專利名稱：：用于治療惡心的經(jīng)皮的方法和貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及用于治療惡心和嘔吐的經(jīng)皮的裝置和方法，更具體地說，涉及包含5-HT3受體拮抗劑的用于在一段持續(xù)時期內(nèi)治療惡心和嘔吐的經(jīng)皮的方法、組合物和裝置。
背景技術(shù)：
：大多數(shù)經(jīng)歷抗癌治療的患者，不管是釆用化學(xué)療法還是放射療法，均受到治療副作用如惡心和嘔吐這些在患者中常見的抱怨的折磨。為了防止或?qū)⑦@些抗癌治療的副作用降到最低，廣泛釆取了以腸胃外或口服的形式在多日內(nèi)施用5-羥色胺亞型3(以下稱為"5-羥色胺")的拮抗劑，例如以下被稱之為5-羥色胺拮抗劑或5-HT3受體拮抗劑的藥物恩丹西酮(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、氫化多拉司瓊(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、來立司瓊(lerisetron)、丐|地司瓊(indisetron)、伊他司瓊(itasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、拉莫司瓊(lamosetron)、阿諾司瓊(allosetron)以及它們的混合物。也可由其他原因?qū)е聬盒暮蛧I吐，例如手術(shù)后，由暈運病引起的，或患者服用的其他藥物產(chǎn)生的副作用?？蓪?dǎo)致惡心和嘔吐副作用的藥物的例子為某些抗菌和抗病毒制劑，控制葡萄糖水平的生物活性制劑，例如胰島素和大鼠胰淀素(amylin)或它們的天然的和合成的類似物，a-葡萄酶(glucodase)抑制劑、磺酰脲、格列奈類(meglitinide)、噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones)、雙胍(biguanide)、雙重PPARcc/y興奮劑、PPARy興奮劑、和胰島素促分泌素。在患者經(jīng)歷惡心和嘔吐的任何情況下，口腔施用止吐劑都是有困難的，患者會產(chǎn)生更多的不舒適感。靜脈內(nèi)(IV)或肌肉內(nèi)(IM)施用通常不能實現(xiàn)在家中使用。盡管口服、IM和IV這些施用途徑會產(chǎn)生止吐劑的波動血漿水平，但給予患者的口服、IM和IV劑量必須是在一定時間內(nèi)的多重劑量，以獲得連續(xù)的止吐效果。并且，由于惡心和嘔吐很難逆轉(zhuǎn)，因此預(yù)防性地給予止吐劑最為有效。為了解決這些問題，人們嘗試過配制出貼片形式的止吐劑組合物，從而止吐劑可經(jīng)皮而施用。但開發(fā)經(jīng)皮施用的止吐劑的嘗試帶來了其他的問題。例如，一些用于經(jīng)皮組合物中的穿透增強劑(例如瞎烯)會引起皮膚刺激。通常需要用于穩(wěn)定用于經(jīng)皮施用的止吐劑的醇類也會刺激皮膚。并且，由于醇的快速損耗，很難獲得超過數(shù)小時的持續(xù)輸送。當(dāng)使用了由低粘度的溶液組成的經(jīng)皮組合物時，藥物的血液水平很容易降低到有效水平之下，從而降低了期望的藥理學(xué)效果。其它對經(jīng)皮施用止吐劑的嘗試包括復(fù)雜的涂敷裝置或技術(shù)，例如補充的能量以增強藥物的經(jīng)皮穿透。描述經(jīng)皮止吐治療的當(dāng)前技術(shù)通常集中在模仿口服或IV制劑以獲得治療的血漿水平。對這類制劑的典型輸送，嘗試了釆用藥物的鹽的形式來維持活性試劑的穩(wěn)定性。然而，止吐劑的鹽的形式具有相對較低的經(jīng)皮穿透性，且難以在持續(xù)時期內(nèi)獲得治療的血漿水平。通常不會考慮使用游離堿的形式，這是由于它可能造成刺激或者制劑形式中不穩(wěn)定之故。因此，期望提供止吐劑的經(jīng)皮組合物，其易于使用，對皮膚無刺激，并可滯留在皮膚上達24小時、2天、3天或更久，以持續(xù)和有效地防止、改善或治療惡心和嘔吐。并且，雖然活性滲透增強劑采用了中等但有顯著功效的濃度，但卻可能遵從目前的教導(dǎo)來配制出在相當(dāng)持續(xù)的時間段內(nèi)輸送止吐劑的貼片，并甚至在移除組合物之后，還能將輸送維持在很好的血液水平。已有關(guān)于延長到輸送到血液的報道，但卻使用了缺少滲透增強劑的經(jīng)皮輸送裝置。參見WO2004/069141。根據(jù)本發(fā)明，獲得了在有顯著功效的濃度的滲透增強劑下顯著的持續(xù)的輸送。在'141申請中教導(dǎo)用缺少滲透增強劑來限制不穩(wěn)定性和刺激。采用本發(fā)明的教導(dǎo)，雖然使用了中等但有顯著功效的濃度的滲透增強劑，卻獲得了相同的效益。
發(fā)明內(nèi)容在一種實施方式中提供了用于在持續(xù)時期內(nèi)治療個體中急性、延時或預(yù)期嘔吐的方法，該方法包括在個體中部分完好的皮膚或粘膜上涂敷組合物24小時或更長時間，該組合物包含i.止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5%-15%重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，提供了從開始到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。在一些實施方式中，在移除組合物12小時或更長時間后，涂敷了第二個所述組合物，其中，提供了從開始時到移除第二所述組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。