專利名稱：內(nèi)置假體整個(gè)表面的涂覆的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于涂覆柵格狀(lattice-like)或網(wǎng)格狀(mesh-like) 內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其中最初對內(nèi)置假體提供覆蓋內(nèi)置假體材料 表面的薄層，即形成柵格或網(wǎng)格的支柱；并且隨后對內(nèi)置假體的整個(gè)或相 應(yīng)地連續(xù)表面區(qū)域進(jìn)行涂覆，其中所述對整個(gè)或相應(yīng)地連續(xù)表面區(qū)域進(jìn)行 的涂覆將會(huì)覆蓋支柱以及個(gè)體支柱之間的間隙。
背景技術(shù)：
關(guān)于任何身體通道的病理改變都會(huì)導(dǎo)致身體通道的收縮或甚至全部閉 塞。動(dòng)脈硬化以及急性血栓形成是引起諸如心肌梗塞或相應(yīng)地腦卒中等病 況的常見原因。
有關(guān)身體通道的另一個(gè)高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是惡性和良性腫瘤生長。由于快速并 且不受控制的細(xì)胞分裂，使得腫瘤擴(kuò)散到與空腔器官相鄰和空腔器官內(nèi)的 區(qū)域，并且因此會(huì)阻塞或相應(yīng)地閉塞受影響的身體通道?？梢粤信e食管 癌、結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膽道、胰腺和尿道閉塞作為所述病況的實(shí)例。
在過去二十年里，已證實(shí)支架是適合治療血管收縮的局部治療方法。 在借助球囊導(dǎo)管擴(kuò)張受影響的部位后，或甚至在去除收縮部分后，將支架 放到受影響的部位處，支架在此部位膨脹并因此將血管壁擴(kuò)張到一定程 度，從而使受影響血管的原始直徑能夠得以恢復(fù)，同時(shí)使血管保持暢通。
具體說來，在支架與血液接觸的情況下，作為外源性物質(zhì)的所述支架 會(huì)導(dǎo)致形成再狹窄。在支架研發(fā)方面所作的旨在改進(jìn)支架材料的生物相容 性、提供較高的撓性以及降低材料疲勞和減小外來表面的研究工作，預(yù)期 將會(huì)進(jìn)一步使支架誘發(fā)的再狹窄的發(fā)生率減到最小。
經(jīng)證實(shí)，當(dāng)考慮到支架體需要滿足的上述基本要求時(shí)，使用生物相 容、生物降解或生物穩(wěn)定材料作為抗再狹窄活性劑的載體來對支架表面進(jìn) 行涂覆會(huì)是一個(gè)前景廣闊的改進(jìn)研發(fā)過程。人們認(rèn)為所述活性劑是借助與 有關(guān)時(shí)間和濃度的要求相適應(yīng)的釋放來終止再狹窄促進(jìn)過程。所述支架以 及涂覆材料、涂覆質(zhì)量和活性劑需滿足的要求同樣也很高。
所述基本支架體還用于防止或干擾例如由食管或支氣管中腫瘤生長所 引起的收縮。與用于治療動(dòng)脈硬化的血管支架相比，這些支架具有覆蓋支 架體的聚合物涂層，該涂層被認(rèn)為因起到機(jī)械屏障的作用而防止或至少減 少腫瘤經(jīng)過間隙向內(nèi)生長到內(nèi)腔的再次發(fā)生。
插入身體內(nèi)腔中的所有外來材料所共有的特有特征在于，認(rèn)為所述材 料在消除或延緩削弱內(nèi)腔正常功能的局部病況的同時(shí)，還能夠確保(如果 可能)無限的撓性，即生理學(xué)必需的目標(biāo)器官的自由活動(dòng)力。所述撓性取 決于中空體的材料和設(shè)計(jì)，并且產(chǎn)生了覆蓋相對較小的血管壁區(qū)域且具有 寬網(wǎng)格或相應(yīng)地網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的中空體。
通常認(rèn)為，關(guān)于植入體的特有特征的不同要求取決于疾病的臨床特征 和施用部位。因此，例如有關(guān)插入動(dòng)脈的內(nèi)置假體的要求不同于插入食管 的內(nèi)置假體需滿足的要求。如果支架能夠完全覆蓋受影響的區(qū)域，那么它 只能用作腫瘤治療的屏障，而涂層與無涂層血管支架的外來表面應(yīng)當(dāng)盡可 能小，以防止支架誘發(fā)的再狹窄。如果大間隙(這是支架的典型情形)仍 不具透過性并且能夠抑制腫瘤生長，那么只可能使用涂層支架。這能夠借 助包繞內(nèi)置假體的聚合物殼層來達(dá)成。
然而，對于血管支架而言，最重要的要求是具有血液相容表面，而相 比而言，在食管支架的情況下，必需滿足的要求為，以防止支架因吞咽時(shí) 的蠕動(dòng)而滑進(jìn)胃部的方式安全地進(jìn)行附裝。此外，內(nèi)置假體以及聚合物殼 層的材料都應(yīng)當(dāng)對胃酸(返流、嘔吐)具有一定抗性。
當(dāng)然，放入氣管中的支架不能妨礙呼吸，并且聚合物殼層不可阻礙粘 液和分泌物的排出。此外，支架還必須對打噴嚏和咳嗽期間出現(xiàn)的高壓和 氣速具有一定抗性。就腎管、尿道或者例如膽道來說，視各自環(huán)境而定的 其它要求也必須得到滿足。
視施用的部位而定，可能需要在外表面與面向內(nèi)腔的內(nèi)表面之間對所 述醫(yī)療裝置的表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)分。
由于認(rèn)為經(jīng)聚合物覆蓋的支架以適用于各自部位的方式實(shí)現(xiàn)其功能， 并且在理想情況下，認(rèn)為所述支架能夠提供或相應(yīng)地支持目標(biāo)器官的功 能，而不會(huì)擾亂或削弱所述百標(biāo)器官的功能，故形成旨在提供具有聚合物 殼層的支架的不同概念。
然而，適于非血管應(yīng)用的支架的施用還尚未建立。
因此，US 5876448 (WO 93/22986)中描述一種自膨脹食管支架，其具 有沿所述支架的內(nèi)側(cè)區(qū)(medial region)的硅膠管，所述硅膠管壓縮支架從 而使其具有比未被硅膠管所覆蓋的近端部分和遠(yuǎn)端部分小的直徑。近端和 遠(yuǎn)端都未經(jīng)覆蓋，從而能夠借助這些自由的支架支柱提供在腔壁上的改進(jìn) 固定。然而，經(jīng)證實(shí)，這種支架本身并不成功，這是因?yàn)橹Ъ荏w的壓縮會(huì) 導(dǎo)致許多問題，諸如嘔吐過程中施加于支架上的力會(huì)增加，從而引起支架 移動(dòng)，并且可能因其自由端而損傷食管壁。
此外，硅膠管在這些情況下會(huì)破裂或相應(yīng)地脫離，從而造成粘液或食 物顆?？赡艹练e于血管壁與硅膠涂層之間，除此之外，可能存在的發(fā)炎風(fēng)
險(xiǎn)也會(huì)對患者產(chǎn)生各種非常不利的作用。
WO 2005/030086還描述一種完全涂覆具有聚氨酯殼層的自膨脹支架體 的表面的方法，其中所述聚合物是在用聚合物第一次噴涂支架后，借助球 囊或另--種適當(dāng)?shù)闹锌漳＞咭员∧さ男问酵坎加谥е鶅?nèi)表面上。所述方法 包含，將完全覆蓋支架表面的涂層涂布于內(nèi)腔側(cè)，從而使支架的支柱能夠 安全地將支架固定在外表面上的血管壁中。隨后將系統(tǒng)加熱到高于軟化點(diǎn) 的溫度，以用于將聚氨酯退火到支架上。但這種方法的問題在于，聚合物 殼層并不是定量地結(jié)合在涂層支架上，且因此在指定情況下不會(huì)永久地附 著在支架上。另外，加熱會(huì)產(chǎn)生小孔，而這可能在植入過程中有所增加， 并且最終導(dǎo)致涂層材料的脫離，甚至是整個(gè)支架的移位。
此外， 一方面，加熱到高于聚合物軟化點(diǎn)的溫度會(huì)導(dǎo)致噴涂涂層也出 現(xiàn)在支架支柱的外表面上；另一方面，還會(huì)導(dǎo)致聚合物層不僅粘附在支架 上，而且還粘附在同樣是由聚合物組成的球囊上。因此，由于將球囊從支 架去除后，內(nèi)部涂層會(huì)至少部分脫離，故取出球囊也將引起粘附的問題。 因而，食物顆?；蛳鄳?yīng)地粘液可能會(huì)沉積在脫離涂層與內(nèi)壁之間，這使得 涂層與支架分離并且首先削弱通道的通暢。脫離的材料會(huì)進(jìn)入脈管中并且 還引起刺激、惡心和咳嗽，且因此又會(huì)促進(jìn)支架的完全解固定。
對于涂層而言，支架的末端是最易出現(xiàn)問題的區(qū)域，這是因?yàn)?，支?支柱的末端會(huì)穿透覆蓋層，故在大多數(shù)情況中，涂層中的第一個(gè)孔都是在 這些區(qū)域形成。除可能引起血管壁的損傷外，還促進(jìn)涂層的進(jìn)一步脫離。
US 5951599中描述部分表面經(jīng)完全涂覆的支架的實(shí)例。預(yù)期所述專利 中所述的支架能夠用于治療血管內(nèi)的動(dòng)脈瘤。動(dòng)脈瘤為血管壁的異常擴(kuò)張， 其中血液積聚并凝結(jié)，由此增加血管的擴(kuò)張。因此患血栓癥的風(fēng)險(xiǎn)增加并 且最終將導(dǎo)致血管破裂。US 5951599嘗試通過用小網(wǎng)格狀聚合物網(wǎng)絡(luò)來填 充血管支架的空的間隙來解決這一問題，將所述聚合物網(wǎng)絡(luò)布置在血管中 的擴(kuò)張部位上并且覆蓋動(dòng)脈瘤，從而使擴(kuò)張部位內(nèi)的血流停滯。由于流動(dòng) 中斷，故形成實(shí)體血栓，而實(shí)體血栓又會(huì)使動(dòng)脈瘤的生長終止。另外，預(yù) 期聚合物覆蓋層能夠防止血液膨脹物(blood bulge)或部分血塊流入血液 循環(huán)中，并且由此防止引起其它部位的梗塞。但也可能發(fā)生不良粘附的固 有問題并且使支架功能降低，且因此導(dǎo)致患者風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前，仍然是 通過填充金屬線("線圈")來治療動(dòng)脈瘤，認(rèn)為這種方法能夠終止擴(kuò)張部 位內(nèi)的血液流動(dòng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種避免所述缺點(diǎn)的植入體，并且提供一種用于制造 所述植入體的優(yōu)化方法。
所述目標(biāo)是通過本發(fā)明的獨(dú)立權(quán)利要求項(xiàng)中所述的技術(shù)教導(dǎo)來實(shí)現(xiàn) 的。本發(fā)明的其它有利實(shí)施例將在附屬權(quán)利要求項(xiàng)、實(shí)施方式和實(shí)例中進(jìn) 行描述。
己發(fā)現(xiàn)，背景技術(shù)中的問題能夠通過以下步驟來解決在內(nèi)置假體的 支柱上涂布第一個(gè)下部層，所述層不覆蓋支柱之間或相應(yīng)地內(nèi)置假體表面 中的間隙；隨后涂布預(yù)期將覆蓋內(nèi)置假體表面內(nèi)或相應(yīng)地內(nèi)置假體個(gè)體支
柱之間的間隙的層，由此柵格狀或相應(yīng)地網(wǎng)格狀內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生具有至 少部分連續(xù)的表面區(qū)域的管狀結(jié)構(gòu)，其中所述兩層在包繞內(nèi)置假體個(gè)體支 柱的兩個(gè)聚合物層的接觸點(diǎn)處形成不可分離的單元。
因此，用于身體通道的內(nèi)置假體適于應(yīng)用所述涂層，在本申請案中一 般將所述身體通道稱為"脈管"，例如血管、靜脈、食管、膽道、腎管、氣 管、支氣管、小腸、大腸或其它接近管狀體通道的片段，所述內(nèi)置假體具 有柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，諸如支架。術(shù)語"身體通道"不僅包括自然的身體 通道或身體內(nèi)腔，而且還包括人造的身體開口和身體內(nèi)腔，諸如旁路或回 腸造口。因此，根據(jù)本發(fā)明涂覆的內(nèi)置假體的其它應(yīng)用例如為喉部植入 體、旁路、導(dǎo)管或回腸造口，并且一般說來，具有足夠活動(dòng)力同時(shí)保持最 佳血管壁供應(yīng)，然而仍能夠使植入的外來體對環(huán)境的影響最小化的未阻塞 身體內(nèi)腔的活生物體中的任何區(qū)域或活生物體的任何區(qū)域都很重要。
內(nèi)置假體(諸如支架)不會(huì)形成實(shí)體管，而是由網(wǎng)格狀網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。如 果對支架進(jìn)行詳細(xì)檢驗(yàn)，那么可以例如借助激光將所述支架從實(shí)體管切 下，從而形成相互連通的個(gè)體支柱。如本申請案中所使用，術(shù)語"支柱"是 指支架的個(gè)體實(shí)體片段(支架支柱)，它們在某些交會(huì)點(diǎn)處相互連通并且 形成可膨脹且可撓的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)。
對于切割支架而言，將個(gè)體支柱之間的片段(在本文中稱為"間隙")切 掉。因此，內(nèi)置假體具有一起形成內(nèi)置假體的多個(gè)實(shí)體支架元件(例如， 支柱、環(huán)、螺環(huán)、線和交會(huì)點(diǎn))，以及所述實(shí)體元件(諸如，交會(huì)點(diǎn)與支 柱)之間的多個(gè)間隙。在有關(guān)內(nèi)置假體的通用實(shí)施例中，支柱在交會(huì)點(diǎn)處 會(huì)合，從而能夠通過周圍支柱和交會(huì)點(diǎn)界定間隙。然而，也存在有關(guān)無或 幾乎無任何交會(huì)點(diǎn)和支柱例如呈環(huán)形或螺旋形的內(nèi)置假體的實(shí)施例。在一 些這樣的內(nèi)置假體的情況中，僅存在極少或僅存在一個(gè)例如由兩個(gè)匯合的 螺旋界定的間隙而非多個(gè)間隙。在一些情況中，這樣的間隙并未明確界 定，但仍能夠具有一個(gè)或兩個(gè)或甚至更多個(gè)開口端或開口側(cè)。總的說來， 如本文中所使用的術(shù)語"間隙"是指內(nèi)置假體實(shí)體元件之間的開口或狹窄區(qū) 域。
本發(fā)明揭示涂覆方法，所述方法一方面允許增大內(nèi)置假體的表面，這 可以用于釋放藥理試劑從而能夠?qū)⑤^大量的所述藥理試劑并入增加的脈管
表面區(qū)域并且均勻涂覆在上面，而無需在個(gè)體支柱上涂布較厚涂層。此 外，本發(fā)明的涂覆方法可以提供適于某些應(yīng)用(諸如使易于被腫瘤阻塞的 身體通道保持通暢)的經(jīng)完全涂覆的內(nèi)置假體表面，所述內(nèi)置假體能夠保 持脈管持久通暢，同時(shí)仍具有足夠的撓性以供膨脹。
