專利名稱：：用于借助微凸起刺穿皮膚的設備和方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于將穿透部件通過沖擊應用到皮膚角質層的設備和方法，并且更特別地，本發(fā)明涉及使用施放器裝置(applicatordevice),來可重復地穿透皮膚角質層.
背景技術：
因為醫(yī)用肽和蛋白質的數(shù)量在大數(shù)量和純粹的形式上日益變得可獲得，所以在肽和蛋白質經(jīng)由皮膚或通過皮膚傳遞到人體方面的興趣持續(xù)在增長。肽和蛋白質的通過皮膚的傳遞依然面臨相當多的問題。在許多情況中，由于多肽的大尺寸和分子重量，其穿過皮膚的傳遞率或流量是不足以產(chǎn)生希望的治療效果的。而且，在多肽和蛋白質穿透進皮膚的期間或之后并且在到達目標細胞之前，其都易于退化。同樣地，許多低分子重量的化合物的被動通過皮膚的流量太低以致達不到有效的治療。增加制劑通過皮膚的傳遞的一個方法是依靠使用皮膚滲流增強器，或者通過皮膚的預處理或者和有益制劑一起傳遞。當將滲流增強器物質應用于體表，制劑穿過該體表被傳遞時，該滲流增強器物質增加了制劑通過皮膚的流量。這些增強器操作可起作用以增加體表的選擇滲透性和/或滲透性，以及/或減少制劑的退化。增加制劑流量的另一個方法包括應用橫穿過體表的被稱為"電遷移(electrotransport)"的電流。"電遷移"一般是指有益制劑，比如藥物或藥物前體，通過體表，比如皮膚、黏膜、指甲等等的通道。電勢能的應用引起或增強了制劑的傳送，該電勢能導致電流流動，該電流流動傳遞制劑或增強制劑的傳遞。電遷移傳遞一般增加制劑的傳遞，并且減少在通過皮膚的傳遞期間多肽的退化。為了增加通過皮膚的流量，還有許多機械穿透或擊穿皮膚的嘗試，比如，授權給高德賽爾(Godshall)等人的第5,879,326號美國專利、授權給甘德頓(Ganderton)等人的第3,814,097號美國專利、授權給格勞斯(Gross)等人的第5,279,544號美國專利、受權給李(Lee)等人的第5,250，023號美國專利、授權給格斯特爾(Gerstel)等人的第3,%4，482號美國專利、授權給克萊維茨(Kravitz)等人的重發(fā)行第25,637號美國專利，以及第WO96/37155號、第W096/37256號、第WO96/17648號、第WO97/03718號、第WO98/11937號、第WO98/00193號、第WO97/48440號、第WO97/48441號、第WO97/48442號、第WO98/00193號、第WO99/64580號、第WO98/28037號、第WO98/29298號、和第WO98/29365號PCT公開。這些裝置使用了不同形狀和尺寸的刺穿元件以刺穿皮膚的最外層(也就是，皮膚角質層)。公開在這些參考文件中的穿透元件一般是從薄平構件處，比如薄墊或薄片，垂直延伸。在一些裝置中該穿透元件，一般稱為微刀片，非常的小。這些微刀片中的一些的尺寸(也就是，微刀片的長度和寬度)僅僅是大約25至400并且微刀片的厚度僅僅是大約5至50pm。其它的穿透元件是直徑在大約10nm或者小于10(im和長度在大約50至100pm的空心針。這些微小的皮膚角質層刺穿/切割元件旨在在皮膚角質層中制造相應小的微裂口/微切口以用于穿過它們增加通過皮膚的制劑的傳遞，或用于增加身體分析物的通過皮膚的流量。