專利名稱：：包含活性成分、泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑和二醇的混懸制劑、其用于生產(chǎn)治療眼科...的制作方法包含活性成分、泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑和二醇的混懸制劑、其用于生產(chǎn)治療眼科病癥的藥物的用途
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用于治療眼科病癥的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及奈帕芬胺和其它眼科藥物的局部給藥的混懸制劑。奈帕芬胺也稱為2-氨基-3-苯曱?；揭阴０贰Ｃ绹鴮＠?,475,034中公開了局部應(yīng)用奈帕芬胺和3-苯曱?；揭宜岬钠渌０泛王パ苌飦碇委熝劭蒲装Y和疼痛。根據(jù)該，034專利，包含3-苯曱酰基苯乙酸衍生物的組合物可制成多種可局部給藥的眼科組合物，例如溶液、混懸液、凝膠劑或軟膏。該組合物任選的包含防腐劑，例如苯扎氯銨；和增稠劑，例如卡波姆、羥乙基纖維素或聚乙烯醇。但是，該'034專利未公開任何包含泊洛沙姆或美洛沙泊(meroxapol)表面活性劑和丙二醇的組合的奈帕芬胺或其它眼科藥物的制劑。有時試圖增加局部給藥的藥物的角膜通量。許多二醇類、包括丙二醇是已知的"滲透增強劑"。參見例如，美國專利號6，765，001。該專利公開了用于皮膚局部施用的皮質(zhì)激素制劑。該參考制劑包含作為皮膚滲透增強劑的丙二醇。也已經(jīng)在尋找用于眼科局部給藥的藥物的角膜滲透增強劑。參見例如，美國專利號5,369,095，其公開了作為角膜滲透增強劑的十二烷基麥芽苷的應(yīng)用。也參見美國專利號6,630,135和6，835，392,其除了十二烷基麥芽苷之外還公開了其它用于粘膜組織的滲透增強劑。這些滲透增強劑的目的是增加局部給藥的藥物的角膜滲透。泊洛沙姆、美洛沙泊和poloxamine表面活性劑是已知的。它們用于隱形眼鏡的護理液和治療性的眼科組合物，包括抗炎組合物。參見例如，美國專利號6，037，328;6,544,953;6,486,215;和5,631,005。雖然泊洛沙姆和美洛沙泊表面活性劑(包括那些市售的如Pluronic和Pluronic⑧R表面活性劑)和丙二醇分別已知可用于局部給藥的眼科組合物，但它們還沒有與奈帕芬胺組合應(yīng)用過，并且它們對微溶于水的眼科藥物的角膜滲透的組合效果還未被公開。發(fā)明簡述本發(fā)明的組合物是奈帕芬胺或其它微溶于水的眼科藥物的水性混懸組合物。本發(fā)明的組合物包含泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑與二醇張力調(diào)節(jié)劑的組合。與常規(guī)的混懸組合物不同，本發(fā)明的組合物不包含水溶性的聚合物助懸劑或增粘劑例如聚羧乙烯。包含泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑與丙二醇的組合的微溶于水的眼科藥物的混懸組合物與不含該賦形劑組合的類似組合物相比顯示出明顯更高的所述藥物的角膜滲透性。發(fā)明詳述除非另有說明，所有成分的濃度以重量/體積百分比的單位(％w/v)來表示。如本文所用的"微溶于水"或"微溶的眼科藥物"是指藥物于25^C下在水中的溶解度范圍為0.001-0.05%。本發(fā)明的水性組合物包含藥用有效量的奈帕芬胺或其它微溶的眼科藥物。奈帕芬胺是已知的非甾體抗炎化合物。其可以通過已知方法制造。參見，例如美國專利號5,475,034和4,313,949，其全部內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明的奈帕芬胺組合物通常包含0.01-0,3。/。(w/v)的奈帕芬胺，優(yōu)選0.03-0.:r/o(w/v)的奈帕芬胺。利用本發(fā)明的具有增強的角膜滲透的組合物，奈帕芬胺不僅可用于治療眼表面、而且還可治療眼睛后部的眼科病癥。