這一目標(biāo)是通過完全覆蓋內(nèi)置假體的柵格狀或相應(yīng)地網(wǎng)格狀支架表面 來實(shí)現(xiàn)的。如本文所使用的術(shù)語"涂覆整個(gè)表面"是指覆蓋間隙的整個(gè)表面 的涂層。也可以將所述涂層描述為連續(xù)涂層，即，將薄膜形成于間隙上， 其中所述薄膜僅與界定所述間隙的支柱鄰接。所述涂層如同懸索橋一般延 伸越過間隙，僅附著于所述間隙的末端并且不會(huì)與間隙內(nèi)的實(shí)體地區(qū)鄰 接。為確保覆蓋整個(gè)表面的這一涂層足以粘附在支柱或相應(yīng)地內(nèi)置假體 上，在第一個(gè)涂覆步驟中，用聚合物至少部分地涂覆所述支柱，但并未覆 蓋間隙，并且在潤濕或相應(yīng)地部分溶解這一第一聚合物涂層后，第二個(gè)涂 覆步驟為用聚合物B完全涂覆表面的步驟，其中所述第一個(gè)聚合物涂層使 第二個(gè)聚合物層的粘附特性得到改進(jìn)，預(yù)期所述第二個(gè)聚合物層將涂布于 整個(gè)表面上或相應(yīng)地預(yù)期其為連續(xù)層。
聚合物A和聚合物B也可以相同，并且有利地這兩種聚合物的不同之 處僅在于其在涂覆溶液中的濃度不同。
因此，本發(fā)明涉及用于完全涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體、尤其支架 表面的方法，其中，在第一個(gè)涂覆步驟中，用聚合物涂層完全或部分覆蓋 形成內(nèi)置假體的柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的支柱，并且在第二個(gè)涂覆步驟中， 用聚合物涂層涂覆形成支柱的柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的支柱之間的至少一部 分間隙的整個(gè)表面。
這意味著，首先，內(nèi)置假體的實(shí)體支架具有聚合物涂層，其中所述涂 層將包圍個(gè)體支柱。優(yōu)選至少50%、進(jìn)一步優(yōu)選至少70%、進(jìn)一步優(yōu)選至 少80%、進(jìn)一步優(yōu)選至少90%且特別優(yōu)選至少96%的在兩個(gè)交會(huì)點(diǎn)之間的 支柱片段具有第一聚合物涂層。此外，優(yōu)選至少50%、進(jìn)一步優(yōu)選至少 70%、進(jìn)一步優(yōu)選至少80%、進(jìn)一步優(yōu)選90%且特別優(yōu)選至少96%的交會(huì) 點(diǎn)由第一聚合物涂層覆蓋。至少兩個(gè)支柱彼此相交的點(diǎn)稱作交會(huì)點(diǎn)。
支柱或相應(yīng)地交會(huì)點(diǎn)被第一涂層(如，管狀或繞線的隔絕體)包圍； 然而，這一涂層僅包繞個(gè)體支柱并且不會(huì)使兩個(gè)相鄰支柱相互連通。第一 涂層充當(dāng)賦予上覆涂層改進(jìn)粘附特性的支撐層，預(yù)期所述上覆涂層將延伸 越過支柱與交會(huì)點(diǎn)之間的間隙。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選在涂布第二涂層之前，將第一涂層干燥，或相應(yīng)地 使其干燥或相應(yīng)地使其硬化，并且隨后將其潤濕或浸濕或部分溶解或暴露 以達(dá)到部分溶解。第二涂層將延伸越過支柱與內(nèi)置假體的柵格狀支架的交 會(huì)點(diǎn)之間的至少部分間隙，或相應(yīng)地覆蓋或相應(yīng)地外涂覆到支柱與內(nèi)置假
體的柵格狀支架的交會(huì)點(diǎn)之間的至少部分間隙上。部分意味著，間隙的連
續(xù)表面或整個(gè)表面的至少50%、進(jìn)一步優(yōu)選至少70%、進(jìn)一步優(yōu)選至少 80%、進(jìn)一步優(yōu)選至少90%且特別優(yōu)選至少96%被涂覆。顯然，覆蓋間隙 的第二聚合物層也覆蓋支柱和交會(huì)點(diǎn)，但所述第二聚合物層不必也覆蓋支 柱和交會(huì)點(diǎn)的內(nèi)表面和外表面。由于下部聚合物涂層能夠提供粘附特性， 故當(dāng)例如第二聚合物層僅覆蓋支柱和交會(huì)點(diǎn)的外表面或內(nèi)表面(即內(nèi)置假體 的表面)時(shí)就已足夠。此外，優(yōu)選(但非必需)根據(jù)本發(fā)明對內(nèi)置假體表面 進(jìn)行完全涂覆而不僅僅是在其一部分表面上涂覆。舉例來說，如果僅需要 將活性劑提供于一側(cè)的脈管上或腫瘤僅對一側(cè)的脈管上施加壓力時(shí)，那么 部分涂覆是有益的。因此，"部分涂覆"是指涂覆內(nèi)置假體的下部、上部、 背部、前部、右側(cè)或左側(cè)部分。然而，部分涂覆還可以指，相對于內(nèi)置假 體的整個(gè)表面區(qū)域，例如僅50°/。的間隙表面區(qū)域經(jīng)覆蓋。
此外，內(nèi)置假體的個(gè)體支柱或交會(huì)點(diǎn)可能具有例如能夠用于填充藥理 試劑并且經(jīng)第一聚合物涂層和第二聚合物涂層覆蓋的凹槽或空腔。所述對 這些凹槽和空腔進(jìn)行的覆蓋屬于背景技術(shù)并且可以被視作優(yōu)選實(shí)施例，但 并非本發(fā)明的主要方面。
無涂層內(nèi)置假體或相應(yīng)地裸支架可以由常規(guī)材料制成，所述常規(guī)材料 諸如醫(yī)用不銹鋼、鈦、鉻、釩、鎢、鉬、金、鎳鈦合金(nitinol)、鎂、 鋅、所述金屬的合金；或可以由陶瓷材料或聚合物構(gòu)成。這些材料為自膨 脹材料或?yàn)榍蚰遗蛎?，和為生物穩(wěn)定或生物降解材料。
本發(fā)明的完全涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體表面的方法包括以下步
驟
a) 提供在形成柵格或網(wǎng)格的支柱之間具有間隙的不連續(xù)柵格狀或網(wǎng)格 狀內(nèi)置假體；
b) 用聚合物A至少部分涂覆形成柵格或網(wǎng)格的支柱；
c) 用有機(jī)溶劑潤濕經(jīng)聚合物A涂覆的內(nèi)置假體表面；
d) 用具有聚合物B的聚合物涂層涂覆形成柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的支柱 之間的至少一部分間隙的整個(gè)表面。
術(shù)語"具有不連續(xù)表面的柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體"是指內(nèi)置假體不為 實(shí)體管或圓柱形。"至少部分地"或"至少一部分"已在上文中借助百分含量 進(jìn)行定義，并且術(shù)語"潤濕"不僅包括潤濕第一聚合物層，而且還包括使第
一層膨脹、部分溶解或暴露以達(dá)到部分溶解。潤濕步驟優(yōu)選如下進(jìn)行用 有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物噴涂內(nèi)置假體；或?qū)?nèi)置假體浸入有機(jī)溶劑或 有機(jī)溶劑混合物中；或?qū)?nèi)置假體儲(chǔ)存在經(jīng)有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物飽 和的氣氛中。
本發(fā)明的另一實(shí)施例是一種涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面
的方法，所述方法包括以下步驟
a) 提供不連續(xù)的柵格狀或網(wǎng)格狀的內(nèi)置假體，此內(nèi)置假體包含具有內(nèi) 表面和外表面的支柱和個(gè)體支柱之間的間隙；
b) 用聚合物A至少部分地涂覆支柱的內(nèi)表面和外表面； C)用有機(jī)溶劑潤濕經(jīng)聚合物A涂覆的內(nèi)置假體的表面；
d)用具有聚合物B的聚合物涂層涂覆內(nèi)表面和/或外表面以及支柱之
間的間隙的至少一部分的整個(gè)表面。
假定支柱近似為圓形，那么術(shù)語"內(nèi)表面"是指支柱表面面向內(nèi)置假體 縱軸的部分，而術(shù)語"外表面"描述不面向內(nèi)表面的部分。因此，才能清楚 地區(qū)分術(shù)語內(nèi)表面和外表面。
優(yōu)選涂覆步驟b)是借助噴涂或電紡絲(electrospinning)來進(jìn)行，而 步驟c)和d)優(yōu)選借助浸涂、微量吸液(micropipetting)、電紡絲或/和"皂 泡法(soap bubble method)"進(jìn)行。
可以用聚合物C在內(nèi)表面和/或外表面上對聚合物表面進(jìn)行完全或部分 涂覆。
因此，例如對于氣管支氣管支架內(nèi)腔側(cè)而言，重要的是，在不干擾分 泌物、粘液等的排出的同時(shí)仍保持足夠的滑動(dòng)性。涂覆諸如聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)的適當(dāng)聚合物將能夠增加親水性。
優(yōu)選所使用的無涂層內(nèi)置假體具有在內(nèi)表面與外表面之間布置有凹槽 或間隙的結(jié)構(gòu)而非連續(xù)結(jié)構(gòu)。
提及術(shù)語"內(nèi)表面和外表面"表示，用于本發(fā)明方法中的內(nèi)置假體優(yōu)選 具有管狀結(jié)構(gòu)。待涂覆的內(nèi)置假體優(yōu)選為延長的中空體，因此優(yōu)選管狀、 螺旋形、圓柱形、網(wǎng)格狀、麻花狀(braided)和/或柵格狀結(jié)構(gòu)。
這一涂覆方法克服了背景技術(shù)中所述的關(guān)于完全表面涂覆的問題，并 且因此消除了患者所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。
一方面，可以通過在固體材料(例如，支架的個(gè)體支柱)上涂布涂層， 并且用聚合物層B填充由支柱所界定出的開放區(qū)域，來對可以用于本發(fā)明 的所述醫(yī)療裝置進(jìn)行涂覆。正是由于聚合物的特征，才使得這種聚合物層 能夠覆蓋經(jīng)聚合物A涂覆的支架支柱的間隙。涂層的穩(wěn)定性取決于包圍醫(yī) 療裝置各個(gè)元件的聚合物B和聚合物A的兩個(gè)復(fù)合層。
因此，與例如在個(gè)體支柱之間具有所述間隙的支架的情形相同，在表 面結(jié)構(gòu)中具有所述間隙的任何醫(yī)療裝置都可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行涂覆。
對例如內(nèi)置假體個(gè)體支柱的實(shí)體部分的涂覆優(yōu)選是借助噴涂或電紡絲 方式進(jìn)行，且由此所獲得的層比沉積于整個(gè)表面的涂層薄得多。第一個(gè)涂 覆步驟也可以借助浸漬法、等離子體沉積法或氣相涂覆法來進(jìn)行。
優(yōu)選將聚合物A用于第一個(gè)涂覆步驟中，而在第二個(gè)涂覆步驟中使用
聚合物B，但是，也可能在兩個(gè)涂覆步驟中使用同一種聚合物。
視涂布的類型而定，可以將生物降解或/和生物穩(wěn)定聚合物A用于第一
次涂覆，而將生物降解或可吸收聚合物A或/和生物穩(wěn)定聚合物用于覆蓋第
二次涂覆。
可以列舉出以下聚合物作為生物學(xué)穩(wěn)定聚合物或具有緩慢生物降解性
的聚合物聚丙烯酸和聚丙烯酸酯(諸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯 酸丁酯)、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰
亞胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯型聚氨酯(polycarbourethane)、聚乙烯酮、聚 齒4戈乙稀(polyvinyl halide)、聚f扁二齒乙;);希(polyvinylidene halide)、聚乙烯醚、聚乙烯芳烴、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲 醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚烯烴彈性體、聚異丁烯、 三元乙丙橡膠(Ethylene-Propylene-Diene Monomer, EPDM)、氟硅氧烷、 羧甲基殼聚糖、聚對苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纖維素、纖維 素、人造纖維(rayon)、三乙酸人造纖維、硝酸纖維素、乙酸纖維素、羥 乙基纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚 砜、聚醚砜、環(huán)氧樹脂、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(Acrylonitrile Butadiene Styrene， ABS)樹脂、有機(jī)硅預(yù)聚物、有機(jī)硅(諸如聚硅氧烷)、聚鹵乙 烯和共聚物、纖維素醚、三乙酸纖維素、殼聚糖、殼聚糖衍生物、可聚合 油(諸如亞麻仁油)和共聚物，和/或其混合物。
此外，在用聚合物A進(jìn)行涂覆的步驟之前的步驟中，優(yōu)選可以將血液 相容層共價(jià)結(jié)合于醫(yī)療裝置的無涂層表面上，或借助例如與戊二醛交聯(lián)而 將其固定于醫(yī)療裝置的無涂層表面上。當(dāng)無涂層支架材料與血液接觸時(shí)， 這樣不會(huì)激活血液凝結(jié)的層是有用的。因此，優(yōu)選首先提供諸如US 595159中所述的具有血液相容層的部分涂層支架用于治療動(dòng)脈瘤。
血液相容層優(yōu)選是由以下優(yōu)選試劑制得天然獲得的肝素，以及以區(qū) 域選擇性方式制備的衍生物，這些衍生物具有不同硫化和乙?；潭惹曳?子量在五糖(這是肝素具有抗血栓形成能力的原因)到約市售肝素的標(biāo)準(zhǔn) 分子量13 kD的范圍內(nèi)；硫酸乙酰肝素和其衍生物；紅細(xì)胞糖萼 (erythrocyte glycocalix)的低聚糖和多糖；低聚糖；多糖；完全脫硫化和 N-再乙?；嗡?；脫硫化和N-再乙酰化肝素；N-羧甲基化和域部分N-乙 酰化殼聚糖；聚丙烯酸；聚醚醚酮；聚乙烯吡咯垸酮和/或聚乙二醇；以及 這些物質(zhì)的混合物。
