專利名稱：：Akt活性的抑制劑的制作方法AKT活性的抑制劑發(fā)明背景本發(fā)明涉及作為一種或者多種絲氨酸/蘇氨酸激酶同工酶Akt(亦稱PKB;以下稱為"Akt")的活性抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物以及在癌癥治療中使用本發(fā)明化合物的方法。細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)在胚胎發(fā)育和在多種疾病(比如變性性神經(jīng)元疾病、心血管疾病和癌癥等)的發(fā)病機(jī)理中都起著至關(guān)重要的作用。近期的研究已經(jīng)使得參與程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)或執(zhí)行的多種促凋亡基因產(chǎn)物和抗凋亡基因產(chǎn)物得到了確認(rèn)?？沟蛲龌虻谋磉_(dá)，例如Bcl2或Bcl-xL的表達(dá)，抑制多種刺激誘導(dǎo)的凋亡性細(xì)胞死亡。另一方面，促凋亡基因的表達(dá)，例如Bax或Bad的表達(dá)會導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡(Aams等人，Science,281:1322-1326(1998))。程序性細(xì)胞死亡的執(zhí)行是由與胱冬蛋白酶(caspase)-1相關(guān)蛋白酶介導(dǎo)的，包括胱冬蛋白酶-3、胱冬蛋白酶-7、胱冬蛋白酶-8和胱冬蛋白酶-9等(Thornberry等人，Science,281:1312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3，-OH激酶(PI3K)/Akt途徑對調(diào)節(jié)細(xì)胞存活/細(xì)胞死亡顯得很重要(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997);Franke等人，Cell,88:435-437(1997);Kauffmann-Zeh等人，Nature385:544-548(1997);HemmingsScience,275:628-630(1997);Dudek等人,Science,275:661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生長因子(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子-l(IGF-1),通過誘導(dǎo)PI3K的活性，促進(jìn)細(xì)胞在各種條件下的存活(Kulik等人，1997,Hemmings1997)?；罨疨I3K導(dǎo)致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(Ptdlns(3,4,5)-P3)產(chǎn)生，磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸繼而與含有血小板白細(xì)胞C激酶底物同源(PH)結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt結(jié)合，并促進(jìn)其活化(Franke等人，Cell,81:727-736(1995);HemmingsScience,277:534(1997);Downward,Curr.Opm.CellBiol.10:262-267(1998);Alessi等，EMBOJ.15:6541-6551(1996))。PI3K特異性抑制劑或顯性失活A(yù)kt突變體破壞了這些生長因子或細(xì)胞因子的促進(jìn)存活的活性。先前已經(jīng)公開，PI3K抑制劑(LY294002或渥曼青霉素)通過上游激酶阻斷Akt的活化。另外，在細(xì)胞正常經(jīng)歷凋亡性細(xì)胞死亡的條件下，結(jié)構(gòu)活性的PI3K或Akt突變體的導(dǎo)入促進(jìn)細(xì)胞存活(Kulik等人，1997，Dudek等人，1997)。第二信使調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt亞家族的3個(gè)成員已經(jīng)得到了鑒定，并分別稱之為Aktl/PKBa、Akt2/PKBb和Akt3/PKBg(在下文稱為"Aktl"、"Akt2"和"Akt3")。同工酶是同源的，特別是在編碼催化結(jié)構(gòu)域的區(qū)域中。通過響應(yīng)PI3K信號發(fā)生的磷酸化作用，Akt得到激活。PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，產(chǎn)生已經(jīng)表明會結(jié)合到Akt的PH域上的第二信使磷脂酰-肌醇3,4,5-三磷酸和磷脂酰肌醇3,4-二磷酸。當(dāng)前的Akt活化的模型提出，通過3'-磷酸化磷酸肌醇將酶補(bǔ)充到膜上，并在膜上通過上游激酶發(fā)生Akt調(diào)節(jié)位點(diǎn)的磷酸化作用(B.A.Hemmings，Science275:628陽630(1997);B.A.Hemmmgs，Science276:534(1997);J.Downward,Science279:673-674(1998))。Aktl磷酸化發(fā)生在兩個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)催化結(jié)構(gòu)域活化環(huán)中的Thr，和靠近羧基端的Ser473(D.R.Alessi等人，EMBOJ.15:6541-6551(1996)和R.Meier等人，J.Biol.Chem.272:30491-30497(1997))。在Akt2和Akt3中存在同等價(jià)的調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)。在活化環(huán)位點(diǎn)處Akt磷酸化的上游激酶被克隆并被稱為3'-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不僅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖體S6激酶、p90RSK、血清及糖皮質(zhì)素調(diào)節(jié)的激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上游激酶對羧基端附近的Akt調(diào)節(jié)位點(diǎn)的磷酸化尚未得到證實(shí)，但近期的報(bào)告暗示該酶對于與整聯(lián)蛋白相連的激酶(ILK-1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或自身磷酸化的作用。對人類腫瘤中Akt水平的分析表明，在為數(shù)眾多的卵巢癌(J.Q.Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中，Akt2都過量表達(dá)。類似地，還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系和前列腺癌細(xì)胞系中，Akt3過量表達(dá)(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。腫瘤抑制劑PTEN,—種特異性去除PtdIns(3、4、5)-P3中3，磷酸的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酶，是PI3K/Akt途徑的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白(Li等人，Science275:1943-1947(1997),Stambolic等人，Cell95:29-39(1998),Sun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN的種系突變是造成人類癌癥綜合征，例如Cowden病的原因(Liaw等人，NatureGenetics16:64-67(1997))。很大比例的人類肺瘤中的PTEN缺失，并且無功能性PTEN的肺瘤細(xì)胞系顯示活化Akt的水平升高(Li等人，出處同上，Guldberg等人，CancerResearch57:3660-3663(1997),Risinger等人，CancerResearch57:4736-4738(1997))。這些觀察結(jié)果表明，在胂瘤發(fā)生中，PI3K/Akt途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活或細(xì)胞凋亡中起著重要作用。通過使用抑制劑例如LY294002和渥曼青霉素抑制PI3K，可以實(shí)現(xiàn)對Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加區(qū)別地影響不僅所有3個(gè)Akt同工酶，而且影響依賴于Pdtlns(3、4、5)-P3的含有其它PH結(jié)構(gòu)域的信號分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族。另外，已經(jīng)公開，Akt可被與PI3K無關(guān)的生長信號激活。另外，可通過阻斷上游激酶PDK1的活性來抑制Akt活性。尚無特異性PDK1抑制劑的報(bào)道。再者，對PDK1的抑制可能導(dǎo)致對那些依賴于PDK1的許多蛋白激酶，例如，非典型PKC同工酶、SGK和S6激酶的抑制(Williams等，Curr.Biol.10:439-448(2000))。本發(fā)明的目標(biāo)是提供新穎的作為Akt抑制劑的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供包含新穎的作為Akt抑制劑的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的目標(biāo)還在于提供治療癌癥的方法，包括給藥所述Akt活性的抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供抑制Akt活性的化合物。特別是，本發(fā)明公開的化合物選擇性地抑制一種或者兩種Akt同工酶。本發(fā)明還提供了包含所述抑制性化合物的組合物和通過將所述化合物給藥至需要治療癌癥的患者而抑制Akt活性的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以用于抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活性。在本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，Akt活性的抑制劑由式A表示其中a為0或者l;b為0或者l;m為0、1或者2;n為0、1、2、3或者4;p為0、1、2、3、4或者5;和t為2、3、4、5或者6;u、v、w和x獨(dú)立地選自CH和N;y和z獨(dú)立地選自CH和N,條件是y和z中至少一個(gè)是N;環(huán)K選自(Cg-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；Rl獨(dú)立地選自氧、(C=0)aOb(d-do)烷基、(CK))aOb國芳基、(OO)aOb(C2-C10)烯基、(C=0)aOb(C2-C10)炔基、C02H、鹵素、OH、Ob(C廣Q)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C廣do)烷基和(C=0)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R"的取代基取代；R2獨(dú)立地選自氧、(C=0)aOb(d-C10)烷基、(C=0)aOb隱芳基、(C=0)aOb(C2-C10)烯基、(C=0)aOb(C2-C10)炔基、C02H、鹵素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(d畫do)烷基和(C=0)aOb層雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自W的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自H、(d-C6)烷基和(CrC6)全氟烷基，或者RS和R"可以合起來形成-(CH2)t-,其中一個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Rb)C(O)-和-N(CORa)-的部分替換；R5為NR7'R8';R6為:(OO)aObd-Cu)烷基、(C二0)aOb芳基、C2-do烯基、C2-CK)炔基、(CO)aOb雜環(huán)基、C02H、鹵素、CN、OH、Obd-C6全氟烷基、Oa(C=0)bNR7R8、氧、CHO、(N=〇)R7R8、S(O)mNR7R8、S(O)m-(d-d。)烷基或者(C二0)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R&的取代基取代；R6a選自(CK))aOb(d-do)烷基、Oa(C廣C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、氧、OH、卣素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C()-C6)亞烷基-芳基、(QrC6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基國C02Ra、C(O)H和(CG-C6)亞烷基-C02H,所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被至多三個(gè)選自Rb、OH、(C廣C6)烷氧基、囟素、C02H、CN、O(C=0)(C!-C6)烷基、氧和N(Rb)2的取代基取代；R7和R8獨(dú)立地選自H、(C=0)Obd-do烷基、(C=0)ObC3-C8環(huán)烷基、(C=0)Ob-芳基、(C=0)Ob雜環(huán)基、d國do烷基、芳基、C2-do烯基、C2-do炔基、雜環(huán)基、C3-Cg環(huán)烷基、SOzRa和(C=0)aNRb2,所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R&的取代基取代；或者R"和RS可以與它們連接的氮原子合起來形成在每個(gè)環(huán)中具有3-7個(gè)環(huán)原子并且除了氮之外還任選地另外含有一個(gè)或者兩個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R"的取代基取代；lT和RS'連接形成在每個(gè)環(huán)中具有3-7個(gè)環(huán)原子并且除了氮之外還任選地含有一個(gè)或者多個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的二環(huán)或者三環(huán)雜環(huán)，所述二環(huán)或者三環(huán)雜環(huán)任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R"的取代基取代；Ra為(d-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或者雜環(huán)基；和Rb為H、(d-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C=0)aOb(CrC6)烷基或者S(O)2Ra;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，Akt活性抑制劑由式B表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中所有其它取代基和變量如第一實(shí)施方案中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑由式C表示:其中所有其它取代基和變量如第二實(shí)施方案中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑由式D表示:其中所有其它取代基和變量如第三實(shí)施方案中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明的具體化合物包括2-{4-[(3-羥基-4，7-二氫異"惡唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-5);3-苯基-2-(4-{[7-(三氟曱基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(1-6);2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l，6-二氮雜萘-2-基),基]-l,2,3,4-四氫異喹啉_6-曱酸甲酯(1-7);2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)芐基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-7-曱酸曱酯(1-8);2-{4-[(6-氨基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-9);3-苯基-2-[4-(1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基曱基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5(6H)誦酮(1-10);3-苯基-2-(4-{[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]曱基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-11);3-苯基-2-[4-(1,3,4,9-四氳-2H-b-呼啉-2-基甲基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5(6H)畫酉同(1-12);和2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基隱l,6-二氮雜萘-5(6H)陽酉同(1-13);或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括以下化合物的TFA鹽2-{4-[(3-羥基-4,7-二氫異喝唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)曱基