例如，本發(fā)明的局部給藥的奈帕芬胺組合物可用于治療眼表面的疼痛、眼葡萄膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎、外科手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥、眼內(nèi)炎、虹膜炎、萎縮性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、醫(yī)源性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜撕裂和穿孔、嚢樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞、視神經(jīng)病、滲出性黃斑變性、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、睫狀體炎、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變和翼狀胬肉。該組合物可包含除奈帕芬胺之外的其它微溶的藥物化合物。例如，本發(fā)明的組合物可包含微溶的碳酸酐酶抑制劑，例如布林唑胺；抗真菌藥物，例如那他霉素；磷酸二酯酶IV(PDE-IV或PDE-4)抑制劑，例如羅氟司特；受體酪氨酸激酶抑制劑；甾類化合物，例如氟米龍、氫化可的松、地塞米松、潑尼松龍、氯替潑諾或曱羥松；或微溶于水的非甾體抗炎藥物。所有上述均為已知化合物且可通過已知方法制造。除了至少一種微溶的眼科藥物外，本發(fā)明的組合物還包含式I的泊洛沙姆非離子型表面活性劑或式II的美洛沙泊非離子型表面活性劑CH3HO-(CH2CH20)x-(CH2CHO)y-(CH2CH20)x-H(I)其中x是2-125且y是5-235，條件是2x為2x+y的10-80%，且另一個條件是泊洛沙姆非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,100-14,600;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)其中a是4-60且b是4-120，條件是b為2a+b的10-80%,且另一個條件是美洛沙泊非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,900-7,000。上面式I和II的泊洛沙姆和美洛沙泊非離子型表面活性劑是聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)嵌段共聚物。它們是已知的，并且可以以Pluroni(^和PluronicR表面活性劑的形式從BASF^>司，PerformanceProducts,FlorhamPark,新澤西州購買到。泊洛沙姆和美洛沙泊是美國化妝品盥洗用品香料協(xié)會(CTFA)的國際化妝品成分詞典(InternationalCosmeticIngredientDictionary)對這類表面活性劑所采用的名稱。最優(yōu)選的泊洛沙姆表面活性劑是其中x是約23、y是約67的泊洛沙姆表面活性劑，且該泊洛沙姆表面活性劑的數(shù)均分子量為約5，900。這種泊洛沙姆表面活性劑的市售形式為PluronicPI04。本發(fā)明的組合物包含總量為0.001-0.15%的式I的泊洛沙姆表面活性劑或式II的美洛沙泊表面活性劑。泊洛沙姆表面活性劑的混合物、美洛沙泊表面活性劑的混合物，以及泊洛沙姆表面活性劑和美洛沙泊表面活性劑的混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。較高的泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑的總濃度可降低眼科藥物的利用度。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含總量為0.005-0.12%的泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑。本發(fā)明的組合物最優(yōu)選包含總量為0.1%的泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑。除了眼科藥物和泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑以外，本發(fā)明的組合物還包含總量至少1%但低于4.0%的二醇張力調(diào)節(jié)劑。該二醇張力調(diào)節(jié)劑選自丙二醇；甘油；雙丙甘醇；二甘醇；三甘醇；1，3-丁二醇；2，3-丁二醇；3-甲基-l，3-丁二醇；雙甘油；赤蘚醇；季戊四醇；和新戊二醇。二醇張力調(diào)節(jié)劑的混合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。過多的二醇張力調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致組合物在給藥時造成不適，因為其重量克分子滲透濃度太高。