213B 外科用手部制劑213B* 外科用手部制劑213G-3 外科用手部制劑250 外科用手部制劑250A 外科用手部制劑250B 外科用手部制劑250C 外科用手部制劑250P 外科用手部制劑250BP 外科用手部制劑251 外科用手部制劑251A 外科用手部制劑252 外科用手部制劑252A 外科用手部制劑253 外科用手部制劑253A 外科用手部制劑254 外科用手部制劑254A 外科用手部制劑255 外科用手部制劑255A 外科用手部制劑256 外科用手部制劑256A 外科用手部制劑256C 外科用手部制劑256G-1 外科用手部制劑256G-2 外科用手部制劑 256G-3 外科用手部制劑257 衛(wèi)生保健洗手液(通用配方) 成分重量％ 硅酮油 0.25-2.0 泛酸衍生物 0.5-2.0 可溶性鋅鹽#10.05-0.3 季銨化合物 0.05-0.2 烷基丙氧基化物 0.2-2.0 可溶性鋅鹽#20.05-0.3 維生素E 0.05-1.0 聚季銨鹽10 0.05-0.5 精油和/或各成分 0.3-1.0 烷基葡糖苷# 0.25-1.0 脂肪季銨鹽 0.1-1.0 脂肪醇 0.3-3.0 羥烷基纖維素0.05-0.2 乳化蠟 0.03-1.0 季銨鹽 0.3-2.0 烷基葡糖苷#20-1.0 雙胍0.05-2.0 醇 50-60 雙胍氯己定或PHMB 鋅衛(wèi)生保健洗手液(220) 鋅衛(wèi)生保健洗手液(220D) 衛(wèi)生保健洗手液(237R) 衛(wèi)生保健洗手液237R* 外科用手部消毒N.A(通用配方) 外科用手部消毒N.A-1 外科用手部消毒N.A-2 外科用手部消毒N.A-3 外科用手部消毒N.A-4 外科用手部消毒N.A-5 外科用手部消毒N.A-6A 外科用手部消毒N.A-6C 外科用手部消毒N.A-6G-1 外科用手部消毒N.A-6G-2 外科用手部消毒N.A-6G-3 外科用手部消毒N.A-7 外科用手部消毒N.A-8 消毒皂(通用配方) 消毒皂I 成分 重量％ 水66.75 D-L泛醇50W1.0 醇(SDA 40B) 16.0 Pluronic F87 Prill2.0 Montaline C-40(Seppic)3.0 Incromine oxide L 4.0 乳酸鋅0.05 葡萄糖酸鋅0.05 Polyox N-60K 0.2 Incroquat B65C2.0 U-care JR 30M 0.5 甘油 2.0 BZT 0.1 TC0.3 PxE 1.0 Cosmocil(PHMB(20％)) 0.75 法尼醇0.3 消毒皂II 成分 重量％ 水69.92 D-L泛醇50W1.0 醇(SDA 40B) 14.0 Pluronic F87 Prill2.0 Montaline C-40(Seppic)3.0 Incromine oxide L 3.0 乳酸鋅0.05 葡萄糖酸鋅0.05 Polyox N-60K 0.2 Incroquat B65C2.0 U-care JR 30M 0.4 甘油 2.0 BZT 0.18 Germall+ 0.15 PxE 1.0 Cosmocil(PHMB(20％)) 0.75 法尼醇0.3 消毒皂(29)* 消毒皂(29A) 消毒皂(29-TC) 消毒皂NA-14 消毒皂NA-14A 消毒皂NA-20 含有軟化劑溶劑和精油和/或各成分的衛(wèi)生保健手部消毒制劑(通用配方1) 含有軟化劑溶劑和精油和/或各成分的衛(wèi)生保健手部消毒制劑(具體配方) 含有軟化劑溶劑和精油和/或各成分的衛(wèi)生保健手部消毒制劑(通用配方2) 含有軟化劑溶劑和精油和/或各成分的衛(wèi)生保健手部消毒制劑(具體配方) 抗刺激性皮膚保護(hù)乳膏(通用配方) 雙胍氯己定或PHMB 抗刺激性皮膚保護(hù)乳膏(具體配方) 抗微生物手部乳膏(通用配方) 雙胍氯己定或PHMB 抗微生物手部乳膏 手套/安全套涂層抗刺激性乳劑(一般配方)。這些制劑包含由兩種或更多種可溶性鋅鹽和一種或多種不溶性鋅鹽、泛醇以及膜成形水凝膠組成的抗刺激性組合物。
手套涂層抗刺激性乳劑(具體配方) 手套涂層抗刺激性抗微生物乳劑(通用配方I) 抗刺激性/抗微生物手套/安全套涂層制劑(通用配方2) 手套涂層抗刺激性抗微生物乳劑(具體配方A) 手套涂層抗刺激性抗微生物乳劑(具體配方B) 手套/安全套涂層的抗刺激性/抗微生物漿液的制備方法 方法1 抗刺激性/氯己定漿液 A相 混合直到所有成分溶解 B相 形成均一懸浮液 將A相加入到B相中混合。加入70gm硅氧烷或陽離子聚氨酯漿液，充分混合。
將該漿液施涂于手套/安全套的內(nèi)表面/(內(nèi)表面和外表面)上。
方法2 抗刺激性/氯己定漿液 A相 混合直到所有成分溶解 加入 形成均一懸浮液 將A相加入到70gm硅氧烷或陽離子聚氨酯漿液中，充分混合。
