專利名稱：眼用組合物的藥學可接受的載體的制作方法
眼用組合物的藥學可接受的載體發(fā)明領域本發(fā)明主要涉及眼科領域的洽療方法和治療用組合物，且更特別 地，涉及由其自身作為人工淚液組合物或作為活性成分(特別是用于治 療和/或預防與干眼綜合征、眼內壓升高、年齡相關黃斑病和年齡相關性 黃斑變性有關的眼科臨床癥狀和域征候的活性成分)的載體的眼用藥物 組合物。發(fā)明背景概括而言，干眼綜合征是一種因眼淚缺乏或過度眼淚蒸發(fā)導致瞼間眼表損傷的淚膜疾病并與眼部不適的癥狀有關。(Lemp, M.A. i 印oWo/ Z/ze iV加'o加/ /"礎她/7"血欲>"『or^s/zo/ o" C7/m'ca/ 7h,as1 z'w ￡>^， The Contact Les Association of Ophthalmologists Journal, 21(4):221-231 (1995))。發(fā)現(xiàn)結果顯示斯耶格倫氏相關的干燥性角膜結膜炎(KCS) 和非斯耶格倫氏相關的KCS之間的不同(Ndsn, J.D.等人，Ce//M/w ^cetote 7m/ re肌'ora o/(9c/ar Sw ce.. Z>j Stoto, Arch Ophthalmol.， 101:1869-1982 (1983》Tseng, S.C.G. 5"to/w'"g o/ Co—wc"va/々m，ow s A/e^3/ /as/a /m/ re^/o" QKo/ogy， (9/ /^/za/mo/., 92:728-733 (1985); Pflugfelder,S.C.等人，Cyto/og/ca/ Fea^/res o//Vz>w(3r_y》'()grew ，■ Syw/rowe, Ophthamol" 97:985-991 (19卯))。神經遞質(Mircheff, A.K.等人， Jwfo/wwMm./^ o/ 丄acWma/ G7a"d Z>_y jE^e，. Internat. Ophth,Clinics, 34(1):1-18 (1994); Mirceff, A.K.等人，t/"cfesto"力'"g &e On^es o/5y"(iro附e, Res. Prev. Blidness Sci. Writers' Seminar, 51-54(1993))、病毒 (Mirceff, A.K.等人，t/"(ieMtowd"g Caw鄉(xiāng)o/ JLam'wa 7m {^c/e"c>v/mp"co^.o打s/or 7Veafmewf /Vevew"ow o/五ye <S_ywc/rowe， Res. Prev. Blindness Sci. Writer's Seminar, 51-54 (1993))和激素(Mircheff， A.K.等 人，t/"(ier加^Yzg Caiwes o/丄am'wa/ /wsMj^cfewqy: 7m; /z'ca"om1 /or 7Vea加抓尸reve油,ow o/i>_y S>Wrome， Res. Prev. Blindness Sci. Writes' Seminar, 51-54 (1993》Sullivan, D.A: Mwmsa/7iwwMm'/y， inHandbook of Mucosal Immunology. Academic Press, 47:569-597 (1994)) 在調節(jié)眼淚生成和調節(jié)淚腺與眼表的免疫活性中起重要作用。并且，瞼 板腺功能障礙能增加眼淚蒸發(fā)伴隨淚膜滲透壓升高并導致眼表疾病 (Mathers, W.P.等人，Me/6om/" G7aw<i Z^/i/"c打'ow CTzraw'c Cornea, 111:763-765(1991))。淚膜質量依賴于受神經元和激素感應影響的精細的調控機制。