在一些實施方式中，5-HT3受體拮抗劑與其他止吐劑或不同施用形式的相同制劑一同施用。另外還提供了用于經(jīng)皮施用止吐藥的組合物，其包含皮膚接觸組合物，其包含i.止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑；滲透增強量的滲透增強劑；ii.其包含0.5%-15%重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，當(dāng)向個體中部分完好的皮膚上涂敷24小時(或更長時間)然后移除后，該組合物向個體提供了從開始時到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。進一步提供了在個體中用于經(jīng)皮預(yù)防、改善或治療惡心和嘔吐的包含貼片的裝置，該裝置包含(a)支持層；以及(b)皮膚接觸層，其包含i.止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5%-15%重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，當(dāng)向個體中部分完好的皮膚上涂敷24小時(或更長時間)然后移除后，該裝置向個體提供了從開始時到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。圖1是使用了本發(fā)明的裝置的實施方式的經(jīng)人尸體皮膚的格拉司瓊(granisetron)的體外流動的曲線圖2是使用了本發(fā)明的裝置的實施方式的經(jīng)人尸體皮膚的格拉司瓊(granisetron)的體外累積輸送的曲線圖3示出了使用本發(fā)明裝置獲得的藥物代謝動力學(xué)分布。具體實施例方式這里使用的術(shù)語"5-HT3受體拮抗劑"是指5-羥色胺受體拮抗劑作用，以在個體中提供抗惡心和抗嘔吐效果的任何一類藥物。這里使用的術(shù)語"止吐"是指預(yù)防、改善或治療個體中的惡心和嘔吐。這里使用的術(shù)語"止吐劑"是指用于預(yù)防、改善或治療個體中的惡心和嘔吐的藥物或材料。這里使用的術(shù)語"止吐有效量"是指提供緩解(包括改善)個體中惡心和嘔吐的止吐劑的劑量或血液水平(取決于上下文)。在考慮血液水平的情況下，上述水平如果得到很好地維持的話，將提供緩解(包括改善)個體中的惡心和嘔吐。該有效量是預(yù)期在目標(biāo)患者/受試者群中有效的量，且可由輸送裝置或傳送媒介合理分成多次輸送到的量。這里使用的術(shù)語"個體"是指活動哺乳動物，包括但不限于人或其他靈長類、家畜和野生動物，例如牛、豬和馬，寵物，例如貓和狗。這里使用的術(shù)語"開始時"是指在個體中應(yīng)用了經(jīng)皮裝置或組合物后直到這個體的血液中獲得止吐有效量。這里使用的術(shù)語"滲透增強"是指在滲透增強劑的存在下，皮膚對治療制劑的滲透性的增加，且該增加是相對于在沒有滲透增強劑的存在下皮膚對治療制劑的滲透性而言的。這里使用的術(shù)語"滲透增強劑"是指起到增加皮膚對治療制劑的滲透性的制劑或制劑混合物。這里使用的術(shù)語"滲透增強量"是指在一段相當(dāng)?shù)氖┯脮r期內(nèi)，提供滲透增強的滲透增強劑的量。這里使用的術(shù)語"部分完好的皮膚"是指完好的無破損的皮膚或粘膜組織的規(guī)定區(qū)域。該區(qū)域通常在約5cr^到約100cn^的范圍。這里使用的術(shù)語"鹽"是指不限于藥學(xué)上可接受的有機或無機鹽。典型的無機鹽包括卣化氫如鹽酸鹽，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽和硫化物。有機鹽包括但不限于酸加成鹽，包括單羧酸鹽和多羧酸例如乙酸，羥基丁二酸，順丁烯二酸，丙酸，丁二酸，反式丁烯二酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，酒石酸等。這里使用的術(shù)語"持續(xù)的時期"是指約24小時或更長，且通常是指在約48或72小時到168小時范圍的期間。這里使用的術(shù)語"經(jīng)皮"是指經(jīng)皮的或經(jīng)粘膜的施用，即藥物，如止吐劑通過身體表面或膜，例如完好無損的皮膚或完好無損的粘膜組織進入循環(huán)系統(tǒng)。這里使用的術(shù)語"經(jīng)皮裝置損耗時間"或"貼片損耗時間"是指經(jīng)皮裝置滯留在個體的皮膚或粘膜部分上的時間間隔。這里使用的術(shù)語"經(jīng)皮可吸收的"是指當(dāng)配制在本發(fā)明的經(jīng)皮裝置中時，藥物穿過身體表面或膜，例如完好無損的皮膚或粘膜組織進入循環(huán)系統(tǒng)的能力。這里使用的術(shù)語"急性惡心和嘔吐"是指在個體接受了化療、放射療法或藥物治療后持續(xù)達24小時的個體內(nèi)的惡心和嘔吐。這也可以是手術(shù)后的惡心和嘔吐，以及由暈運病引起的惡心和眩暈導(dǎo)致的惡心和嘔吐。這里使用的術(shù)語"延時的惡心和嘔吐"是指在個體接受了化療、放射療法、手術(shù)或藥物治療后長達五(5)天的個體內(nèi)的惡心和嘔吐。如果個體預(yù)期會經(jīng)歷由治療導(dǎo)致的惡心和嘔吐，或者如果個體在以往經(jīng)受過由治療導(dǎo)致的惡心和嘔吐，則這里使用的術(shù)語"預(yù)期的惡心和嘔吐"與個體在接受了化療、放射療法或藥物治療后的條件反應(yīng)相關(guān)。預(yù)期的惡心和嘔吐也可以在手術(shù)后經(jīng)歷或由暈運病引起的惡心和眩暈導(dǎo)致。