將該漿液施涂于手套/安全套的內(nèi)表面或內(nèi)表面與外表面上。
方法3 抗刺激性/氯己定/三氯生漿液 A相 混合直到所有成分溶解 B相 形成均一懸浮液 將A相加入到74.5gm硅氧烷或陽離子聚氨酯漿液中，充分混合。
將該漿液施涂于手套/安全套的內(nèi)表面或內(nèi)表面與外表面上。
方法4 抗刺激性/氯己定/三氯生漿液 A相 混合直到所有成分溶解 加入 B相 形成均一懸浮液 將A相加入到B相中混合。加入74.75gm硅氧烷或陽離子聚氨酯漿液，充分混合。
將該漿液施涂于手套/安全套的內(nèi)表面/(內(nèi)表面和外表面)上。
尿布濕疹乳膏#D 手部消毒N.A 多種局部用產(chǎn)品中使用的抗刺激性鋅凝膠組合物 本發(fā)明提供了一種抗刺激性鋅凝膠組合物，其包含一種或多種濃度0.05-2.0重量％的有機(jī)鋅鹽，濃度0.5-5.0重量％的D，L泛醇和膠凝劑，例如濃度0.05-0.3重量％的陽離子羥乙基纖維素(聚季銨鹽10)，濃度0-0.3重量％的羥烷基纖維素，濃度0-0.3重量％的聚環(huán)氧乙烷，0-0.3重量％的乙酸纖維素聚合物如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯，以及濃度1-10重量％的水。這些制劑中使用的合適的鋅鹽包括乙酸鋅(在水中的摩爾溶解度為1.64摩爾/升)、丁酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0.4摩爾/升)、檸檬酸鋅(在水中的摩爾溶解度為＜0.1摩爾/升)、葡糖酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0.28摩爾/升)、甘油酸鋅(水溶性中等)、乙醇酸鋅(水溶性中等)、甲酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0.33摩爾/升)、乳酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0.17摩爾/升)、吡啶甲酸鋅(水溶性中等)、丙酸鋅(在水中的摩爾溶解度為1.51摩爾/升)、水楊酸鋅(水溶性低)、酒石酸鋅(水溶性中等)和十一碳烯酸鋅(水溶性中等)。這些鋅凝膠可還包含濃度0.2-3重量％的一種或多種幾乎沒有或沒有水溶性的鋅鹽，例如氧化鋅和/或硬脂酸鋅。鋅凝膠可還包含甘油(0-5重量％)、多聚甘油(0-5重量％)和硅酮(0-8重量％)。將上述濃度的鋅凝膠成分混合并包含入各種產(chǎn)品中(混合鋅凝膠之后，給定的濃度是產(chǎn)品中的最終濃度)。合適的產(chǎn)品包括但不限于痤瘡治療產(chǎn)品、醇基無水個人護(hù)理手部衛(wèi)生消毒劑、剃后洗液、抗菌皂、抗真菌乳膏和軟膏、可的松乳膏、除臭劑、脫毛劑、嬰兒和成人的尿布濕疹乳膏、面部化妝產(chǎn)品、急救乳膏、手部和身體乳膏、凝膠和洗液、手部和身體肥皂、手部和身體擦拭巾和毛巾、口腔護(hù)理凝膠、口腔洗滌液和沖洗劑、剃須乳膏和凝膠、防曬制劑和防曬乳、表面擦拭紙、陰道應(yīng)用品如乳膏、凝膠和洗滌液、諸如繃帶、手套和其它天然膠乳或合成橡膠產(chǎn)品的產(chǎn)品。各種產(chǎn)品中可采用以下通用配方來制備鋅凝膠。
鋅凝膠通用配方 可將鋅凝膠成分以所需的濃度直接加入到產(chǎn)品中，或者制備含10-20倍產(chǎn)品所需濃度(10×-20×)的儲備液，產(chǎn)品中使用5-10％的儲備鋅凝膠來實(shí)現(xiàn)其抗刺激作用。如下所示。
實(shí)施例1鋅凝膠通用配方(10×) 10％的鋅凝膠可包含入產(chǎn)品中。鋅凝膠的組成可根據(jù)所用產(chǎn)品而變化。
實(shí)施例-2鋅凝膠A-1(產(chǎn)品中的百分比)(用于手套/安全套涂層溶液中) 實(shí)施例-3鋅凝膠A-2(產(chǎn)品中的百分比)(用于手套涂層抗微生物溶液中)，通用配方 鋅凝膠A-2(產(chǎn)品中的百分比)(用于手套涂層抗微生物溶液中)，具體配方 實(shí)施例4鋅凝膠B(用于局部用抗微生物乳膏中) 實(shí)施例-5鋅凝膠C(用于傷口愈合乳膏中) 實(shí)施例6鋅凝膠D-1(用于醇基手部消毒液中) 鋅凝膠D-2(用于醇基手部消毒液中) 鋅凝膠D-3(用于醇基手部消毒液中) 鋅凝膠E(用于非抗微生物的消毒皂中) 鋅凝膠F(用于抗微生物的消毒皂中) 鋅凝膠G(用于急救繃帶和傷口敷料中) (在敷料或急救繃帶上每平方厘米施涂0.05-0.2gm鋅凝膠) 鋅凝膠H(用于局部用抗刺激性乳膏中) 鋅凝膠I(用于成人尿布濕疹乳膏中) 鋅凝膠J(用于嬰兒尿布濕疹乳膏中) 可包含本發(fā)明鋅凝膠制劑以實(shí)現(xiàn)其抗刺激作用的產(chǎn)品包括