穿孔的皮膚提供改進的流量用于維持穿過皮膚的制劑的傳遞或取樣。在許多情況下，皮膚角質層中的微裂口/微切口具有小于150^im的長度和遠小于它們長度的寬度。通過微凸起得到一致的、完整的、和可重復的皮膚的穿透。包括微明顯的變化。而且，由于使用者應用排列的方式，手動應用在應用之間的刺透深度上導致大的變化。因此，希望借助自動或半自動裝置將微凸起排列應用到皮膚角質層，該裝置以一致的和可重復的方式提供微凸起皮膚穿透。希望提供一種施放器，其用于將一致的和可重復的微凸起排列應用到皮膚上，同時施放器借助微凸起排列應用可獲得皮膚角質層有效穿透的沖擊。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及一種用于將包括多個微凸起的微凸起構件通過沖擊應用到皮膚角質層的方法和裝置。借助微凸起刺穿皮膚用來改進橫穿過皮膚的制劑的傳送。施放器借助一定數(shù)量的確定通過微凸起可有效刺穿皮膚的沖擊引起微凸起構件沖擊皮膚角質層。優(yōu)選的施放器借助微凸起構件沖擊皮膚角質層，方式是用在10毫秒或小于10毫秒內微凸起構件的至少0.05焦耳每平方厘米的沖擊。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，公開了一種用于形成多個穿過皮膚角質層的微裂口的方法，制劑穿過該微裂口可被傳遞或取樣。該方法包括提供具有多個皮膚角質層-刺穿微凸起的微凸起構件，和引起微凸起沖擊皮膚角質層，方式是用在10毫秒或小于10毫秒內微凸起構件的至少0.05焦耳每平方厘米的沖擊。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，公開了一種用于形成多個穿過皮膚角質層的微裂口的裝置，制劑穿過該微裂口可被傳遞或取樣。該裝置包括具有皮膚角質層接觸表面的施放器，和具有多個皮膚角質層-刺穿微凸起的微凸起構件，微凸起構件被安裝在施放器上，其中，施放器，一旦被致動，就引起微凸起構件沖擊皮膚角質層，方式是在10毫秒或小于10毫秒內微凸起構件的至少0.05焦耳每平方厘米的條件下。附圖簡要說明現(xiàn)在通過參考在附圖中圖解的優(yōu)選實施例將對發(fā)明進行更詳細地描述，其中相似的元件標有相似的標號，并且其中圖1是施放器裝置在舉起之前的初始構造下的側視截面圖；圖2是圖1的施放器裝置在舉起位置處的側視截面圖，帶有貼布固定器連在施放器上；圖3是帶有圖2的貼布固定器的圖1的施放器裝置在活塞被釋放以應用貼布之后的側視截面圖；圖4是施放器裝置的可選實施例的透視圖；圖5是微凸起排列的一個實例的部分的透視圖；圖6是壓力驅動的施放器裝置的側視截面圖；和圖7是在兩個時期(5秒和1小時)內從所應用的干涂覆微凸起排列處使用手動手指壓力(無陰影條)和使用根據(jù)本發(fā)明的自動應用(陰影條)傳遞的卵清蛋白劑量M(單位嗎)的圖表；和圖8是根據(jù)發(fā)明微凸起構件的穿透深度和持續(xù)時間的函數(shù)圖表。具體實施方式圖1圖解了用于將微凸起排列可重復地沖擊應用到皮膚角質層的施放器裝置10。施放器裝置IO被配置成用以獲得在皮膚角質層上的預定的和一致的微凸起構件的沖擊，該微凸起構件包括微凸起排列，以借助微凸起提供皮膚角質層可接受的穿透。特別地，施放器裝置10被設計成用以優(yōu)化沖擊在每單位面積上的能量，以借助微凸起獲得皮膚角質層有效的穿透。