這里使用的術(shù)語"皮膚接觸層"是用于接觸皮膚或粘膜的一層經(jīng)皮裝置。這里使用的術(shù)語"流率"是指由裝置應(yīng)用于人尸體皮膚模擬的速率。本發(fā)明涉及通過經(jīng)皮施用止吐劑而在持續(xù)的時期內(nèi)預(yù)防、改善或治療惡心和嘔吐的方法。用于本發(fā)明中的止吐劑在置于經(jīng)皮裝置中時是游離堿形式的5-HT3受體拮抗劑，其例子包括恩丹西酮(ondansetron)、格拉司瓊(gmnisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、氫化多拉司瓊(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、來立司瓊(lerisetron)、吲地司瓊(indisetron)、伊他司瓊(itasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、拉莫司瓊(lamosetron)、阿諾司瓊(allosetron)以及它們的混合物。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，在施用了拮抗劑后，將形成與通過其他施用形式給予形成的或施用鹽形式類似的鹽或代謝物。本發(fā)明還涉及與本發(fā)明方法共同使用的裝置和組合物。本發(fā)明能有效預(yù)防、改善或治療由化療、放射療法、其他藥物治療、由暈運病引起的、或手術(shù)后反應(yīng)引起的惡心和嘔吐。由于該方法包括在多日內(nèi)經(jīng)皮施用止吐劑，因此能在延長的時間內(nèi)有效地預(yù)防、改善或治療惡心和嘔吐。本發(fā)明的其它的有益效果包括以下由于該方法包括將經(jīng)皮裝置放置在某些實施方式中的位置上達2,3,4，5,6,7天或更久，因此改善了患者的配合；在從開始應(yīng)用裝置直到其被移除，或在移除后延長的期間，例如6,9,12,18或24小時或更久內(nèi)，患者獲得了對抗惡心和嘔吐的保護；由于知道該裝置將預(yù)防或減少惡心和嘔吐，從而增加了患者在化療后離開醫(yī)院或醫(yī)生辦公室時的信心。此外，直到移除該裝置，其可將止吐劑的血液水平維持在治療有效的范圍。在一些實施方式中，在攜帶該裝置24小時或更長時間(36小時或更久，或48小時或更久，或72小時或更久)后，血液水平將在移除裝置后的一段延長到期間內(nèi)，例如6,9，12，18或24小時或更久，維持在治療有效的范圍。由于裝置以可控的速率輸送止吐劑，因此當(dāng)試劑被施用時(例如通過IV)，不會出現(xiàn)最初的峰值血漿濃度；因此，該方法降低了例如頭痛和便秘這類有時會在采用其他施用形式時出現(xiàn)的副作用。在某些實施方式中，5-HT3受體拮抗劑的治療有效的血液水平在施用后24小時，18小時，12小時，或9小時，或8小時，或7小時，或6小時內(nèi)獲得。這樣的開始期將根據(jù)5-HT3受體拮抗劑和特定的皮膚接觸層配方設(shè)計而改變。在一些實施方式中，在開始期后，貼片提供lng/cmVhr或更高(例如1-25jug/cm2/hr)的5-HT3受體拮抗劑的流率達24小時或更久，48小時或更久，或72小時或更久，或96小時或更久，或120小時或更久，或144小時或更久，或168小時或更久。在一些實施方式中，在開始期后，貼片提供2pg/cm2/hr或更高(例如2-10jug/cm2/hr)的5-HT3受體拮抗劑的流率達24小時或更久，48小時或更久，或72小時或更久，或96小時或更久，或120小時或更久，或144小時或更久，或168小時或更久。在一些實施方式中，從開始期到24小時或更久，48小時或更久，或72小時或更久，或96小時或更久，或120小時或更久，或144小時或更久，或168小時或更久的時間內(nèi)，貼片在向個體輸送10ug/天(微克/天)或更多(例如10-10,000yg/天)的5-HT3受體拮抗劑。在一些實施方式中，從開始期到24小時或更久，48小時或更久，或72小時或更久，或96小時或更久，或120小時或更久，或144小時或更久，或168小時或更久的時間內(nèi)，貼片在向個體輸送20jUg/天(微克/天)或更多，50ug/天或更多，100jug/天或更多，200jug/天或更多，500jig/天或更多，1,000jig/天或更多，2,000jug/天或更多，4,000jug/天或更多，6,000jug/天或更多的5-HT3受體拮抗劑。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，被輸送到的量將隨5-HT3受體拮抗劑而改變。例如，對恩丹西酮(ondansetron)的量的需要可能高于對格拉司瓊(granisetron)的需要。用于本發(fā)明裝置中的滲透增強劑可起到增加皮膚對皮膚接觸層中的5-HT3受體拮抗劑的滲透性。一般而言，滲透增強劑的量越大，皮膚的滲透性的增加越大；然而，在較高量的滲透增強劑下，也可發(fā)生粘合劑的冷流，從而需要提前移除經(jīng)皮貼片。"冷流"是儲存材料從其墊層等下測流的現(xiàn)象。另外，在較高量的滲透增強劑下，5-HT3受體拮抗劑可從基質(zhì)中發(fā)生結(jié)晶，從而限制了它的滲透性。因此，希望使用的滲透增強劑的量是能夠可靠地增強藥物的滲透性，同時仍能限制或預(yù)防粘合劑冷流和藥物結(jié)晶。在本發(fā)明裝置的一實施方式中，滲透增強劑的量為皮膚接觸層(或組合物)重量的15%或更少(或約14%或更少，或約13%或更少，或約12%或更少，或約11%或更少，或約10%或更少，或約9%或更少)，以增加藥物的滲透性，且不會導(dǎo)致明顯的粘合劑冷流和藥物結(jié)晶。