可以將例如以下聚合物用作生物降解或可吸收聚合物聚戊內(nèi)酯、聚 -s-癸內(nèi)酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己內(nèi) 酯、聚羥基丁酸、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯-共聚-戊 酸酯、聚(l，4-二氧雜環(huán)己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、聚對
二氧雜環(huán)己酮、聚酐(諸如聚順丁烯二酸酐)、聚羥基甲基丙烯酸酯、纖 維蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯二甲基丙烯酸酯、聚-P-順丁烯二酸、 聚己內(nèi)酯丁基丙烯酸酯、來自寡聚己內(nèi)酯二醇和寡聚二氧雜環(huán)己酮二醇的
多嵌段聚合物、聚醚酯多嵌段聚合物(諸如聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)和聚(對苯二甲酸丁二酯))、聚新戊內(nèi)酯(polypivotolactone)、聚乙 醇酸三甲基碳酸酯、聚己內(nèi)酯-乙交酯、聚(Y-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亞 氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯)、聚原 酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亞氨基碳酸酯、聚(N-乙 烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷 腈、聚[對羧基苯氧基)丙垸]、聚羥基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、 軟質(zhì)聚教酯、主鏈中具有氨基酸殘基的聚氨酯、聚醚酯(諸如聚氧化乙 烯)、聚烯徑草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜膠、纖維蛋白原、 淀粉、膠原質(zhì)、含蛋白質(zhì)聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、 經(jīng)修飾玉米蛋白、聚羥基烷酸酯、果膠酸、actinic add、經(jīng)修飾和未修飾 纖維蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透明質(zhì)酸、硫酸乙酰肝 素、肝素、硫酸軟骨素、葡聚糖、(3-環(huán)糊精和與PEG和聚丙二醇的共聚 物、阿拉伯膠(gummiarabicum)、瓜爾膠(guar)、明膠、膠原質(zhì)、膠原 質(zhì)-N-羥基琥珀酰亞胺，所述物質(zhì)的修飾形式和共聚物和/或混合物。
此外，優(yōu)選由完全涂覆表面的第二個(gè)步驟得到的外表面為不平坦或不 為平面，而支架結(jié)構(gòu)(即支柱結(jié)構(gòu))仍可見。其優(yōu)勢在于，面向脈管壁的 內(nèi)置假體的涂層外表面具有折皺和粗糙結(jié)構(gòu)，這確保改進(jìn)在脈管內(nèi)的固 定。
另外，優(yōu)選第二個(gè)涂覆步驟是由兩個(gè)階段組成。優(yōu)選待涂覆的醫(yī)療裝 置在一側(cè)、通常甚至在兩側(cè)的至少一個(gè)開放端呈管狀。為進(jìn)行第二個(gè)涂覆 步驟[步驟c)、 d)]，優(yōu)選將所述醫(yī)療裝置放在具有所需直徑的桿或針上并 且將其浸入適當(dāng)溶劑中。所述桿或針具有與涂覆后醫(yī)療裝置的所需將來內(nèi) 徑對應(yīng)的直徑。
另外優(yōu)選，借助浸涂來對醫(yī)療裝置進(jìn)行涂覆，使得盡管涂層以引起醫(yī) 療裝置的表面結(jié)構(gòu)從涂層升高或相應(yīng)地保持在涂層下方的可見結(jié)構(gòu)的方式 沉積于外表面上，但所述層會(huì)在醫(yī)療裝置的內(nèi)表面上形成光滑均勻的涂 層。出于這個(gè)目的，需要第一個(gè)涂覆步驟，這是因?yàn)椋捎谟镁酆衔顰進(jìn) 行涂覆只能夠產(chǎn)生與支架支柱與桿之間的聚合物層相對應(yīng)并且為浸涂整個(gè) 表面所必需的距離。聚合物溶液B現(xiàn)可以流入醫(yī)療裝置內(nèi)腔側(cè)上這些開放 的中間區(qū)域并對其進(jìn)行填充。
優(yōu)選將適于溶解聚合物B的具有適當(dāng)潤濕特征的有機(jī)溶劑用作溶劑。 所使用的溶劑可能含有已呈低濃度的聚合物B，致使溶液的粘度足夠低以
用于對尤其醫(yī)療裝置的內(nèi)表面提供適當(dāng)和完全潤濕。用于步驟C)的潤濕操 作的溶劑中聚合物B的濃度低于用于步驟d)的涂覆操作的溶液中聚合物B 的濃度?？梢詫⒕哂械驼羝麎旱娜軇┯米魅軇T如丙酮、四氫呋喃
(tetrahydrofuran， THF) 、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙 醚、石油醚、己垸、庚烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸。
由于聚合物A和聚合物B能夠全部(A禾BB)或部分(A)溶解于所 使用的溶劑中，故潤濕步驟c)具有以下優(yōu)勢防止覆蓋整個(gè)表面的聚合物 B的聚合物層中夾雜氣泡,并且防止聚合物A的聚合物層與聚合物B的聚合 物層之間的強(qiáng)粘附作用或相應(yīng)地融合作用。
可以在暴露于熱后,將兩個(gè)聚合物層融合來代替潤濕步驟；或除了潤濕 步驟外，還可以在暴露于熱后,將兩個(gè)聚合物層融合。
隨后，用較濃的聚合物B溶液，完全涂覆經(jīng)溶劑潤濕、已經(jīng)稀聚合物B 溶液潤濕或經(jīng)部分涂覆的醫(yī)療裝置的表面。所述涂覆可以通過將醫(yī)療裝置 放入較濃的浸漬溶液B中或通過增強(qiáng)稀聚合物B溶液的濃度來進(jìn)行，其中 優(yōu)選第一個(gè)實(shí)施例。
此外，優(yōu)選潤濕溶液和涂覆溶液含有相同的溶劑，然而，這一情形并 非必需的。盡管如此，重要的是，能夠?qū)櫇袢芤旱娜軇┡c步驟d)中用于 完全涂覆表面的溶劑混合，并且優(yōu)選同樣具有溶解聚合物B的能力或不會(huì) 導(dǎo)致聚合物B沉淀或涂覆溶液變渾濁。
當(dāng)涉及浸漬法的特殊情況時(shí)，可以將界面縮聚法用于涂覆醫(yī)療裝置的 整個(gè)表面。在這種方法中，浸漬溶液是由兩種不能夠混合的單體溶液組 成，其中不溶于兩種單體溶液中的聚合物將會(huì)在相界面上形成薄膜。通過 緩慢且小心地將薄膜以纖維的形式從反應(yīng)器中心抽出,而在反應(yīng)器的邊緣均 勻形成所述薄膜。進(jìn)行所述過程,直到單體溶液稀釋到引起管破裂的程度為 止。
將支架引入下層溶液后，所述下層溶液也能夠提拉聚合物薄膜，限制 條件在于，提拉速度需適當(dāng)，從而使聚合物薄膜能夠包圍待涂覆的管狀體。
這種方法完全適用于形成預(yù)期提供覆蓋整個(gè)表面并且由例如酰氯或二 胺或二醇制得的涂層的聚合物涂層。反應(yīng)器為U形管。優(yōu)選將酰氯溶解于 密度大于1克/毫升的有機(jī)溶劑中?？梢詫⒍燃综?、氯仿或四氯化碳用作 有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物。舉例來說，可以將藥理試劑加到含有酰氯的 有機(jī)溶液中，只要所述藥理試劑不會(huì)與酰氯反應(yīng)即可。二胺(或例如二醇) 可以溶于水。只要親水性藥理試劑不會(huì)與二胺反應(yīng)或相應(yīng)地不會(huì)與二醇反 應(yīng)，那么將所述藥理試劑加到水溶液中也是可能的。將可能含有親脂性藥 理試劑的酰氯的有機(jī)溶液填入U(xiǎn)形反應(yīng)器中，并且僅在反應(yīng)器的一臂中填 充可能含有親水性藥理試劑的二胺水溶液，因此界面聚合反應(yīng)只在這一臂
發(fā)生，并且在形成界面薄膜后終止。將具有第一涂層的內(nèi)置假體放在芯軸 上，并且沿導(dǎo)線將其浸入僅含有酰氯有機(jī)溶液的反應(yīng)器臂中，并使其經(jīng)過反 應(yīng)器的底部。移動(dòng)的延遲足以浸濕或暴露以達(dá)到部分溶解或部分溶解包圍 個(gè)體支柱的己存在的聚合物涂層。將內(nèi)置假體抽取到反應(yīng)器的另一臂中， 在其中聚合物界面薄膜已形成，并且有機(jī)溶液外涂覆有二胺水溶液。使界面 鈍化后，薄膜粘附于內(nèi)置假體上,并且隨著內(nèi)置假體一起拉出，其中所述薄 膜呈管形,并且如外衣一般包圍內(nèi)置假體。
在優(yōu)選實(shí)施例中，有機(jī)溶液以及上層水溶液的再填充，是以計(jì)算機(jī)控制 的方式進(jìn)行，并且內(nèi)置假體的運(yùn)輸是例如在傳送帶上,一個(gè)接一個(gè)經(jīng)過反應(yīng) 設(shè)備，因此，聚合物界面薄膜不會(huì)被撕裂或中斷,并且以例如管形沉積于多 個(gè)連續(xù)排列的內(nèi)置假體周圍。視要求和聚合物而定，根據(jù)已知的標(biāo)準(zhǔn)程序 進(jìn)行聚合物管的切割、折疊或相應(yīng)地繞內(nèi)置假體末端翻轉(zhuǎn)其邊緣,以使內(nèi)置 假體邊緣增強(qiáng)，以及可能另外使完全覆蓋表面的聚合物涂層硬化。
根據(jù)步驟d)，醫(yī)療裝置或一部分醫(yī)療裝置的整個(gè)表面的涂覆，還可以 借助微量吸液到個(gè)體間隙中來進(jìn)行。在本文中，通過微量吸液填充醫(yī)療裝 置的所選區(qū)域，從而使聚合物薄膜能夠均勻覆蓋醫(yī)療裝置的限制元件之間 的間隔。
步驟d)中的涂覆還可以借助所謂的電紡絲來進(jìn)行設(shè)計(jì)，其中反應(yīng)參數(shù) 的變化，將提供產(chǎn)生直徑在納米尺度到完全覆蓋表面的層的范圍內(nèi)的個(gè)體聚 合物的可能性，以及提供以定向方式將個(gè)體聚合物涂布于物體上的可能 性。這種方法還提供視需要將間隔也設(shè)計(jì)為結(jié)構(gòu)元件(諸如，組織工程設(shè) 計(jì)應(yīng)用所需的結(jié)構(gòu)元件)的可能性。
涂覆所述植入體的整個(gè)表面的其它變化形式在于，借助氮?dú)饣蜓鯕饣?其它適當(dāng)?shù)臍怏w，使具有適當(dāng)彈性體的溶液經(jīng)由環(huán)而像氣球一樣"膨脹"，這 與皂泡的形成類似。在氣泡形成過程中，借助準(zhǔn)確放在所述環(huán)直徑中心處 的針，能夠容易地將內(nèi)置假體引入這一氣球中。
如果在"氣球"因周長縮減而尺寸變小之前，將中空體插入所述由聚合 物溶液形成的"氣球"中，那么聚合物薄膜將包圍中空體，且因此支柱為可 見的突起。在第二個(gè)步驟中，將涂覆于外表面上的所述小體，涂覆于內(nèi)表面 上，從而一方面使得能夠形成光滑表面，并且另一方面使得外表面上的聚 合物與內(nèi)部聚合物融合，由此兩種聚合物形成一個(gè)單元。舉例來說，這可 以通過將涂層支架放在直徑略小于涂層內(nèi)置假體直徑的模具上,并且用聚合 物溶液填充間隙來達(dá)成。隨后，小心地將由此涂覆于內(nèi)表面上的中空體從 工具上移開,并且加以干燥。
還可以利用聚合物溶液的界面張力和粘結(jié)力來通過將聚合物薄膜施加 于個(gè)體片段上，以進(jìn)行部分涂覆。用于第一次涂覆的溶液優(yōu)選含有以重量計(jì)0.01%到80%、優(yōu)選0.1%到 50%、特別優(yōu)選0.5%到25%的濃度的聚合物A。
優(yōu)選通過噴涂或電紡絲方式涂布的第一下部層的厚度優(yōu)選介于0.0001 微米與1000微米之間，進(jìn)一步優(yōu)選介于0.001微米與500微米之間并，且特 別優(yōu)選介于0.1微米與250微米之間。
用于完全涂覆表面的聚合物B的濃度以重量計(jì)優(yōu)選介于0.1%與80%之 間，進(jìn)一步優(yōu)選介于1%與50%之間并，且特別優(yōu)選介于5%與30%之間。
視情況,由含有一種或一種以上藥理試劑的聚合物B或聚合物C制得的 第二聚合物層，厚度優(yōu)選介于0.1微米與1500微米之間，進(jìn)一步優(yōu)選介于1 微米與1000微米之間并，且特別優(yōu)選介于2微米與500微米之間。
此外，優(yōu)選醫(yī)療裝置或相應(yīng)地內(nèi)置假體的內(nèi)表面的外部層，是由與外表 面的外部層不同的聚合物B'制成，所述外表面的外部層例如由聚合物B" 涂覆。舉例來說，所述涂層例如可以以下步驟獲得將醫(yī)療裝置或相應(yīng)地 內(nèi)置假體放在直徑小于所述醫(yī)療裝置或相應(yīng)地所述內(nèi)置假體直徑的針或桿 上，且隨后用聚合物B'涂覆所述醫(yī)療裝置或相應(yīng)地所述內(nèi)置假體的內(nèi)表面 或外表面，在這一步驟后,進(jìn)行另一涂覆步驟，其中，由于醫(yī)療裝置或相應(yīng) 地內(nèi)置假體的內(nèi)表面與針或桿表面之間的間隙已完全由聚合物B'填滿，故 僅外表面能夠由聚合物B"涂覆。另一種可能性在于，使用與醫(yī)療裝置或相 應(yīng)地內(nèi)置假體具有相同直徑的針或桿，并且用聚合物B'涂覆外表面以及間 隙，隨后，對用于涂布聚合物B"的醫(yī)療裝置或相應(yīng)地內(nèi)置假體的內(nèi)表面進(jìn) 行另一次涂覆的后續(xù)涂布步驟。
涂布第一個(gè)下部層和薄涂層，尤其對于涂布由金屬、金屬鹽、金屬合金 或所述材料的混合物制成的醫(yī)療裝置或相應(yīng)地內(nèi)置假體有利，這能夠防止 離子外泄、腐蝕以及形成電偶。如果使用由諸如塑料材料(例如，特氟隆 (teflon))等非金屬材料制成的醫(yī)療裝置或相應(yīng)地內(nèi)置假體，那么可以省略 所述下部涂層。在這種情況中，覆蓋整個(gè)表面的涂層可以與醫(yī)療裝置的材 料結(jié)合。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，使用聚合物A和/或聚合物B的溶液，所述溶液 另外含有至少一種抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗發(fā)炎、消炎、細(xì)胞生 長抑制、細(xì)胞毒性和/或抗血栓形成活性劑。這種活性劑可以共價(jià)結(jié)合、粘 附結(jié)合或離子性結(jié)合。因此，獲得在具有聚合物A的層中，含有至少一種活 性劑，和/或優(yōu)選在具有聚合物B層中,含有至少一種活性劑的涂層醫(yī)療裝置 或相應(yīng)地內(nèi)置假體，所述具有聚合物的層優(yōu)選為釋放活性劑的層(藥物釋 放系統(tǒng))形式。顯然，還可能在額外涂覆步驟中,將活性劑涂布于第一層且 優(yōu)選第二層上，致使存在額外的活性劑層。