如將在下面進一步詳細描述的，已經(jīng)被確定的是施放器裝置10應該為皮膚角質層的有效穿透傳遞微凸起構件在每單位面積上的能量范圍。每單位面積上的能量范圍表明在最多數(shù)量的時間內傳遞S'J皮膚位置的每單位面積上的最小能量。如圖1至圖3中所示，施放器裝置10的一個實施例包括裝置主體12和在裝置主體中可移動的活塞14。用于致動施放器以借助;徵凸起構件(圖1中圖未示)沖擊皮膚角質層的帽16被提供在裝置主體12上。沖擊彈簧20環(huán)繞著活塞14的柱22被定位，并且相對于裝置主體12向下偏置活塞?；钊?4具有基本上平面的或被配置成整體表面的下表面18。當施放器裝置致動時，沖擊彈簧20移動活塞14并且引起微凸起構件，比如包括微凸起排列的皮膚貼(transdermalpatch),沖擊并且刺穿皮膚角質層。圖1所示為活塞14處于未舉起位置，而圖2所示為活塞處于舉起位置。當施放器裝置被舉起時，活塞14在裝置主體12內部被向上受壓并且通過鎖定機構被鎖定在適當?shù)奈恢?。鎖定機構包括在柱22上的桂鉤26和在裝置主體12上的具有相應橫銷30的柔性指狀件28。當活塞14朝著裝置主體12移動以壓縮沖擊彈簧20時，桂鉤26彎曲指狀件28并且搭扣在柔性指狀件的相應橫銷30的上方。舉起的步驟可通過單一壓縮運動執(zhí)行，該壓縮運動既舉起又鎖定活塞14在舉起位置上。圖2圖解了在舉起構造中帶有活塞14的施放器裝置10。如圖2中所示，在裝置位于舉起位置時，活塞14上的掛鉤26和裝置主體12上的橫銷30被可釋放地嚙合以防止活塞在裝置主體中向下的運動。圖2還圖解了安裝在裝置主體12上的固定環(huán)34。固定環(huán)34具有被配置以摩擦配合到裝置主體12上的第一端部40。固定環(huán)34的第二端部42提供皮膚角質層的接觸表面。包括微凸起的微凸起構件44被安裝在固定環(huán)34的第一端部40和第二端部42之間。微凸起構件44懸掛在固定環(huán)34中。微凸起構件44被安裝在固定環(huán)34中的方式和微凸起構件的位置可以變化。例如，微凸起構件44可被定位在鄰近固定環(huán)34的第二端部42處。根據(jù)一個實例，微凸起構件44通過底材的易碎段被連接到底材的環(huán)形環(huán)上，該環(huán)形環(huán)連在固定環(huán)34上。當施;^丈器裝置10的活塞14被釋放時，孩吏凸起構件44通過活塞14向下的力從固定環(huán)34處纟皮分離。備選地，微凸起構件44能可釋放地連在活塞14上或定位在活塞下的皮膚上。在活塞14舉起之后，固定環(huán)34被連在裝置主體12上。固定環(huán)34通過搭扣連接、卡銷配合、或滑動配合被連，該滑動配合允許固定環(huán)34在裝置主體12上沿著一般施放器的軸線方向滑動。施放器裝置10被描述為和微凸起構件44,比如皮膚貼，一起使用。用于本發(fā)明的皮膚貼通常包括微凸起排列、制劑儲器、和背襯。然而，施放器裝置10也可和沒有制劑儲器的微凸起構件一起使用。在該情形下，微凸起構件被用做預處理，在該預處理之后是借助單獨的裝置應用制劑或取樣制劑?？蛇x地，微凸起構件可結合作為微凸起上的涂覆的制劑，例如，用于皮下傳遞疫苗。施放器裝置10通過釋放鎖定機構的致動由給施放器的帽16施加向下的力來執(zhí)行，而固定環(huán)34的第二端部42借助壓制力被保持抵著皮膚。