滲透增強劑以滲透增強量存在。滲透增強劑可以皮膚接觸層(或組合物)重量的約0.5%或更多(或約1%或更多，或約2%或更多，或約3%或更多，或約4%或更多，或約5%或更多，或約7%或更多)存在?？筛淖?-HT3受體拮抗劑的量，例如從以下描述的下限之一(排除或包括端點的界限)或從上限之一(排除或包括)改變?；谄つw接觸層或組合物重量的下限是0.1%,0.2%，0.5%,1%，2%，3%或4%?；谄つw接觸層或組合物重量的上限是15%，14%,13%，12%,11%,10%，9%,8%7%或6%。并且，這些量還可進一步隨特定的5-HT3受體拮抗劑而變化。本發(fā)明裝置的一實施方式是貼在個體的皮膚或粘膜上的經(jīng)皮貼片。該貼片具有層壓或附著在支持層上的皮膚或粘膜接觸層(簡稱為"皮膚接觸層")。通常，皮膚接觸層在使用前用可揭去的釋放襯里覆蓋以保護皮膚接觸表面并在貼到皮膚或粘膜上前保持其清潔。該支持層起到支持皮膚接觸層以及提供一層可防止皮膚接觸層中的藥物遺失到環(huán)境中的屏障層。被選用作為這種支持物的材料應(yīng)當(dāng)與粘合劑、藥物、滲透增強劑相容，并應(yīng)當(dāng)最小程度地透過任何貼片成分。該支持物可以是不透明的，從而保護基質(zhì)貼片的成分不暴露于紫外光而降解。另外，該支持物應(yīng)當(dāng)能夠結(jié)合到或支持粘合劑層，并應(yīng)該是柔韌的以適應(yīng)使用貼片的人的運動。用作載體的適當(dāng)?shù)牟牧习ń饘俨?、金屬化聚膜、含有聚酯如聚對苯二甲酸酯、聚酯或鋁合金聚酯、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨基甲酸酯、聚偏二氯乙烯、尼龍、硅氧烷彈性體、橡膠基聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯的復(fù)合箔或膜。可釆用的厚度例如是約0.0005-0.01英寸。釋放襯里可由與載體相同的材料制成，或用其他適合的涂布了適合的釋放表面的膜制成。如果有滲透增強劑，則其通常是鏈長為d2-d8的脂肪?；闹舅狨?。酯中的醇部分通常為CrC6，或C2-C4,例如異丙醇。貼片可進一步包含各種除粘合劑、止吐劑和滲透增強劑外的添加劑。這些添加劑通常是那些藥物輸送領(lǐng)域，特別是在經(jīng)皮藥物輸送領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的成分。非限制性的添加劑成分包括稀釋劑、賦形劑、潤膚劑、增塑劑、皮膚刺激降低劑(其也可包括降低粘膜刺激的制劑)、載體，以及它們的混合。例如，適當(dāng)?shù)南♂寗┛砂ǖV物油，低分子量聚合物、增塑劑等。許多經(jīng)皮輸送的藥物配方均容易在長時間暴露于皮膚或粘膜后產(chǎn)生刺激，因此，需另外加入刺激減少劑以幫助獲得皮膚或粘膜更耐受的組合物。為了輸送根據(jù)本發(fā)明實施方式的止吐劑，將含有粘合劑、5-HTs受體拮抗劑、和滲透增強劑的貼片裝置與在選定點完好的皮膚或粘膜部分與皮膚或粘膜接觸，并通過粘合劑粘附于那里。在某些實施方式中，經(jīng)皮組合物(在應(yīng)用于患者前)基本上不含水。在某些實施方式中，經(jīng)皮組合物基本上不含四甘醇(也稱為糖糠醛(glycofUrol)或四氫糠基聚乙二醇醚(tetrahydrofiirforylpolyethilenglycole)。在某些實施方式中，經(jīng)皮組合物基本上不含親水有機溶劑，包括基本上不含乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、丙二醇、丙三醇、分子量為600或更低的聚乙二醇、二甘醇單乙醚、甘油三醋酸酯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亞砜、癸甲基亞砜、二氧雜環(huán)乙烷、內(nèi)酯或它們的混合物。前述的限制中，"親水有機溶劑"不包括鏈長為d2-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)經(jīng)皮組合物基本上不含這些成分時，這些成分仍可能以無足輕重的量存在，而與過程參數(shù)相符合，但存在量不能對功能、操作、儲存或其他對經(jīng)皮裝置的有效使用或行銷重要的因素產(chǎn)生顯著影響。在本發(fā)明的另一實施方式中，提供了用于預(yù)防、改善或治療由化療、放射療法、其他藥物治療、由暈運病引起的、或手術(shù)后反應(yīng)引起的惡心和嘔吐的方法，該方法是通過經(jīng)皮施用5-HT3受體拮抗劑，并結(jié)合施用(例如，口服、注射(如IV，IP，IM，SC)經(jīng)皮，頰、直腸)另一種止吐劑(例如皮質(zhì)甾類)或以分開的施用途徑施用的相同5-HT3受體拮抗劑。第二施用形式可按照適用于所給劑量形式的分開的給藥計劃來施用。已知可同時施用5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)甾類。例如，US5,929,059(Sanger等)揭露了治療和/或預(yù)防惡心和嘔吐的方法，該方法包括向人或動物受試者施用格拉司瓊(granisetron)和類固醇，例如地塞米松或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。Sanger等進一步揭露了這兩種成分可經(jīng)口腔、直腸、腸胃外或頰施用，以經(jīng)口施用為優(yōu)選。然而，如早先所描述的，口腔施用止吐化合物是有挑戰(zhàn)性的，會給患者帶來更多的不適感。