本發(fā)明的組合物具有150-500mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度。優(yōu)選二醇張力調(diào)節(jié)劑的總量為2.0-3.5%。最優(yōu)選的本發(fā)明組合物中二醇張力調(diào)節(jié)劑的總量為3.0%。這種類型的張力調(diào)節(jié)劑是已知的且許多均為市售的。優(yōu)選的張力調(diào)節(jié)劑是丙二醇、甘油以及其混合物。本發(fā)明的組合物任選地包含金屬氯化物鹽(例如氯化鈉)或非離子型張力調(diào)節(jié)劑(例如甘露醇)作為另外的張力調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的水性組合物任選地包含一種或多種選自緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑和防腐劑的輔料。緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑，例如磷酸氫二鈉和磷酸二氬鈉；硼酸鹽緩沖劑，例如硼酸和硼酸鈉；和檸檬酸鹽緩沖劑。該緩沖劑的選擇是基于組合物的目的pH，其通常在pH6.5-8.5的范圍內(nèi)。組合物的目的pH依賴于所選擇的眼科藥物。在奈帕芬胺的情況中，所需pH為7.0-8.5，優(yōu)選7.5-8.0，且最優(yōu)選7.8。眼科可接受的pH調(diào)節(jié)劑是已知的，包括但不限于鹽酸(HC1)和氫氧化鈉(NaOH)。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；和二乙撐胺五乙酸鹽。最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。如果包括螯合劑，則螯合劑通常以0.001-0.1%的量存在。在乙二胺四乙酸二鈉的情況中，螯合劑優(yōu)選以0.01%的濃度存在。許多眼科可接受的防腐劑是已知的，包括但不限于苯甲烴銨的鹵化物和polyquaternium-l。最優(yōu)選苯扎氯銨("BAC，，)和polyquaternium-l。在苯扎氯銨的情況中，防腐劑優(yōu)選以0.001-0.01%的量存在，且最優(yōu)選0.005%。本發(fā)明的組合物任選地包含亞硫酸鹽。亞硫酸鹽的實例包括亞硫酸鈉；亞硫酸鉀；亞硫酸鎂；亞硫酸釣；亞硫酸氫鈉；亞疏酸氫鉀；亞硫酸氬鎂；亞硫酸氫鈣；焦亞硫酸鈉；焦亞硫酸鉀；和焦亞硫酸釣。如果包含亞硫酸鹽，則亞硫酸鹽通常以0.01-1%的量存在。本發(fā)明的組合物可通過制備水性藥物混懸組合物的常規(guī)方法進(jìn)行制備，包括使用已知的粉碎技術(shù)，例如球磨法對藥物進(jìn)行粉碎。例如，將含有微溶藥物、表面活性劑和研磨珠的漿液一起翻滾足夠長的時間，以獲得所需顆粒大小的藥物。接著將研磨珠從漿液中分離出來并將漿液加入到其余的水性組分中。但是，本發(fā)明的組合物優(yōu)選以特定方式制造。根據(jù)優(yōu)選的方法，首先將藥物加入到泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑和丙二醇的混合物中。優(yōu)選將該混合物加溫(例如，到50^C)，同時將藥物與混合物一起攪拌以加速和增強藥物的溶解。在藥物溶解最大化之后，將其余的水性組分(例如，水、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、防腐劑)加入溶解的藥物中并劇烈攪拌。形成混合物的其余水性組分的加入順序并不重要。這種優(yōu)選的制備混懸組合物的方法產(chǎn)生了精細(xì)的藥物混懸液，不需要球磨來對藥物進(jìn)行粉碎。通常，本發(fā)明混懸組合物的目的顆粒大小范圍是0.1-100jim，并優(yōu)選0.5-50nm。以下實施例用來舉例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例1下面所示制劑為本發(fā)明的代表性的組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例3制備表1所示的制劑并在離體的角膜滲透模型中進(jìn)行評價。角膜滲透結(jié)果也示于表1。通過在包含泰洛沙泊和/或聚山梨醇酯80的漿液中球磨奈帕芬胺約18小時來制備制劑A-C。制劑AA通過將奈帕芬胺溶于PluronicP-104和丙二醇的混合物，接著加入其余成分來制備。該離體角膜滲透的兔模型筒述如下首先用氯胺酮(30mg/Kg)和曱苯噻嗪(6mg/Kg)麻醉，接著注射超劑量的SLEEPAWAY⑧(戊巴比妥鈉，lml26%的溶液)至耳緣靜脈來處死家兔。