痤瘡治療產(chǎn)品

醇基無水個人護(hù)理手部衛(wèi)生消毒劑

剃后洗液和凝膠

抗菌皂

抗真菌乳膏和軟膏

殺菌家用急救乳膏和軟膏

可的松乳膏

除臭劑

脫毛劑

嬰兒和成人的尿布濕疹乳膏

面部化妝產(chǎn)品

急救乳膏

手部和身體乳膏、凝膠和洗液

手部和身體肥皂

手部和身體擦拭巾和毛巾

口腔護(hù)理凝膠、口腔洗滌液和沖洗劑

剃須乳膏和凝膠

防曬制劑和防曬乳

表面擦拭紙

陰道應(yīng)用品，例如乳膏、凝膠和洗滌液

諸如繃帶、手套和其它天然膠乳或合成橡膠產(chǎn)品的產(chǎn)品 尿布濕疹乳膏(通用配方) 銀屑病治療乳膏(通用配方) 用于傷口敷料、急救繃帶、擦拭巾等的抗刺激性/抗微生物制劑 (敷料或急救繃帶上每平方厘米施涂0.05-0.2gm鋅凝膠制劑) 局部用抗刺激性乳膏/洗液 局部用抗刺激性抗微生物乳膏 燒傷/褥瘡治療乳膏 下表顯示了一些在本申請書的制劑中使用的普通種類化合物和具體化合物。在本文提供的配方中，列出具體化合物的地方，也可以使用相同普通種類中的另一具體化合物代替。
普通種類化合物具體化合物 實(shí)施例局部用乳膏、皮膚消毒劑和醫(yī)療器具如手套、安全套和傷口敷料中使用的抗刺激性抗微生物組合物 抗刺激性抗微生物組合物(AIR-AM組合物)包含(A)抗微生物劑；和/或(B)抗微生物劑+精油成分和/或(C)軟化劑溶劑+精油成分和/或(D)形成(A)+(C)的組合，用于局部用乳膏、皮膚消毒劑中，用于制造和/或涂覆醫(yī)療制品如手套、安全套和傷口敷料，使它們抗刺激并且抗感染。AIR-AM組合物包含特定比例的鋅鹽混合物(兩種或更多種可溶性鋅鹽(0.2-2.0％)如葡萄糖酸鋅、乳酸鋅和/或乙酸鋅，以及不溶性鋅鹽如氧化鋅和硬脂酸鋅(0.2-2.0％))、水凝膠(聚季銨鹽10，羥烷基纖維素)、泛醇和任選的硅酮油。AIR-AM組合物還包含一種或多種抗微生物劑，例如(1)一種或多種陽離子/非離子抗微生物劑(例如，雙胍、銀鹽、氯化酚、季銨化合物等)和/或(2)抗微生物劑和精油成分的協(xié)同組合，和/或(3)某些軟化劑溶劑+精油成分的協(xié)同組合，和/或(4)(1)和(3)的組合。這些組合物可單獨(dú)使用或以在聚合物基質(zhì)如硅氧烷、聚氨酯、聚乳酸等中的形式使用，涂覆天然和合成手套、安全套、傷口敷料等，或者可包含在局部用乳膏或皮膚消毒劑中。發(fā)現(xiàn)，用這些抗刺激性組合物涂覆膠乳手套材料將使與皮膚刺激有關(guān)的蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)失活。手套涂層使變應(yīng)原性膠乳蛋白質(zhì)和其它化學(xué)物質(zhì)失活的評價。
在患有IV型過敏癥的志愿者中，含4％葡萄糖酸鋅凝膠的局部用乳膏可顯著降低接觸膠乳手套后的皮膚刺激。這種乳膏還能防止月桂基硫酸鈉引起的真皮刺激(Dermatitis 2005年3月，第16卷，第22頁)。然而，在10-20％的受試者中，即使沒有膠乳手套，應(yīng)用于皮膚后含3％葡萄糖酸鋅凝膠的乳膏本身具有刺樣效果(Dermatitis 2005年3月，第16卷，第22頁)。我們制備了含較低濃度葡萄糖酸鋅凝膠(0.3-0.5％)而不會引起刺樣效果的局部用乳膏。然而，該乳膏不能像3％的乳膏那樣有效降低膠乳相關(guān)接觸性皮炎。我們研究了較低濃度葡萄糖酸鋅(0.1-0.5％)與其它可溶性鋅鹽如乳酸鋅(0.2-1.0％)、乙酸鋅(0..2-0.4％)和不溶性鋅鹽如氧化鋅(0-2.0％)和硬脂酸鋅(0-.4％)的組合的抗刺激性療效。
我們開發(fā)了包含0.3-0.5％葡萄糖酸鋅、0.8-1.8％乳酸鋅、0.2-0.4％乙酸鋅和0.2-0.8％氧化鋅、0.05-0.1％水凝膠(聚季銨鹽10)以及0.5-1.0％泛醇的鋅凝膠。其包含在硅氧烷聚合物漿液中，用于涂覆膠乳手套。
有效性試驗(yàn) 可溶性膠乳蛋白的降低該試驗(yàn)關(guān)注于可從膠乳手套提取的可溶性膠乳蛋白。并非所有可溶性蛋白質(zhì)都會產(chǎn)生抗原反應(yīng)；因此，測定的抗原蛋白的降低水平甚至大于總的可溶性提取物的降低水平。采用普通命名法將這些蛋白質(zhì)命名為膠乳蛋白，用于描述一大類天然膠乳橡膠中通常存在的蛋白質(zhì)樣物質(zhì)。