每種活性劑的濃度，優(yōu)選在每平方厘米內(nèi)置假體的整個(gè)經(jīng)涂覆表面
(即，結(jié)合經(jīng)涂覆支柱的總表面和支柱之間經(jīng)覆蓋的間隙表面考慮來計(jì)算
的表面)0.001毫克-500毫克的范圍內(nèi)。
視涂覆方法而定，活性劑可以存在于第一和/或第二聚合物層的下方、 之中和/或其上。優(yōu)選將以下活性劑用作抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗
發(fā)炎、消炎、細(xì)胞生長抑制、細(xì)胞毒性和/或抗血栓形成活性劑西羅莫司
(sirolimus)(雷怕霉素(rapamycin))、依維莫司(everolimus)、卩比美莫 司 (pimecrolimus)、 生長抑素(somatostatin) 、 {也克莫司 (tacrolimus)、 羅紅霉素 (roxithromycin)、 道諾霉素 (daunaimycin)、 子囊霉素
(ascomycin)、 巴{弗 各霉素(bafilomycin)、 乙琥纟工霉素(erythromycin)、 麥迪霉素(midecamycin)、 角沙霉素(josamycin)、 刀旦素(concanamycin)、 克拉仙霉素(clarithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、多葉霉素
(folimycin)、 西立4戈4也fT (cerivastatin)、 辛4戈j也 丁 (simvastatin) 、 各 伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、 阿伐他汀(atorvastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、 長春質(zhì)堿(vinblastine)、長春親j 堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、 長春瑞濱(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、 尼莫司汀(nimustine)、 卡莫司、7T (carmustine)、 羅莫司fl (lomustine)、 環(huán)磷酰胺、4-羥基氧基環(huán)磷酰胺、雌莫司汀(estmmustine)、美法蘭
(melphalan)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、 苯達(dá)莫司汀 (bendamustine )、 達(dá)卡巴嗪
(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazin)、曲奧舒 凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、柔紅 霉素(daunorubicin)、 多柔比星(Doxorubicin) 、 N"柔比星(aclarubicin)、 表柔比星(epirubicin)、米托蒽J昆(mitoxantrone)、伊達(dá)比星(idambicin)、 博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C (mitomycin)、更生霉素
(dactinomycin)、 甲氨喋呤(methotrexate)、氟達(dá)拉^賓(fludarabine)、 氟達(dá)拉濱-5'-二氫磷酸鹽、克拉屈濱(cladribine)、巰嘌呤
(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、 氟尿嘧啶 (fluorouracil)、 吉西他濱 (gemcitabine )、 卡培他濱
(capecitabine)、多烯紫衫醇(docetaxd)、卡鉬(carboplatin)、順鉬
(cisplatin)、奧沙利鈾(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、依立替康
(irinotecan)、 托泊替康 (topotecan)、 羥基脲 (hydroxycarbamide)、 米 替福新(miltefosine)、噴司他丁 (pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、 維甲酸(tretinoin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、培加帕酶(pegaspargase)、 阿納托唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、 福美坦 (formestane )、 氨魯米特 (aminoglutethimide )、 阿霉素
(adriamycin)、阿齊紅霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、 西法安生(cepharanthin) 、 8-a-麥角靈、二甲基麥角靈、田麥角堿
(agroclavin) 、 1-烯丙基麥角乙脲(l-allyl lisuride) 、 1-烯丙基特麥角脲
(l-allyl terguride )、 溴麥角脲(bromerguride )、 溴麥角環(huán)肽
(bromocriptine ，2-溴-12'-羥基-2'-(l-甲基乙基)-(2-甲基丙基)-5，-a-麥角胺 -3',6',18-三酮)、野麥角堿(elymoclavine)、麥角克堿(ergostristine， 12'-羥基-2'-(l-甲基乙基)-5'-(苯甲基)-(5'-oc)-麥角胺-3，,6，，18-三酮)、麥角異克堿
(ergocristinine )、麥角柯堿(ergocornine， 12'-羥基-2'，5'-雙(1-甲基乙 基)-(5'-a)-麥角胺-3，,6，，18-三酮)、麥角異柯寧堿(ergocominine)、麥角隱 亭(ergocrypine, 9Cl-12，-羥基-2，-(1-甲基乙基)-5，-(2-甲基丙基)-(5'-a)-麥角胺 -3，，6，18-三酮)、麥角新堿(ergometrin)、麥角托辛(ergo磨ine)(麥角巴 辛(ergobasine)，國際非專利藥名為麥角新素(ergometrine， 8,P(S)-9,10-二脫氫-N-(2-羥基-l-甲基乙基)-6-甲基-麥角靈-8羧酰胺))、麥角生堿
(ergosine)、麥角異生堿(ergosinine)、麥角異新堿(ergometrinine)、 麥角胺(ergotamine， 9Cl-12，-羥基-2，甲基-5，-(苯甲基)-(5，-a)-麥角胺-3，，6，，18-三酮)、麥角異胺(ergotaminine)、麥角瓦靈(ergovaline, 12'-羥基-2'-甲基 -5'-(1-甲基乙基)-(5-00-麥角胺-3'，6'，18-三酮)、麥角腈(lergotrile)、麥角乙 脲(lisuride)(美國化學(xué)文摘編號為18016-80-3， 3-(9,10-二脫氫-6-甲基麥角 靈-8-a-基)-l,l-二乙基脲)、麥角醇(lysergol)、麥角酸(lysergic acid， D-麥角酸)、麥角酸酰胺(lysergic acid amide， LSA; D-麥角酸酰胺)、麥角 酸二乙胺(lysergic acid diethylamide, LSD; D-麥角酸二乙胺，國際非專利 藥名為麥角酰胺，8,P-9，10-二脫氫-N,N-二乙基-6-甲基-麥角靈-8-羧酰胺)、 異麥角酸(D-異麥角酸)、異麥角酰胺(D-異麥角酰胺)、異麥角酸二乙 胺(D-異麥角酸二乙胺)、美舒麥角(mesulergine)、麥角芐酯
(metergoline)、甲基麥角新堿(methergine，國際非專利藥名為甲基麥角 新素，8,卩(S)-9， 10- 二脫氫-N-( 1 -(羥基甲基)丙基)-6-甲基-麥角靈-8-羧酰 胺)、甲基麥角§f堿(methylergometrine) 、 二甲麥角新堿(methysergide，國 際非專利藥名為二甲麥角新堿，8，3-9，10-二脫氫-1^-(1-(羥基甲基)丙基>1,6-二甲基-麥角靈-8-羧酰胺)、培高利特(pergolide，8，(3-8-(甲硫基)甲基)-6-丙 基-麥角靈)、丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)、塞來考昔
(celecoxib )、 沙立度胺 (thalidomide ) 、 Fasudil 、 環(huán)孢霉素
(cyclosporine)、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell， SMC)增殖抑制劑2 、 埃博霉素(epothilones) A和B、米托蒽醌(mitoxanthrone)、硫唑嘌呤
(azathioprine)、 霉酚酸酉旨(mycophenolate mofetil)、 反義c-myc、 反義 b-myc、白樺脂酸(betulinic acid)、喜樹堿(camptothecin) 、 PI-88 (硫酸 低聚糖)、黑素細(xì)胞黑素細(xì)胞激素(Melanocyte-stimulating hormone,
ot-MSH)、活性蛋白C、白細(xì)胞介素(interleukin， IL) l-(3抑制劑、胸腺素 a-l、反丁烯二酸和其酯、鈣泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)、 拉帕醇(lapachol) 、 P-拉帕醌((3-lapachone)、鬼臼毒素(pod叩hyllotoxin)、 樺木素(betulin)、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(molgmmostim)(重組 人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte-macrophage Colony-stimulating, rhuGM-CSF)、 聚乙二醇干擾 素ot-2b、來格司亭(lanograstim) (r-HuG-CSF)、非格司亭(filgrastim)、 聚乙二醇(macrogol)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、巴利昔單抗(basiliximab)、 達(dá)克珠單抗(dadizumab)、選擇蛋白(selectin)(細(xì)胞因子拮抗劑)、膽 固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(Cholesterol Lipid-transport Protein, CETP)、鈣粘 素(cadherins)、細(xì)胞因子抑制劑、環(huán)氧化酶(cyclooxygenase， COX) -2 抑制劑、核因子(nuclear factor, NF) kB、血管肽素(angi叩eptin)、環(huán)丙 沙星(ciprofloxacin)、氟西汀(fluroblastin)、抑制肌肉細(xì)胞增殖的單克 隆抗體、牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bovine basic fibroblast growth factor, bFGF)拮抗劑、普羅布考(probucol)、前列腺素(prostaglandins) 、 1,11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羥基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、東莨菪內(nèi)酯
(scopoletin)、秋水仙堿(colchicine) 一氧化氮供體(諸如季戊四醇四硝 酸酯和斯得酮亞胺(sydnonimines) 、 S-亞硝基衍生物)、它莫西芬
(tamoxifen)、十字孢堿(staurosporine) 、 {3-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇
(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、 甲IS^^酮(medroxyprogesterone)、環(huán)戊丙酸肚隹二醇(estradiol cypionates)、 苯甲酸雌二醇(estradiol benzoates)、曲尼司特(tranilast)、尾葉香茶菜丙 素(kamebaukarin )和用于治療癌癥的其它萜類化合物、維拉帕米
(verapamil)、酪氨酸激酶抑制劑(酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostines))、 環(huán)孢霉素A、紫杉醇(paclitaxd)和其衍生物(諸如6-a-羥基-紫杉醇)、 巴卡丁 (baccatine)、泰索帝(taxotere)、合成和由天然來源獲得的二氧 化三碳大環(huán)寡聚物(macrocyclic oligomers of carbon suboxide, MCS)禾卩其 衍生物、單苯丁唑酮(mofebutazone)、醋炎痛(acemetacin)、雙氯芬酸
(diclofenac)、氯那唑酸(lonazolac)、氨苯砜(dapsone)、鄰氨甲?；?苯氧基-乙酸、利多卡因(lidocaine)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲滅酸
(mefenamic acid)、卩比羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、磷 酸氯喹(chloroquine phosphate)、青霉胺(penicillamine)、月中瘤抑素
(tumstatin)、阿瓦斯丁 (avastin) 、 D-24851 、 SC-58125 、羥氯喹
(hydroxychloroquine)、 金諾芬 (auranofin)、 金硫基丁二酸鈉 (sodium aurothiomalate)、奧沙西羅(oxaceprol) 、 p-谷固醇、腺苷蛋氨酸
(ademetionine )、 麥替卡因 (myrtecaine )、 聚乙二醇單十二醚
(polidocanol)、香草壬酰胺(nonivamide)、左薄荷腦(levomenthol)、 苯佐卡因(benzocaine)、七葉皂甙(aescin)、艾力替新(ellipticine)、 D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺(colcemid)、細(xì)胞松弛素A-E(cytochalasin A-E) 、 indanocine、諾考達(dá)唑(nocadazole) 、 S 100蛋白、枯草菌肽