帽16由定位在裝置主體12和帽之間的壓制彈簧24向上偏置。帽16包括從帽處向下延伸的銷46。當帽16被向下受壓克服壓制彈簧24的偏壓時，銷46接觸柔性指狀件28上的斜坡48以向外移動柔性指狀件并且從掛鉤26處解脫柔性指狀件的橫銷30。當獲得預定的壓制力時，活塞14被釋放并且向下移動以借助微凸起構件44沖擊皮膚角質層。圖3圖解了在裝置已經(jīng)被致動之后的施放器裝置10，并且微凸起構件已經(jīng)被沖擊抵著皮膚角質層。壓制彈簧24是如此挑選的以致在施放器裝置10被致動之前必須獲得預定的壓制力。壓制力引起皮膚角質層通過固定環(huán)34的表面42被繃緊，使得皮膚在微凸起構件44沖擊皮膚時處于最佳的張力下。通過壓制彈簧24應用的壓制力優(yōu)選地被挑選以引起固定環(huán)34的第二端部42將范圍大約是0.01兆帕至10兆帕(MPa)的張力應用到皮膚上，更優(yōu)選地，大約是0.05兆帕至2兆帕。當活塞14被釋放時，固定環(huán)34的皮膚接觸表面42被保持抵著皮膚的壓制力優(yōu)選地至少是0.5kg，并且更優(yōu)選地是至少l.Okg。壓制彈簧24和沖擊彈簧20之間的平衡允許在不引起指狀件46釋放鎖定機構的情況下通過按壓帽16使活塞14舉起。換句話說，在給施放器裝置10應用舉起力時，沖擊彈簧20將在壓制彈簧24偏移之前偏移。沖擊彈簧20被挑選以將力應用到活塞上，該活塞可獲得微凸起構件44抵著皮膚角質層的預定沖擊。微凸起構件44通過能量被沖擊，該能量借助微凸起可提供希望的皮膚穿透。沖擊彈簧20還優(yōu)選地被挑選以在不超過卩1起受試者(subject)不適的沖擊的情況下獲得希望的皮膚穿透。微凸起構件抵著皮膚角質層的沖擊由施放器裝置下列的特征確定l)活塞14從舉起和鎖定位置(圖2中所示)運行到皮膚的距離(x);2)當活塞14處于舉起和鎖定位置時沖擊彈簧20中的壓縮量；3)當沖擊彈簧20從舉起和鎖定位置移動到皮膚沖擊位置時該彈簧的比率(k);4)沖擊彈簧20的勢能(PE)被轉化為對皮膚的動能(KE)的時間(t);5)移動的沖擊活塞和具有微凸起排列的貼布的質量(m);6)與將貼布保持在固定器上的易碎連接件的摩擦或破損相關聯(lián)的任何能量損失(L);和7)沖擊面積(A)。施放器裝置外部的條件包括微凸起構件的構造和沖擊的皮膚條件(比如，繃緊的或未繃緊的)也影響沖擊。這些施放器裝置外部的條件在確定希望的沖擊能量時將被考慮。微凸起排列每單位面積(A)上的沖擊能量(P)通過下面被界定P/A=(KE)/(A)(t)其中PE-KE+LPE-0.5(k)(x)2KE=0.5(m)(v)2P=(KE)/(t)P/A=(KE)/(A)(t)在本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，微凸起構件44抵著受試者的皮膚被沖擊，方式是在10毫秒或小于10毫秒的穿透時期內微凸起構件排列面積的每cn^上沖擊能量(P)至少0.05焦耳；穿透時期被界定為從微凸起構件44初始接觸著皮膚(基本上沒有使皮膚偏移)到構件44穿透進皮膚停止的時間周期內。更優(yōu)選地，沖擊能量是在不大于1毫秒的穿透時期內每cn^上至少0.1焦耳。如本領域中一個具有普通技術的人員將能理解的，由于微凸起構件44在記錄的穿透停止點處(也就是，最大的穿透深度)的速度等于零，所以當構件44接觸到皮膚時該構件的速度必須大于穿透期間的平均速度。