此外，經(jīng)口腔、IV、IM、直腸、頰使用活性成分會產(chǎn)生活性成分在血漿水平中的波動。因此，經(jīng)皮施用5-HT3受體拮抗劑來預(yù)防、改善或治療惡心和嘔吐，然后施用止吐有效量的止吐皮質(zhì)甾類來增強5-HT3受體拮抗劑的止吐性能將是有利的。止吐皮質(zhì)甾類的施用可在開始經(jīng)皮施用5-HT3受體拮抗劑的同時開始，或者5-HT3受體拮抗劑已經(jīng)經(jīng)皮施用了l小時或更久、12小時或更久、或24小時或更久后施用。施用可維持12小時或更久、或24小時或更久、48小時或更久、72小時或更久、96小時或更久、120小時或更久、144小時或更久、或168小時或更久。皮質(zhì)甾類的施用可以是在單劑量中，或可在選定的間隔施用額外的劑量。有用的施用途徑例如是口腔或腸胃外多途徑。適用于本發(fā)明實施方式中的止吐皮質(zhì)甾類可包括如地塞米松、甲基脫氫皮醇、脫氫皮醇，它們的生理學(xué)上可接受的鹽或酯，或它們的組合。地塞米松可以地塞米松醇或藥學(xué)上可接受的鹽或酯的形式施用。適當(dāng)?shù)柠}和酯包括乙酸鹽(酯)、異煙酸鹽(酯)、苯丙鹽(酯)、新戊酸鹽(酯)、叔丁基醋酸酯、三噁十一酸酉旨(trioxaundecanoate)、偏磺酰苯甲酸二鈉(disodiummetasulphabenzoate)和磷酸氫二鈉。根據(jù)本發(fā)明的該實施方式釆用的類固醇如地塞米松的劑量可以是在如0.5-20mg每劑量單元的范圍。該單位劑量可以每天1-4次進行施用。然而，確切的劑量取決于施用的途徑和待治療的癥狀，因此應(yīng)當(dāng)理解有必要根據(jù)患者的年齡和體重，以及待治療的癥狀的特質(zhì)和嚴(yán)重程度進行常規(guī)變化。用于口腔施用地塞米松的組合物，例如片劑和膠囊，可用藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如接合劑(例如預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、或羥基乙酸淀粉鈉)；或潤濕劑(例如十二烷硫酸鈉)通過傳統(tǒng)方法制備。片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進行涂層。用于口腔施用的液體制劑可釆取如溶液、漿液、或懸浮液的形式，或者它們可以是以干燥產(chǎn)品的形式提供，而在使用前用水或其他適當(dāng)?shù)拿浇闃?gòu)建。這樣的液體制劑可通過傳統(tǒng)的方法由藥學(xué)上可接受的添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇漿液，纖維素衍生物或氫化的食用油脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水媒介(例如杏仁油、油性酯、乙醇、或分餾的植物油)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯或?qū)αu基苯丙酸酯，或山梨酸)來制備。制劑還可適當(dāng)含有緩沖鹽，調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。皮質(zhì)甾類的口腔施用的制劑可適當(dāng)配制成可控釋放活性成分的形式。對于腸胃外施用而言，組合物可以適合推注或連續(xù)輸注的形式存在。用于注射的制劑可以單位劑量形式例如，在注射器、一次用量的針劑或者多劑量容器中提供，并加入有防腐劑。組合物可釆取懸浮液、溶液、或者油性或水性媒介中的乳化劑的形式，且可含有配方劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，活性成分也可以是是粉末形式，在使用前用適當(dāng)?shù)拿浇?，例如無菌無熱原水構(gòu)建。在本發(fā)明的一些實施方式中，具有皮膚接觸層的經(jīng)皮貼片包含i.止吐有效量的游離堿形式的5-HT3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其選自由豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯或鏈長為Cu-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯組成的組；以及iii.粘合劑，其選自由丙烯酸樹脂(包括垸基丙烯酸樹脂)、醋酸乙烯酯、天然和合成橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-丁二烯橡膠嵌段共聚物以及它們的混合物組成的組；將其貼于需要止吐治療或預(yù)防的個體的皮膚或粘膜上。然后，向個體口腔施用止吐有效量的系統(tǒng)的皮質(zhì)甾類，以增強5-HT3受體拮抗劑的止吐效果。在進一步的實施方式中，經(jīng)皮裝置與系統(tǒng)的皮質(zhì)甾類，例如地塞米松，以試劑盒的形式一同提供。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、改善(包括改善預(yù)防性施用后產(chǎn)生的癥狀)或治療由化療、放射療法、其他藥物治療、由暈運病引起的、或手術(shù)后反應(yīng)引起的惡心和嘔吐的方法，該方法是通過經(jīng)皮施用5-HT3受體拮抗劑，并結(jié)合口腔施用或注射施用止吐劑。止吐劑可選自由5-HT3受體拮抗劑、大麻素、NK1受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、皮質(zhì)甾類、或任何其他已知的止吐劑組成的組。