(bacitracin)、玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗劑(vitronectin receptor antagonists)、氮卓斯汀(azelastine)、胍基環(huán)化酶刺激劑、金屬蛋白酶1 和2組織抑制劑、游離核酸、并入病毒遞質(zhì)的核酸、脫氧核糖核酸
(deoxyribonucleic acid， DNA)禾口核糖核酸(ribonucleic acid， RNA)片段、 纖溶酶原活化因子抑制劑l、纖溶酶原活化因子抑制劑2、反義寡核苷酸、 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑、胰 島素樣生長因子l (insulin-like growth factor-1， IGF-1)、來自抗生素群組 的活性劑(諸如頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢克 洛(cefaclor)、頭孢西丁 (cefoxitin)、妥布霉素(tobramycin)、慶大霉 素(gentamycin))、青霉素類(諸如雙氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林
(oxacillin)、磺胺類、甲硝唑(metronidazole))、抗血栓形成劑(諸如阿 加曲班(argatroban)、阿斯匹林(aspirin)、阿昔單抗(Abciximab)、合 成抗纖維蛋白酶(synthetic antithrombin)、比伐盧定(bivalirudin)、香豆 定(Coumadin)以及愛諾索帕林(enoxoparin))、脫硫和N-再乙?；嗡亍?組織纖溶酶原活化劑、GpIIb/IIIa血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、白 細(xì)胞介素抑制劑、肝素、水蛭素(hirudin) 、 r-水蛭素、PPACK、魚精蛋白
(protamine ) 、 2-甲基噻唑烷-2，4- 二甲酸的鈉鹽、尿激酶原
(prourokinase) 、 f連、激醇(streptokinase)、華法林(warfarin)、尿、激醇
(urokinase)、血管擴(kuò)張劑(諸如dipyramidole、曲匹地爾(trapidil)以及 硝普鹽(nitroprussides))、血小板來源的生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)拮抗劑(諸如三唑并嘧啶和seramin)、乙酰膽堿酯酶
(acetylcholinesterase, ACE)抑制劑(諸如卡托普利(captopril)、西拉普 利(cilazapril)、賴諾普利(lisinopril)、恩納普利(enalapril)以及氯沙坦
(losartan))、硫蛋白酶抑制劑、前列腺環(huán)素(prostacyclin)、伐哌前列素
(vapiprost)、干擾素a、 (3和y、組胺拮抗劑、血清素阻滯劑(serotonin blocker)、細(xì)胞凋亡抑制劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑(諸如p65、 NF-kB或Bcl-xL) 的反義寡核苷酸、溴氯哌喹酮(haloftiginone)、硝苯地平(nifedipine)、 生育酚(Tocopherol)、維生素B1、 B2、 B6和B12、葉酸(folic acid)、 嗎多明(molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、表兒茶素沒食子酸酯
(epicatechin gallate)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellic acid)和其衍生物、來氟米特(leflunomide)、 阿那白滯素(anakinra)、依那西普(etanercept)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、雙氯青霉素(dicloxacillin)、四環(huán)素(tetracycline)、去 炎松(triamcinolone )、表紫蘇霉素(mutamycin )、普魯卡因胺 (procainimide) 、 D24851、 SC-58125、視黃酸(retinoic acid)、奎尼丁 (quinidine)、吡二丙胺吡二丙胺(disopyrimide)、氟卡胺(flecainide)、 普羅帕酮(propafenone)、索他洛爾(sotalol)、胺碘酮(amidarone)、天 然和合成獲得的類固醇(諸如環(huán)落地生根素A (biyophyllin A))、樺褐孔 菌酉享(inotodiol) 、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、 醋酸氫化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米 松(dexamethasone)、非類固醇類物質(zhì)(non-steroidal substances, NSAIDS) (諸如非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛 (indomethacin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯丁唑酮)、其它抗病毒劑 (諸如阿昔洛維(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)和齊多夫定 (zidovudine))、抗真菌藥(諸如克霉唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶 (flucytosine)、灰黃霉素(griseofUlvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康 唑(miconazole)、制霉素(nystatin)、特比萘芬(terbinafme))、抗原生 動(dòng)物劑(諸如氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎寧(quinine))、 天然萜類化合物(諸如hippocaesculin 、玉蕊醇-C21-當(dāng)歸酸酯
(barringtogenol-C21-angelate ) 、 14-dehydroagrostistachin 、 agroskerin 、 agrostistachin、 17-hydroxyagrostistachin) 、 ovatodiolid、 4,7-氧基環(huán)防風(fēng)草 酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3和B7、 土貝母皂苷(tubeimoside)、 bruceanolsA、 B和C、抗痢鴉膽子苷C (b腦eanti扁ide C)、鴉膽子苦苷
(yadanziosides) N禾卩P、 異去氧土也月旦草素 (isodeoxyelephantopin)、 tome叩hantopin A禾B B、甘油茶堿(coronarin) A、 B、 C和D、熊果酸 (ursolic acid) 、 hyptatic acid A、澤渥砲(zeorin)、異德國鳶尾醛 (iso-iridogermanal)、 變?nèi)~美登木醇 (maytenfoliol) 、 effusantin A、 香茶 菜甲素(excisanin) A和B、長栲利素B (longikaurin B)、黃花香茶菜素 C (sculponeatin C) 、 kamebaunin、 leukamenin A 禾口 B、 13,18-脫氫 -6-a-senecioyloxychaparrin、 美麗紅豆杉素A禾卩B (taxamairin A and B)、 regenilol、雷公藤內(nèi)酯(triptolide)、此外磁麻苷(cymarin)、毒毛旋花苷
(apocymarin)、馬兜鈴酸(aristolochic acid)、氨基喋呤(anopterin)、 羥胺喋呤(hydroxyanopterin)、白頭翁素(anemonin)、原白頭翁素 (protoanemonin)、 小檗堿 (berberina) 、 (cheliburin chloride)、 毒齊毒 素(cicutoxin) 、 (sinococuline)、 風(fēng)車子阻生素A禾口 B (combrestatin Aand B)、柘樹異黃酮A (cudraisoflavone A)、姜黃(curcumin) 、 二氫兩面針 堿(dihydronitidine)、氯化兩面針堿(nitidine chloride) 、 12-卩-羥基妊娠 雙烯-3,20-二酮、銀杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果新酸(ginkgolicacid)、堆心菊素(helenalin)、大尾搖堿(indicine)、大尾搖堿-N-氧化 物、向陽紫草堿(lasiocarpine)、糖苷la、爵床脂素A和B (justicidin A and B) 、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯(mallotochromanol)、異丁酰野 梧桐色原烯(isobutyrylmallotochromanol) 、 maquiroside A、 marchantinA、 美登素(maytansine) 、 lycoridicine、 石蒜西定(margetine) 、 7夂鬼蕉堿
(pancratistatin )、鵝掌揪堿(liriodenine )、氧化黃心樹寧堿
(oxoushinsunine )、 馬5白i鈴內(nèi)酰胺 All ( aristolactam-AII )、 bisparthenolidine、杠賴卩毒苷A (periplocoside A)、 熊果酸(ursolic acid)、 deoxypsorospermin 、 psycorubin 、 篤麻毒素 A ( ricin A )、 血根減
(sanguinarine) 、 manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 來自spathelia的色 酮 (chromones ) 、 stizophyllin 、 東非馬錢堿 (akagerine )、 dihydrousambaraensine 、hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 烏撒巴林 (usambarine ) 、 usambarensine 、 黃連素
(berberine)、西瑞香素(daphnoretin)、落口十松月旨素(lariciresinol)、 甲 氧基落葉松月旨素 (methoxylariciresinol) 、 丁香月旨素 (syringaresinol)、 傘 形酮(umbelliferone) 、 afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA和B和含硫氨基酸(諸如胱氨酸)，以及所述活性劑的水合物、 溶劑化物、對映異構(gòu)物、外消旋化合物、對映異構(gòu)物混合物、非對映異構(gòu) 物混合物和其混合物。
本發(fā)明的方法適用于涂覆例如內(nèi)置假體且尤其支架，諸如冠狀動(dòng)脈支 架、血管支架、氣管支架、支氣管支架、尿道支架、食管支架、膽支架、 腎支架、用于小腸的支架、用于大腸的支架。此外，可以根據(jù)本發(fā)明,對導(dǎo) 線、螺環(huán)、導(dǎo)管、套管、管以及常用管狀植入體或所述醫(yī)療裝置的部分進(jìn) 行涂覆，限制條件在于，所述醫(yī)療裝置中含有可與支架相比擬的結(jié)構(gòu)元 件。只要使用可膨脹的醫(yī)療裝置或相應(yīng)地內(nèi)置假體，那么優(yōu)選在各自裝置 處,于膨脹狀態(tài)期間進(jìn)行涂覆。
優(yōu)選將涂層醫(yī)療裝置用于保持例如尿道、食管、氣管、膽道、腎管、 整個(gè)身體(包含腦部、十二指腸、幽門、小腸和大腸)血管的任何管狀結(jié) 構(gòu)的開放，而且還能夠保持諸如用于結(jié)腸或氣管的人造開口的開放。
因此，涂層醫(yī)療裝置可以用于預(yù)防、減少或治療狹窄、再狹窄、動(dòng)脈 硬化、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)腔或開口的任何其它類型的脈管閉塞或脈管阻 塞。
此外，優(yōu)選含有聚合物B，并且覆蓋整個(gè)表面的涂層的長度超過內(nèi)置假 體的長度，從而使得內(nèi)置假體的末端不會(huì)與涂層的末端相對應(yīng)。將殼層的 重疊部分放在內(nèi)置假體邊緣周圍的外表面上，并且，由此形成的邊緣能夠在 壓力和高溫下整合到下部聚合物層B中。因此，確保內(nèi)置假體邊緣的連續(xù)
涂層，同時(shí)還消除這些脆弱點(diǎn)脫離的危險(xiǎn)。另外，可以將操作元件安裝在 邊緣下方，借助所述元件，能夠隨時(shí)安全地去除支架。因此，可以將聚合 物纖維安放在折疊周圍，其中所述纖維會(huì)在一個(gè)或兩個(gè)相對側(cè)上,以環(huán)的形 式穿過聚合物層從邊緣伸到外表面上。
另一種可能性在于，使用邊緣區(qū)域作為活性劑的儲(chǔ)集器或相應(yīng)地將活 性劑特別引入這一邊緣區(qū)域，其中，這些活性劑可以不同于可能存在于中空 體的經(jīng)完全涂覆的表面中/上的活性劑。
概括說來，可以提出，已意外地發(fā)現(xiàn)，一種用于涂覆內(nèi)置假體且尤其支 架和其它生物穩(wěn)定以及生物降解支架狀醫(yī)療裝置的方法，這種方法克服了 背景技術(shù)中所述的不利之處。正是根據(jù)本發(fā)明的方法，特別有關(guān)殼層脫離 的難以解決的風(fēng)險(xiǎn)、在脈管內(nèi)提供安全固定的難題、會(huì)引起組織刺激的邊 緣處的層和金屬與脈管壁之間的接觸面穿透的危險(xiǎn)才能夠得以避免。其 中，包圍支架的殼層具有支架的可撓性，而且還有助于賦機(jī)械剛度予醫(yī)療 裝置。此外，還存在以側(cè)面特異性方式引入活性劑(諸如，可以擴(kuò)散到脈 管壁中的細(xì)胞生長抑制劑，和例如能夠防止醫(yī)療裝置內(nèi)表面感染的抗生 素)的可能性。而且，也正是由于將不同涂層施加于內(nèi)表面和外表面上的 可能性，對于適應(yīng)各自植入部位處的生理?xiàng)l件的進(jìn)一步優(yōu)化才能夠達(dá)成。