記錄的關系在圖8中以繪圖的方式圖解，其中速度等于曲線的斜率。因此，例如，如果微凸起構件44在小于10毫秒內運行的穿透深度大于100那么構件44必須以大于0.01mm/sec的速度接觸皮膚。實例下面是在人的皮膚上做測試時具有沖擊彈簧的施放器系統(tǒng)的實例，該彈簧提供每單位面積上可接受的能量以用于傳遞微凸起構件。在本文中先前描述的施放器10被配置有三個不同的沖擊彈簧，該彈簧具有如下所示的不同的彈簧常數(shù)和長度。這三個施放器/彈簧構造被認為用于傳遞具有下列三個不同面積的微凸起排列是可接受的。傳遞的微凸起裝置基本上相似于圖5中圖解的具有長度大約是250|_im的微刀片的裝置。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>lb/in——磅/英尺，in——英尺，J——焦耳，J/cm2——焦耳/cm沖擊彈簧20優(yōu)選地被挑選以傳遞最小數(shù)量是每0112上0.05焦耳的能量，該能量在小于10毫秒(msec)內被傳遞。優(yōu)選的能量數(shù)量是最小每cn^上0.10焦耳，該能量是在小于1毫秒內凈皮傳遞。由沖擊彈簧20傳遞的最大數(shù)量的能量是大約每crr^上0.3焦耳。被傳遞的最大數(shù)量的能量的確定是基于使用額外的能量以獲得額外的刀片穿透和希望以防止由借助微凸起構件沖擊皮膚角質層引起的不適(比如，疼痛和損傷)之間的平衡。圖4圖解了用于手動致動的具有不同形狀和釋放按鈕86的施放器80的備選實施例。根據(jù)本實施例，使用者抓住施放器裝置80的把柄82,并且抵著皮膚角質層按壓裝置的下端84。施放器裝置80的致動由按壓釋放按鈕86來手動執(zhí)行，并且當釋放按鈕86受壓時壓制力的數(shù)量被手動控制并且是獨立的。當獲得預定的壓制力并且釋放按鈕86受壓時，圖4的施放器80可包括在施放器把柄82上指示使用者(比如，通過聽覺、觸覺、或視覺信號)的壓制指示器。根據(jù)本發(fā)明，施放器裝置10，80相對于直立的方位^皮描述，其中微凸起構件44從裝置的活塞側被應用，該活塞側在附圖中的裝置底部被圖解。應該被理解的是施放器裝置可在其它的方位中被使用。盡管施放器裝置10和施放器裝置80是裝有彈簧的，但是本領域的那些技術人員可以理解的是其它公知的能源(比如，壓力、電力、磁力和其它除了壓縮彈簧之外的偏置構件，比如張力/拉伸彈簧和橡皮圈)可取代彈簧20被使用，并且只要這種可選能量源在沖擊處提供指定的最小能量就可被考慮為是能源的等同物。圖6中所示是壓力驅動的施放器裝置的一個實例。壓力驅動的施放器60具有管狀體61,該管狀體帶有凹進的帽63。凹進的帽具有中心孔64,活塞桿單元65的桿67設置穿過該孔。在桿67的上端設置有活塞66,該活塞滑動地并且密封地嚙合著體61的內表面。如所看到的，活塞66還在體61中將內部空間分成上室71和下室72。桿67也滑動地并且密封地嚙合著凹進的帽63中的中心孔64。設置在桿67的下端的是沖擊頭68,該沖擊頭適合于抵著受試者的皮膚沖擊在本文中其它地方描述的皮膚-刺穿微凸起構件。為了操作施放器60，通過按壓沖擊頭68,活塞66從鄰近凹進的帽63的位置處移動并且朝著孔69向上滑動。當活塞66在體61的內部中向上移動時，室71中的空氣通過孔69被排出。進一步地，由于活塞66與體61的內表面的密封接觸以及桿67和孔64的密封接觸，在室72中形成了部分真空。