方法 將鋅凝膠制劑加入到用于涂覆膠乳手套的硅氧烷漿液中。新鮮制備硅氧烷漿液用于測試。在手套內(nèi)側(cè)和外側(cè)上涂覆含鋅凝膠的硅氧烷漿液。洗去外側(cè)涂層并干燥手套。
制備了三組手套 1)對照手套涂覆有硅氧烷漿液(Ansell)； 2)兩組測試手套涂覆有含兩種不同濃度的鋅凝膠的硅氧烷漿液?？刹捎脙煞N添加濃度來制備手套。目的在于，確定增加濃度是否也能夠增加有效性。
確定手套手指部分中膠乳蛋白的方法切下手套手指部分并將其懸浮在水(1gm/8ml)中，70℃下萃取2小時。離心后收集提取物。通過將硫酸銨加入到提取物中一直到濃度45％并保持24小時，用于沉淀提取物中的膠乳蛋白。離心后收集沉淀并將其溶解在水中。在UV/VTS分光光度計上，280nm處讀取蛋白提取物。
結(jié)果 峰值 對照手套* 0.48 0.411 測試手套-1.2％濃度 0.12 - 測試手套-1.7％濃度 - 0.039 蛋白降低百分比 75％ 90.5％ *在不同時間進(jìn)行測試，因此使用了兩組對照手套。
注意使用的鋅凝膠并不意味著是最佳制劑。目的是確定降低天然橡膠膠乳中存在的刺激物的可能性。選擇使用濃度，因?yàn)樗鼈兣c其它皮膚護(hù)理制劑中所用濃度一致。顯示了包含入手套涂覆乳劑中的適用性。
結(jié)論如上表所示，使用1.7％濃度，可溶性膠乳蛋白下降90％。該濃度可容易地包含入硅氧烷浸漬乳劑中而不損傷手套的插入能力(donning ability)或無粉末狀態(tài)。1.7％濃度足以滅活使用中可能釋放的所有可溶性蛋白質(zhì)。70℃下提取可溶性膠乳蛋白，而在一般使用中，在37℃下進(jìn)行蛋白提取。
總提取物質(zhì)的直接降低 下面將描述確定總的可提取物質(zhì)的降低的應(yīng)用。由于上述內(nèi)容關(guān)注于對從手套提取的可溶性膠乳蛋白的作用，進(jìn)行試驗(yàn)以確定對抗可提取的總物質(zhì)(催化劑、填充劑、穩(wěn)定劑、交聯(lián)劑)的有效性。許多對這些蛋白不過敏的人的確會對其它物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。感興趣的關(guān)鍵是確定降低總的手套可提取物的有效性-是否會導(dǎo)致刺激。
使用UV/VIS分光光度計來確定可從膠乳手套提取的總物質(zhì)的降低。60℃攪拌下，浸漬在蒸餾水中的Ansell手套的提取物在268nm波長處給出一致強(qiáng)峰。將鋅凝膠儲備液加入到手套提取物中，渦旋三分鐘，將該混合物在3300 RPM下離心15分鐘，268nm波長處測定光學(xué)密度，確定提取物質(zhì)的降低百分比。以相同的方式處理不含鋅凝膠的手套提取物，測定初始OD。計算經(jīng)處理的提取物的OD相比未處理提取物OD下降的百分比。該試驗(yàn)的結(jié)果如下所示。
*這是標(biāo)示值，表示需要加入到硅氧烷浸漬乳劑中以引出所述效果的鋅的百分比。
制備手套和安全套的抗刺激性抗微生物涂層組合物 手套涂覆過程將100ml涂覆漿液置于托盤中，將一只手套置于托盤中，并將托盤保持在旋轉(zhuǎn)振蕩器中旋轉(zhuǎn)1小時。該過程期間漿液進(jìn)入手套內(nèi)部。從托盤取出手套，70℃下干燥40分鐘。用水沖洗手套外表面，手套再次在70℃下干燥1小時。
制備經(jīng)涂覆的手套 氯己定手套(CHG手套) 氯己定+法尼醇手套(CHG++F手套) 氯己定+法尼醇+BZT手套(CHG++F+BZT手套) 氯己定+法尼醇+三氯生手套(CHG++F+T手套) 氯己定+ES+F手套(CHG+ES+F手套) 采用以下具體配方制備這些手套 用于涂覆傷口敷料的抗刺激性抗微生物組合物 用于傷口敷料中的抗刺激物包含0.3-0.5％葡萄糖酸鋅、0.5-1.0％乳酸鋅、0.1-0.2％季銨鹽10(U Care JR 30)、0.5-1.0％泛醇和0.1-0.5％氧化鋅。制備以下包含(0.5％葡萄糖酸鋅、1.0％乳酸鋅、0.1％U Care JR 30、1.0％泛醇50 W、0.2％氧化鋅)的抗微生物組合物，用于涂覆傷口敷料。使用J&J急救繃帶作為敷料。