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)國酉同(1-5);3-苯基-2-(4隱([7誦(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]曱基}苯基)-1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮(1-6);2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氬-l,6-二氮雜萘-2-基)卡基]-l,2,3,4-四氳異喹啉-6-甲酸甲酯(1-7);2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氬-l,6-二氮雜萘-2-基)節(jié)基]-l,2,3,4-四氬異喹啉-7-曱酸曱酯(1-8);2-{4-[(6-氨基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基卜3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)畫酮(1-9);3-苯基-2-[4-(1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-10);3-苯基-2-(4畫{[3陽(三氟甲基)-7,8-二氫-1,6-二氮雜萘-6(5H)-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(1-11);3-苯基-2-[4-(1,3,4,9-四氫-2H-b-p卡啉-2-基曱基)苯基]-l,6-二氮雜萘畫5(6H)畫酉同(1-12);和2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氬異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基隱l,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1隱13);或者其立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性平面(如E丄.Eliel和S.H.Wilen,StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWiley&Sons,NewYork,1994,pages1119-1190中所述)，并且可以以外消S走體、外消旋體混合物和單一非對映異構(gòu)體形式存在，其中所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括旋光異構(gòu)體、所有這些立體異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；プ儺悩?gòu)形式都意圖被包括在本i明的范圍內(nèi)，即使當(dāng)僅僅二種i變結(jié)構(gòu)被描繪時(shí)。例如，以下任何涉及化合物A的權(quán)利要求都應(yīng)當(dāng)被理解為包括互變結(jié)構(gòu)B,反之亦然，及其混合物。苯并咪唑酮基部分的兩種互變異構(gòu)形式同樣被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。四唑作為1H/2H互變異構(gòu)體的混合物存在。四唑部分的互變異構(gòu)形式同樣被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。1H互變異構(gòu)體2H互變異構(gòu)體當(dāng)任何變量(例如R1、R2、R&等等)在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多于一次時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于下一次出現(xiàn)時(shí)的定義。并且，只有當(dāng)組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和變量的組合才是允許的。從取代基畫入環(huán)系統(tǒng)中的線表示所示4建可以連接在任何可取代環(huán)原子上。如果所述環(huán)系統(tǒng)為二環(huán)或者三環(huán)系統(tǒng)，那么該#:意圖連4妄在環(huán)部分的任一環(huán)的任何適宜原子上。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域普通沖支術(shù)人員可以對本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式進(jìn)行選擇，從而提供化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的并且可以由可以輕易獲得的原料通過本領(lǐng)域已知工藝以及以下所述方法輕易合成的化合物。如果取代基自身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，那么應(yīng)當(dāng)理解，所述多個(gè)基團(tuán)可以在相同的碳原子或者不同的碳原子上，只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語"任選地被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代"應(yīng)當(dāng)理解為等價(jià)于短語"任選地被至少一個(gè)取代基取代"，在這種情形下，優(yōu)選的實(shí)施方案將具有0~4個(gè)取代基，更優(yōu)選的實(shí)施方案將具有0~3個(gè)取代基。在此使用的"烷基"意指包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基。例如，Ci~C1Q,如在"(d~C1())烷基"中定義為包括在直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"(C!Cu))烷基"具體包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有指定數(shù)目碳原子的單環(huán)飽和脂族烴基。例如，"環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、曱基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基和環(huán)己基等等。"烷氧基"表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，"烷氧基，，包含以上定義的烷基和環(huán)烷基。如果碳原子數(shù)目沒有明確說明，那么術(shù)語"烯基"是指含有2~10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀的非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在至多四個(gè)非芳香碳-友雙4囊。由此，"(C2-C10)烯基"是指具有2~10個(gè)碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙4建，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。術(shù)語"炔基"是指含有2~10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在至多三個(gè)碳碳三鍵。由此，"(C2-C10)炔基"是指具有210個(gè)碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-曱基丁炔基等等。炔基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有三鍵，并且如果指示為取代的炔基，那么其可以被取代。在某些情況下，可以采用包括O的碳原子的范圍來定義取代基，比如(Q)-C6)亞烷基-芳基。如果芳基取值為苯基，那么該定義將包括苯基自身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph和-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。在此使用的"芳基"是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中有至多7個(gè)原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)。所述芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氳萘基、茚滿基和聯(lián)苯基?？梢岳斫?，在芳基取代基是二環(huán)取代基以及一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過芳環(huán)進(jìn)行的。在此使用的術(shù)語"雜芳基"表示各環(huán)中有至多7個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)并且含有1~4個(gè)選自0、N、和S的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、嚅唑基、異嚅唑基、吲咮基、p比。秦基、噠噢基、p比咬基、嘧啶基、p比咯基、四氬壹啉。正如以下雜環(huán)的定義一樣，"雜芳基"還應(yīng)當(dāng)被理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個(gè)環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環(huán)或者通過包含環(huán)的雜原子進(jìn)行。取代基Q的所述雜芳基部分包括但不限于2-苯并咪唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、l-異喹啉基、3-異喹啉基和4-異喹啉基。在此使用的術(shù)語"雜環(huán)"或者"雜環(huán)基"表示含有1~4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的310元芳香或者非芳香環(huán)，并且包括雙環(huán)基團(tuán)。因此，"雜環(huán)基"包括上述雜芳基以及其二氫或者四氬類似物。"雜環(huán)基"的其它實(shí)例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噹唑基、呼唑基、呼啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、巧l哚基、吲哚溱基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異嚅唑基、萘嘧啶基、嚅二唑基、嚅唑基、嚅唑啉、異嚅唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、p比喃基、p比漆基、p比峻基、噠漆基、吡咬并吡咬基、噠。秦基、p比口定基、嘧p定基、他p各基、p套哇淋基、p查淋基、p奎喔淋基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡咬基、蓬二唑基、p塞唑基、遂:吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫氮雜萆基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、7琉代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噹唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氬吲哚基、二氫異^唑基、二氫異噻唑基、二氫喁二唑基、二氫喁唑基、二氫吡,基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧咬基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?；⑺臍溥秽退臍錚塞吩基及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以經(jīng)碳原子或者雜原子進(jìn)行連接。如熟練的技術(shù)人員所理解，在此使用的"卣"或者"卣素"意指包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(1)。在一種實(shí)施方案中，下式表示的部分包括以下結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)僅僅是例證性而非限制性結(jié)構(gòu)；此外，所述二環(huán)結(jié)構(gòu)中所含的任何適宜的碳和/或氮原子可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自W的取代基取代在另一實(shí)施方案中，下式表示的部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>選自:其中在所述二環(huán)結(jié)構(gòu)中，任何適宜的碳和/或氮原子可以任選地-故一個(gè)或多個(gè)選自R"的取代基取代。在另一實(shí)施方案中，下式表示的部分選自其中在所述二環(huán)結(jié)構(gòu)中，任何適宜的碳和/或氮原子可以任選地-故一個(gè)或多個(gè)選自W的取代基取代。在一種實(shí)施方案中，環(huán)K選自雜環(huán)基。在另一實(shí)施方案中，環(huán)K選自在另一實(shí)施方案中，環(huán)K為苯基。在一種實(shí)施方案中，n為0、1、2或者3。在另一實(shí)施方案中，n為0、l或者2。在另一實(shí)施方案中，n為1。在一種實(shí)施方案中，p為0、1、2或者3,在另一實(shí)施方案中，p為0、l或者2。在另一實(shí)施方案中，p為1。在一種實(shí)施方案中，y和z為N。在另一實(shí)施方案中，y為N并且z為C。在另一實(shí)施方案中，y為C并且z為N。在另一實(shí)施方案中，115選自其任選地被1~3個(gè)選自R6a的取代基取代。在一種實(shí)施方案中，W選自'.氧、(C-O)aOb(d誦do)烷基、(C=0)aOb陽芳基、(C=0)aOb(C2-C1())烯基、(C=0)aOb(C2-C10)炔基、C02H、鹵素、OH、Ob(C廣C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=〇)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C!-C10)烷基和(C=〇)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被Rb、OH、(C-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、O(C=0)(C廣Qs)烷基、氧和N(Rb)2取代。在另一實(shí)施方案中，R/選自氧、(C:O)aOb(d-do)烷基、C〇2H、卣素、OH、CN、(C!-C6)烷氧基、(C=0)(OQ)烷基和N(Rb)在另一實(shí)施方案中，n為l并且Rl為氧。在一種實(shí)施方案中，R2選自氧、(C二0)aOb(d-do)烷基、(C=0)aOb-芳基、(C=0)aOb(C2-C1C))烯基、(C=0)aOb(C2-C1())炔基、C02H、卣素、OH、Ob(d-C6)全氟烷基、(C=0)aNR7R8、CN、(C=0)a〇b(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(d國do)烷基和(C=〇)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被Rb、OH、(C-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、O(C=0)(d-C6)烷基、氧和N(Rb)2取代。在另一實(shí)施方案中，R2選自氧、(C二O)aOb(d-C]o)烷基、C〇2H、囟素、OH、CN、(d-C6)烷氧基、O(C=0)(d-C6)烷基、(C2-C10)烯基和N(Rb)2,所述烯基任選地被氧取代。在一種實(shí)施方案中，RS和R"選自H和(d-Q;)烷基。在另一實(shí)施方案中，R^和R"為H。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)R被Rba取代時(shí)，所述R"選自O(shè)H、(C廣C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、Oa(C二0)b(C廣C6)烷基、(C=〇)aOb(d-C6)烷基、氧、CFs和N(Rb)2。在一種實(shí)施方案中，Rb獨(dú)立地選自H和(d-C6)烷基。本發(fā)明包括式A化合物的游離形式以及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。在此例證說明的一些分離的具體化合物為胺化合物的質(zhì)子化鹽。術(shù)語"游離形式"是指以非鹽形式存在的胺化合物。本發(fā)明所包含而且包括游離形式的式A化合物的所有一般藥學(xué)上可接受的所述化合物具體鹽的游離形式可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)4亍分離。例如，上述游離形式可以通過用適宜的稀石威水溶液處理所述鹽重新得到，所述稀堿水溶液比如是稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液。所述游離形式在某些物理性能上可以與其相應(yīng)的鹽形式存在某些不同，比如在極性溶劑中的溶解度，但是基于本發(fā)明目的，其酸鹽和堿鹽是與其相應(yīng)的游離形式藥學(xué)上等同的其它鹽。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽，可以由含有堿性或者酸性部分的本發(fā)明化合物利用常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行合成。通常，堿性化合物的鹽通過離子交換色譜法進(jìn)行制備，或者通過在適當(dāng)溶劑或者溶劑的多種組合中，使游離堿與化學(xué)計(jì)量或者與過量的形成期望鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)進(jìn)行制備。