在一些實施方式中，止吐劑是在將經(jīng)皮裝置應(yīng)用于個體皮膚的同時向個體施用的。在其它實施方式中，其它的止吐劑可在選擇的時間施用，以在經(jīng)皮施用的遲滯期內(nèi)提供最初的到達血漿的輸送。在一實施方式中，經(jīng)皮裝置與止吐劑一同以試劑盒的形式提供。在進一步的實施方式中，試劑盒包括描述在向個體皮膚應(yīng)用經(jīng)皮裝置的大致同時，向個體施用止吐劑的標(biāo)簽。第二成分的例子包括含有與在第一經(jīng)皮裝置中的止吐劑相同或分開的止吐劑的劑量形式。第二劑量形式可以是如通過口腔、注射(例如IV,IP,IM,SC)、經(jīng)皮、頰、直腸等的施用。在另一實施方式中，在個體經(jīng)受可導(dǎo)致嘔吐危險的事件之前達24小時時，就可將經(jīng)皮裝置用于個體的皮膚。這樣的事件包括施用會導(dǎo)致嘔吐危險的藥物化合物，例如用于抗癌療法的化療制劑，以及會導(dǎo)致嘔吐危險的手術(shù)或其它藥物過程。在進一步的實施方式中，在個體經(jīng)受可導(dǎo)致嘔吐危險的事件之前的0.5小時或更久(1小時或更久，或2小時或更久，或4小時或更久，或8小時或更久，或IO小時或更久，或12小時或更久)時，將經(jīng)皮裝置用于個體的皮膚。在其它的適合長期輸送格拉司瓊(granisetron)到經(jīng)皮裝置中，該長期輸送通過避免使用滲透增強劑而獲得。本發(fā)明提供了包括該增強劑的裝置，然而也在避免了可能與增強劑相關(guān)的刺激和不穩(wěn)定的同時，提供了長期輸送。并且，在某些實施方式中，在裝置面積歸一化的基礎(chǔ)上，本裝置提供了較沒有滲透增強劑的相應(yīng)裝置更好的向血漿的經(jīng)皮輸送，而這是由峰值血漿水平或AUC(曲線下面積)測得的。在一些實施方式中，這樣的輸送至應(yīng)用裝置后的24,48,72，96或120小時測量的值是1.5倍或更高，或1.7倍或更高，或2倍或更高。實施例1:粘合劑混合物和經(jīng)皮輸送裝置的制備表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>配方A和配方B采用以上表1中的各組分的量配制。用于本實施例中的苯乙烯-丁二烯橡膠壓敏粘合劑是DURO-TAK87-6173粘合劑，可由Bridgewater,NJ的NationalStarchandChemical獲得。用于本實施例中的丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯壓敏粘合劑是DURO-TAK87-2516粘合劑，可由Bridgewater,NJ的NationalStarchandChemical獲得。用于本實施例中的豆蔻酸異丙酯是NF級的。用于本例中的聚酯釋放襯里可由Loparex,Inc.獲得，而用于本實施例中的聚酯墊可由3M的2610F獲得。步驟將格拉司瓊堿溶于適當(dāng)溶劑如甲苯中，并與所選的粘合劑混合。然后，向混合物中加入豆蔻酸異丙酯，且混合成分至獲得均勻的溶液。將均勻的溶液涂布到聚酯釋放襯里的經(jīng)硅化處理的表面，以得到期望厚度。然后將涂布的釋放襯里通過干燥爐待溶劑揮發(fā)為止。從爐中取出干燥的涂布了粘合劑的釋放襯里，然后將其與聚酯墊層層壓。多層的層壓制品被切割成用于輸送期望目標(biāo)劑量的預(yù)期大小和形狀的沖壓切片單元，或可將其纏繞成卷用于存儲或運輸?shù)狡渌胤健Ｈ缓?，可打開成卷的層壓制品，并切割成預(yù)期的大小和形狀的沖壓切片單元。然后將這些沖壓切片單元放置到獨立包裝袋中并密封供后面用作貼片。刺激數(shù)據(jù)用配方A進行在兔的刺激測試、豚鼠的敏感性測試、狗的毒物學(xué)和人的刺激測試，沒有發(fā)現(xiàn)有刺激和毒性。實施例2:從經(jīng)皮輸送裝置中的格拉司瓊堿的流動測試步驟將熱分離的人尸體皮膚切割成期望大小并安置在Franz擴散細(xì)胞上。從根據(jù)上述實施例1中描述的配方B制備的貼片上剝離釋放襯里。將貼片置于皮膚上，并將貼片和皮膚壓在一塊。向擴散細(xì)胞添加受體溶液，并將組裝維持在32°C。定期(24小時，48小時，72小時，96小時，和120小時)取出受體溶液的測定用量。測量每一時刻的受體溶液中的格拉司瓊濃度，并計算出樣品A和B中的流率。結(jié)果數(shù)據(jù)示于圖l中。類似地，由各時刻受體溶液中的格拉司瓊濃度計算出指示的時間內(nèi)的累積的格拉司瓊的輸送，并示于圖2中。實施例3:示例實施例中格拉司瓊的穩(wěn)定性表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表3中數(shù)據(jù)顯示在本發(fā)明的實施例的組合物中，格拉司瓊在5(TC下至少在2個月內(nèi)保持穩(wěn)定，相對于在起始時間T。時的配方，只有少量的效力損失以及少量的雜質(zhì)。實施例4:用于體內(nèi)測試的樣品采用表4中的成分和相應(yīng)的量，根據(jù)上述描述的方法制得貼片。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>用于實施例4中的丙烯酸粘合劑是DURO-TAK87-2516，可由Bridgewater，NJ的NationalStarchandChemical獲得。在11個接受了經(jīng)皮貼片或IV格拉司瓊?cè)芤旱膫€體中進行了隨機交叉臨床研究。每個25cn^的貼片都配制成輸送2mg/天的格拉司瓊。在實施例4中的25ci^的貼片貼于個體的皮膚上，并留置96小時后移除。在以一日一次2mg/天劑量下接收了格拉司瓊IV的相同個體在此后進行IO天的洗脫。