1)0.3％法尼醇+1.0％Sensiva+0.5％磷脂(PL) 2)0.3％法尼醇+1.0％Sensiva+0.5％PL+1.0％膠體Ag 3)0.3％法尼醇+1.0％Sensiva+0.5％PL+0.2％碳酸銀(AgC) 4)0.3％法尼醇+1.0％Sensiva+0.5％PL+0.2％AgC+0.3％PHMB 5)0.15％PHMB+0.1％BZK+0.1％三氯生 還單獨(dú)使用鋅凝膠來涂覆敷料并與未涂覆的敷料一起測試。
抗金黃色葡萄球菌ATCC#10390的抑制區(qū)(mm) 抗大腸桿菌的抑制區(qū)(mm) 抗刺激性抗微生物醇基手部消毒劑 消毒劑中的抗刺激物包含0.1-0.3％葡萄糖酸鋅；0.1-0.3％乳酸鋅；0.5-1.0％泛醇；0.1-0.3％聚季銨鹽10；和0-0.5％硅酮油。消毒劑中的抗微生物組合物僅包含1-3.0％軟化劑溶劑(乙基己基甘油、辛二醇、磷脂復(fù)合物等)，0.5-2.0％精油成分(倍半類萜物質(zhì)如法尼醇)。
抗刺激性抗微生物外科用手部消毒劑A 用于評價外科用手部消毒劑對抗常居菌叢的即時和持久效力的體外豬皮模型 開發(fā)該體外方法來模擬FDA-TFM手套汁液方法，評價僅僅應(yīng)用所述制劑后醇基外科用擦手液的即時和持久效力。從屠宰場獲得新鮮豬皮，經(jīng)處理，切割成小塊，用醇消毒并干燥。
測試即時效力的方法 (a)接種和培養(yǎng)分別用50μl表皮葡萄球菌(108cfu/ml)污染兩塊豬皮，并將兩塊豬皮相互摩擦15秒。然后將這兩塊豬皮置于塑料托盤中(皮膚側(cè)面向上方)。然后，用棉紗布覆蓋豬皮，將足夠量的鹽水(0.9％)(每塊皮膚約2-3毫升)鋪展在豬皮上以避免皮膚干燥。托盤上覆蓋鋁箔，然后在37℃下培養(yǎng)2小時。(接種有培養(yǎng)物的兩塊豬皮經(jīng)培養(yǎng)后類似帶有常居菌叢的人手)。
(b)手部消毒應(yīng)用在培養(yǎng)結(jié)束時，從皮膚上除去棉紗布并丟棄。將30μl外科用擦手液應(yīng)用于每塊豬皮上，兩塊豬皮相互摩擦30秒(該步驟模擬將外科用擦手液應(yīng)用于人手上) (c)回收微生物然后，將磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(0.2ml)置于一塊豬皮上并使兩塊豬皮相互摩擦15秒。使用移液管，用4.9毫升PBS沖洗兩塊豬皮以回收皮膚上存活的微生物，并將沖洗液收集在小培養(yǎng)皿中(該步驟模擬通過手套汁液方法用PBS從人手取樣的步驟)。然后將培養(yǎng)皿的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)試管中，渦旋，然后將1.0毫升沖洗液立即轉(zhuǎn)移到含9.0毫升藥物中和肉湯的試管中，適當(dāng)連續(xù)地稀釋，將等分試樣置于TSA上以確定微生物計數(shù)。對于對照，以類似的方式處理皮膚，只是用PBS代替試驗(yàn)制劑。
將每塊豬皮的細(xì)菌菌落計數(shù)轉(zhuǎn)化至其log10值并確定其平均值。為了比較試驗(yàn)制劑的效力，構(gòu)建術(shù)語減縮因子(RF)，其定義如下 減縮因子(RF)＝MPBS-M試驗(yàn) 體外豬皮模型中比較消毒劑A和Avagard的細(xì)菌計數(shù)(RF)的降低。
RF豬皮模型中的減縮因子 結(jié)論包含抗刺激物和抗微生物組合物(含精油成分和軟化劑溶劑)的抗刺激性抗微生物消毒劑和包含抗微生物劑的消毒劑(CHG 1.0％)一樣有效。
抗微生物效力的評價 方法 金黃色葡萄球菌和大腸桿菌誘導(dǎo)懸浮液剛好在開始試驗(yàn)過程之前，按以下方法制備包含約1×108CFU/ml的各種誘導(dǎo)類型的初始懸浮液用胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉湯(TSB)介質(zhì)將肉湯培養(yǎng)物(18-24小時之久)稀釋至分光光度計600nm下測量0.3 O.D/ml。估計這些培養(yǎng)物包含約1×108cfu生物體/毫升，如先前連續(xù)稀釋和傳代培養(yǎng)所確定的那樣。使用這些培養(yǎng)物在TSB中制備誘導(dǎo)懸浮液。通過在TSB中稀釋108CFU/ml懸浮液并充分渦旋，制備各種菌株包含約1×107CFU/ml的最終誘導(dǎo)懸浮液。
試驗(yàn)過程 手套材料制備與接種在開始試驗(yàn)過程之前，將3個涂覆手套和3個對照手套中間的三個手指分別無菌切下，在各個手套中離開閉合指尖5.0厘米長度標(biāo)記。