實際 上，在大鼠、兔和人類的一些眼組織中的雄激素、雌激素、黃體酮和促 乳素受體已經被識別。這些激素調節(jié)免疫系統(tǒng)、淚腺的形態(tài)和分泌功能 以及瞼板腺的功能。由于一些作者支持激素改善淚腺的質量和容積的觀 點，而另一些人爭辯其增加了干眼的風險，因此激素替代療法對絕經婦 女的影響仍不清楚。最終，對影響淚腺功能的激素間的相互作用的認識 是理解淚腺功能調節(jié)的要素。其他數據顯示最佳的生物可用的雄激素水 平對正常淚腺功能是必需的，并且在提供促成正常淚腺功能的激素環(huán)境 方面，雌激素和促乳素也起重要作用(Oprea， L., Tiberghien， A.， Cruezot-Garcher， C.， Baudouin， C.， //omowa/ i egw/ato^y /"/2W"ce Z"ear F//m, J. Fr. Ophtalmol.， Oct. 27(8):933-41(2004))。用人工潤滑劑對KCS的標準治療提供了暫時的癥狀減輕。盡管已 描述了對患有干眼綜合征的絕經后婦女應用口服倍美力(Premarin)進行 治療，但口服或胃腸外進行雌激素給藥常可引起諸如陰道出血、乳房觸 痛及其他不希望的效應的副作用，并且由口服治療得到的效果是最小 的。該結果目前至少部分地被認識為是出自以下事實與身體其他組織 相比，結膜中的雌激素受體極少(Gans丄.A.等人，五Wrage" /VogeWerowe 7 ecej^o^yT/wwaw C0"7.ww"/va， Am. J. Ophthalmol.,109(4):474-477(1990))。此外，這樣的口服或胃腸外給藥使整個身體結 構受到為確保局部區(qū)域(眼部)中的作用的不確定的嘗試的牽連。保守 藥物會指出期望局部給藥而不是全身給藥，因此限制了激素對耙位的作 用。完成這點的理想方法是通過使用滴劑形式的局部施用的藥劑。例見 美國專利6,096,733。眼科領域通常使用的傳統(tǒng)眼用溶液劑易于攜帶，因此眼用溶液劑 (例如包含透明質酸鈉的眼用溶液劑)已被商品化，用以治療斯耶格倫氏 綜合征中的眼科臨床癥狀和征候。自1990年前后以來的更多研究顯示，雌激素是人類眼淚中的成分 且可在眼組織的眼科改變中起重要作用(Kramer, P.等人，C呵'奶c"Va/ /SweoTS _/h w Mms^wG""g F謡fl/es, Ophthalmol., 97: 303-307 (1990); Metka， M.等人,(9p/^W/m'c cow/ /aMs as a ^m;^ow,Maturitas， 14:3-8(1991))。其他甚至是更近的研究顯示，向絕 經后患者以0.25 mg/天的劑量給予低全身劑量的雌三醇(17-{3-雌二醇的 羥基化的形式)，或甚至每隔6個小時施用的滴劑中的甚至接近同種療 法濃度(0.00025%)的17-卩-雌二醇(在已每天口服2mg雌三醇戊酸酯 的女性患者中)使角膜晶體透光率和自身熒光方面有了不同的或邊際的 改進 (de Castillo, Beitez 等人，^fe加 o/ t/se ow乙ms7Vo7wwz'"awce PoWwewcipai^a/ Ophthalmol" 104:970-973(1997))。美國專利6，107，289教導了一種控制KCS(特別是在斯耶格倫氏綜合 征中出現(xiàn)的KCS)的方法，其包括眼部局部施用含治療量的雄激素或雄 激素類似物的制劑，劑量率低于1 mg沃。本發(fā)明涉及配制用于眼部遞送活性物質的最佳藥物載體，所述活性 物質特別是用以治療干眼癥狀、眼內壓升高、年齡相關黃斑病、年齡相 關性黃斑變性病的雌激素和雄激素。在不含活性成分的情況下，本發(fā)明的藥物載體也可預防性地用于減輕或改善眼部癥狀，特別是干眼綜合征 中存在的癥狀。