當沖擊頭68嚙合著凹進的帽63的下表面時，滑動掛鉤74通過體61的開口73被按壓。任選地，第二滑動掛鉤74'被設置在開口73'中。因此，滑動掛鉤74和滑動桂鉤74'抵著由室72中的部分真空施加的力被用來抵著帽63保持沖擊頭68。一旦^皮滑動掛鉤74和滑動掛鉤74'固定，微凸起構件就可被安裝到?jīng)_擊頭68的下表面。一旦這個完成，施放器60就抵著受試者的皮膚被放置，同時邊緣62接觸著皮膚。然后滑動桂鉤74被拔出，以引起沖擊頭68抵著皮膚沖擊安裝的微凸起構件，使得微凸起刺穿皮膚。任選地，孔69可被除去。在這種構造中，活塞桿單元65不僅由形成在室72中的部分真空驅動，而且被室71中的正壓力(也就是，高于大氣壓)驅動。圖5圖解了和本發(fā)明一起使用的用于刺穿皮膚角質層的微凸起構件的一個實施例的部分。圖5所示為多個呈微刀片90的微凸起。微刀片90從具有開口94的薄片92處以基本上90。的角延伸。薄片92可被結合在制劑傳遞貼布或制劑取樣貼布中，該貼布包括制劑儲器和用于將貼布粘合到皮膚角質層上的粘合劑。在WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442中可以發(fā)現(xiàn)包括微凸起排列的制劑傳遞和取樣貼布的實例。圖5中沒有儲器的微凸起排列還可作為皮膚預處理被應用。在本文中使用的用語"微凸起"指代非常微小的皮膚角質層刺穿元件，典型地該元件的長度小于500)am,并且優(yōu)選的小于250pm，該元件在皮膚角質層中制造穿透。為了穿透皮膚角質層，微凸起優(yōu)選的長度是至少10更優(yōu)選地是至少50nm。微凸起可有不同的形狀，比如針、空心針、刀片、銷、沖孔器、以及它們的結合體。在本文中使用的用語"微凸起構件"指的是包括多個用于刺穿皮膚角質層的微凸起的構件。微凸起構件的形成可通過從薄的薄片處切割多個刀片并且從薄片的平面向外折疊每一個刀片以形成圖5中所示的構造。微凸起構件也可以其它公知的方式形成，比如通過在朱克(Zuck)WO99/29364中公開的沿著每一個條的邊緣連接多數(shù)個具有微凸起的條，該專利通過引用結合于本文中。微凸起構件可包括注射液劑的空心針。在授權給高德賽爾(Godshall)等人的第5，879，326號美國專利、授權給甘德頓(Ganderton)等人的第3,814,097號美國專利、授權給格勞斯(Gross)等人的第5,279,544號美國專利、受權給李(Lee)等人的第5，250,023號美國專利、授權給格斯特爾(Gerstd)等人的第3,964,482號美國專利、授權給克萊維茨(Kravitz)等人的重發(fā)行第25,637號美國專利，以及第WO96/37155號、第WO96/37256號、第WO96/17648號、第WO97/03718號、第WO98/11937號、第WO98/00193號、第WO97/48440號、第WO97/48441號、第WO97/48442號、第WO98/00193號、第WO99/64580號、第WO98/28037號、第WO98/29298號、和第WO98/29365號PCT公開中描述了微凸起排列的實例，所有這些專利通過引用被完整地結合于本文中。本發(fā)明的裝置可與制劑傳遞、制劑取樣、或二者結合使用。特別地，本發(fā)明的裝置與通過皮膚的藥物傳遞、通過皮膚的分析物取樣、或二者結合使用。