還可能使用其它添加劑，例如能夠使所植入的經(jīng)此涂覆的醫(yī)療裝置成 像于放射照片中的物質(zhì)，諸如硫酸鋇或貴金屬。此外，外表面和內(nèi)表面可 以經(jīng)諸如上文所述的不同材料包圍。因此，舉例來說，能夠制造在外表面 上具有疏水性聚合物殼層,而內(nèi)表面是由親水性聚合物制成的醫(yī)療裝置。
這種方法提供在醫(yī)療裝置上，視需要以殼層的形式涂布含有或不含有添 加劑的任何生物穩(wěn)定或生物降解涂層材料的多種可能性。
由于并不是如WO 2005/030086中所述完全涂覆支架內(nèi)表面，而是將 聚合物皮層涂布在外表面上，故可能發(fā)生的從醫(yī)用品脫離的問題得以消 除。盡管將涂層涂布于外表面上，但支架內(nèi)表面仍可以視需要經(jīng)光滑連續(xù) 的聚合物層覆蓋，而經(jīng)涂覆的外表面也具有連續(xù)涂層，而不呈現(xiàn)任何空隙。 在由支架支柱形成支架的情況下，表面結(jié)構(gòu)的粗糙區(qū)域，在涂層下仍保持為 不平坦區(qū)域且從涂層升高，但不會(huì)在涂層中產(chǎn)生任何空隙。因此，盡管覆 蓋是施加在兩側(cè)以及整個(gè)表面上，但仍能夠確保安全固定于脈管內(nèi)。
借助所述方法可以實(shí)現(xiàn)， 一方面，由于涂層與植入體形成一個(gè)單元， 故不再有涂層脫離的可能；且另一方面，甚至在最極端的條件下，也能夠確 保經(jīng)涂覆支架的固定。由于金屬不會(huì)與組織接觸，故也不會(huì)再引起組織刺 激。
因此，可以提供完全或不完全具有連續(xù)覆蓋層的任何植入體，而不必 考慮其形狀和材料。 重要的是，正是由于這種方法，覆蓋層才可以成為植入體的整合部 分，因此在任何情況下，聚合物層與支架之間的分離，或相應(yīng)地聚合物層從 支架脫離都不會(huì)發(fā)生。同時(shí)，涂層能夠在不影響植入體的可撓性的情況下, 增加其機(jī)械剛度。
用于涂覆整個(gè)表面的本發(fā)明方法,優(yōu)選是由三個(gè)單獨(dú)的方法步驟組成。 在第一個(gè)步驟中，僅植入體而非間隙的化合物，涂覆有含有所選聚合物
A的溶液的均勻薄層。這一涂覆步驟對于預(yù)期將覆蓋整個(gè)表面的下一涂覆
步驟而言很重要。
聚合物可以由合成或天然獲得，或者也可以由不同的生物降解和/或生 物穩(wěn)定聚合物的混合物構(gòu)成。還可以混入適于因定時(shí)釋放而促進(jìn)治療過程 的活性劑。適當(dāng)?shù)幕钚詣┛梢砸暭膊《x擇，諸如抗發(fā)炎活性劑、細(xì)胞生 長抑制劑和細(xì)胞毒性劑、抗生素、抗血栓形成劑、抗真菌劑、殺真菌劑以 及上文所提及的活性劑。
在第二個(gè)步驟中，用聚合物A涂覆植入體的表面或完全涂覆植入體片 段，這一步驟是通過電紡絲或微量吸液以浸漬方法進(jìn)行。
出于這一目的，將植入體或相應(yīng)的醫(yī)療裝置排列在尺寸和形狀適合的 模具中，這和手指上的手指套類似，但必須以防止植入體或相應(yīng)的醫(yī)療裝 置移位的方式進(jìn)行。同時(shí)，無需使其附著過緊而導(dǎo)致變形。顯然制成不銹 鋼涂層工具的材料的選擇十分重要，這是因?yàn)楣ぞ叩牟牧咸匦裕瑫?huì)影響例如 溶劑從溶液中的蒸發(fā)。
如果應(yīng)用微量吸液方法和電紡絲方法，那么會(huì)存在聚合物B覆蓋醫(yī)療
裝置的不相鄰片段的間隙的可能性，這與浸漬方法不同。
除已描述的產(chǎn)生光滑表面的特點(diǎn)外，電紡絲還能夠構(gòu)成內(nèi)表面或/和外 表面，從而使其在植入體或相應(yīng)地片段的間隙中,形成小網(wǎng)格狀或粗網(wǎng)格狀網(wǎng)絡(luò)。
用聚合物B進(jìn)行涂覆的過程本身優(yōu)選是由兩個(gè)步驟組成。首先，用純 溶劑或相應(yīng)地用作為涂層提供的經(jīng)高度稀釋的聚合物溶液,潤濕安在工具上 的植入體或待涂覆的植入體片段。出于所述目的，優(yōu)選浸涂法。
本聚合物涂層A充當(dāng)金屬植入體與金屬覆蓋工具之間的腐蝕屏障。
一方面，能夠?qū)⒅踩塍w浸漬到液體中后所形成的氣泡去除；另一方 面，實(shí)際粘性涂層溶液的粘附力,因聚合物A的部分溶解而增加。
植入體與通過用聚合物A涂覆所獲得的工具之間的距離，對于第二個(gè)涂 覆步驟而言至關(guān)重要，這是因?yàn)?，由于所述距離的存在,而使得含有聚合物 B的覆蓋溶液能夠借助毛細(xì)管作用到達(dá)植入體的內(nèi)表面，并且使涂覆工具 的表面延伸到經(jīng)聚合物A完全涂覆的相鄰植入體元件的空隙中。
因此，植入體在其內(nèi)表面上獲得所需的光滑平坦表面。在外表面上，
植入體元件從聚合物層升高，這甚至在例如食管或氣管中存在的極端條件 下，也能夠安全固定植入體。
此外，正是由于這種方法，才使得提供具有不同于內(nèi)表面的聚合物材 料的外表面成為可能。因此，例如在氣管支架的情況下，可以另外用親水 性聚合物覆蓋內(nèi)表面。這更能改善粘液的排出。
除此之外，還存在將適當(dāng)?shù)幕钚詣┮胪繉拥目赡苄?，其中外表面?的活性劑可以不同于并入內(nèi)表面的活性劑。
為避免由植入體末端所引起的損傷，進(jìn)行另一步驟,對于表面的所述末 端須經(jīng)完全涂覆的醫(yī)療裝置而言極為有益。所獲得的涂層并未沿植入體的 邊緣切開，而是將突出部分保留在兩端上，并且在進(jìn)行這一最后的操作步 驟時(shí)，將所述突出部分折疊在植入體的邊緣上。通過施加壓力和熱,將折疊 部分整合到下部層中。因此切邊不再可見。將折疊邊緣與下部涂層,以不再 可能彼此辨別的方式結(jié)合。正是由于這一步驟，才使得涂層可能從邊緣脫 離的風(fēng)險(xiǎn)得以消除。另一有利之處在于，較厚的涂層不易損壞。舉例來 說，當(dāng)氣管支架在咳嗽的過程中移位，而致使支柱端能夠穿透較薄的涂層 時(shí)，就會(huì)發(fā)生涂層損壞的情況。因此，氣管因當(dāng)時(shí)無涂層的開放尖端而受 損傷，而這也是可能造成其它問題的涂層存在的弱點(diǎn)。除由此實(shí)現(xiàn)的安全 性增加外，較厚的邊緣層還允許諸如取出植入體所必需的元件的附裝，其 中所述層可以安放在所述邊緣周圍，并且因此將裝置密封。
還可將活性劑引入這一折疊涂層的邊緣中,并且隨后將其從所述儲(chǔ)集器 中緩慢釋放。
還存在一種可能性，即，例如在不形成電偶的風(fēng)險(xiǎn)的情況下，借助能 夠并入較厚邊緣以及整個(gè)涂層中的重金屬鹽或貴金屬，來改進(jìn)射線照相過程 的可見性，所述電偶能夠在金屬之間直接接觸的情況下，輕易地產(chǎn)生。
因此，已證實(shí)，本文所述的方法完全克服了本文所述的已知的管腔內(nèi) 假體的問題。出于這一目的，關(guān)于植入體的形狀和材料、生物相容涂層材 料以及活性劑的變化形式可能性不受限制，而這些可能性首先都是對患者 有益的組合。
因此，截至目前，例如使用支架來限制膽道癌還不是標(biāo)準(zhǔn)程序。然 而，在所述情形中，僅10%能夠成功地利用手術(shù)去除。這些患者的平均期望 壽命為1年。使用根據(jù)本方法，完全涂覆并且適用于膽道中的視情況含有化 療劑的植入體， 一方面因內(nèi)置假體施加一定平衡壓力，而能夠防止身體內(nèi)腔 收縮，并且同時(shí)能夠減緩或甚至終止腫瘤生長，且因此在維持較高或良好 生活質(zhì)量的同時(shí)，能夠至少提供延長生命的治療。
此外，本發(fā)明的涂層也可以用于血管系統(tǒng)中。在形成動(dòng)脈瘤的情況 中，其可以例如以防止動(dòng)脈瘤因持續(xù)的血液供應(yīng)而增大的方式使用。
作為另一實(shí)例，所述醫(yī)療裝置可用作組織工程設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，其中電紡 絲可能是所選擇的主要方法。
具體實(shí)施方式
實(shí)例
實(shí)例l:借助噴涂方法預(yù)涂覆支架
將支架固定在旋轉(zhuǎn)器的桿上，并且使用1%聚氨酯溶液以極慢的旋轉(zhuǎn) 速度通過向上和向下緩慢移動(dòng)噴槍來進(jìn)行噴涂。噴涂后，支架呈現(xiàn)無光澤 的灰色，因此可以進(jìn)行光學(xué)噴涂控制。特別重要的是，邊緣處需準(zhǔn)確噴 涂，可以通過額外的周圍噴涂來確保。隨后使支架干燥。
實(shí)例2:聚砜噴涂溶液
稱取176毫克聚醚砜(polyethersulphone， PS， Odel ，購自Solvay) 并且用氯仿(0.88% PS溶液)將其補(bǔ)足到20克，并如實(shí)例1所述將其噴涂 于支架上。
實(shí)例3:通過浸涂涂覆經(jīng)噴涂的支架的整個(gè)表面
將聚氨酯溶解于THF中，由此獲得14%的溶液。小心地將根據(jù)實(shí)例1 預(yù)涂覆的支架安在適當(dāng)?shù)哪＞呱稀?br> 首先將安裝有支架的工具的頭部浸入純的THF中，直到能夠看到氣泡 升起。隨后，將支架緩慢浸入14%的聚氨酯溶液中。15秒后，緩慢取出核 心部分并且迅速使其水平定向，且翻轉(zhuǎn)所述核心部分，從而使聚氨酯 (polyurethane， PU)均勻分布于支架上，并將其干燥。
當(dāng)PU停止流動(dòng)后，在通風(fēng)櫥下將所述核心部分干燥，且隨后在干燥 烘箱中在95'C下回火45分鐘。冷卻后，將其浸入溫的03%十二垸基硫酸 鈉(sodium dodecyl sulfate, SDS)溶液中，以使支架與工具脫離。在通過流 動(dòng)水并且用0.5摩爾濃度的氫氧化鈉沖洗進(jìn)行純化后，在流動(dòng)水和去離子 水(Deionized Water, DI water)下對其進(jìn)行徹底沖洗。
實(shí)例4:通過浸涂涂覆經(jīng)PU/特麥角脲噴涂的支架的整個(gè)表面 浸涂溶液是由在聚合物中以重量計(jì)為30%的特麥角脲所組成，隨后，經(jīng) THF稀釋到10%。接下來的程序如實(shí)例2中所述。
實(shí)例5:通過浸涂涂覆經(jīng)PU/環(huán)孢霉素噴涂的支架的整個(gè)表面 浸涂溶液是由在聚合物中以重量計(jì)為30M的環(huán)孢霉素A所組成，隨后， 經(jīng)THF稀釋到10%的濃度。接下來的程序如實(shí)例2中所述。
實(shí)例6:根據(jù)噴涂方法涂覆經(jīng)紫杉醇涂覆的支架的整個(gè)表面 將整個(gè)表面經(jīng)根據(jù)實(shí)例1和實(shí)例2的聚合物涂覆的支架水平附裝于薄 的金屬棒上，將所述金屬棒安裝在旋轉(zhuǎn)進(jìn)料裝置的旋轉(zhuǎn)軸上，并且以10轉(zhuǎn) /分(rpm)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。安裝支架以使所述支架的內(nèi)表面不會(huì)與所述棒接觸。 以2.2厘米的進(jìn)料幅度、4厘米/秒的進(jìn)料速度和支架與噴嘴之間的距離為8 厘米的條件下，使用相應(yīng)噴涂溶液對支架進(jìn)行噴涂。在室溫下干燥(約15
分鐘)且隨后在通風(fēng)櫥中干燥整夜后，再次稱量支架。
噴涂溶液的制備將44毫克紫杉醇(taxol)溶解于6克氯仿中。 實(shí)例7:經(jīng)PU覆蓋的支架邊緣的折疊
用乙醇清潔聚合物殼層的突出邊緣，以防止PU粘貼在一起。隨后， 將PU邊緣折疊在支架邊緣的周圍。將邊緣弄平,直到不再看到任何折痕為 止。在這一過程中，重要的是，所述邊緣不應(yīng)折疊過緊(無冠狀結(jié)構(gòu)！)， 否則支架末端可能會(huì)穿透覆蓋層并且產(chǎn)生孔。
實(shí)例8:將所述邊緣作為活性劑的儲(chǔ)集器
如實(shí)例6中所述，將經(jīng)完全涂覆的支架兩端上的聚合物殼層的重疊邊 緣向后折疊，并且在將其弄平之前，用200微升以重量計(jì)為30%的Fasudil 于乙醇/水(50:50,體積:體積)的溶液加以填充，且隨后，略加干燥直到繼 續(xù)進(jìn)行如實(shí)例6中所述的方法。
實(shí)例9:安裝用于取出支架的操作元件
出于這一目的，將粘性聚氨酯纖維安裝在根據(jù)實(shí)例3所涂覆的中空體 的重疊聚合物邊緣周圍，并且如實(shí)例7中所述，從而使纖維的起始部分和末 端沿直線會(huì)合，在折疊后，起始部分和末端直接在支架的下方終止。為形 成環(huán)，用針以與纖維起始部分成90。的角度來引導(dǎo)纖維穿過突出的聚合物 殼層，接著使纖維回到外表面，此時(shí)的位置與第一次穿刺的位置有相當(dāng)?shù)木?離，從而形成相對于支架的縱軸成90。角，并且朝向圓周的中心而定向的環(huán) 柄。以與纖維起始部分成270。的角度，進(jìn)行相同的程序直到纖維末端到達(dá)纖 維起始部分為止。隨后，進(jìn)行邊緣折疊，將兩個(gè)環(huán)的位置從與縱軸垂直的位 置變成與縱軸平行的位置，因此，可以將兩個(gè)位置上的聚合物環(huán)視作經(jīng)涂 覆中空體的環(huán)狀延伸。如實(shí)例10所述，通過密封折疊邊緣，能夠?qū)U纖 維穩(wěn)固地整合到邊緣中。
實(shí)例10:折疊的密封
通過施加壓力和熱來對折疊邊緣進(jìn)行密封。出于這一目的，再次將支 架放在模具上。將填補(bǔ)有硅膠泡沫帶的一個(gè)軟管夾鉗分別放到各個(gè)支架末 端上，并且借助扭矩扳手將其扎緊。隨后，將支架放到干燥烘箱中在95'C下 干燥至少4小時(shí)。冷卻后，松開所述夾鉗并，且如實(shí)例3所述，通過在SDS 浴中潤濕，來對所述支架進(jìn)行分離、純化和空氣干燥。
實(shí)例ll:親水性涂覆經(jīng)完全涂覆的內(nèi)腔側(cè)
將溶劑異丙醇、甲基乙基酮和二丙酮醇以1:2:1的體積比混合，并且在 PVP中攪拌以獲得35%的溶液。
將整個(gè)表面經(jīng)聚合物涂覆的支架安在錐形金屬殼上，從而使PVP溶液
能夠填充錐體與支架之間的間隔。在這種情況中，重要的是，當(dāng)僅打算對 內(nèi)側(cè)進(jìn)行涂覆時(shí)，則無溶液液滴從上部邊緣流下。在短暫停留后，將支架 提起并且使錐體內(nèi)的溶液排干。因此，支架中的溶液滴完。
干燥和交聯(lián):在干燥烘箱中進(jìn)行干燥后，將支架以垂直位置放入紫外