此外，在不含活性物質的情況下，本發(fā)明的藥物載體也 可用作非處方的人工淚液，并且也可配制來減輕與接觸鏡鏡相關的不適 和刺激。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了一種用作供眼部施用的藥物載體的組合物，其 特別適于作為水溶性藥物活性成分的局部遞送載體，所述活性成分特別 是單獨地或組合地用于減輕干眼綜合征、年齡相關黃斑病、年齡相關性 黃斑變性或眼內壓升高的癥狀的雌激素和雄激素。本發(fā)明的組合物特別適用于眼用藥物組合物中，提供對干眼綜合征 的眼科臨床癥狀的滿意的治療和/或預防效果，同時長期使用也有效安 全。所述組合物特別是十分適于配制成眼用溶液劑、軟膏劑和洗眼藥水。除了用作其他活性成分的藥物載體或賦形劑的效用外，本發(fā)明的組 合物自身可作為非處方的人工淚液組合物或者濕潤劑。本發(fā)明的組合物 提供一種人工淚液組合物，其可被接觸鏡耐受，并可用于減輕與接觸鏡 有關的不適和刺激。此外，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物單獨(即無添加的 活性成分)減輕與干眼綜合征相關的一些臨床癥狀。當研究激素物質時發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的組合物的有益特征，所述激素物 質對于干眼綜合征和眼內壓升高中的眼科臨床癥狀和征候具有令人滿 意的治療和/或預防效應。在該研究期間，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)使用無活 性成分的本發(fā)明的藥物載體制劑的安慰劑患者普遍報告了他們的干眼 綜合征的臨床癥狀被減輕而甚至在相對長的給藥時間后也沒有任何副 作用。概括而言，本發(fā)明的組合物提供了一種藥物載體或遞送賦形劑，其: a)具有無菌的緩沖等滲溶液，b)包含致使增加活性藥物物質和眼表接 觸時間的黏蛋白樣物質，和C)優(yōu)選不含苯扎氯銨，苯扎氯銨是已知在溶液中與甾類磷酸鈉鹽不相容的陽離子表面活性劑。更特別的是，優(yōu)選的遞送載體包括，裝在適用的一次性或可重復使用的小瓶中，pH在4-8， 優(yōu)選6-8范圍中的水溶液。該水溶液優(yōu)選地含有磷酸氫二鈉、氯化鈉、 依地酸二鈉、聚維酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇、羥乙基纖維素、凈化 水、調節(jié)pH的鹽酸或氫氧化鈉，且任選地含有對羥基苯甲酸甲酯和/ 或對羥基苯甲酸丙酯和/或苯氧乙醇作為防腐劑。還期望的是這種液體制 劑也能同樣用于脂質體遞送系統(tǒng)的配制中。這樣的組合物可能尤其適合 接觸鏡使用者的治療需要。本發(fā)明的組合物除了用作人工淚液或潤濕劑外，還期望這樣的組合 物可用作眼用活性成分的載體。例如本發(fā)明的組合物提供了一種遞送 雌二醇和/或雄激素的適宜的藥物載體組合物，所述雌二醇和/或雄激素 在治療和/或預防干眼綜合征和眼內壓升高的癥狀中有用。特別地，本發(fā) 明的組合物可用于配制包含17-p-雌二醇或其酯(例如3-磷酸酯二鈉鹽) 及其水溶性的、儲存穩(wěn)定的衍生物(p-雌二醇葡糖苷酸、J3-雌二醇半琥 珀酸酯、卩-雌二醇磷酸酯、p-雌二醇硫酸酯以及它們的3,17-二酯、17-單酯和3-單酯)和/或雄激素或雄激素類似物，(以下總稱為"雄激素") 例如17-a-甲基17-(3-羥基-2-氧雜-5(x-雄甾烷-3-酮、4，5a-雙氫睪酮衍生物、 睪酮衍生物、19-去甲睪酮衍生物、包含不飽和A環(huán)的17(3-羥基-5a-雄 甾烷衍生物、它們的酯以及設計以增加親水介質中溶解度的它們的陽離 子或磷酸化的衍生物。