在第一期間內(nèi)接受了IV治療的個體在交叉治療中接收了經(jīng)皮貼片。測試中所有個體的格拉司瓊的血漿水平均在96小時期間內(nèi)進行周期測量，該期間內(nèi)貼片被損耗，并施用IV劑量，在移除了貼片的兩天后停止IV施用。結(jié)果(圖3A)表明接受了IV格拉司瓊的個體在每次日劑量施用后經(jīng)歷了格拉司瓊的峰值血漿水平，且血漿水平降低非?？臁Ｔ诹硪环矫?，在使用貼片的個體中的格拉司瓊的血漿水平穩(wěn)步增加到一平頂，并在平頂上維持到96小時后移除貼片，此時，血漿水平緩慢穩(wěn)步下降，但在移除了貼片后的至少24小時內(nèi)仍維持在治療有效范圍。在整個損耗時間內(nèi)以及移除貼片后的額外兩天中觀察到的格拉司瓊的典型血漿水平在0.1-25ng/ml的范圍。因此，本實施例中的貼片提供了在整個貼片損耗時間和其移除后至少24小時內(nèi)在治療有效范圍內(nèi)的血漿水平。在本說明書中引用的文獻，包括但不限于專利和專利申請均全文引入本申請，即如同每一篇單獨的公開或文獻均具體和單獨地被全文引入本申請。作為本申請優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的任何專利申請也如同上述公開和文獻一樣被引入本申請。盡管本發(fā)明在對一些實施方式進行了重點描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可釆取對優(yōu)選的裝置和方法的變化，并且本發(fā)明可根據(jù)這里具體描述之外的內(nèi)容進行實施。因此，本發(fā)明包括由以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的所有改變。權(quán)利要求1.一種用于在持續(xù)時期內(nèi)治療個體中急性、延時或預(yù)期嘔吐的方法，該方法包括在個體中完好的部分皮膚或粘膜上涂敷組合物達24小時或更長時間，該組合物包含i.止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5％-15％重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，提供了從開始時到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。2.權(quán)利要求1的方法，其中，在移除組合物12小時或更長時間后，在個體中完好的部分皮膚或粘膜上涂敷第二所述組合物，其中，提供了從開始時到移除第二所述組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。3.權(quán)利要求l的方法，進一步包括施用止吐有效量的皮質(zhì)甾類。4.權(quán)利要求3的方法，其中，皮質(zhì)甾類是經(jīng)皮施用。5.權(quán)利要求3的方法，其中，皮質(zhì)甾類是經(jīng)口腔或注射施用。6.權(quán)利要求l的方法，進一步包括在第二劑量形式中施用止吐有效量的止吐劑。7.權(quán)利要求1的方法，其中，5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑是選自由恩丹西酉同(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、氫化多拉司瓊(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、來立司瓊(lerisetron)、丐l地司瓊(indisetron)、伊他司瓊(itasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、拉莫司瓊(lamosetron)、阿諾司瓊(allosetron)和它們的混合物組成的組。8.權(quán)利要求1的方法，其中，5-HT3受體拮抗劑是格拉司瓊(granisetron)。9.權(quán)利要求8的方法，進一步包括施用止吐有效量的皮質(zhì)甾類。10.權(quán)利要求1的方法，其中，滲透增強劑主要由皮膚接觸層重量的15%或更少的鏈長為Ci2-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯或它們的混合物組成。11.權(quán)利要求1的方法，其中，滲透增強劑主要由皮膚接觸層重量的15%或更少的豆蔻酸異丙酯組成。12.權(quán)利要求1的方法，進一步包括配合所述應(yīng)用的向個體施用導(dǎo)致嘔吐危險的藥物或過程的步驟。13.權(quán)利要求12的方法，其中，所述應(yīng)用發(fā)生在導(dǎo)致所述嘔吐危險施用之前。14.一種用于經(jīng)皮施用止吐劑的組合物，包括皮膚接觸組合物，其包含i.止吐有效量的5-H丁3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5%-15%重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，當(dāng)向個體中完好的部分皮膚上涂敷24小時后移除時，該組合物向該個體提供了從開始時到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。15.—種用于在個體中經(jīng)皮預(yù)防、改善或治療惡心和嘔吐的包含貼片的裝置，該裝置包括a.支持層；以及b.皮膚接觸層，其包括i.