類似地，酸性化合物的鹽通過與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)堿反應(yīng)而得到形成。由此，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過使堿性的本發(fā)明如，常規(guī)的無毒鹽包括由無機(jī)酸得到的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、辟i^鹽、胺磺?；}、磷鹽和氮鹽等等，以及由有機(jī)酸制備的鹽，例如醋酸分離鹽杜JUL鹽丙酸鹽琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、雙幾萘酸、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯基馬來酸鹽、谷氨酸鹽、安息香酸鹽、水楊酸鹽、磺胺酸鹽、2-乙酰氧基-安息香酸鹽、富馬酸鹽、曱苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙基二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽和三氟乙酸鹽(TFA)等等。當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性化合物時(shí)，適宜的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)石威)制備得到的鹽。由無機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、取代胺鹽(包括天然存在的取代胺鹽)、環(huán)胺鹽和陽離子離子交換樹脂鹽，比如精氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N,Nl-二千基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基p底i定、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺和氨基丁三醇的鹽等等。如上所述藥學(xué)上可接受的鹽以及其它一般藥學(xué)上可接受的鹽的制備由Berg等人，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sd.，1977,66:1-19,進(jìn)行了更為全面的描述。還應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明化合物是潛在地內(nèi)鹽或者兩性離子化合物，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中的去質(zhì)子的酸性部分(比如羧基)可以成為陰離子，隨后此電荷可以通過質(zhì)子化的或者烷基化的陽離子電荷堿性部分(比如季氮原子)而得到內(nèi)部平衡。應(yīng)用本發(fā)明化合物是Akt活性的抑制劑，因此可以用于治療癌癥，特別是與Akt活性異常及Akt的下游細(xì)胞靶相關(guān)的癌癥。所述癌癥包括但不限于卵巢癌、胰腺癌、乳癌和前列腺癌，以及腫瘤抑制劑PTEN在其中發(fā)生突變的癌癥(包括惡性膠質(zhì)瘤)(Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)89:9267-9271;Cheng等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93:3636-3641;Bellacosa等人，Int.J.Cancer(1995)64:280-285;Nakatam等人，J.Biol.Chem.(1999)274:21528-21532;Graff,Expert.Opin.Ther.Targets(2002)6(1):103-113;和Yamada和Araki，J.CellScience.(2001)114:2375-2382;Mischel和Cloughesy,BrainPathol.(2003)13(1):52-61)。認(rèn)為在此提供的化合物、組合物和方法特別可以用于治療癌癥?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸態(tài)瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未異化小細(xì)胞、未異化大細(xì)胞、惡性腺瘤)、細(xì)支氣管(bronchiolar)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸食道(鱗狀細(xì)胞癌、惡性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管惡性腺瘤、胰島瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰腺瘤)、小腸(惡性腺瘤、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經(jīng)瘤、纖維瘤)、大腸(惡性腺瘤、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(惡性腺瘤、韋母氏瘤[腎母細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、血癌)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌、惡性腺瘤)、前列腺(惡性腺瘤、肉瘤)、睪九(精原細(xì)胞瘤、畸態(tài)瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管細(xì)胞癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨骼骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髄瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索癌、osteochronfroma(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、佩吉特氏病)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、大腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果狀瘤]、惡性膠質(zhì)瘤多型、少枝膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髄纖維神經(jīng)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、預(yù)腫瘤子宮頸非典型增生)、卵巢(卵巢癌[漿液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、一般性癌癥]、肉芽瘤-膜細(xì)胞腫瘤、卵巢塞-萊二氏細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、惡性腺瘤、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))、輸卵管(癌)；血液血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髄及外骨髄增殖病、多發(fā)性骨髄瘤、脊髄發(fā)育不良綜合征)淋巴肉芽胂病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。由此，如上所給出的術(shù)語"癌細(xì)胞"包括受任何上述等同癥狀4斤磨的細(xì)月包?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物、組合物和方法進(jìn)4亍治療的癌癥包括^f旦不限于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、胰腺癌、皮月夫癌、小腸癌、大腸癌、喉癌、頭部和頸癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌和血癌。Akt信號調(diào)節(jié)血管生成中的多個(gè)關(guān)鍵步驟(Shiojima和Walsh，Circ.Res.(2002)90:1243-1250)。血管生成抑制劑在治療癌癥中的應(yīng)用在文獻(xiàn)資料已有記載，參見例如J.Rak等人，CancerResearch,55:4575-4580,1995和Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966。血管生成在癌癥中的作用已在下述多種癌癥和組織類型中得到了表明乳癌(G.Gasparini和A.L.Harris,J.Clin.Oncol.,1995,13:765-782;M.Toi等，Japan.J.CancerRes.,1994，85:1045-1049);膀胱癌(A.J.Dickinson等，Br.J.Urol.，1994，74:762-766);結(jié)腸癌(L.M.Ellis等，Surgery,1996，120(5):871-878)及口腔月中瘤(J.K.Williams等，Am.J.Surg.，1994,168:373-380)。其它癌癥包括晚期腫瘤、毛細(xì)胞白血病、黑素瘤、晚期頭頸部癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳癌、乳腺癌，晚期黑素瘤、胰腺癌、胃癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、各種實(shí)體瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、淋巴瘤、頑固性轉(zhuǎn)移性疾病、頑固性多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、卡波西肉瘤、復(fù)發(fā)性間變神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(Dredge等，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。由此，本申請所/>開的Akt抑制劑也可以用于治療這些血管生成相關(guān)的癌癥。已經(jīng)歷新血管形成的胂瘤顯示升高的轉(zhuǎn)移可能性。事實(shí)上，血管生成對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的(S.P.Cunningham等人，Can.Research,61:3206-3211(2001))。因此，在本申請中公開的Akt抑制劑也可以用于預(yù)防或降4氐腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。還包含在本發(fā)明范圍的是治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。眼部新血管形成病是其中大部分組織損害可以歸咎于眼內(nèi)血管的異常浸潤的癥狀的一個(gè)實(shí)例(參見WOOO/GOMl,2000年6月2日公布)。不期望的浸潤可以由局部缺血性視網(wǎng)膜病(比如由糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟兒視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞等)或變性疾病(比如在老齡化相關(guān)性黃斑變性中觀察到的脈胳膜新血管形成)引起。因此，通過給予本發(fā)明化合物對血管生長的抑制作用可以預(yù)防血管浸潤，和可以預(yù)防或治療涉及血管生成的疾病，例如一見網(wǎng)膜血管化、糖尿病性-f見網(wǎng)膜病、老年黃斑變性等。還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療或預(yù)防涉及血管生成的非惡性疾病的方法，所述疾病包括但不限于目艮疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和老齡化相關(guān)性黃斑變性)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癉、肥胖癥和阿爾茨海默病(Dredge等人，ExpertOpin.Biol.Ther.(2002)2(8):953-966)。在另一實(shí)施方案中，治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法包括眼疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和老齡化相關(guān)性黃斑變性)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和牛皮褲。還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療過度增殖性病癥的方法，例如再狹窄、炎癥、自身免疫病和變態(tài)反應(yīng)/哮喘。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物涂覆繃帶的用途，以及由此本發(fā)明化合物在涂覆繃帶上用于治療和/或預(yù)防再狹窄的用途(WO03/032809)。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的用途(WO03/035048)。還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療高胰島素血癥的方法。本發(fā)明化合物還可以用于制備用于治療上述疾病(特別是癌癥)的藥物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為選擇性抑制劑，其抑制效力取決于PH結(jié)構(gòu)域。在該實(shí)施方案中，所述化合物對缺乏PH結(jié)在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自選擇性Aktl抑制劑、選擇性Akt2抑制劑及Aktl和Akt2的選擇性抑制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自Aktl的選擇性抑制劑、Akt2的選擇性抑制劑、Akt3的選擇性抑制劑及上述三種Akt同工酶中兩種Akt的選擇性抑制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為所有三種Akt同工酶的選擇性抑制劑，但不是改造刪除PH結(jié)構(gòu)域、刪除4史鏈區(qū)或同時(shí)刪除PH結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)后的1種、2種或所有這些Akt同工酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及抑制Akt活性的方法，包括向需要其的哺乳動物給藥藥用有效量的本發(fā)明化合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者以藥物組合物的形式組合使用藥學(xué)上可接受載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥至哺乳動物，包括人類。所述化合物可以口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸內(nèi)和局部等給藥途徑。含有活性成分的藥物組合物可為適于口服應(yīng)用的形式，例如，片劑、糖錠劑、錠劑、水性混懸劑或油性混懸劑、分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質(zhì)膠嚢劑或軟質(zhì)膠囊劑、糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何制備藥物組合物的方法進(jìn)行制備，并且為了提供美觀適口的藥物制劑，所述組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的成分。片劑包含與適用于片劑制備的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。所述賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鉤、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉?？梢圆粚ζ瑒┻M(jìn)行包衣，或者可以用已知技術(shù)對其進(jìn)行包衣以掩蓋藥物的不適味道，或延遲其在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性的味道掩蔽材料，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或者，可以使用延時(shí)材料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。用于口服應(yīng)用的制劑還可為石更明月交月交嚢劑，其中活性成分與石友酸4丐、磷酸媽或高呤土等惰性固體稀釋劑進(jìn)行混合；或者為軟明膠膠嚢劑，其中活性成分與聚乙二醇等水可溶性載體進(jìn)行混合，或與花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質(zhì)進(jìn)行混合。水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性材料。所述賦形劑為懸浮劑、分散劑或濕潤劑，懸浮劑例如羧甲基纖維素納、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可為天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯^J旨酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙基氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中得到制備。所述油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可以向其中加入比如如上所述的甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如丁羥茴醚或OC-生育酚)予以保存。