含有或不含活性成分的本發(fā)明的藥物載體被期望可用于改善絕經 后婦女、做過卵巢切除或全部子宮切除或患有卵巢早衰的婦女和患有激 素異常(包括雌激素產生不足)的絕經前婦女的干眼綜合征的癥狀。要理解，上文概括性的描述和下文詳細的描述都是示例性和解釋性 的，而不意在限制要求保護的發(fā)明。本發(fā)明的其他目的和特性會從下面 的詳細描述變得顯而易見。所有本公開中引用的參考文獻均在此引作參 考。發(fā)明詳述與優(yōu)選實施方案本發(fā)明的組合物提供了適宜用作人工淚液和眼濕潤劑制劑以及適 宜作為遞送治療活性成分的載體的制劑。在優(yōu)選實施方案中，所述組合 物是一種水溶液，按照重量百分比計，其包含約磷酸氫二鈉，USP 氯化鈉，USP 依地酸二鈉，USP 聚維酮，USP泊洛沙姆NF 聚乙二醇 羥乙基纖維素NF 凈化水，USP， HC1或NaOH更優(yōu)選的本發(fā)明的組合物包含:磷酸氫二鈉，USP氯化鈉，USP依地酸二鈉，USP聚維酮，USP泊洛沙姆NFPEG羥乙基纖維素NF 凈化水，USP， HC1或NaOH0.05-1.0%0.2-0.9%0.05-1.0%0.05-2.0%0.001-0.05%0.05-1.0%0.05-1.0%足量到100%調節(jié)pH至pH 6-80.3% 0.6% 0.1% 0.37%0.004% 0.12%0.2%足量到100% 調節(jié)pH到pH 6-8所述組合物可任選地包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯，NF，和/或對羥基甲酸丙酯，NF，和域苯氧乙醇，它們各自以按重 量計從約0.005°/。至約0.5%的量存在。所述優(yōu)選的組合物同時包含0.04 重量°/。的對羥基苯甲酸甲酯和0.02重量％的對羥基苯甲酸丙酯。這種藥物載體本身可作為局部組合物用于減輕與干眼和眼內壓升 高有關的癥狀。然而，它優(yōu)選地用作遞送眼用活性成分的載體，且最優(yōu) 選地用作遞送用于治療干眼綜合征和眼內壓升高的雌激素和/或雄激素 類似物的載體。特別優(yōu)選的可與本發(fā)明的藥物載體混合的活性成分是雌二醇的衍 生物，稱為17-|3-雌二醇(或其3-磷酸酯二鈉鹽)和其水溶性的、貯存 穩(wěn)定的衍生物(卩-雌二醇葡糖苷酸、卩-雌二醇半琥珀酸酯、卩-雌二醇磷 酸酯、P-雌二醇硫酸酯以及它們的3，17-二酯、17-單酯和3-單酯)禾口/或 一種或多種雄激素，所述雄激素優(yōu)選地選自17-a-甲基-17-P-羥基-2-氧雜 -5a-雄甾烷-3-酮、4，5a-雙氫睪酮衍生物、睪酮衍生物、19-去甲睪酮衍 生物、包含不飽和A環(huán)的17p-羥基-5a-雄甾烷衍生物、它們的酯和設計以增加親水介質中的溶解度的它們的陽離子或磷酸化的衍生物。特別優(yōu) 選的雄激素是17-a-甲基-17-P-羥基-2-氧雜-5a-雄甾烷-3-酮、4，5a-雙氫睪酮和磷酸化的衍生物。特別優(yōu)選的與本發(fā)明的藥物載體一起使用的藥學 活性物質是被衍生以在基本中性的pH6-8 (但pH不是絕對關鍵的，且適宜的范圍可以是4-8之間)下具有增加的溶解度和穩(wěn)定性的那些。與載體混合的活性成分的量取決于用途和諸如下列的因素患者的 年齡、待治療的特定病癥、給藥頻率以及給藥方式。活性成分的濃度按 重量計可在從約0.001%至約10%的范圍。在一個最優(yōu)選的實施方案中， 17-|3-雌二醇3-磷酸酯二鈉的濃度在0.01-1.0重量％的范圍內。在另一優(yōu) 選實施方案中，按組合物的重量計，雄激素以從約0.001%到約0.1%的 濃度存在。在一個可選的實施方案中，期望一種眼用活性劑的無菌眼用溶液劑可包括脂質體藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)的水相包含本發(fā)明的藥物載體。