可被傳遞的制劑的實例包括藥物和疫苗。可被取樣的身體分析物的實例是葡萄糖。與本發(fā)明一起使用的通過皮膚的傳遞裝置包括，但不局限于被動裝置、滲透裝置、壓力驅動裝置、和電遷移裝置。與本發(fā)明一起使用的通過皮膚的取樣裝置包括，但不局限于被動裝置、負壓驅動裝置、滲透裝置、和反電遷移裝置。本發(fā)明的通過皮膚的裝置可與其它增加制劑流量的方法，比如皮膚滲流增強器，結合使用。本發(fā)明的裝置可與微凸起構件，比如具有將貼布粘合到皮膚上的粘合劑的通過皮膚的傳遞貼布或取樣貼布，一起使用。備選地，微凸起構件和傳遞貼布或取樣貼布可是兩個獨立的元件，其中微凸起構件在應用傳遞貼布或取樣貼布之前^l用于預處理。實例1鈦微凸起構件包括圓形薄片(薄片面積是2cm2)，該薄片具有如圖5中所示形狀和構造的微凸起(微凸起長度是360jim，并且微凸起密度是190個微凸起/cm2),該鈦微凸起構件涂覆有模型蛋白質疫苗卵清蛋白。準備了200mg/mL熒光素標記卵清蛋白的水性涂覆溶液。為了涂覆，微凸起構件被短暫地浸沒在該溶液中、吹干、并且允許在室溫下通宵干燥。隨后的分析表明微凸起構件被200嗎/0112至250jig/cr^的卵清蛋白涂覆。秒)應用后皮膚中對卵清蛋白的吸收。應用的系統(tǒng)包括涂覆的微凸起構件，該構件被粘合到背面是丙烯酸酯粘合劑(8cm2圓盤)的低密度聚乙烯(LDPE)的中心。在一組五個HGPs中，系統(tǒng)和沖擊施放器一起應用。沖擊施放器抵著動物的皮膚以在小于10毫秒內的沖擊能量為0.42J的方式?jīng)_擊系統(tǒng)，并且系統(tǒng)在與皮膚接觸5秒之后被移走。在第二組五個HGPs中，系統(tǒng)使用2kg/cn^的手動壓力被應用到皮膚上，在適當?shù)奈恢帽３?秒，然后被移走。在兩組中，通過將微凸起很好地保持在皮膚中顯示穿透是相似的。系統(tǒng)被移開后，殘余的藥物被徹底地從皮膚上洗去，并且在微凸起構件應用的位置處進行8mm皮膚活組織檢查。通過在由J.T.貝克(Baker)(紐約，美國)出售的季銨鹽氫氧化物((二異丁基曱苯氧基乙氧基乙基)(二甲基)苯甲銨氫氧化物)，1M乙醇中溶解的皮膚活組織檢查樣本和由熒光計執(zhí)行的定量可以確定傳遞到皮膚中的卵清蛋白的總量。結果顯示沖擊應用導致卵清蛋白的平均傳遞是30.1嗎，而手動應用的卵清蛋白的平均傳遞僅有6.6i-ig。第二個試驗是用干涂覆卯清蛋白來執(zhí)行以比較沖擊應用和手動應用之后的傳遞，該傳遞使用不同的肽微凸起構件和較長的應用時間。準備200mg/mL熒光素標記卵清蛋白的水性涂覆溶液。微凸起構件(顯微投影長度是214pm，無保持特征,292個顯微投影/cm2，2cm2圓盤)被短暫地浸沒在涂覆溶液中、吹千并且允許在室溫下通宵干燥。隨后的分析表明微凸起構件被200pg/cn^至250pg/cn^的卵清蛋白涂覆。在無毛豚鼠(HGPs)上執(zhí)行傳遞研究。應用的系統(tǒng)包括涂覆的微凸起構件，該構件被粘合到背面是丙烯酸酯粘合劑(8cn^圓盤)的LDPE的中心。在一組五個HGPs中，微凸起構件的應用由沖擊施放器(在小于10毫秒內0.2J/cn^)來執(zhí)行并且系統(tǒng)在與接觸皮膚5秒之后被移走。在第二組五個HGPs中，系統(tǒng)使用2kg/cr^的手動壓力被應用到皮膚上，在適當?shù)奈恢帽３?