線(UltraViolet， UV)室中，從而使射線能夠從上方照入支架中，并且以500 瓦的功率對支架進(jìn)行照射。隨后，通過用水徹底沖洗支架，來去除未交聯(lián)的 PVP。
實(shí)例12:支架的部分涂覆(d:3毫米)
溶液:溶于20毫升N-甲基-2-吡咯垸酮中的3.2毫克PU
將經(jīng)噴涂的支架安在適當(dāng)而能夠自由旋轉(zhuǎn)的模具上，從而使其能夠與 光滑底層完全鄰接。
將涂層涂布成至少兩層，其中,借助毛刷來吸收溶液,并將所述溶液涂 布于待涂覆的區(qū)域上，直到所述區(qū)域經(jīng)溶液完全覆蓋為止。
一旦對選定進(jìn)行涂覆的各個(gè)區(qū)域進(jìn)行填充，須填充至達(dá)到所需的涂層 厚度，才在9(TC下對支架進(jìn)行干燥。冷卻后，使支架與模具分離。
實(shí)例13:借助電紡絲使用小網(wǎng)格狀的聚醚砜纖維網(wǎng)絡(luò)來涂覆支架片段
溶液聚醚砜的以重量計(jì)20%二氯甲烷溶液
將溶液填入電紡絲設(shè)備的玻璃吸液管中。施加12千伏的電壓，并且以 3毫升/小時(shí)的流速，將聚醚砜纖維涂布于待涂覆的支架片段上，其中，支架 距離為25厘米,并且在對一個(gè)支架支柱進(jìn)行涂覆后，再對另一個(gè)進(jìn)行涂覆。
實(shí)例14:通過界面縮聚法涂覆支架的整個(gè)表面
用于界面縮聚的模具，是由一端為圓錐形逐漸地變細(xì)的桿或針，且另一 端為平坦的桿或針?biāo)鶚?gòu)成，因此，能夠以穩(wěn)定且垂直的方式放置所述工 具。將細(xì)線附于逐漸變細(xì)端，其將在整個(gè)涂覆過程中向上定向，將所述細(xì) 線與提升裝置連接在一起，因此能夠垂直向上地拉伸支架。
小心地將支架安裝在適當(dāng)?shù)哪＞呱?并且將其放在含有15毫升二氯化 己二酸于500毫升氯仿中的溶液的反應(yīng)器的中央。所述模具須經(jīng)下層溶液 完全覆蓋。僅附在提升裝置上的細(xì)線能夠伸出反應(yīng)器。此后，用22克 a，co-l，6-己二胺和40克碳酸鈉于600毫升水中的混合物緩慢地外涂覆所述 溶液。在界面區(qū)域上形成聚合物薄膜。此時(shí),緩慢且有規(guī)律地將支架從溶液 中拉出，從而使由此形成的管能夠包繞支架。當(dāng)涂層與支架末端具有1厘 米重疊時(shí)，通過中斷向上的移動(dòng)來終止縮合反應(yīng)。隨后，用50%乙醇沖洗 經(jīng)包覆的支架，用水徹底清洗,并且在干燥烘箱中在3(TC下進(jìn)行干燥。
實(shí)例15:用肝素衍生物共價(jià)涂覆支架以賦予支架表面以血液相容特征 在超聲波浴中，用丙酮和乙醇，使由醫(yī)用不銹鋼LVM 316制成的不膨脹 支架脫脂，并且在干燥烘箱中，在10(TC下進(jìn)行干燥。隨后，將其浸入2%的3-氨基丙基三乙氧基硅垸于乙醇/水混合物(50:50 (體積/體積))中的溶液 中,歷時(shí)5分鐘,并且在IO(TC下對其進(jìn)行干燥。接著用去礦物質(zhì)水洗滌支 架。
4。C下，將3毫克脫硫和再乙酰化的肝素溶解于30毫升0.1摩爾濃度的 2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸(2-(N-Morpholino)ethanesulfonicacid， MES)緩沖液 (pH4.75)中，并且將其與30毫克N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉基乙基)碳化二酰 亞胺-甲基-對甲苯磺酸酯混合。4'C下，在這一溶液中,將支架攪拌15小 時(shí)。隨后，用水、4摩爾濃度的氯化鈉溶液和水，分別沖洗所述支架2小 時(shí)。
實(shí)例16:用硅膠殼層浸涂支架以用于回腸造口術(shù)
根據(jù)實(shí)例2，用市售的溶解于N-甲基吡咯烷酮中的硅膠嵌段聚合物 (Gelest Sibrid )溶液,涂覆安裝在適當(dāng)模具上的支架。隨后，在干燥烘箱 中，在75。C下完全去除溶劑，并且使用溫水，小心地使經(jīng)涂覆支架與工具分 離。如實(shí)例2和3中所述，通過用乙醇和THF潤濕來折疊重疊邊緣,并且將 其與支架連接在一起。
實(shí)例17:用硅膠殼層涂覆支架
將根據(jù)實(shí)例1涂覆的支架安裝在適當(dāng)?shù)哪＞呱?，并且用根?jù)乙酰氧基 交聯(lián)系統(tǒng)(例如，購自NuSil的MED1-6604、 MED-6605或MED6-6606) 縮聚的預(yù)聚物硅膠分散液進(jìn)行噴涂。在噴涂之前，借助適當(dāng)溶劑(例如， 用正己烷、THF、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚)將所述分散液稀釋 到適于噴涂的濃度(溶劑中以重量計(jì)約1-2%的聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物)。 噴涂過程之后，通過分離相應(yīng)的低分子量碳酸來發(fā)生預(yù)聚物的縮聚反應(yīng)， 由此形成硅膠殼層，同時(shí)，在室溫和至少30%的相對空氣濕度下，對支架進(jìn) 行干燥。
干燥過程完成后，用少量水，使經(jīng)硅膠涂覆的支架與模具分離,且隨后 用水進(jìn)行清洗,直到支架達(dá)到水的pH值為止。
實(shí)例18:測定磷酸鹽緩沖鹽水(Phosphate buffered saline, PBS)緩
沖液中載有活性劑的支架的洗脫表現(xiàn)
視支架的尺寸而定，將PBS緩沖液倒入含有支架的足夠小的容器中， 直到支架完全被PBS覆蓋為止。此后，用封口膜(parafilm)密封容器，并 且在干燥烘箱中以37i:進(jìn)行培育。所選擇的時(shí)間間隔終止后，通過吸液,將 上清液去除,并且在306納米下，測量其UV吸收。
實(shí)例19:用生物降解聚合物浸涂支架的整個(gè)表面
將根據(jù)實(shí)例1噴涂的支架安裝在模具上,并且放入以重量計(jì)15%的聚交 酯-氯仿浸涂溶液中，并如實(shí)例3中所述進(jìn)行涂覆。隨后，在室溫下，在空氣 中干燥支架,并且通過用丙酮潤濕,將其與模具分離。
實(shí)例20:用生物降解聚合物和活性劑噴涂支架的整個(gè)表面
將根據(jù)實(shí)例1噴涂的支架安裝在模具上，并且用雷怕霉素-聚交酯-乙交 酯溶液對所有側(cè)面進(jìn)行均勻噴涂，且在室溫下,于空氣進(jìn)行干燥。重復(fù)這一 過程至少兩遍。隨后，使經(jīng)完全涂覆的支架與模具分離。
噴涂溶液
稱取22毫克聚交酯-乙交酯共聚物(poly lactide-co-glycolide， PLGA)和22毫克雷怕霉素，并且用氯仿將其補(bǔ)足到5克。
權(quán)利要求
1.一種用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中在第一個(gè)涂覆步驟中，用聚合物涂層完全或部分覆蓋形成所述柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的所述內(nèi)置假體的支柱，以及在第二個(gè)涂覆步驟中，用聚合物涂層涂覆位于形成所述柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的支柱之間的至少一部分間隙的整個(gè)表面。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其包括以下步驟a) 提供柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體，所述內(nèi)置假體具有不連續(xù)表面以及 形成所述柵格或網(wǎng)格的支柱之間的間隙；b) 用聚合物A至少部分地涂覆所述支柱；C)用有機(jī)溶劑潤濕經(jīng)所述聚合物A涂覆的所述內(nèi)置假體的表面；d)用具有聚合物B的聚合物涂層涂覆形成所述柵格狀或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的支柱之間的至少一部分間隙的整個(gè)表面。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其包括以下步驟a) 提供柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體，所述內(nèi)置假體具有不連續(xù)表面并包含具有內(nèi)表面及外表面的支柱以及所述個(gè)體支柱之間的間隙；b) 用聚合物A至少部分地涂覆所述支柱的內(nèi)表面以及外表面； C)用有機(jī)溶劑潤濕經(jīng)所述聚合物A涂覆的所述內(nèi)置假體的表面；d)用具有聚合物B的聚合物涂層涂覆所述內(nèi)表面及/或外表面以及所述支柱之間的間隙的至少一部分的整個(gè)表面。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的 整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述涂覆步驟b)是通過噴涂或電紡絲進(jìn) 行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的 整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述支柱之間的間隙在所述涂覆步驟b) 中未經(jīng)聚合物層覆蓋。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的 整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述步驟c)的潤濕是通過浸涂或噴涂進(jìn) 行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng) 格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中用于所述步驟c)的潤濕 中的所述有機(jī)溶劑含有比所述步驟d)的溶液中的所述聚合物B濃度小的 聚合物B。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng) 格狀內(nèi)fi假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述聚合物A及/或所述聚合物B是選自包括以下物質(zhì)的群組諸如聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸丁酯等的聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亞胺、聚碳酸酯、polycarbourethane、聚 乙烯酮、聚鹵代乙烯、聚偏二鹵乙烯、聚乙烯醚、聚乙烯芳烴、聚乙烯 酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、 聚烯烴彈性體、聚異丁烯、三元乙丙橡膠、氟硅氧烷、羧甲基殼聚糖、聚 對苯二甲酸乙二酯、聚戊酸酯、羧甲基纖維素、纖維素、人造纖維、三乙 酸人造纖維、硝酸纖維素、乙酸纖維素、羥乙基纖維素、丁酸纖維素、乙 酸丁酸纖維素、乙基-乙酸乙烯共聚物、聚砜、聚醚砜、環(huán)氧樹脂、丙烯腈 -丁二烯-苯乙烯樹脂、諸如聚硅氧烷等的有機(jī)硅、聚鹵乙烯以及共聚物、 纖維素醚、三乙酸纖維素、殼聚糖、殼聚糖衍生物、諸如亞麻仁油等的可 聚合油以及共聚物及/或上述物質(zhì)的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng) 格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述聚合物A和/或所述 聚合物B是選自包括以下物質(zhì)的群組聚戊內(nèi)酯、聚-s-癸內(nèi)酯、聚交酯、 聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚羥 基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(l，4-二氧雜環(huán) 己烷-2，3-二酮)、聚(l,3-二氧雜環(huán)己垸-2-酮)、聚對二氧雜環(huán)己酮、諸如聚 順丁烯二酸酐等的聚酐、聚羥基甲基丙烯酸酯、纖維蛋白、聚氰基丙烯酸 酯、聚己內(nèi)酯二甲基丙烯酸酯、聚-(3-順丁烯二酸、聚己內(nèi)酯丁基丙烯酸 酯、來自寡聚己內(nèi)酯二醇以及寡聚二氧雜環(huán)己酮二醇等的多嵌段聚合物、 諸如聚乙二醇以及聚(對苯二甲酸丁二酯)等的聚醚酯多嵌段聚合物、 polypivotolactone、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己內(nèi)酯-乙交酯、聚(，乙基 谷氨酸酯)、聚(DTH-亞氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(雙酚 A-亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚 亞氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚 酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[(對羧基苯氧基)丙烷]、聚羥基戊酸、聚酐、聚 氧化乙烯-氧化丙烯、軟質(zhì)聚氨酯、主鏈中具有氨基酸殘基的聚氨酯、諸如 聚氧化乙烯等的聚醚酯、聚烯烴草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜 膠、纖維蛋白原、淀粉、膠原質(zhì)、含蛋白質(zhì)聚合物、聚氨基酸、合成聚氨 基酸、玉米蛋白、經(jīng)修飾玉米蛋白、聚羥基垸酸酯、果膠酸、actinic acid、經(jīng)修飾和未修飾纖維蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白以及透 明質(zhì)酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸軟骨素、葡聚糖、p-環(huán)糊精和與PEG 和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、膠原質(zhì)、膠原質(zhì)-N-羥基琥珀酰亞胺、上述物質(zhì)的修飾形式以及共聚物及/或上述物質(zhì)的混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中用聚合物涂層借助浸 涂、電紡絲及/或微量吸液完全覆蓋所述內(nèi)置假體的表面。