接種物的制備將如上所述制備的1.0ml的107cfu生物體/毫升與5.0ml小牛血清+4.0ml TSB(1×106cfu/ml接種物)混合。每個手套的手指接種0.1ml誘導(dǎo)種類的上述接種物(105CFU生物體)。
將接種物鋪展在5厘米標(biāo)記區(qū)域內(nèi)20秒，輕輕按摩該區(qū)域。1分鐘后，加入0.9毫升中和介質(zhì)，再次按摩該區(qū)域1分鐘。然后從手套手指收集液體并將其轉(zhuǎn)移至125毫升無菌聚丙烯試管中的49毫升藥物中和肉湯(Drug NeutralizingBroth，DNB)中，渦旋約1分鐘。然后在DNB中制備十倍稀釋液(例如，10-1、10-2和10-3)。采用胰蛋白酶解酪蛋白大豆瓊脂與產(chǎn)物中和劑，將0.5ml適當(dāng)稀釋的等分試樣傾倒接種板，作復(fù)孔。將這些板在35℃±2℃下培養(yǎng)48-72小時，或者直到觀察到充分生長。培養(yǎng)中，采用手動計數(shù)器手動計數(shù)板上菌落。
結(jié)果 手套手指中的細(xì)菌計數(shù)(cfu/手指) 組 金黃色葡萄球菌 大腸桿菌 對照(未涂覆)1.7×1051.1×105 1)CHG手套 2.0×1031.0×102 2)CHG+F手套 3.1×10296 3)CHG+ES+F手套 1.0×10253 4)CHG+F+BZT 0 0 5)CHG+F+T 90 90 結(jié)論在所有抗刺激性抗微生物手套中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌計數(shù)顯著降低。含CHG+F+BZT組顯示優(yōu)異的效力。
本文引用了各種出版物，它們的內(nèi)容以其整體參考包括在此。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于制品的涂層，其包含
兩種水溶性鋅鹽，每種鋅鹽的濃度為0.1-1重量％；
濃度約0.1-1重量％的第一水不溶性鋅鹽；
濃度約0.05-5重量％的泛酸衍生物；和
濃度約0-5重量％的甘油。
2.如權(quán)利要求1所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度為0.1-1重量％的第三水溶性鋅鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的涂層，其特征在于，所有水溶性鋅鹽的合并量約為0.1-0.5重量％。
4.如權(quán)利要求1或2所述的涂層，其特征在于，所述水溶性鋅鹽選自乙酸鋅、丁酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘油酸鋅、乙醇酸鋅、甲酸鋅、乳酸鋅、吡啶甲酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅和十一烯酸鋅。
5.如權(quán)利要求3所述的涂層，其特征在于，所述水溶性鋅鹽選自乙酸鋅、丁酸鋅、甘油酸鋅、葡萄糖酸鋅、乙醇酸鋅、甲酸鋅、乳酸鋅、吡啶甲酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅和十一烯酸鋅。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含第二水不溶性鋅鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的涂層，其特征在于，所述第一或第二水不溶性鋅鹽選自氧化鋅、硬脂酸鋅、磷酸鋅、碳酸鋅、硼酸鋅和檸檬酸鋅。
8.一種應(yīng)用于制品的涂層，其包含
兩種水溶性鋅鹽，每種鋅鹽的濃度為0.1-1重量％；
濃度約0.1-1重量％的第一水不溶性鋅鹽；
濃度約0.05-5重量％的泛酸衍生物；和
有效量的抗微生物劑。
9.如權(quán)利要求8所述的涂層，其特征在于，所述抗微生物劑選自雙胍、碘附、季銨化合物、苯氧乙醇、苯乙醇、2，4-二氯苯甲醇、硫柳汞、克林霉素、紅霉素、過氧苯甲酰、莫匹羅星、桿菌肽、多粘菌素B、新霉素、三氯生、對氯間二甲苯酚、膦甲酸、咪康唑、氟康唑、依曲康唑和酮康唑。