秒，然后被移走。兩組額外的無毛豚鼠如上面所描述的被對待，除了在應用之后，系統(tǒng)在與皮膚接觸1小時后被撤去。系統(tǒng)被移開后，殘余的藥物被徹底地從皮膚上洗去，并且在微凸起構件應用的位置處進行8mm皮膚活組織檢查。通過在季銨鹽氫氧化物中溶解的皮膚活組織檢查樣本和由突光計執(zhí)行的定量可以確定傳遞到皮膚中的卵清蛋白的總量。圖7中顯示了在兩個時期(t)內傳遞的卵清蛋白數(shù)量(M)的結果，并且表明在與手動應用相比的沖擊應用之后的較高傳遞是獨立于應用的時間。實例1和實例2表明與手動應用相比，使用沖擊應用傳遞的卵清蛋白的較高數(shù)量是獨立于微凸起構件的設計、涂覆的類型和應用的時間。盡管本發(fā)明通過參考其優(yōu)選實施例進行了詳細地描述，但是對本領域的一個技術人員顯而易見的是在不偏離本發(fā)明的情況下可以做出不同的變化和修改以及應用等同物。權利要求1.一種通過受試者的皮膚角質層傳送制劑的方法，所述方法包括步驟提供具有一個或多個皮膚角質層-刺穿微凸起的微凸起構件；接近所述受試者的皮膚位置放置所述微凸起構件；用沖擊力撞擊所述微凸起構件，由此所述微凸起構件將在穿透時期不大于10毫秒內的所述微凸起構件的大約0.05至3焦耳每平方厘米范圍的沖擊能量傳遞給所述皮膚角質層，并且由此所述皮膚角質層-刺穿微凸起中的至少一個形成穿過所述受試者的所述皮膚角質層的微裂口；和通過所述微裂口傳送所述制劑。2.—種通過受試者的皮膚角質層傳送制劑的方法，所述方法包括步驟提供具有一個或多個皮膚角質層-刺穿微凸起的微凸起構件；用沖擊力撞擊所述微凸起構件，由此所述微凸起構件將在穿透時期是1至10毫秒范圍內的所述微凸起構件的大約0.1至0.3焦耳每平方厘米范圍的沖擊能量傳遞給所述皮膚角質層，并且由此所述皮膚角質層-刺穿微凸起中的至少一個形成穿過所述受試者的所述皮膚角質層的微裂口；和通過所述微裂口傳送所述制劑。3.—種通過受試者的皮膚角質層傳送制劑的方法，所述方法包括步驟提供具有一個或多個皮膚角質層-刺穿微凸起的微凸起構件；提供適合提供第一沖擊力的沖擊施放器；接近受試者的皮膚位置放置所述微凸起構件；接近與所述微凸起構件有操作關系的所述皮膚位置放置所述沖擊施方文器；致動所述沖擊施放器，以便將所述第一沖擊力傳遞給所述^f敬凸起構件，由此所述微凸起構件將在穿透時期是1至10毫秒范圍內的所述微凸起構件的0.1至0.3焦耳每平方厘米范圍的沖擊能量傳遞給所述皮膚角質層，并且由此所述皮膚角質層-刺穿微凸起中的至少一個形成穿過所述受試者的所述皮膚角質層的微裂口；和通過所述微裂口傳送所述制劑。全文摘要描述了一種用于將包括多個微凸起(90)的微凸起構件(44)通過沖擊應用到皮膚角質層的方法和裝置。該方法和裝置用來改進用于制劑傳遞或取樣的橫穿過皮膚的制劑傳送。施放器(10，60，80)引起微凸起構件(44)用一定數(shù)量的被確定可有效地用微凸起(90)刺穿皮膚的沖擊來沖擊皮膚角質層。優(yōu)選的施放器(10，60，80)用微凸起構件(44)沖擊皮膚角質層，方式是用在10毫秒或小于10毫秒內微凸起構件(44)的至少0.05焦耳每平方厘米的沖擊。文檔編號A61B17/00GK101287517SQ200680009862公開日2008年10月15日申請日期2006年3月27日優(yōu)先權日2005年3月28日發(fā)明者J·C·特勞特曼申請人:阿爾扎公司