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中將至少一種抗增殖、抗 遷移、抗血管生成、抗發(fā)炎、消炎、細(xì)胞生長抑制、細(xì)胞毒性及/或抗血栓形成活性劑涂布及/或并入所述具有聚合物A的層的下方、之中及/或其 l:.，及/或所述具有聚合物B的層或部分所述層的下方、之中及/或其上。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整 個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述抗增殖、抗遷移、抗血管生成、抗發(fā) 炎、消炎、細(xì)胞生長抑制、細(xì)胞毒性及/或抗血栓形成活性劑是選自包括以 下物質(zhì)的群組西羅莫司/雷怕霉素、依維莫司、吡美莫司、生長抑素、他 克莫司、羅紅霉素、道諾霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥紅霉素、麥 迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多葉霉素、西立 伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、帕伐 他汀、匹伐他汀、長春質(zhì)堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、依托泊 苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、羅莫司汀、環(huán)磷酰胺、4-羥基氧基 環(huán)磷酰胺、雌莫司汀、美法蘭、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯達(dá) 莫司汀、達(dá)卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奧舒凡、替莫唑胺、塞替派、 多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊達(dá)比星、博來霉素、絲裂 霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟達(dá)拉濱、氟達(dá)拉濱-5'-二氫磷酸鹽、克拉 屈濱、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、 多烯紫衫醇、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、安吖啶、依立替康、托泊替康、羥 基脲、米替福新、噴司他丁、阿地白介素、維甲酸、天冬酰胺酶、培加帕 酶、阿納托唑、依西美坦、來曲唑、福美坦、氨魯米特、阿霉素、阿齊紅 霉素、螺旋霉素、西法安生、8-a-麥角靈、二甲基麥角靈、田麥角堿、1-烯丙基麥角乙脲、1-烯丙基特麥角脲、溴麥角脲、溴麥角環(huán)肽、野麥角 堿、麥角克堿、麥角異克堿、麥角柯堿、麥角異柯寧堿、麥角隱亭、麥角 隱寧堿、麥角新堿、麥角托辛、麥角生堿、麥角異生堿、麥角異新堿、麥 角胺、麥角異胺、麥角瓦靈、麥角腈、麥角乙脲、麥角醇、麥角酸、麥角 酸酰胺、麥角酸二乙胺、異麥角酸、異麥角酰胺、異麥角酸二乙胺、美舒 麥角、麥角芐酯、甲基麥角新堿、甲基麥角新堿、二甲麥角新堿、培高利 特、丙麥角脲以及特麥角脲、塞來考昔、沙立度胺、Fasudi產(chǎn)、環(huán)孢霉 素、平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑2w、埃博霉素A以及B、米托蒽醌、硫唑嘌 呤、霉酚酸酯、反義c-myc、反義b-myc、白樺脂酸、喜樹堿、PI-88(其為 硫酸低聚糖)、黑素細(xì)胞促進(jìn)激素、活性蛋白c、白細(xì)胞介素i-p-抑制劑、胸腺素a-l、反丁烯二酸以及其酯、鈣泊三醇、他卡西醇、拉帕醇、(3-拉帕 醌、鬼臼毒素、樺木素、鬼臼酸的2-乙基肼、莫拉司亭(其為重組人類顆粒 細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)、聚乙二醇干擾素a-2b、來格司亭(其為重組 人粒細(xì)胞集落刺激因子)、非格司亭、聚乙二醇、達(dá)卡巴嗪、巴利昔單抗、 達(dá)克珠單抗、選擇蛋白/細(xì)胞因子拮抗劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、鈣粘 素、細(xì)胞因子抑制劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑、核因子kB、血管肽素、環(huán)丙沙 星、氟西汀、抑制肌肉細(xì)胞增殖的單克隆抗體、牛堿性成纖維細(xì)胞生長因 子拮抗劑、普羅布考、前列腺素、1，11-二甲氧基香豆素-6-酮、l-羥基-ll-甲氧基香豆素-6-酮、東茛菪內(nèi)酯、秋水仙堿、諸如季戊四醇四硝酸酯、斯 得酮亞胺以及S-亞硝基衍生物等的一氧化氮供體、它莫西芬、十字孢堿、 P-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羥孕酮、環(huán)戊 丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾葉香茶菜丙素和用于治療癌癥 的其它萜類化合物、維拉帕米、酪氨酸激酶抑制劑/酪氨酸磷酸化抑制劑、 環(huán)孢霉素A、諸如6-a-羥基-紫杉醇等的紫杉醇和其衍生物、巴卡丁、泰索 帝、合成和由天然來源獲得的二氧化三碳大環(huán)寡聚物和其衍生物、單苯丁 唑酮、醋炎痛、雙氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、鄰氨甲?；?苯氧基-乙 酸、利多卡因、酮基布洛芬、甲滅酸、吡羅昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、 青霉胺、腫瘤抑素、阿瓦斯丁、 D-24851、 SC-58125、羥氯喹、金諾芬、 金硫基丁二酸鈉、奧沙西羅、塞來考昔、P-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麥替卡 因、聚乙二醇單十二醚、香草壬酰胺、左薄荷腦、苯佐卡因、七葉皂甙、 艾力替新、D-24851(Calbiochem)、秋水仙胺、細(xì)胞松弛素A-E 、 indanocine、諾考達(dá)唑、S 100蛋白、枯草菌肽、玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗 劑、氮卓斯汀、胍基環(huán)化酶刺激劑、金屬蛋白酶1和2組織抑制劑、游離 核酸、并入病毒遞質(zhì)的核酸、脫氧核糖核酸和核糖核酸片段、纖溶酶原活 化因子抑制劑l、纖溶酶原活化因子抑制劑2、反義寡核苷酸、血管內(nèi)皮生 長因子抑制劑、胰島素樣生長因子1、諸如頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢 克洛、頭孢西丁、妥布霉素以及慶大霉素等的來自抗生素群組的活性劑、 諸如雙氯西林、苯唑西林、磺胺類以及甲硝唑等的青霉素類、諸如阿加曲 班、阿斯匹林、阿昔單抗、合成抗纖維蛋白酶、比伐盧定、香豆定以及愛 諾索帕林等的抗血栓形成劑、脫硫和N-再乙酰化肝素、組織纖溶酶原活化 劑、GpIIb/nia血小板膜受體、因子Xa抑制劑抗體、肝素、水蛭素、r-水蛭 素、PPACK、魚精蛋白、2-甲基噻唑烷-2，4-二甲酸的鈉鹽、尿激酶原、鏈 激酶、華法林以及尿激酶、諸如dipyramidole、 trapidi產(chǎn)以及硝普鹽等的血 管擴(kuò)張劑、諸如三唑并嘧啶以及seramin等的血小板來源的生長因子拮抗 劑、諸如卡托普利、西拉普利、賴諾普利、恩納普利以及氯沙坦等的乙酰 膽堿酯酶抑制劑、硫蛋白酶抑制劑、前列腺環(huán)素、伐哌前列素、干擾素ot、 P和Y、組胺拮抗劑、血清素阻滯劑、細(xì)胞凋亡抑制劑、諸如p65、 NF-kB以及Bcl-xL等的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑的反義寡核苷酸、溴氯哌喹酮、石肖 苯地平、生育酚、維生素Bl、 B2、 B6和B12、葉酸、嗎多明、茶多酚、 表兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素沒食子酸酯、乳香酸和其衍生物、來 氟米特、阿那白滯素、依那西普、柳氮磺吡啶、依托伯苷、雙氯青霉素、 四環(huán)素、去炎松、表紫蘇霉素、普魯卡因胺、D24851、 SC-58125、視黃 酸、奎尼丁、吡二丙胺吡二丙胺、氟卡胺、普羅帕酮、索他洛爾、胺碘 酮、諸如環(huán)落地生根素A等的天然或合成獲得的類固醇、樺褐孔菌醇、 maquiroside A、 ghalakinoside、 mansonine、 strebloside、醋酸氫化可的松、 倍他米松、地塞米松、諸如非諾洛芬、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸以 及苯丁唑酮等的非類固醇類物質(zhì)、諸如阿昔洛維、更昔洛韋以及齊多夫定 等的其它抗病毒劑、諸如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、酮康唑、咪康 唑、制霉素以及特比萘芬等的抗真菌藥、諸如氯喹、甲氟喹以及奎寧等的 抗原生動(dòng)物劑、此外，諸如hippocaesculin、玉蕊醇-C21-當(dāng)歸酸酯、 14-dehydroagrostistachin 、agroskerin 、agrostistachin 、 17-hydroxyagrostistachin等的天然砲類化合物、ovatodiolid、 4，7-氧基環(huán)防 風(fēng)草酸、baccharinoids Bl、 B2、 B3以及B7、 土貝母皂苷、bruceanols A、 B以及C、抗痢鴉膽子苷C、鴉膽子苦苷N以及P、異去氧地膽草素、白花 地膽草內(nèi)酯A以及B、甘油茶堿A、 B、 C以及D、熊果酸、hyptatic acid A、澤渥萜、異德國鳶尾醛、變?nèi)~美登木醇、effusantin A、香茶菜甲素A 禾口 B、長栲利素B、黃花香茶菜素C、 kamebaunin、 leukamenin A禾口 B、 13，18-脫氫-6-a-senecioyloxychaparrin、 美ID紅豆杉素A及B、 regenilol、 雷 公藤內(nèi)酯、此外,磁麻苷、毒毛旋花苷、馬兜鈴酸、氨基喋呤、羥胺喋呤、 白頭翁素、原白頭翁素、小檗堿、cheliburin chloride 、毒芹毒素、 sinococuline、風(fēng)車子阻生素A以及B、柘樹異黃酮A、姜黃、二氫兩面針 堿、氯化兩面針堿、12-P-羥基妊娠雙烯-3，20-二酮、銀杏酚、白果酚、白 果新酸、堆心菊素、大尾搖堿、大尾搖堿-N-氧化物、向陽紫草堿、糖苷 la、爵床脂素A以及B、 larreatin、 malloterin、野梧桐色原烯、異丁酰野梧 桐色原烯、maquiroside A、 marchantin A、 美登素、lycoridicin、 石蒜西 定、水鬼蕉堿、鵝掌揪堿、氧化黃心樹寧堿、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII、 bisparthenolidine、 杠賴卩毒苷A、 熊果酸、deoxypsorospermin、 psycorubin、 篦麻毒素A、 血根堿、manwu wheat acid、 methylsorbifolin、 來自spathelia 的色酮、stizophyllin、 mansonine、 東非馬錢堿、dihydrousambaraensine、 hydroxyusambarine 、 strychnopentamine 、 strychnophylline 、 烏撒巴林、 usambarensine、西瑞香素、落葉松脂素、甲氧基落葉松脂素、丁香脂素、 傘形酮、afromoson、 acetylvismione B、 desacetylvismione A、 vismioneA及 B以及諸如胱氨酸等的含硫氨基酸、以及上述活性劑的鹽、水合物、溶劑 化物、對映異構(gòu)物、外消旋化合物、對映異構(gòu)物混合物、非對映異構(gòu)物混 合物以及其混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng) 格狀內(nèi)驚假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述待涂覆的內(nèi)置假體 具有管狀、螺旋狀及/或麻花狀結(jié)構(gòu)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的用于涂覆柵格狀或網(wǎng) 格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其特征在于其中所述待涂覆的內(nèi)置假體 為支架、冠狀動(dòng)脈支架、血管支架、氣管支架、支氣管支架、尿道支架、 食管支架、膽支架、腎支架、用于小腸的支架、用于大腸的支架、喉部植 入體、旁路、導(dǎo)管或回腸造口。
15. —種能夠根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求獲得的內(nèi)置假體。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的內(nèi)置假體，其特征在于其適用于預(yù)防、減 少或治療狹窄、再狹窄、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、脈管閉塞、脈管收縮、 動(dòng)脈瘤以及用于人造開口及通道。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于涂覆柵格狀或網(wǎng)格狀內(nèi)置假體的整個(gè)表面的方法，其中最初對內(nèi)置假體提供覆蓋內(nèi)置假體材料表面的薄層，并且隨后對整個(gè)內(nèi)置假體表面進(jìn)行涂覆，其中所述對整個(gè)表面進(jìn)行的涂覆將會(huì)覆蓋支柱以及個(gè)體支柱之間的間隙。
文檔編號A61L27/34GK101171042SQ200680015202
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日
發(fā)明者羅蘭·河瑞斯, 羅杰·卡司伯斯, 艾利克·霍夫曼, 邁可·霍夫曼, 邁可拉·史凱爾尼克, 馬力塔·林森 申請人:漢莫堤克股份有限公司