10.如權(quán)利要求8所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度為0.1-1重量％的第三水溶性鋅鹽。
11.如權(quán)利要求8、9或10所述的涂層，其特征在于，所有水溶性鋅鹽的合并量約為0.1-0.5重量％。
12.如權(quán)利要求8、9或10所述的涂層，其特征在于，所述水溶性鋅鹽選自乙酸鋅、丁酸鋅、甘油酸鋅、葡萄糖酸鋅、乙醇酸鋅、甲酸鋅、乳酸鋅、吡啶甲酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅和十一烯酸鋅。
13.如權(quán)利要求11所述的涂層，其特征在于，所述水溶性鋅鹽選自乙酸鋅、丁酸鋅、甘油酸鋅、葡萄糖酸鋅、乙醇酸鋅、甲酸鋅、乳酸鋅、吡啶甲酸鋅、丙酸鋅、水楊酸鋅、酒石酸鋅和十一烯酸鋅。
14.如權(quán)利要求8所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含第二水不溶性鋅鹽。
15.如權(quán)利要求8或14所述的涂層，其特征在于，所述第一和第二水不溶性鋅鹽選自氧化鋅、檸檬酸鋅、磷酸鋅、碳酸鋅、硼酸鋅和硬脂酸鋅。
16.如權(quán)利要求1或2所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
17.如權(quán)利要求6所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
18.如權(quán)利要求7所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
19.如權(quán)利要求8所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
20.如權(quán)利要求9所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
21.如權(quán)利要求10所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
22.如權(quán)利要求11所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
23.如權(quán)利要求12所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
24.如權(quán)利要求13所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
25.如權(quán)利要求14所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
26.如權(quán)利要求15所述的涂層，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于5重量％的軟化劑溶劑。
27.一種表面施涂有如權(quán)利要求1所述的涂層的制品。
28.一種表面施涂有如權(quán)利要求2所述的涂層的制品。
29.一種表面施涂有如權(quán)利要求3所述的涂層的制品。
30.一種表面施涂有如權(quán)利要求4所述的涂層的制品。
31.一種表面施涂有如權(quán)利要求5所述的涂層的制品。
32.一種表面施涂有如權(quán)利要求6所述的涂層的制品。
33.一種表面施涂有如權(quán)利要求7所述的涂層的制品。
34.一種表面施涂有如權(quán)利要求8所述的涂層的制品。
35.一種表面施涂有如權(quán)利要求9所述的涂層的制品。
36.一種表面施涂有如權(quán)利要求10所述的涂層的制品。
37.一種表面施涂有如權(quán)利要求11所述的涂層的制品。
38.一種表面施涂有如權(quán)利要求12所述的涂層的制品。
39.一種表面施涂有如權(quán)利要求13所述的涂層的制品。
40.一種表面施涂有如權(quán)利要求14所述的涂層的制品。
41.一種表面施涂有如權(quán)利要求15所述的涂層的制品。
42.一種表面施涂有如權(quán)利要求16所述的涂層的制品。
43.一種表面施涂有如權(quán)利要求17所述的涂層的制品。