通過向適于制備水性混懸劑的分散粉劑和顆粒劑中加入水，以提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上述例證說明。其中還可存在另外的賦形劑，例如朝-味劑、矯味劑和著色劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)予以j呆存。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以為才±物油(例如裙t欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，也可為從脂肪酸和己糖醇酐f;t生的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可包含^甘p木劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿劑和酏劑可以利用甜味劑進(jìn)行制備，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。所述制劑還可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑，以及抗氧化劑。所述藥物組合物可以是無菌注射水溶液劑的形式。可以使用的可接受的載體和溶劑包括水、纟木格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。所述無菌注射制劑還可以是無菌注射水包油微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先將活性成分溶于大豆油和卯磷脂的混合物中。然后，將油性溶液摻入水和甘油的混合物中，從而制備形成微乳液。所述注射液或注射微乳液可以通過局部快速濃注引入到患者血管式給藥所述溶液或微乳液。為了保持這種恒定濃度，可以使用恒定靜脈遞藥裝置。所述裝置的實(shí)例為DeltecCADD-PLUSTM5400型靜脈泵。所述藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水性混懸劑或油性混懸劑。所述混懸劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)，使用上述適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑進(jìn)行配制。所述無菌注射制劑還可以是無菌注射溶液劑或混懸劑，其中含有無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，例如1,3-丁二醇的溶液劑。另夕卜，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成甘油單酯或合成甘油二酯。另外，在注射劑制備中還可以使用脂肪酸(比如油酸)。式A化合物還可以用于直腸內(nèi)給藥的栓劑形式進(jìn)行給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合得到制備，其中所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中熔化釋力文藥物。這類材料包括可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、多種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。對于局部使用，可以使用含有式A化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等(對于本申請，局部使用應(yīng)當(dāng)包括漱口水和含漱劑)。本發(fā)明化合物可以通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)載體和遞藥裝置以鼻內(nèi)形式鄉(xiāng)合藥，或可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮月夫貼劑形式經(jīng)皮途徑進(jìn)行給藥。在以經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥給藥時(shí)，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。本發(fā)明化合物還可以栓劑給藥，所述栓劑使用比如脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯的基料。當(dāng)將根據(jù)本發(fā)明的組合物給藥至人類對象時(shí)，其日劑量通常將由處方醫(yī)師進(jìn)行確定，并且所述劑量通常將隨著年齡、體重和具個(gè)體患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在一種實(shí)施方案中，將適宜量的Akt抑制劑給藥至正在接受癌癥治療的哺乳動物。抑制劑給藥量的范圍每日約0.1mg/kg體重~約60mg/kg體重，或每日約0.5mg/kg體重~約40mg/kg體重。另一個(gè)含有本發(fā)明組合物的治療方案含有約0.01mg約1000mg的Akt抑制劑。在另一實(shí)施方案中，所述劑量含有約lmg約1000mg的Akt抑制劑。本發(fā)明化合物也可以與已知的治療藥物和抗癌藥聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與已知的抗癌藥聯(lián)合使用。因此本發(fā)明^^開的化合物與其它抗癌藥或化療藥物的聯(lián)合使用也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述試劑的實(shí)例可參見CancerPrinciplesandPracticeofOncology,VT.Devita禾口S.Hellman編著，第6版(2001年2月15曰)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠理解，試劑的聯(lián)用應(yīng)當(dāng)基于藥物的特定性質(zhì)和所涉及癌癥的具體性質(zhì)進(jìn)行。所述抗癌藥包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號抑制劑以及干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥劑。當(dāng)進(jìn)行放射治療的同時(shí)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物尤為有益。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑，，是指不論什么機(jī)制都千擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、2，2-二曱基丙酸4國[7-(2,2-二曱基-1-氧丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基)]-苯基酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑，，是指不論什么機(jī)制都干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5oc-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。"類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑"是指不論什么機(jī)制都千擾或抑制類視黃醇與受體結(jié)合的化合物。這些類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、a-二氟曱基鳥氨酸、ILX23-7553、反-N-(4'-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。"細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑"是指主要通過直接干擾細(xì)胞功能引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖、或者抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷基化試劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑、參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑、參與生長因子和細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激酶抑制劑、抗代謝藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素/抗激素治療藥物、造血生長因子、單克隆抗體定向治療藥、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑。細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑的實(shí)例包括但不限于sertenef、惡液質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六曱蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、噪嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非霉素(profiromycin)、順鉑、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)合鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-雙卞-(己坑-l,6-二胺)卞-[二胺-鈾(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽親、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、脂質(zhì)體安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；?柔紅霉素(參見WO00/50032)、Raf激酶抑制劑(例如Bay43-9006)和mTOR抑制劑(例如Wyeth公司的CCI-779)?？傻脱跫せ罨衔锏囊粋€(gè)實(shí)例為替拉扎明。蛋白體抑制劑的實(shí)例包括但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。微管抑制劑/微管穩(wěn)定刑的實(shí)例包括紫杉醇、疏酸長春地辛、3，，4，-二脫氫-4'-脫氧-8，-去曱長春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR,81、BMS184476、長春氟寧、縮朌酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N,N-二曱基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(參見例如美國專利號6,284,781和6,288,237)和BMS188797,在一個(gè)實(shí)施方案中，微管抑制劑/微管穩(wěn)定刑不包括大環(huán)內(nèi)酯類抗肺瘤藥。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例為托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙酰基-3，，4，-0-外-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-^^二曱基-5-硝基吡唑并[3，4,5-叫吖啶-2-(6H)丙酰胺、l-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH,12H-苯并[de]呋喃并[3，，4，:b,7]-中氮茚并[l,2b]喹啉-10，13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPIllOO、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二甲氨基-2，-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑誦l-曱酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2隱[N-[2畫(二曱氨基)乙基]-N-曱氨基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二曱氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3，,4，:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2,3-(亞甲基二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-甲氧基苯并苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4,5,l-de]吖啶-6-酮、N畫[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-曱氧基-9-氧-9H-噻噸-4-基曱基]甲酰胺、N-(2-(二曱氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2,l-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的實(shí)例，特別是人類有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的實(shí)例描述于以下PCT公布文本中WO01/30768、WO01/98278、WO03/049527、WO03/049679、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049678和WO03/039460。在一種實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。"組蛋白脫乙酰基酶抑制劑"的實(shí)例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98和scriptaid。進(jìn)一步涉及的其它組蛋白脫乙?；敢种苿┛梢园l(fā)現(xiàn)于以下文獻(xiàn)中Miller，T.A.等人J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)。"參與有絲分裂進(jìn)程的激酶抑制劑"包括但不限于aurora激酶抑制劑、Polo樣激酶抑制劑(PLK;特別是PLK-1抑制劑)、bub-l抑制劑和bub-Rl4中制劑。"抗增殖藥"包括反義RNA寡核苷酸和反義DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001,還包括抗代謝藥，比如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟達(dá)4立濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基;舞酸鈉、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4畫[2-氨基-4-氧誦4,6,7,8-四氫國3H畫嘧口定并[5,4七][1,4]噻溱-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲?；?L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、乙酸11-乙?；?8-(氨曱?；趸谆?-4-曱?；?6-甲氧基-14-氧雜-l,ll-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四烷-2,4,6-三烯-9-基酯、八氫吲溱三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2'-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚酰-l-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲和曲妥單抗。單克隆抗體靶向治療藥物的實(shí)例包括那些具有連接癌細(xì)胞特異性單克隆抗體或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體的細(xì)胞毒劑或放射性同位素的治療藥物。其實(shí)例包括托西莫單抗(Bexxar)。"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-羥基-3-曱基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR,參見美國專利號4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧，參見美國專利號4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL,參見美國專利號4,346，227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL,參見美國專利號5,354，772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、P可4乇伐他汀(LIPITOR,參見美國專利號5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀(亦稱雷4戈它汀和BAYCHOL,參見美國專利號5，177,080)。M.Yalpam，"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,第85-89頁(1996年2月5日)中的第87頁，以及美國專利號4,782,084和4,885,314中描述了這些HMG-CoA還原酶抑制劑和其它可用于本發(fā)明使用方法的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式。