接著摘除完整的眼睛與眼瞼和結(jié)膜囊并立即儲存于約70ml新鮮的以02/C02(95:5)飽和的BSSPLUS⑧灌洗液中。在1小時以內(nèi)，按Schoenwald等人"CornealPenetrationBehaviorofp-BlockingAgentsI:PhysiochemicalFactors",JournalofPharmaceuticalSciences,72(11)(1983年ll月)中所述，將所摘除的兔眼方文入改良的灌洗槽中。在置于灌洗槽后，將7.5mlBSSPLUS⑧加入該槽的接收側(cè)，伴以攪拌和鼓氣，立即蓋上以避免污染。繼而，將7ml各測試制劑從該槽的供給側(cè)給藥，歷經(jīng)5分鐘并伴以攪拌和鼓氣。之后，用吸管清空供給槽并加入7mlBSSPLUS,歷經(jīng)約15秒。這種抽吸和用BSSPLUS⑧洗滌重復(fù)7次，在第8次加入后，將BSSPLUS⑧保留在供給槽中。從接收槽中每30分鐘抽取一次樣品，歷經(jīng)5小時，并使用HPLC測定所測試藥物的水平。接著根據(jù)數(shù)據(jù)圖來計算在接收室中的藥物蓄積速率和5小時的蓄積量。在將測試制劑經(jīng)0.25微米濾器過濾后，用HPLC分析測定該測試藥物的溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制劑B與制劑A相同，只是添加了已知的滲透增強劑十二烷基麥芽苷("DDM")。結(jié)果顯示B的滲透略低于A，表明DDM在所測試的制劑中不是有效的滲透增強劑。制劑C是含有聚乙二醇(5%)的粘性制劑。與制劑A相比，奈帕芬胺的溶解度幾乎增加了一倍，但滲透效果仍低于A。制劑AA是根椐本發(fā)明的制劑。其包含泊洛沙姆表面活性劑和丙二醇的組合。滲透效果優(yōu)于A。實施例4制備表2所示的制劑并在上述的離體角膜滲透模型中進(jìn)行評價。角膜滲透結(jié)果也示于表2。所有制劑以與制劑AA相同的方法進(jìn)行制備。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>離體角膜滲透結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表2中所示的每種制劑均包含3%的丙二醇。泊洛沙姆表面活性劑(Pluronic⑧P-104)的量在0。/o(制劑D)到3%(制劑II)之間變化。結(jié)果顯示在此范圍內(nèi)，奈帕芬胺的溶解度從15ppm增加到70ppm。但是，該藥物的滲透數(shù)據(jù)顯示角膜的藥物滲透隨泊洛沙姆的濃度增加而增加，直到泊洛沙姆濃度為0.1%，接著角膜滲透就隨泊洛沙姆的濃度增加而降低。實施例5制備表3所示的制劑并在上述的離體角膜滲透才莫型中進(jìn)行評價。角膜滲透結(jié)果也示于表3。制劑E以與制劑A相同的方法進(jìn)行制備。制劑JJ以與制劑AA相同的方法進(jìn)行制備。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>離體角膜滲透結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3所示的滲透結(jié)果表明，當(dāng)藥物不是奈帕芬胺而是另一種微溶于水的眼科藥物時，本發(fā)明的組合物也具有良好的角膜滲透。在該實例中，微溶于水的眼科藥物是被稱為布林唑胺的碳酸酐酶抑制劑。實施例6制備表4所示的制劑并在上述的離體角膜滲透模型中進(jìn)行評價。角膜滲透結(jié)果也示于表4。制劑F以與制劑A相同的方法進(jìn)行制備。制劑KK以與制劑AA相同的方法進(jìn)行制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表4所示的滲透結(jié)果表明，當(dāng)藥物不是奈帕芬胺而是另一種微溶的眼科藥物時，本發(fā)明的組合物也具有良好的角膜滲透。在該實例中，微溶的眼科藥物是地塞米松。本發(fā)明通過參考某些優(yōu)選的實施方案進(jìn)行了描述；但是應(yīng)當(dāng)理解，可以以其它具體形式或變化方式來實施本發(fā)明而不背離本發(fā)明的精神和基本特征。因此，上述的實施方案在所有方面均應(yīng)被視為舉例性和非限制性的，本發(fā)明的范圍是由所附的權(quán)利要求書而不是以上的說明書來限定的。權(quán)利要求1.