44.一種表面施涂有如權(quán)利要求18所述的涂層的制品。
45.一種表面施涂有如權(quán)利要求19所述的涂層的制品。
46.一種表面施涂有如權(quán)利要求20所述的涂層的制品。
47.一種表面施涂有如權(quán)利要求21所述的涂層的制品。
48.一種表面施涂有如權(quán)利要求22所述的涂層的制品。
49.一種表面施涂有如權(quán)利要求23所述的涂層的制品。
50.一種表面施涂有如權(quán)利要求24所述的涂層的制品。
51.一種表面施涂有如權(quán)利要求25所述的涂層的制品。
52.一種表面施涂有如權(quán)利要求26所述的涂層的制品。
53.一種外科洗手液，其包含
(i)兩種或更多種水溶性鋅鹽，其中，所述鋅鹽總的合并濃度約為0.1-0.5重量％；
(ii)濃度約0.3-1.0重量％的法尼醇；
(iii)濃度約0.2-5重量％的泛醇；和
(iv)季銨化合物和雙胍，其中，季銨化合物和雙胍的總濃度約為0.05-2.0重量％。
54.如權(quán)利要求53所述的外科洗手液，其特征在于，所述鋅鹽是濃度約0.10-0.25重量％的葡萄糖酸鋅和濃度約0.10-0.25重量％的乳酸鋅。
55.一種消毒皂，其包含
(i)兩種或更多種水溶性鋅鹽，其中，所述鋅鹽總的合并濃度約為0.1-0.5重量％；
(ii)濃度約0.3-1.0重量％的法尼醇；
(iii)濃度約0.2-5重量％的泛醇；和
(iv)季銨化合物與選自雙胍和氯化酚的第二抗微生物劑，其中，季銨化合物和第二抗微生物劑的總濃度約為0.05-2.0重量％。
56.如權(quán)利要求55所述的消毒皂，其特征在于，所述鋅鹽是濃度約0.10-0.25重量％的葡萄糖酸鋅和濃度約0.10-0.25重量％的乳酸鋅。
57.如權(quán)利要求55所述的消毒皂，其特征在于，還包含濃度約0.3-1重量％的苯氧乙醇。
58.如權(quán)利要求56所述的消毒皂，其特征在于，還包含濃度約0.3-1重量％的苯氧乙醇。
59.一種組合物，其包含
濃度約0.05-2.0重量％的至少一種水溶性鋅鹽；
濃度約0.5-5.0重量％的D，L泛醇；和
濃度約0.05-0.3重量％的膠凝劑；其中，所述組合物提供抗刺激作用。
60.如權(quán)利要求59所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的羥烷基纖維素。
61.如權(quán)利要求59所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的聚環(huán)氧乙烷。
62.如權(quán)利要求60所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的聚環(huán)氧乙烷。
63.如權(quán)利要求59所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的醋酸纖維素聚合物。
64.如權(quán)利要求60所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的醋酸纖維素聚合物。
65.如權(quán)利要求61所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的醋酸纖維素聚合物。
66.如權(quán)利要求62所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度小于約0.3重量％的醋酸纖維素聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及采用低濃度鋅鹽組合來防止治療劑、個人衛(wèi)生產(chǎn)品、諸如手套或安全套的制品、或各種物理、化學(xué)、機(jī)械或生物學(xué)刺激物可能導(dǎo)致的皮膚和粘膜刺激的組合物和方法。
文檔編號A61K31/14GK101163455SQ200680006946
公開日2008年4月16日 申請日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者S·M·莫達(dá)克, M·S·欣特, L·卡拉斯, T·高恩克爾, I·熱拉爾多 申請人:紐約市哥倫比亞大學(xué)托管會