本文所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有可藥用內(nèi)酯和開鏈酸(即其內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)的形式，還包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯的形式，因而此類鹽、酯、開鏈酸和內(nèi)酯形式的用途都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。"異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑"是指抑制異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶中任何一種或任何組合的化合物，包括法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTaseII,亦稱RabGGPTase)。異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于以下公開文本和專利中WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利號5,420,245、美國專利號5,523,430、美國專利號5,532,359、美國專利號5,510,510、美國專利號5,589,485、美國專利號5,602,098、歐洲專利/>布號0618221、歐洲專利/>布號0675112、歐洲專利/>布號0604181、歐洲專利7>布號0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利號5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利號5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美國專利號5,532,359。異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對血管生成的作用的實(shí)例參見EuropeanJ.ofCaner,第35巻，第9期，第1394-1401頁(1999年)。"血管生成抑制劑，，是指抑制新血管形成的化合物，與機(jī)制無關(guān)。血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體Flt-l(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑)、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生生長因子抑制劑或血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑(包括非甾族抗炎劑(NSAIDs),比如阿斯匹林和布洛芬，以及選擇性環(huán)氧加酶-2抑制劑，比如西利考昔和羅非考昔)(PNAS,第89巻，第7384頁(l"2年)；JNCI，第69巻，第475頁(1982年);Arch.Opthalmol.,第108巻，第573頁(1990年);Anat.Rec.,第238巻，第68頁(1994年)；FEBSLetters,第372巻，第83頁(1995年)；Clm，Orthop.第313巻，第76頁(1995年)；J.Mol.Endocrinol.,第16巻，第107頁(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.,第75巻，第105頁(1997年);CancerRes.,第57巻，第1625頁(1997年)；Cell,第93巻，第705頁(1998年);Intl.J.Mol.Med.,第2巻，第715頁(1998頁)；J.Biol.,Chem.,第274,第9116頁(1999年))、甾族抗炎藥(例如皮質(zhì)甾類、鹽皮質(zhì)甾類固醇、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、曱潑尼龍、培他米松)、羧基酰胺基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙酰-羰基-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素、肌原蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見NatureBiotechnology,第17巻，第963-968頁(1999年10月)；Kim等,Nature,362,841-844(1993);WO00/44777和WO00/61186)。其它調(diào)節(jié)或抑制血管生成的治療劑，以及也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療劑，包括調(diào)節(jié)或抑制凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的試劑(參見Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)中的綜述)。所述調(diào)節(jié)或抑制凝固途徑和纖維蛋白溶解途徑的試劑的實(shí)例包括但不限于肝素(參見Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(亦稱活性凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]抑制劑)(參見ThrombosisRes.101:329-354(2001))。TAFIa抑制劑已經(jīng)在WO03/13526中進(jìn)行了描述。"干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物"是指抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號的蛋白激酶，因而使癌細(xì)胞對DNA損傷劑敏感的化合物。所述試劑包括ATR抑制劑、ATM抑制劑、Chkl和Chk2激酶抑制劑、及cdk和cdc激酶抑制劑，其中的具體實(shí)例為7-羥基星孢素、黃酮類抗腫瘤藥(flav叩iridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。"細(xì)胞增殖和生存信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑"是指抑制細(xì)胞表面受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)系統(tǒng)下游的化合物。此類抑制劑包括絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括^旦不限于例如在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中描述的Akt抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制劑(例如WyethCCI-779)和PI3K抑制劑(例如LY29糊2)。如上所述，與NSAID的組合涉及作為有效的COX-2抑制劑的NSAID的應(yīng)用。對于本說明書，如果通過細(xì)胞或微粒體測定，測得NSAID對COX-2抑制的IC50為1jxM或更低，則是有效的。本發(fā)明還包括與作為選擇性的COX-2抑制劑的NSAID的組合。對于本說明書，當(dāng)NSAID具有抑制COX-2比抑制COX-l超過至少100倍的特異性時(shí)，該NSAID被定義為選擇性的COX-2抑制劑，該特異性可通過細(xì)胞或微粒體測定，測出COX-2的IC50與COX-l的IC50之比來5,474,995、美國專利5,861,419、美國專利6,001,843、美國專利6,020，343、美國專利5,409,944、美國專利5,436,265、美國專利5,536,752、美國專利5,550,142、美國專利5,604,260、美國專利5,698，584、美國專利5/710,140、W094/15932、美國專利5,344,991、美國專利5,134,142、美國專利5,380,738、美國專利5,393,790、美國專利5,466，823、美國專利5,633,272和美國專利5,932,598,它們都在此引入作為參考。具體可用于本發(fā)明治療方法中的COX-2抑制劑為3-苯基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺?；?苯基-2-(2-曱基-5-吡啶基)吡啶；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。被描述為特異性COX-2抑制劑并因而用于本發(fā)明中的化合物包括但不限于帕瑞考昔、BEXTRA⑧和CELEBREX⑧或者其藥學(xué)上可接受的鹽。血管生成抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮生長抑素、ukmin、豹蛙酶、IM862、(氯乙?；?氨基曱酸5-曱氧基-4-[2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-l-氧雜螺[2,5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯曱酰基)苯基]甲基]-lH-l,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7,7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-雙-(1,3-萘二磺酸酯)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。以上所應(yīng)用的"整聯(lián)蛋白抑制劑"是指選擇性地拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與av(33整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；選擇性地拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與avPs整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與avp3整聯(lián)蛋白和avP5整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物；以及拮抗、抑制或?qū)姑?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的特殊整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還指avp6、av(38、a!h、ot2f^、aspi、oc6p!和016卩4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指ocvp3、av(35、ocvp6、av(38、aipi、a2Pi、oc5|3i、ot6pi和a6(34整聯(lián)蛋白中任何組合的拮抗劑。酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5-曱基異嚅唑-4-曱酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)曱基茚基]二氫吲哚-2-酮、n-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_曱氧-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9,12-環(huán)氧-111-二吲哚并[1,2,3^§:3，,2',1，-叫吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二吖辛因-l-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基曱磺酸酯、4-(3-溴-4-羥苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羥苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基)-l-二氮雜萘胺和EMD121974。內(nèi)。例如，本申請要求保護(hù)的化合物與PPAR々激動劑和PPAR-S激動劑的組合可用于治療某些惡性腫瘤。PPAR-y和PPAR-5是核過氧化物酶體增殖物激活受體Y和核過氧化物酶體增殖物激活受體5。PPAR-Y在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)及其參與血管生成已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到了報(bào)道(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.OphthalmolVis.Sci.2000;41:2309-2317)。最近，有報(bào)告說明PPAR-Y激動劑在體外抑制血管生成對VEGF的反應(yīng)；在小鼠中，馬來酸曲格列酮和馬來酸羅西格列酮兩者都抑制視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)育(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717)。PPAR-丫激動劑和PPAR-丫/a激動劑的實(shí)例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、麗2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟曱基-1,2-苯基異噹唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公開于WO01/60807中)和2(R)-7-(3-(2_氯_4_(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氫吡喃-2-曱酸(公開于WO02/026729中)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為目前公開的化合物與用于治療癌癥的基因治療的聯(lián)合應(yīng)用。有關(guān)治療癌癥的基因策略的概況參見Hall等人(Am.J.Hum.Genet.61:785-789,1997)和Kufe等人(CancerMedicine,第五版，第876-889頁，BCDecker，Hamilton2000)?；蛑委熆捎糜趥鬟f任何腫瘤抑制基因。此類基因的實(shí)例包括但不限于p53,p53可通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移進(jìn)行傳遞(參見，例如美國專利號6,069,134)、uPA/uPAR拮抗齊'J("Adenovims-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis國DependentTumorGrowthandDisseminationinMice",GeneTherapy,1998年8月5(8):1105-13)和干護(hù)L素Y(J.Immunol.2000;164:217-222)。本發(fā)明化合物還可以與固有多藥耐藥性(MDR)抑制劑，特別是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高水平表達(dá)有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合用藥。此類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑,例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá))。本發(fā)明化合物可與止吐藥聯(lián)合使用從而治療惡心或嘔吐，包括急性嘔吐、延遲嘔吐、晚期嘔吐和先期嘔吐，所述惡心或者嘔吐可能是因單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或與放療一起使用而引起。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明化合物可與其它止吐藥聯(lián)合使用，特別是與下述止吐藥聯(lián)合使用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊和zatisetron;GABAB受體激動劑，例如巴氯芬；皮質(zhì)甾類，例如地塞米松(Decadron)、Kenalog、曲安西龍(Aristocort)、鼻(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它^>開于美國專利號2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮質(zhì)甾類，例如吩噻嗪(如丙氯拉,、氟奮乃靜、硫利達(dá)。秦和美索達(dá)口秦)、甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能藥。在另一實(shí)施方案中，與選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)甾類等止吐藥的聯(lián)合療法得到了公開，其用于治療或預(yù)防由于給予本發(fā)明化合物而引起的嘔吐。與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑的用途在以下專利中得到了全面描述，例如，美國專利號5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;歐洲專利公開Nos.EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913,0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT國際專利/>開Nos.WO90/05525、■5729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93馬099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;和英國專利/>開Nos.2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。