一種局部給藥的水性眼科混懸組合物，其包含a)25℃下在水中的溶解度范圍為0.001-0.05％(w/v)的眼科藥物；b)含量為0.001-0.15％(w/v)的泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑；c)選自丙二醇；甘油；雙丙甘醇；二甘醇；三甘醇；1，3-丁二醇；2，3-丁二醇；3-甲基-1，3-丁二醇；雙甘油；赤蘚醇；季戊四醇；和新戊二醇的含量至少為1.0％(w/v)但低于4.0％(w/v)的二醇張力調(diào)節(jié)劑；和d)水；其中該組合物具有150-500mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度且其中的泊洛沙姆非離子型表面活性劑具有下式id="icf0001"file="S2006800161308C00011.gif"wi="107"he="15"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中x是2-125且y是5-235，條件是2x為2x+y的10-80％，且另一個條件是泊洛沙姆非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,100-14,600；且美洛沙泊非離子型表面活性劑具有下式id="icf0002"file="S2006800161308C00012.gif"wi="111"he="16"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中a是4-60且b是4-120，條件是b為2a+b的10-80％，且另一個條件是美洛沙泊非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,900-7,000。2.權(quán)利要求1的組合物，其中的眼科藥物選自非甾體抗炎化合物；碳酸酐酶抑制劑；抗真菌藥物；磷酸二酯酶IV抑制劑；受體酪氨酸激酶抑制劑；和甾類化合物。3.權(quán)利要求2的組合物，其中的眼科藥物選自奈帕芬胺；布林唑胺；那他霉素；羅氟司特；氟米龍；氫化可的松；地塞米松；潑尼松龍；氯替潑諾；和甲羥松。4.權(quán)利要求l的組合物，其中的眼科藥物是奈帕芬胺。5.權(quán)利要求l的組合物，其中泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑是式(I)的泊洛沙姆非離子型表面活性劑。6.權(quán)利要求l的組合物，其中泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑是式(II)的美洛沙泊非離子型表面活性劑。7.權(quán)利要求l的組合物，其中泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑以0.005-0.12。/o(w/v)的量存在。8.權(quán)利要求7的組合物，其中泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑以0.1。/。(w/v)的量存在。9.權(quán)利要求l的組合物，其中二醇張力調(diào)節(jié)劑選自丙二醇；甘油；以及它們的混合物。10.權(quán)利要求1的組合物，其中二醇張力調(diào)節(jié)劑以2.0-3.5。/。(w/v)的量存在。11.權(quán)利要求10的組合物，其中二醇張力調(diào)節(jié)劑以3.0。/。(w/v)的量存在。12.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物還包含選自金屬氯化物鹽和非離子型張力調(diào)節(jié)劑的張力調(diào)節(jié)劑。13.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物還包含選自緩沖劑；pH調(diào)節(jié)劑；螯合劑；和防腐劑的輔料。14.權(quán)利要求l的組合物，其中組合物不含聚合物助懸劑。15.—種局部給藥的水性眼科混懸組合物，其包含a)0.01-0,3。/o(w/v)的奈帕芬胺；b)0.001-0.15Q/。(w/v)的泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑；c)2.0"3.S。/。(w/v)的選自丙二醇；甘油；以及它們的混合物的二醇張力調(diào)節(jié)劑；d)0.001-0.1。/o(w/v)的乙二胺四乙酸二鈉；e)0.001-0.01。/。