脂 質體治療已被成功用于眼科學，不僅用于術前術后的消毒，而且用于細菌和病毒性結膜炎的治療以及用于預防新生兒眼炎。(Margalit R.， scwe-Mectoed Z>wg 7brgWw7bpz'ca/ J egz'ona/ 7Tze，'as, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 12(2-3):233-61 (1995))。這樣的產品的配 制方法可在美國專利5,662,931中找到，其在此引作參考。實施例1A.本發(fā)明的組合物的制備下文是根據本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案制備眼用滴瓶的填充、貼標 簽和包裝程序的描述。首先檢查瓶子，它們必須符合下列要求符合小 瓶說明書中的物理描述、有檢驗合格證以及有制備記錄。接著放行這些 小瓶用于制造用途。檢查滴管頭，它們必須符合下列要求符合滴管頭說明書中的物理 描述、有檢驗合格證且有制備記錄。接著放行這些滴管頭用于制造用途。檢查滴管帽，它們必須符合下條件符合滴管帽說明書中的物理描述。接著放行這些滴管帽用于制造用途。工作區(qū)的生產線清潔(line clearance)在每批填充操作前和結束時進 行。所有的原始成分均在使用前消毒。一些原料在混合以制備最終溶液前制備成三種單獨的預混合溶液。 預混合羥乙基纖維素("HEC"):填充操作前一天，將HEC100緩慢 分散于水中并混合直至該聚合物完全水合并溶解。預混合鹽將磷酸氫 二鈉、氯化鈉和依地酸("EDTA") 二鈉加入水中并混合直至溶解。任 選的預混合對羥基苯甲酸酯將凈化水加熱至50±5°C。加入對羥基苯 甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯并混合直至完全溶解。將溶液加至最終混 合槽中。向該混合槽中加入凈化水。加入預混合的鹽溶液并合，然后 加入預混合的對羥基苯甲酸酯溶液并混合。將溶液冷卻至低于30°C。接著一次一樣地加入聚維酮K-17、泊洛沙姆188和PEG 3350并混合，確 保每種成分都完全溶解且在下一成分加入前溶液是澄清的。接著加入預 混合HEC溶液，充分混合直至溶液澄清并測量pH。如果要使用一種活性成分，那么首先測定該批活性成分的含量，緩 慢添加并混合直至完全溶解，并測量pH。如果必要，用HCl或NaOH 調節(jié)pH范圍在約6.0-8.0。將該混合溶液通過大量0.22 iim濾器過濾進入一個預消毒的緩沖容 器(surge vessd)中。將溶液填充進預消毒的眼用滴瓶中。每個瓶子在從 潔凈區(qū)移走之前用預消毒的滴管頭和滴灌帽蓋上并封口。未貼標簽的瓶子100%被檢查。瓶子被標上日期、產品名稱、產品 代碼和批號。接著在檢疫處儲存瓶子直至最終的QC測試和QA放行。B.活性成分的選擇/制備在Acta Chem. Scan. 12， 1675-1689 (1958)中報道了 17-卩-雌二醇3-磷酸酯二鈉鹽的合成方法，其在此引作參考，且被簡要描述如下在濃的正磷酸(H3P04)存在下經加熱和回流來磷酸化17-P-雌二醇 17-乙酸酯(分子量=314.4，熔點220-224'C及旋光度47°)，得到中間 體17-P-雌二醇3-磷酸酯17-乙酸酯。后一化合物在碳酸氫鈉存在下在含 水乙醇中被選擇性水解，得到乙酸鈉和17-p-雌二醇3-磷酸酯二鈉。期 望的甾類磷酸酯從稀釋的酒精中重結晶出來。Diczfalusy的文章闡明了有關雌二醇磷酸酯制備和特征的更多信息 (Diczfalusy, E. 歷g/ Mo/ecw/or 『e妙f ￡，膨/"/z/6z'to^s, Chemica Scadinavia, Vol. 12 No. 8, pp. 1675-1689 (1958))，其在此引作參考。