所述化合物的制備完全描述在上述專利和公布說明書中，它們都在此引入作為參考。在一種實(shí)施方案中，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧-lH,4H-l,2,4-三唑并)曱基)嗎啉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，有關(guān)內(nèi)容描述于美國專利號5,719,147中。本發(fā)明化合物也可與用于治療貧血的試劑一起給藥。所述貧血治療劑為，例如，連續(xù)紅血球生成受體激活劑(例如阿法依泊汀)。本發(fā)明化合物還可與用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的試劑一起給藥。所述中性粒細(xì)胞減少癥的治療劑為，例如，調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的形成和功能的造血生長因子(比如，人類粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF))。G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。本發(fā)明化合物還可與例如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙(Zadaxin)的免疫增強(qiáng)藥一起給藥。本發(fā)明的化合物還可以與雙膦酸鹽(理解為包括雙膦酸鹽、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。雙膦酸鹽的實(shí)例包括但不限于依替膦酸鈉(Didronel)、氨羥二膦酸二鈉(Aredia)、阿倫膦酸鈉(Fosamax)、利塞膦酸鈉(Actonel)、唑來磷酸(Zometa)、伊本膦酸鈉(Boniva)、因卡瞵酸二鈉或英卡膦酸鈉、氯屈膦酸二鈉、EB-1053、米諾膦酸二鈉、奈立膦酸鈉、吡膦酸鈉和替魯膦酸鈉，包括其所有藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合物及其混合物。由此，本發(fā)明的范圍包括本申請要求保護(hù)的化合物與選自以下的第二化合物的聯(lián)合應(yīng)用雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)刑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制刑、PPAR-Y激動劑、PPAR-5激動刑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥、細(xì)胞增殖和存活信號抑制劑、雙膦酸鹽和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑。關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語"給藥，，及其變形(例如"給予"化合物)是指將化合物或化合物前藥引入到需要治療的動物系統(tǒng)中。當(dāng)將本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如細(xì)胞毒劑等)聯(lián)合提供時(shí)，"給藥，，及其變形可以各自理解為包括同時(shí)和順序引入化合物或其前藥及其它試劑。在此使用的術(shù)語"組合物"是指含有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何通過組合指定量的指定成分而直接或間接得到的產(chǎn)品。本文所用的術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引發(fā)生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。術(shù)語"治療癌癥"或"癌癥的治療"是指對患有癌癥的哺乳動物進(jìn)行給藥，通過殺死癌細(xì)胞以減輕癌癥的效果，以及使癌的生長和/或轉(zhuǎn)移受到抑制的效果。在一種實(shí)施方案中，作為第二種化合物使用的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生生長因子抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、千擾素-a、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰胺三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑為他莫昔芬或雷洛昔芬。權(quán)利要求的范圍還包括治療癌癥的方法，該方法包括聯(lián)合放射治療和/或第二化合物給藥治療有效量的式A化合物，所述第二化合物選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR々激動劑、PPAR-S激動劑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物、免疫增強(qiáng)藥、細(xì)胞增殖和存活信號抑制劑、雙膦酸鹽和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是治療癌癥的方法，包括給藥與紫杉醇或曲妥珠單抗聯(lián)用的治療有效量的式A化合物。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給藥與COX-2抑制劑聯(lián)用的治療有效量的式A化合物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的式A化合物和選自以下的第二化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒劑/細(xì)胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR々激動劑、PPAR-S激動劑、細(xì)胞增殖和存活信號抑制劑、雙膦酸鹽和千擾細(xì)胞周期關(guān)卡的試劑。所有專利、7>布文本和已確定的未決專利申請都在此引入作為參考。用于化學(xué)品說明和實(shí)施例中的縮略語如下AEBSF(對氨基乙基苯磺酰氟)；BSA(牛血清蛋白)；BuLi(正丁基鋰)；CDC13(氯仿-d);CuI(-典化亞銅)；CuS04(硫酸銅)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯曱烷)；DEAD(偶氮二碳酸二乙酯)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亞砜)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇-四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色譜)；HRMS(高分辨率質(zhì)譜)；LCMS(液相色譜儀-質(zhì)譜儀)；LHMDS(雙(三甲基甲硅烷)氨基鋰)；LRMS(低分辨率質(zhì)譜)；MeOH(甲醇)；MP-B(CN)H3(大孔氰基硼氫化物)；NaHC03(碳酸氬鈉)；Na2S04(硫酸鈉)；Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氫化鈉)；NH4OAc(乙酸銨)；NBS(N-溴丁二酰胺)；NMR(核磁共振)；PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)；PCR(聚合酶鏈反應(yīng))；Pd(dppf)([l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀)；Pd(Ph3)4(四-三苯基膦合鈀(0));POCl3(三氯氧磷)；PS-DIEA(聚苯乙烯二異丙基乙胺)；PS-PPh3(聚苯乙烯畫三苯基膦)；TBAF(四丁基氟化銨)；THF(四氫呋喃)；TFA(三氟乙酸)；和TMSCH2N2(三甲基甲硅烷基二偶氮曱烷)。除了其它在文獻(xiàn)中已知或者在試驗(yàn)方法中例證說明的標(biāo)準(zhǔn)操作之外，本發(fā)明化合物可以通過利用以下方案中所示反應(yīng)方案進(jìn)行制備。由此，以下例證性反應(yīng)方案并不受所列舉化合物或者任何基于例證說明目的而使用的具體取代基的限制。如反應(yīng)方案所示的取代基編號并不必然與權(quán)利要求中所用編號相關(guān)，通常為了清楚起見，在上文式A定義中任選允許有多個(gè)取代基的位置上顯示連接一個(gè)取代基。除了其它可以在文獻(xiàn)中已知或者例證說明于試驗(yàn)方法中的標(biāo)準(zhǔn)操作，比如酯水解、保護(hù)基裂解等等之外，可以用于形成本發(fā)明化合物的反應(yīng)通過應(yīng)用如反應(yīng)方案I-VIII所示的反應(yīng)進(jìn)行制備。這些反應(yīng)可以以線性順序使用從而提供本發(fā)明化合物，或者它們可以用于合成片斷，隨后通過反應(yīng)方案中所述的烷基化反應(yīng)進(jìn)行連接。反應(yīng)方案簡介以下反應(yīng)方案，反應(yīng)方案I-VII提供了用于制備本發(fā)明化合物二環(huán)部分的細(xì)節(jié)。按照反應(yīng)方案vm,芳基可以被雜環(huán)基部分取代。反應(yīng)必需的中間體在一些情形中可以從市場購買到或者可以根據(jù)文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備。如反應(yīng)方案l中所示，適當(dāng)取代的苯基乙炔化合物可以與石典化亞銅反應(yīng)，從而形成相應(yīng)的乙炔銅1-1(參見，例如，Sonogashira,K.;Toda,Y.;Hagihara，N.TetrahedronLett.1975,4467)。然后，中間體I可以與適當(dāng)取代的親電部分反應(yīng)，從而提供不對稱取代的1-2。與NBS反應(yīng)之后進(jìn)行水解，得到I-3(參見，例如，Yusybov,M.S.;Filimonov,VD.;Synthesis1991,2,131)。多種取代或者未取代的芳基和雜環(huán)基同樣可以從市場購買到。反應(yīng)方案n圖解說明了由適當(dāng)取代的n-i開始進(jìn)行的化合物的制備。該中間體可以與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)，從而提供中間體n-2,該化合物可以與適宜的芳基或者雜芳基二胺反應(yīng)，從而提供本發(fā)明化合物的區(qū)域異構(gòu)混合物，通?？梢詫υ摶旌衔镞M(jìn)行色譜分離。反應(yīng)方案III圖解說明了其中"y"為CH并且"z"為N的化合物的合成。反應(yīng)方案IV圖解說明了由適當(dāng)取代的4-氨基-3-硝基苯甲腈IV-I開始進(jìn)行的化合物的制備。然后，使該中間體進(jìn)行-微波促進(jìn)的[3+2]環(huán)化加成反應(yīng)，從而得到四唑IV-II。用親電試劑(比如石典代甲烷)對該酸性四唑進(jìn)行烷基化，得到烷基化四唑的2-曱基(IV-III)/1-甲基(IV-IV)混合物，該混合物可以通過柱色譜進(jìn)行分離。對iv-ni進(jìn)行阮內(nèi)鎳氫化，得到二胺IV-V。進(jìn)一步的合成如以上反應(yīng)方案所述。反應(yīng)方案v是本發(fā)明化合物的合成的例證說明。用適當(dāng)取代的酮與適當(dāng)取代的芳基或者雜芳基氨基醛進(jìn)行Friedlander環(huán)化縮合，從而得到式V-1中間體。將羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為醛官能團(tuán)，得到中間體V-2，該過程可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)4亍。用適當(dāng)取代的胺進(jìn)4亍還原性烷基化作用，從而得到式V-3化合物。反應(yīng)方案VI圖解說明了中間體V-2的另一種合成方法。反應(yīng)方案VII圖解說明了由酮VII-1開始的化合物的合成，其中酮VII陽1根據(jù)文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備(Renault,O.;Dallemagne,P.;和Rault,S.,Org.Prep.Proced.Int.，1999,31,324)。使VII隱1與N,N-二甲基曱酰胺二甲基縮醛縮合，得到酮基-烯胺VII-2，其與2-氰基乙酰胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而得到吡啶酮vn-3。用三氯氧磷處理vn-3，得到氯代吡啶vn-4。進(jìn)行自由基溴化之后，用適當(dāng)取代的胺進(jìn)行取代，從而得到胺vn-5。隨后使氯代煙酰腈vn-5與多種雙親核化合物反應(yīng)，得到環(huán)化結(jié)構(gòu)VII-6。反應(yīng)方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>反應(yīng)方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>反應(yīng)方案m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>反應(yīng)方業(yè)v<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反應(yīng)方案VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>反應(yīng)方案VII除了其它可以在文獻(xiàn)中已知或者例證-說明于試-驗(yàn)方法中的標(biāo)準(zhǔn)操:作，比如酯水解、保護(hù)基裂解等等之外，用于形成本發(fā)明化合物的反應(yīng)示于反應(yīng)方案vm中。反應(yīng)方案的進(jìn)一歩簡介反應(yīng)方案VIII圖解說明了1，6-二氮雜萘-5(6H)-酮化合物的制備。在醇鹽存在下，比如甲醇鈉，首先使N-Boc保護(hù)的2-氯-4-氨基-煙堿醛與(取代苯基)節(jié)基酮(vni-i)縮合，直接獲得5位被醇鹽基團(tuán)取代的1,6-二氮雜萘(vm-2)。酸催化水解可以輕易將上述1,6-二氮雜萘轉(zhuǎn)化為必需的1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮醛官能(VIII-3),可以使該物質(zhì)與不同系列的芳基或者雜環(huán)基稠合哌。定進(jìn)行還原氨基化，從而得到1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮化合物(Vin-4)。反應(yīng)方案VIII實(shí)施例以下提供的實(shí)施例和方案用于促進(jìn)對本發(fā)明的進(jìn)一步了解。使用的具體物質(zhì)、種類和條件確定為是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，并不是對其合理范圍的限制。方案12-{4-『(3-羥基-4,7-二氫異嗜唑并『5,4-cl吡啶-6(5H)-基)甲基l苯基)-3-笨基-l,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-5)(2-氯-3-曱酰基吡啶-4-基)氨基曱酸叔丁酯(1-1)向4-氨基-2-氯吡啶(30.0g，243mmol)的CH2C12(500mL)溶液中加入三乙胺(38mL)、二碳酸二叔丁酯(58.0g)和DMAP(10.0g)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜，在真空中對其進(jìn)行濃縮，并且在硅膠上用1:1己烷/EtOAc對其進(jìn)行色譜分離。將所得固體與CH2Cl2/EtOAc(1:1)一起進(jìn)行研磨，從而得到N-BOC-4-氨基-2-氯吡啶。^麗R:(500MHz,CDC13)38.19(d,1H)，7.53(d,1H),7.25(brs，1H)，7.20(dd,1H)，5.80(s,1H),1.52(s,9H).在10分鐘時(shí)間內(nèi)，向-78。C的N-Boc-4-氨基-2-氯吡啶(14.4g,63mmol)的THF(200mL)溶液中滴加加入1.7Mik丁基鋰溶液(100mL)，并且將所得溶液攪拌2小時(shí)。然后將DMF(15mL)加入其中，并且使該反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度3小時(shí)。用飽和NH4C1小心地將反應(yīng)猝滅，用EtOAc提取，所得有機(jī)層用H20和鹽水洗滌、用MgS04干燥、進(jìn)行過濾和在真空中進(jìn)行濃縮，并且通過硅膠色譜法(10-25%EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基曱酸叔丁酯。^畫R:(500MHz,CDC13)510.98(brs,1H),10.49(s,1H),8.35(d,1H),8.28(d,1H)，1.52(s,9H).1_「4-(1,3-二氣戊環(huán)-2-基)苯基l-2-苯乙酮(1-2)向?qū)η杌郊兹?50.15g,382mmo1)的甲苯(450mL)溶液中加入乙二醇(64mL)和對甲苯石黃酸一水合物(800mg)。用Dean-Stark阱對該反應(yīng)進(jìn)行加熱回流，直至反應(yīng)完全為止(7mLH20得到收集)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中進(jìn)行濃縮并且將所得殘余物溶于EtOAc中。所得有機(jī)層用飽和NaHC03溶液、水和鹽水洗滌，用MgS〇4干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，從而得到粘性黃色油形式的受保護(hù)的醛，放置進(jìn)行固化。HNMR:(500MHz,CDC13)S7.67-7.64(m,2H)，5.59-7.57(m,2H)，5.83(s,1H),4.10-4.02(m,4H).向(TC的受保護(hù)的醛(46.0g,263mmol)的THF(200mL)溶液中加入200mL2.0M的卡基氯化鎂的THF溶液。在0°C下將上述反應(yīng)攪拌一'J、時(shí)并且使其升溫至室溫過夜。