止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5%-15%重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑，其中，當(dāng)向個體中完好的部分皮膚上涂敷24小時后移除時，該裝置向該個體提供了從開始時到移除裝置后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。16.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)向個體中完好的部分皮膚上涂敷48小時后移除時，該裝置向該個體提供了從開始時到移除裝置后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。17.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)向個體中完好的部分皮膚上涂敷72小時后移除時，該裝置向該個體提供了從開始時到移除裝置后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。18.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)向個體中完好的部分皮膚上涂敷96小時后移除時，該裝置向該個體提供了從開始時到移除裝置后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT3受體拮抗劑的血漿濃度。19.權(quán)利要求15的裝置，其中，5-HT3受體拮抗劑是游離堿形式。20.—種試劑盒，包括權(quán)利要求15的裝置，以及包含止吐有效量的皮質(zhì)甾類的劑量形式。21.權(quán)利要求20的試劑盒，其中，劑量形式是用于口腔施用或注射皮質(zhì)甾22.權(quán)利要求20的試劑盒，其中，劑量形式是用于經(jīng)皮施用皮質(zhì)齒類。23.—種試劑盒，包括權(quán)利要求15的裝置，以及包含了適用于口腔施用或注射的止吐劑形式的劑量形式。24.權(quán)利要求23的試劑盒，其中，劑量形式的試劑是5-HT3受體拮抗劑、大麻素、NK1受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、皮質(zhì)甾類、或它們的混合物。25.權(quán)利要求15的裝置，其中，5-HT3受體拮抗劑是選自由恩丹西酮(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、氫化多拉司瓊(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、來立司瓊(lerisetron)、口引地司瓊(indisetron)、伊他司瓊(itasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、拉莫司瓊(lamosetron)、阿諾司瓊(allosetron)或它們的混合物組成的組。26.權(quán)利要求15的裝置，其中，5-HT3受體拮抗劑是格拉司瓊(granisetron)。27.權(quán)利要求26的裝置，其中，止吐有效量的格拉司瓊含有皮膚接觸層重量的0.1%-15%。28.權(quán)利要求15的裝置，其中，滲透增強劑主要由皮膚接觸層重量的15%或更少的鏈長為d2-ds的脂肪酰基的脂肪酸酯或它們的混合物組成。29.權(quán)利要求15的裝置，其中，滲透增強劑主要由皮膚接觸層重量的15%或更少的豆蔻酸異丙酯組成。30.權(quán)利要求15的裝置，進一步包含包裝以展示出標(biāo)簽描述在向個體皮膚應(yīng)用裝置以配合以下(a)和(b)中的一個或兩個(a)向個體施用產(chǎn)生嘔吐危險的藥物，或(b)向個體實施會產(chǎn)生嘔吐危險的手術(shù)或其它醫(yī)療過程。31.權(quán)利要求30的裝置，其中，標(biāo)簽描述了在施用或?qū)嵤┣?0分鐘或更長應(yīng)用該裝置。32.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)裝置被應(yīng)用于人尸體皮膚168小時或更久，提供了l-25|ag/cm2/hr之間的流率，該流率維持在1-25jug/cm2/hr之間達168小時或更久。33.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)裝置被應(yīng)用于個體中完好的部分皮膚168小時，在開始期后每天向個體輸送10-10,000pg/天的5-HT3受體拮抗劑。34.權(quán)利要求15的裝置，其中，當(dāng)裝置被應(yīng)用于個體中完好的部分皮膚24-144小時并移除后，在開始期后到移除后12小時內(nèi)，每天向個體輸送IO-IO，OOOiag/天的5-HT3受體拮抗劑。全文摘要提供了用于在持續(xù)時期內(nèi)治療個體中急性、延時或預(yù)期嘔吐的方法，該方法包括在個體中完好的部分皮膚或粘膜上涂敷，i.止吐有效量的5-HT₃受體拮抗劑；ii.滲透增強量的滲透增強劑，其包含0.5％-15％重量的皮膚接觸層；以及iii.粘合劑的組合物，其中，提供了從開始時到移除組合物后12小時或更長時間內(nèi)的治療有效范圍內(nèi)的5-HT₃受體拮抗劑的血漿濃度。文檔編號A61F13/00GK101180018SQ200680017295公開日2008年5月14日申請日期2006年5月16日優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日發(fā)明者卡爾帕那·帕特爾,蘇雷什·鮑爾薩迪亞申請人:亞貝麗制藥公司