關于雄激素，最合適的治療用雄激素的選擇將取決于給定激素的免疫活性、潛在的副作用和給藥形式。例如局部的睪酮可能在減少淚腺 炎癥方面相當有效，并且它的甲基化的類似物在參數例如眼內壓上看起來沒有毒副作用。(Knepper， P.A., Collins， J.A,和Frederick, R., o/Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.， 26:1093-1100 (1985))。然而， 許多其他的修飾和/或合成代謝的雄激素(Wilson, J.D.和Foster, D.W.編 輯,"Williams Textbook of Endocrinology," WB Saunders Company, Philadelphia (1985), Vida， J.A.， "Androgens and Anabolic Agent," Academic Press, New York (1969))可能比睪酮更有效。為了增加雄激素的水溶性，雄激素的磷酸化的酯衍生物為優(yōu)選的且 可通過本領域中常規(guī)可用的方法制備。例如合成甾類酯的最方便的方 法是甾類在吡啶與期望的酯的酐按2:1的比例的混合物中的反應:例如， 丙酸酐可用于制備丙酸酯。會需要相對于甾類大量過量(至少10倍) 的酐。然后通過下述步驟純化用相對于1份吡啶的至少10份水稀釋、 加入1份乙醚、振搖后倒出水，再在分液漏斗中用IO份水重復洗滌。 隨后優(yōu)選通過重結晶或色譜法純化。使用的雄激素包括睪酮、雙氫睪酮(也稱為異雙氫睪酮 (allodihydrotestosterone)、雄諾龍、雙氫睪酮、5a-雙氫睪酮)、氟甲睪酮、司坦唑醇、丙酸去甲睪酮、脫氫表雄酮(一種雄激素前體，也稱為 雄甾烯二酮、去氫異雄酮、DHEA、反脫氫雄酮)、氧雄龍、甲基二氫 睪酮(也稱為17-甲氫睪酮)、康復龍、5a-雄甾垸-17(3-醇-3-肟、5a雄 甾垸-17a-醇-3-酮乙酸酯、(1)2，(5a)-雄甾垸-17P-醇、5a-雄甾烷-2a-甲基 -17p-醇-3-酮、甲基睪酮及它們的可溶性酯衍生物。這些雄激素代表了雄激素的主要結構亞類，如Vida所公開的(Vida， J. A., "Androgens and Anabolic Agents," Academic Press, New York (1969))，在此引作參考。所述亞類包括(a)具有獨特結構特征的雄 激素化合物(如17a-甲基-17P-羥基-2-氧雜-5(x-雄甾烷-3-酮，也稱為氧 雄龍)；(b)睪酮衍生物(如甲睪酮)；(c) 4,5a-雙氫睪酮衍生物 (康復龍)；(d)包含不飽和A環(huán)的17P-羥基-5a-雄甾院衍生物，不包 括睪酮衍生物(如2，(5a)-雄烯-17p-醇)和(e) 19-去甲睪酮衍生物(如:19-去甲睪酮丙酸酯)。可能某些結構特征帶來更合適的免疫抑制特征， 其會有利于選擇用于人類的特定的雄激素。同樣，相對于標準(典型地為睪酮)，這些雄激素包括顯示下列各 項的化合物(a)增強的雄激素(即男性化)活性，伴隨甚至更大 增加的合成代謝活性(如氟甲睪酮)；(b)提高的合成代謝作用而 雄激素效應無變化(如康復龍、雙氫睪酮)；(C)降低的雄激素能 力而合成代謝活性無變化(如19-去甲睪酮丙酸酯)和(d)與增加的 合成代謝活性并行的減少的雄激素能力(如氧雄龍、司坦唑醇)。用 于本發(fā)明的組合物中的優(yōu)選的雄激素是與男性化效應相比，具有更多合 成代謝效應的那些(例如氧雄龍具有甲睪酮的322%的合成代謝活性和240/。的雄激素活性(Vida， J. A. "Androgens and Anabolic Agents"， Academic Press, New York (1969))。