用飽和氯化銨小心地將反應(yīng)猝滅之后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中、用EtOAc提取、用MgS04干燥、進(jìn)行過濾、在真空中進(jìn)行濃縮和通過硅膠塞使用己烷/EtOAc(2:1)進(jìn)行色譜分離，并且進(jìn)行濃縮，從而得到棕褐色固體的1-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]畫2-苯乙酮。'麗MR:(500MHz,MeOD)S8.05(d,2H)，7.58(d,2H)，7.33-7.21(m,5H)，5.80(s，1H)，4.34(s，2H)，4.11-3.99(m，4H).2-「4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基1-5-甲氧基-3-苯基-1,6-二氮雜萘(1-3)向(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25.6g,訓(xùn)mmol)和1-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-苯乙酮(26.8g,100mmol)的MeOH(800mL)溶液中加入57mL在MeOH中為30%的NaOMe溶液。將上述混合物加熱回流過夜、冷卻至室溫并且對其進(jìn)行過濾。用冷甲醇和乙醚對所得固體進(jìn)行洗滌，從而得到為白色固體的5-曱氧基-1,6-二氮雜萘縮醛。^NMR:(500MHz,CDC13)58.53(s,1H)，8.23(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d，2H),7.39(d,2H),7.30-7.22(m,5H)，5.81(s,1H)，4.16(s,3H)，4.11-4.00(m,4H).4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-1,6-二氮雜萘-2-基)苯曱醛(1-4)向2-[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-曱氧基-3-苯基-l,6-二氮雜萘(25g，66mmol)的二氧六環(huán)(66mL)溶液中加入4MHCl(66mL)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜，小心地傾倒入飽和NaHC03溶液(900mL)中并且進(jìn)行過濾，從而得到為白色固體的4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氬-1,6-二氮雜萘-2-基)苯曱醛。!HNMR:(500MHz,CDC13)511.58(brs,1H)，10.00(s,1H),8.74(s,1H),7.80(d，2H),7.61(d,2H),7.43(d,1H),7,33-7.21(m，6H),6.93(d,1H).2-H-「(3-羥基-4,7-二氫異嚅唑并『5,4-cl吡咬-6(5H)-基)曱基l苯基V3-苯基-l,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(1-5)向4,5,6,7-四氳異p惡唑并[5，4-c]吡啶-3-醇(46mg)和4-(5-氧-3隱苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(130mg)的DMF(0.5mL)溶液中加入三乙胺(64)aL),將該溶液攪拌15分鐘，然后將乙酸(117fiL)加入其中并且將所得溶液攪拌3小時(shí)。然后，將在DMF(0.5mL)中的三乙酰氧基硼氫化鈉(48mg)加入其中。將上述反應(yīng)混合物攪拌過4艾，將三氟乙酸(100jiL)加入其中，通過HPLC進(jìn)行純化，從而得到為黃色固體的2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘_5(6H)-酮三氟乙酸鹽(鹽)]H-NMR(500MHz，CD3OD)58.65(s，1H)，7.51(m,3H),7.45(d，2H,J=8.2Hz)，7.23(m,3H),7.20(m，2H)，6.88(d,2H，J=7.7Hz)，4.24(m，2H),3.97(m,2H),3,29(m,2H)，2.66(m,2H).MSm/z(M+H)451.方案2OH按照與方案1中所示相同的方式制備化合物1-4。2-M-[(6，7-二羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基1苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酉同(1-13)向1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇?xì)桎逅猁}(46mg)和4國(5-氧-3-[苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)苯甲醛(130mg)的DMF(0.5mL)溶液中加入三乙胺(64fiL)，將該溶液攪拌15分鐘，然后將乙酸(117nL)加入其中并且將所得溶液攪拌3小時(shí)。然后，將在DMF(0.5mL)中的三乙酰氧基硼氫化鈉(48mg)加入其中。將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜，將三氟乙酸(100^L)加入其中，通過HPLC進(jìn)行純化，從而得到黃色固體形式的2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮三氟乙酸鹽(鹽)^-NMR(500MHz，d6DMS0)311.63(s，1H),10.14(bs,1H),9.06(s，1H),8.41(s,1H)，7.51(m,5H),7.35(m，3H),7.26(m,2H),6.70(d,2H,J=7.3Hz)，6.58(s，1H),6.51(s,1H),4.42(m,2H),4.10(m,2H)，3.20(m,2H),2.90(m，2H)MSm/z(M+H)476.按照類似于方案1所示的方式制備以下表1中的化合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實(shí)施例1人Akt同工酶和APH-Aktl的克隆按下述方法制備pS2neo載體(于2001年4月3日保藏于ATCC，保藏號為ATCCPTA-3253):用BglII切割pRmHA3載體(按照Nucl.AcidRes.16:1043-1061(1988)中所述的方法制備)，分離出2734bp片段。還用BglII切割pUChsneo載體(按照EMBOJ.4:167-171(1985)中所述的方法制備)，分離出4029bp片段。將這兩個(gè)分離出的片段連接在一起從而形成載體，；波稱為pS2neo-l。該質(zhì)粒在金屬石克蛋白啟動子和醇脫氬酶聚腺苦酸添加位點(diǎn)之間含有多接頭。它還有一個(gè)受熱激啟動子驅(qū)動的新抗性基因。用Psp511和BsiWI切割pS2neo-l載體。合成兩個(gè)互補(bǔ)寡核苷酸，然后退火((CTGCGGCCGC(SEQ.ID.NO.:1)和GTACGCGGCCGCAG(SEQ.ID.NO.:2))。將經(jīng)切割的pS2neo-l與經(jīng)退火的寡核苦酸連接起來從而形成第二載體，即pS2neo。在這一基因轉(zhuǎn)變中加入了Notl位點(diǎn)，有助于在轉(zhuǎn)染到S2細(xì)胞中之前線性化。用以下引物通過出自人脾cDNA(Clontech)的PCR(Clontech)來擴(kuò)增人Aktl基因5，引物5，CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG3，(SEQ.ID.NO.:3)和3，引物5，CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3，(SEQ.ID.NO.:4)。5，引物包括EcoRI和BglII位點(diǎn)。3'引物包括用于克隆目的的Xbal和BamHI位點(diǎn)。所得的PCR產(chǎn)物作為EcoRI/XbaI片段被亞克隆到pGEM3Z(Promega)中。為了表達(dá)/純化目的，使用PCR引物5，GTACGATGCTGAACGATATCTTCG3'(SEQ.ID.NO.:5)在全長Aktl基因的5'末端加上中間T標(biāo)記。所得的PCR產(chǎn)物包含5，Kpnl位點(diǎn)和3'BamHI位點(diǎn)，它們被用于與含有昆蟲細(xì)胞表達(dá)載體pS2neo的生物素標(biāo)記一起符合讀框地亞克隆所述片段。為了表達(dá)Aktl的血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域(PH)缺失的形式(Aaa4-129，其中包括Aktl鉸鏈區(qū)部分的缺失)，用pS2neo載體中的全長Aktl基因作為模板，進(jìn)行PCR缺失誘變。用重疊的內(nèi)部引GTG3，(SEQ.ID.NO.:6)，和5，CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC3，(SEQ.ID.NO.:7))分兩步進(jìn)行PCR,該重疊的內(nèi)部引物包含缺失和5'側(cè)翼引物和3'側(cè)翼引物，該5'側(cè)翼引物和3'側(cè)翼引物在5'端具有Kpnl位點(diǎn)和中間T標(biāo)記。將最終的PCR產(chǎn)物用Kpnl和Smal消化，并連接成為pS2neo全長AktlKpnl/Smal切割載體，用缺失形式有效地替換克隆的5，端。使用氨基端寡聚引物5'GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG3，(SEQ.ID.NO.:8)和羧基端寡聚引物5'TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG3，(SEQ.ID.NO.:9),通過成人腦cDNA(Clontech)的PCR來擴(kuò)增人Akt3基因。這些引物包括用于克隆目的的5'EcoRI/BgUI位點(diǎn)和3'XbaI/BglII位點(diǎn)。將所得的PCR產(chǎn)物克隆到pGEM4Z(Promega)的EcoRI和Xbal位點(diǎn)。為了表達(dá)/純化目的，用PCR引物將中間T標(biāo)記加到全長Akt3克隆的5'端，該P(yáng)CR引物為5，GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG3，(SEQ.ID.NO.:10)。所得的PCR產(chǎn)物包含5，Kpnl位點(diǎn)，允許用含有昆蟲細(xì)胞表達(dá)載體pS2neo的生物素標(biāo)記進(jìn)行符合讀框地克隆?；虬被斯丫垡?'AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC3，(SEQ.ID.NO.:ll)和羧基端寡聚引物5，GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC3，(SEQ.ID.NO.:12)。這些引物包括用于克隆目的的5，HindlII/Bgin位點(diǎn)和3'EcoRI/BamHI位點(diǎn)。所得的PCR產(chǎn)物可被亞克隆到pGem3Z(Promega)的Hindlll/EcoRI位點(diǎn)。為了表達(dá)/純化目的，用PCR引物5,GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG3，(SEQ.ID.NO.:13)將中間T標(biāo)記加到全長Akt2的5，端。將所得的PCR產(chǎn)物按照上述方式亞克隆到pS2neo載體內(nèi)。實(shí)施例2人Akt同工酶和APH-Aktl的表達(dá)將pS2neo表達(dá)載體中含有經(jīng)克隆的Aktl、Akt2、Akt3和APH-Aktl基因的DNA純化，并使用該DNA通過《雄酸釣方法轉(zhuǎn)染果蠅(D腦phila)S2細(xì)胞(ATCC)。選出抗生素(G418,500貼/ml)抗性細(xì)胞集合體。將細(xì)胞稀釋至l.OL體積(~7.0x106/ml),加入生物素和CuS04，使之終濃度分別為50iuM和50mM。使細(xì)胞在27°C下生長72小時(shí)，通過離心收獲。將細(xì)胞糊置于-7(TC冷藏待用。實(shí)施例3人Akt同工酶和APH-Aktl的純化將實(shí)施例2中描述的由1LS2細(xì)胞得到的細(xì)胞糊，在50ml1%CHAPS的緩沖液A(50mMTrispH7.4、1mMEDTA、1mMEGTA、0.2mMAEBSF、10]tig/ml苯曱脒、亮抑酶肽、抑蛋白酶肽和抑胃酶肽各5|ug/ml、10%甘油和1mMDTT)中，用超聲處理進(jìn)4亍裂解。將可溶性部分用裝有9mg/ml抗中間T單克隆抗體的G蛋白瓊脂糖凝膠(Sepharose)快流(Pharmacia)柱純化，用75)uMEYMPME(SEQ.ID.NO.:14)肽的含25%甘油的緩沖液A洗脫。合并含有Akt的餾分，通過SDS-PAGE對蛋白質(zhì)純度進(jìn)行評價(jià)。使用標(biāo)準(zhǔn)Bradford方案定量測定純化的蛋白質(zhì)。用液氮快速冷凍純化蛋白質(zhì)，并貯藏于-70。C。從S2細(xì)胞中純化的Akt和Akt血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失需要進(jìn)行活化。在含有下述成分的反應(yīng)物中對Akt和Akt血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失進(jìn)行激活(Alessi等，CurrentBiology7:261-269):10nMPDK1(UpstateBiotechnology,Inc.)、月旨質(zhì)泡(10磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(Metreya,Inc.)、100faM磷脂酰膽堿和]00|uM磷脂酰絲氨酸(AvantiPolarlipids,Inc.))以及激活緩沖液(50mMTrispH7.4、1.0mMDTT、O.lmMEGTA、1.0|aM微嚢藻素一LR、0.1mMATP、10mMMgCl2、333|ug/mlBSA和0.1mMEDTA)。將反應(yīng)物在22。C下孵育4小時(shí)。在液氮中對等分試樣進(jìn)行快速冷凍。實(shí)施例4Akt激酶測定利用GSK衍生的生物素化的肽底物，對活化Akt同工酶和血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失構(gòu)建體進(jìn)行測定。使用對磷酸肽特異性的鑭螯合物(Lance)偶聯(lián)的單克隆抗體，以及可在肽上與生物素部分結(jié)合的鏈霉抗生物素蛋白連接的別藻藍(lán)蛋白(SA-APC)熒光團(tuán)，通過均相的時(shí)間分辨的熒光(HTRF)測定肽磷酸化的程度。當(dāng)鑭螯合物和APC位于附近時(shí)(即與同一石粦酸肽分子結(jié)合)，從鑭螯合物到APC產(chǎn)生無輻射能量轉(zhuǎn)移，隨后在665nm處從APC發(fā)射光。測定所需的材料A.活化Akt同工酶或血小板白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域缺失構(gòu)建體；B.Akt肽底物GSK3a(S21)肽弁3928生物素-GGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.:15),MacromolecularResources;C.鑭螯合物標(biāo)記的抗磷酸GSK3a單克隆抗體(CellSignalingTechnology,克隆弁27);D.SA-APC(Prozyme目錄號PJ25S批號896067);E.MicrofluorBU形底農(nóng)￡量滴定板(DynexTechnologies，目錄號7205);F.DiscoveryHTRF微型4反分才斤4義，PackardInstrumentCompany;G.IOOX蛋白酶抑制劑混合物(PIC):lmg/ml苯曱脒，0.5mg/ml抑胃酶肽，0.5mg/ml亮抑酶肽，0.5mg/ml抑蛋白酶肽；H.IOX測定緩沖液500mMHEPES,pH7.5,1%PEG,mMEDTA,1mMEGTA，1%BSA,20mM3-石粦酸甘油；I.猝滅緩沖液50mMHEPESpH7.3,16.6mMEDTA,0.1%BSA，0.1%TritonX-100,0.17nM鑭螯合物標(biāo)記的單克隆抗體克隆#27,0.006mg/mlSA-APC;J.ATP/MgCl2工作液1X測定緩沖液，ImMDTT,1XPIC,125mMKCl，5%甘油，25mMMgCl2,375TMATP;K.酶工作液IX測定緩沖液，ImMDTT,1XPIC,5%甘油，活性Akt。選擇最終的酶濃度，使得測定在線性反應(yīng)范圍內(nèi)；L.肽工作液1X測定緩沖液，1mMDTT,1XPIC，5%甘油，2TMGSK3生物素化肽#3928。通過在96孔微量滴定板的適當(dāng)?shù)目字屑尤?6TLATP/MgCl2工作溶液，來集合反應(yīng)。將抑制劑或載體(1.0T1)加入其中，隨后將10T1肽工作溶液加入其中。通過加入13Tl酶工作溶液并混合來使反應(yīng)開始。使反應(yīng)進(jìn)行50分鐘，然后通過加入60TlHTRF猝滅緩沖液來終止反應(yīng)。在室溫下，將終止的反應(yīng)孵育至少30分鐘，然后在Discovery儀器上讀數(shù)。用于抗生物素蛋白鏈菌素快速板分析的方法歩驟1:將lpl測試化合物的100。/。DMSO溶液加入到20jLil2X基質(zhì)溶液(20uMGSK3肽，300|liMATP,20mMMgCl2,20Ci/ml[3P]ATP,IX測定緩沖液，5%甘油，lmMDTT，IXPIC，0.1%BSA和100mMKCl)中。通過加入19jxl2X酶溶液(6.4nM活性Akt/PKB，IX測定緩沖液，5%甘油，lmMDTT,IXPIC和0.1%BSA)，來引發(fā)磷酸化反應(yīng)。然后，在室溫下將上述反應(yīng)孵化45分鐘。步驟2:通過加入170|ul125mMEDTA，使反應(yīng)終止。將200|ul終止的反應(yīng)轉(zhuǎn)移入抗生物素蛋白《連菌素FlashplatePLUS(NENLifeSciences,目錄號SMP103)中。在平板振蕩器上，在室溫下將上述反應(yīng)孵化》10分鐘。將孔中物質(zhì)從各孔中吸出，并且用200iulTBS/孔清洗各孔兩次。然后，用200jilTBS/孔將各孔洗滌5分鐘，洗滌三次，在洗滌步驟的同時(shí)，在平臺振蕩器上在室溫下對板進(jìn)行孵化。