(w/v)的眼科可接受的防腐劑；和f)水；其中該組合物具有7.5-8.0的pH和250-500mOsm/Kg的重透濃度且其中的泊洛沙姆非離子型表面活性劑具有下式CH3HO-(CH2CH20)x-(CH2CHO)y-(CH2CH20)x-H(I)其中x是2-125且y是5-235，條件是2x為2x+y的10-80%,且另泊洛沙姆非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,100-14,600;美洛沙泊非離子型表面活性劑具有下式CH3CH3HO-(CH2CHO)a-(CH2CH20)b-(CH2CHO)a-H(II)其中a是4-60且b是4-120，條件是b為2a+b的10-80%,且另一個條件是美洛沙泊非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1,900-7,000。16.權(quán)利要求15的組合物，其中該組合物還包含選自亞硫酸鈉；亞疏酸鉀；亞;克酸鎂；亞》危酸鉤；亞硫酸氫鈉；亞-危酸氫鉀；亞-克酸氫鎂；亞硫酸氬釣；焦亞硫酸鈉；焦亞硫酸鉀；和焦亞硫酸釣的亞硫酸鹽。17.—種治療眼科病癥的方法，其包括對受影響的眼睛局部給予水性混懸組合物，該組合物包含a)藥用有效量的奈帕芬胺；b)0.001-0.15。/。(w/v)的泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑；c)含量為至少1.0。/0(w/v)但不超過4.0。/o(w/v)的二醇張力調(diào)節(jié)劑；和d)水；其中該組合物具有150-500mOsm/Kg的重量克分子滲透濃度，泊洛沙姆非離子型表面活性劑具有下式量克分子滲一個條件是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中x是2-125且y是5-235，條件是2x為2x+y的10-80%，且另一個條件是泊洛沙姆非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1，100-14，600;美洛沙泊非離子型表面活性劑具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中a是4-60且b是4-120,條件是b為2a+b的10-80%，且另一個條件是美洛沙泊非離子型表面活性劑的數(shù)均分子量為1，卯0-7，000;所述二醇張力調(diào)節(jié)劑選自丙二醇；甘油；雙丙甘醇；二甘醇；三甘醇；1，3-丁二醇；2，3-丁二醇；3-甲基-l，3-丁二醇；雙甘油；赤蘚醇；季戊四醇；和新戊二醇；且另外的條件是所述眼科病癥選自眼表面的疼痛、眼葡萄膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎、外科手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥、眼內(nèi)炎、虹膜炎、萎縮性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、醫(yī)源性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜撕裂和穿孔、嚢樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞、視神經(jīng)病、滲出性黃斑變性、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、睫狀體炎、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變和翼狀胬肉。18.權(quán)利要求17的方法，其中該組合物包含a)0.01-0.3。/o(w/v)的奈帕芬胺；b)0.001-0.15。/。(w/v)的泊洛沙姆或美洛沙泊非離子型表面活性劑；c)2.0-3.5。/。(w/v)的選自丙二醇；甘油；以及它們的混合物的二醇張力調(diào)節(jié)劑；d)0.001-0.1。/o(w/v)的乙二胺四乙酸二鈉；e)0.001-0.01。/o(w/v)的眼科可接受的防腐劑；和f)水；其中該組合物具有7.5-8.0的pH。全文摘要公開了微溶的眼科藥物的局部水性混懸組合物。該組合物包含泊洛沙姆或美洛沙泊表面活性劑與二醇張力調(diào)節(jié)劑例如丙二醇的組合。文檔編號A61K9/00GK101175475SQ200680016130公開日2008年5月7日申請日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日發(fā)明者A·C·布魯克斯,G·R·歐文,G·格拉夫申請人:愛爾康公司