藥物載體本身在減輕干眼綜合征的癥狀中有用。因而，其本身可用 作安慰劑、淚液替代品，或以別的方式存在或不存在活性成分。不含活 性成分的載體在減輕與佩戴接觸鏡有關的不適和輕微刺激中有用。在施用本發(fā)明的藥物載體或包含該藥物載體以及用于治療干眼綜 合征的活性成分的藥物組合物之前，需要在實驗人群中確立干眼綜合征 的存在并在治療中跟蹤病程。干眼綜合征的診斷必須是正確的。有時 KCS通過采用希爾默試驗來診斷。然而希爾默試驗不總是最準確的實 驗。它包括取長度為5 mm的一條30毫米長的濾紙并放置在患者的較 低的結膜囊內。5分鐘后，測量紙條被弄濕部分的長度并用作淚液量的 指標。例如溫度、濕度、淚液粘度、所用濾紙的類型、多個紙條的批間 差異的因素，以及其他因素可顯著影響該實驗產生的數據。本發(fā)明中的干眼綜合征的診斷可以基于下面一個或多個實驗進行。 顯微鏡檢查(Microscopicevaluation)淚膜，特別注意邊緣的淚條、角膜前淚膜的粘度和碎片含量，并可以進行眼瞼檢査。用玫瑰紅或麗絲胺綠對 眼表染色，玫瑰紅和麗絲胺綠是指示細胞損傷的染料，也可采用希爾默試驗、淚滲透壓、淚膜破裂時間(TBUT)的測量。另外，也可應用成熟指數(結膜上皮的一種巴氏染色樣品)。對于絕經后婦女，由促卵泡激素和黃體生成素血清決定子和雌二醇 水平確認絕經期。已證明患有干眼綜合征的經絕后婦女與正常經絕后婦女(16.05皮克/毫升的平均E2雌二醇水平)相比，具有更低的雌二醇 水平(3.47皮克/毫升的平均E2雌二醇水平)(U.S. Pat. No. Re. 34,578， col. 2， Ln. 56-59)。治療方案可能會取決于許多因素，且因人而異。例如可采用每只 眼每天給藥二到四次，每次一或兩滴，但給藥次數也可能更多或更少。 然而，也可采用其他可選的藥物給藥方式——比如緩釋方式或任何其他 局部方法，且濃度以及治療間隔和持續(xù)時間可隨個體的反應而變化。也 應同時測定和監(jiān)測活性激素成分的血液濃度。這里所有引用的參考文獻均引入本文作為參考。在不背離本發(fā)明的 主旨或范圍的情況下，可對本發(fā)明做出許多修飾和變化，這對本領域技 術人員會是顯而易見的。因此，意指本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的修飾和變化， 只要它們在提供的在所附權利要求和它們的等效方案的范圍內。據此， 本發(fā)明不被僅作為例子提出的上文描述的實施方案限定，而是可以在所 附權利要求定義的保護范圍內以許多方式得到修飾。
權利要求
1.一種局部眼部施用的治療組合物，按重量百分比計，其包含磷酸氫二鈉 0.05-1.0％氯化鈉 0.2-0.9％依地酸二鈉 0.05-1.0％聚維酮 0.05-2.0％泊洛沙姆 0.001-0.05％聚乙二醇 0.05-1.0％羥乙基纖維素 0.05-1.0％凈化水 足量到100％HCl或NaOH 調節(jié)pH至pH 6-8。
2.如權利要求1所述的組合物，按重量百分比計，其包含約:磷酸氫二鈉0.3%氯化鈉0.6%依地酸二鈉0.1%聚維酮K-170.37%泊洛沙姆0.004%聚乙二醇0.12%羥乙基纖維素0,2%凈化水足量到100%HC1或NaOH調節(jié)pH至pH 6-8。
3. 如權利要求1所述的組合物，其還包含一種或多種選自對羥基 苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和苯氧乙醇的防腐劑。
4. 如權利要求1所述的組合物，其還包含溶解或懸浮在其中的一 種或多種激素或其衍生物。
5. 如權利要求4所述的組合物，其中所述激素為17-p-雌二醇或其 衍生物。
6. 如權利要求5所述的組合物，其中所述激素為17-p-雌二醇-3-磷酸酯。