用密封帶蓋上板并且利用具有適當(dāng)設(shè)置的PackardTopCount對Flashplates中的[3卞]進(jìn)行計(jì)數(shù)。用于抗生物素蛋白鏈菌素濾板分析的方法歩驟1:如以上用于抗生物素蛋白鏈菌素快速板分析的步驟1中所述的方式進(jìn)行酶促反應(yīng)。歩驟2:通過加入20jj7.5M的鹽酸胍終止反應(yīng)。將50pl終止的反應(yīng)轉(zhuǎn)移入抗生物素蛋白鏈菌素濾*反(SAM2TMBiotmCapturePlate,Promega,目錄號V7542)中，并且在施加真空之前，在過濾器上將反應(yīng)孵化1~2分鐘。然后，利用如下所述的真空歧管對板進(jìn)行洗滌1)4x200jxl/孔的2MNaCl;2)6x200iul/孑L的2MNaCl與1%H3P04;3)2x200fil/孑L的雙蒸水；和4)2x100^1/孔的95%乙醇。然后，在加入閃爍劑之前，使得膜得到完全風(fēng)干。用白色基帶將—反的底部密封，將30vil/孔的Microscint20(PackardInstruments,目錄號6013621)加入其中。用透明密封帶密封板的頂部，然后利用具有[33P]的適當(dāng)設(shè)置和液體閃爍劑的PackardTopCount對板進(jìn)行計(jì)數(shù)。磷酸纖維素濾板測定的方法歩驟1:如上述抗生物素蛋白鏈菌素快速板分析的步驟l中所述的方式進(jìn)行酶促反應(yīng)，使用KKGGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.:16)作為基質(zhì)代替生物素-GGRARTSSFAEPG。歩驟2:通過加入20fil0.75%H3P04終止反應(yīng)。將50pl終止的反應(yīng)轉(zhuǎn)移入濾板(UNMLTERTM，WhatmanP81強(qiáng)陽離子交換劑，白色聚苯乙烯96孔板，Polyfiltronics,目錄號7700-3312)中，并且在施加真空之前，在過濾器上將反應(yīng)孵化1~2分鐘。然后，利用如下所述的真空歧管對板進(jìn)行洗滌1)9x200nl/孔的0.75%H3PO4;2)2x200jil/孔的雙蒸水。用白色基帶將板的底部密封，將30pl/孔的Microscint20加入其中。用透明密封帶密封^反的頂部，然后利用具有[33P]的適當(dāng)設(shè)置和液體閃爍劑的PackardTopCount對板進(jìn)行計(jì)數(shù)。PKA分析每個(gè)單獨(dú)的PKA分析由下列成分組成A.5XPKA分析緩沖液(200mMTrispH7.5，100mMMgCl2,5mMe-統(tǒng)u基乙醇，0.5mMEDTA);B.50|iM用水稀釋的肯普肽(Kemptide)(Sigma)p&液；C.通過將1.0pi33P-ATP[10mCi/ml]稀釋成200Tl50juM未標(biāo)記ATP貯液而制備的33P-ATP;D.10pi稀釋在0.5mg/mlBSA中的70nMPKA催化亞基(UBI目錄#14-114)貯液；E.PKA/肯普肽工作溶液等體積的5XPKA測定緩沖液、肯普肽溶液和PKA催化亞基。在96深孔測定板中進(jìn)行反應(yīng)。向10Tl"P-ATP溶液中加入抑制劑或載體(10T1)。向各孔中加入30TlPKA/肯普肽工作溶液，反應(yīng)即開始。反應(yīng)物經(jīng)混合，在室溫下孵育20分鐘。加入50T1100mMEDTA和100mM焦磷酸鈉，混合，終止反應(yīng)。用p81磷酸纖維素96孔濾板(Millipore)收集酶反應(yīng)產(chǎn)物(磷酸化的肯普肽)。向p81濾板各孔中填充75mM磷酸以制備板。通過向板底施加真空，經(jīng)過過濾器來排空各孔。向各孔中加入磷酸(75mM，HO)iil)。在含磷酸濾板的相應(yīng)孔中，加入30iul等分的各已停止反應(yīng)的PKA反應(yīng)物。抽真空后，肽被截留在濾板上，用75mM磷酸洗滌濾板5次。在最后一次洗滌后，將濾板風(fēng)干。向各孔中加入閃爍液UOpi),在TopCount(Packard)上對濾板進(jìn)行計(jì)數(shù)。PKC測定每個(gè)PKC測定都由下列成分組成A.IOXPKC輔助激活緩沖液2.5mMEGTA、4mMCaCl2;B.5XPKC激活緩沖液1.6mg/ml磷脂酰絲氨酸，0.16mg/ml二?；视?，100mMTrispH7.5，50mMMgCl2，5mM巰基乙醇；C.在將1.0)ul33P-ATP[10mCi/ml]稀釋成100(il100一未標(biāo)記的ATP貯液而制備的33P-ATP;D.用水稀釋的髓鞘堿性蛋白(350貼/ml，UBI);E.稀釋至0.5mg/mlBSA的PKC(50ng/ml,UBI目錄#14-115);F.PKC/髓鞘堿性蛋白工作溶液將PKC輔助激活緩沖液和髓鞘堿性蛋白各5倍體積與PKC激活緩沖液和PKC各10倍體積混合而制得。在96深孔測定板中進(jìn)行測定。在5.0[il33P-ATP中加入抑制劑或載體(10T1)。加入PKC/髓鞘堿性蛋白工作溶液，混合，開始反應(yīng)。將反應(yīng)物在30。C下孵育20分鐘。加入50Tl100mMEDTA和100mM焦磷酸鈉，混合后，停止反應(yīng)。在96孔濾板的PVDF膜上收集磷酸化的髓鞘堿性蛋白，用閃爍計(jì)數(shù)進(jìn)行定量測定。用上述測定法，對上述方案1和表1中所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)所述化合物對一種或多種Aktl、Akt2和Akt3的IC50$50pM。實(shí)施例5用來測定對Akt/PKB的抑制的基于細(xì)胞的分析將細(xì)胞(例如具活化Akt的LnCaP或PTEN(-/-)腫瘤細(xì)胞系)接種到100mM培養(yǎng)皿中。當(dāng)細(xì)胞生長至約70-80%匯合時(shí)，再補(bǔ)加5ml新培養(yǎng)基和試驗(yàn)化合物溶液并繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞。對照包括未處理的細(xì)胞、經(jīng)載體處理的細(xì)胞和分別用20[iM或者200iiMLY294002(Sigma)或渥曼青霉素(Sigma)處理的細(xì)胞。將細(xì)胞孵育2、4或6小時(shí)，扔棄培養(yǎng)基。用PBS洗滌細(xì)胞，刮出，并轉(zhuǎn)移到離心管中。使細(xì)胞顆?；?，再次用PBS洗滌。最后，將細(xì)胞顆粒重懸于裂解緩沖液(20mMTrispH8、140mMNaCl、2mMEDTA、1%Triton、lmM焦磷酸鈉、10mMe-磷酸甘油、10mMNaF、0.5mMNaV04、1pMMicrosystine和1x蛋白酶抑制劑混合物)中，在水上放置15分鐘，溫和渦旋使細(xì)胞裂解。將裂解液放入Beckman臺式超速離心機(jī)中，在4。C以100,000xg離心20分鐘。通過標(biāo)準(zhǔn)Bradford方案(BioRad)對上清液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析，貯藏于-7(TC待用。按下述方法，對澄清裂解液中的蛋白質(zhì)進(jìn)行免疫沉淀(IP):對于Aktl,將裂解液與NETN(100mMNaCl、20mMTrispH8.0、1mMEDTA、0.5%NP-40)中的SantaCruzsc-7126(D-17)混合，加入A/G蛋白瓊脂糖凝膠(SantaCruzsc-2003)。對于Akt2，將裂解液與NETN中的抗Akt國2瓊脂糖(UpstateBiotechnology#16-174)混合，至于kt3,將裂解液與NETN中的抗Akt3瓊脂糖(UpstateBiotechnology#16-175)混合。將免疫沉淀物(IP)在4。C下孵育過夜，洗滌，用SDS-PAGE進(jìn)行分離。使用蛋白質(zhì)印跡分析總Akt、pThr308Aktl、pSer473Aktl以及Akt2和Akt3相應(yīng)的磷酸化位點(diǎn)，并用特異性抗體(CellSignalingTechnology)分析Akt下游目標(biāo)抗總Akt(目錄號9272)、抗磷酸Akt絲氨酸473(目錄號9271)和抗磷酸Akt蘇氨酸308(目錄號92乃)。在4。C下，與用PBS+0.5。/。脫脂奶粉(NFDM)稀釋的合適第一抗體一起孵育過夜后，洗滌印跡，在室溫下，與PBS+0.5%NFDM中的辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的第二抗體一起孵育1小時(shí)。用ECL試劑(Amersham/PharmaciaBiotechRPN2134)才僉測蛋白質(zhì)。實(shí)施例6調(diào)蛋白刺激的Akt活化將MCF7細(xì)胞(為PTEN+Z+的一種人乳癌系)以1x106個(gè)細(xì)胞/100mM板接種到培養(yǎng)板中。當(dāng)細(xì)胞為70-80%匯合時(shí)，再補(bǔ)加5ml無血清培養(yǎng)基并孵育過夜。次日上午，加入化合物，孵育細(xì)胞l-2小時(shí)，然后加入調(diào)蛋白(以誘導(dǎo)Akt的活化)持續(xù)30分鐘，用上述方法對細(xì)胞進(jìn)行分析。實(shí)施例7腫瘤生長的抑制癌細(xì)胞的生長抑制劑的體內(nèi)功效，可通過幾種本領(lǐng)域眾所周知的方案加以確定。第0天，在6-10周齡的雌性無胸腺小鼠(Harlan)左肋處，皮下注射人肺瘤細(xì)胞系，該細(xì)胞系具有PI3K途徑(例如LnCaP、PC3、C33a、0VCAR-3、MDA-MB-468等)的失調(diào)。隨機(jī)將小鼠分為載體組、化合物組或聯(lián)合治療組。從第一天起，每天經(jīng)皮下給藥，并在實(shí)驗(yàn)過程中連續(xù)給藥?；蛘?，可選用連續(xù)輸注泵，給予抑制劑試驗(yàn)化合物?；衔?、化合物組或載體以0.2ml的總體積給藥。通常在注射細(xì)胞后4-5.5周，當(dāng)所有載體治療的動物的傷口直徑為0.5-1.0cm時(shí)，切除腫瘤并稱重。對于每一細(xì)胞系計(jì)算每一治療組中胂瘤的平均重量。權(quán)利要求1.根據(jù)式A的化合物其中a為0或者1；b為0或者1；m為0、1或者2；n為0、1、2、3或者4；p為0、1、2、3、4或者5；和t為2、3、4、5或者6；u、v、w和x獨(dú)立地選自CH和N；y和z獨(dú)立地選自CH和N，條件是y和z中至少一個(gè)是N；環(huán)K選自(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R1獨(dú)立地選自氧、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵素、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R6的取代基取代；R2獨(dú)立地選自氧、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵素、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R6的取代基取代；R3和R4獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)全氟烷基，或者R3和R4可以合起來形成-(CH2)t-其中一個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Rb)C(O)-和-N(CORa)-的部分替換；R5為NR7’R8’；R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基或者(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R6a的取代基取代；R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、氧、OH、鹵素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被至多三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)(C1-C6)烷基、氧和N(Rb)2的取代基取代；R7和R8獨(dú)立地選自H、(C＝O)ObC1-C10烷基、(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基、(C＝O)Ob芳基、(C＝O)Ob雜環(huán)基、C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R6a的取代基取代；或者R7和R8可以與它們連接的氮原子合起來形成在每個(gè)環(huán)中具有3-7個(gè)環(huán)原子并且除了氮之外還任選地另外含有一個(gè)或者兩個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R6a的取代基取代；R7’和R8’連接形成在每個(gè)環(huán)中具有3-7個(gè)環(huán)原子和除了氮之外還任選地含有一個(gè)或者多個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的二環(huán)或者三環(huán)雜環(huán)，所述二環(huán)或者三環(huán)雜環(huán)任選地被一個(gè)或者多個(gè)選自R6a的取代基取代；Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或者雜環(huán)基；和Rb為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或者S(O)2Ra；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，具有式B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中所有其它取代基和變量如權(quán)利要求1中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，具有式C:其中所有其它取代基和變量如權(quán)利要求2中所定義;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，具有式D:其中所有其它取代基和變量如權(quán)利要求3中所定義；或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自2-{4-[(3-羥基-4,7-二氫異嚅唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-(4-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氬異喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)千基]-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-曱酸甲酯；2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)千基]-l,2,3,4-四氫異喹啉-7-曱酸甲酯；2-{4-[(6-氨基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-[4-(1,4,6,7-四氫-5!1-吡唑并[4,3-(:]吡啶-5-基曱基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3畫苯基-2-(4-{[3畫(三氟曱基)-7,8畫二氫-1,6陽二氮雜萘-6(5H)國基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-[4-(1,3,4,9-四氫-2H-b-^啉-2-基曱基)苯基]-l,6-二氮雜萘畫5(6H)-酮；和2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者立體異構(gòu)體。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的TFA鹽，所述化合物選自2-{4-[(3-羥基-4,7-二氫異噹唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4陽{[7-(三氟曱基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基)苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基),基]-l,2，3,4-四氬異喹啉-6-甲酸甲酯；2-[4-(5-氧-3-苯基-5,6-二氫-l,6-二氮雜萘-2-基)芐基]-l,2,3,4-四氳異喹啉-7-曱酸曱酯；2-{4-[(6-氨基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-[4-(1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基曱基)苯基]-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基畫2-(4陽{[3陽(三氟甲基)-7，8-二氫-1,6隱二氮雜萘畫6(5H)國基]甲基}苯基)-1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮;3-苯基-2-[4-(1,3,4,9-四氫-2H-b-呼啉-2-基曱基)苯基]-l,6-二氮雜萘陽5(6H)-酮;和2-{4-[(6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)曱基]苯基}-3-苯基-1,6-二氮雜萘-5(6H)陽酮;或者其立體異構(gòu)體。7.—種藥物組合物，含有藥物載體和分散于其中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備可用于在需要所述治療的哺乳動物中治療或者預(yù)防癌癥的藥物。9.通過混合權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明提供抑制Akt活性的化合物。特別是，本發(fā)明公開的化合物選擇性地抑制一種或者兩種Akt同工酶。本發(fā)明還提供了包含所述抑制性化合物的組合物和通過將所述化合物給藥至需要治療癌癥的患者而抑制Akt活性的方法。文檔編號A61K31/498GK101155588SQ200680011545公開日2008年4月2日申請日期2006年4月10日優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日發(fā)明者B·W·伊斯特曼,C·陳,E·H·胡申請人:默克公司