7. 如權利要求5所述的組合物，其中所述激素以按重量計從約 0.001%至約10.0%的量存在。
8. 如權利要求5所述的組合物，其中所述激素以按重量計從約 0.001%至約0.1%的量存在。
9. 如權利要求4所述的組合物，其中所述激素為雄激素。
10. 如權利要求4所述的組合物，其中所述一種或多種激素包括 17-(3-雌二醇或其衍生物與雄激素的組合。
11. 如權利要求9所述的組合物，其中所述雄激素選自17-p-羥基 -2-氧雜-5a-雄甾垸-3-酮、4，5a-雙氫睪酮及它們的氮化的或磷酸化衍生物 17-a-甲基-17-p-羥基-2-氧雜一5a-雄甾烷-3-酮、4，5a-雙氫睪酮衍生物、睪 酮衍生物、19-去甲睪酮衍生物、包含不飽和A環(huán)的17(3-羥基-5a-雄甾 烷衍生物、它們的酯和設計以增加親水介質中溶解度的它們的陽離子的 或磷酸化的衍生物。
12. 如權利要求11所述的組合物，其中所述雄激素的量以按重量 計從約0.001%到約0.1%的量存在。
13. —種治療或預防患者中的干眼綜合征、眼內壓升高、年齡相關 黃斑病和域年齡相關性黃斑變性的方法，其包括向所述患者的眼局部施 用有效量的組合物，按重量百分比計，所述組合物包含磷酸氫二鈉 0.05-1.0% 氯化鈉 0.2-0.9% 依地酸二鈉 0.05-1.0%聚維酮 0.05-2.0%泊洛沙姆 0.001-0.05%聚乙二醇 0.05-1.0%羥乙基纖維素 0.05-1.0%凈化水 足量到100%HC1或NaOH 調節(jié)pH至pH 6-8。
14.如權利要求12所述的方法，其中按重量百分比計，所述組合 物包含約磷酸氫二鈉0.3%氯化鈉0.6%依地酸二鈉0.1%聚維酮K-170.37%泊洛沙姆0.004%聚乙二醇0.12%羥乙基纖維素0.2%凈化水足量到100%HC1或NaOH調節(jié)pH至pH 6-8。
15. 如權利要求12所述的方法，其中所述組合物還包含一種或多種 選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和苯氧乙醇的防 腐劑。
16. 如權利要求13所述的方法，其中所述組合物還包含一種或多 種選自17-(3-雌二醇、雄激素或它們的衍生物的活性成分。
17. —種人工淚液組合物，按重量百分比計，其基本上由下述成分 組成磷酸氫二鈉 0.05-1.0% 氯化鈉 0.2-0.9%依地酸二鈉 0.05-1.0%聚維酮 0.05-2.0%泊洛沙姆 0.001-0.05%聚乙二醇 0.05-1.0%羥乙基纖維素 0.05-1.0%凈化水 足量到100%HCl或NaOH 調節(jié)pH至pH6-8。
18.如權利要求17所述的人工淚液組合物，按重量百分比計，其基本上由下述成分組成，約磷酸氫二鈉0.3%氯化鈉0.6%依地酸二鈉0.1%聚維酮K-170.37%泊洛沙姆0.004%聚乙二醇0.12%羥乙基纖維素F0.2%凈化水足量到100%HC1或NaOH調節(jié)pH至pH 6-8。
19.如權利要求18所述的人工淚液組合物，其還包含一種或多種選 自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和苯氧乙醇的防腐 劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及眼用組合物的藥學可接受的載體，所述眼用組合物用于治療或減輕干眼綜合征、眼內壓升高、年齡相關黃斑病或年齡相關性黃斑變性的癥狀。
文檔編號A61K31/56GK101252936SQ200680015027
公開日2008年8月27日 申請日期2006年3月2日 優(yōu)先權日2005年3月2日
發(fā)明者C·德西杜米, G·巴尼特, M·科伊 申請人:奈森特醫(yī)藥公司