專利名稱：：滲透劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過滲透遞送系統(tǒng)實現(xiàn)其中包含的一種或多種活性成分調(diào)節(jié)釋放的劑型。
背景技術(shù)：
：調(diào)節(jié)釋放的藥物劑型早就被用于優(yōu)化藥物輸送并提高患者順應(yīng)性，尤其通過減少患者每天必須服用藥物的次數(shù)。在一些情況下，還希望劑型能夠以不同速率或在不同時間遞送一種以上的藥物。理想中，調(diào)節(jié)釋放的劑型應(yīng)可調(diào)，使得釋放速率和釋放曲線符合生理學(xué)和時間治療學(xué)的要求。因為藥物治療效力的發(fā)生和持續(xù)時間不同，其吸收、分布、代謝和消除也不同，常常需要以不同方式調(diào)節(jié)各種藥物的釋放，或者使第一劑量的藥物(活性成分)從劑型立即釋放，而使第二劑量的同一藥物或其它藥物以調(diào)節(jié)方式釋放，調(diào)節(jié)方式包括延遲、脈沖、重復(fù)起效、控制、緩慢、延緩、延長或遲緩方式。劑型(或藥物遞送系統(tǒng))以控制速率(例如緩慢、延緩、延長或遲緩釋放)遞送藥物的公知機制包括擴散、溶蝕和滲透。常常采用上述機制的組合進(jìn)行劑型設(shè)計，以實現(xiàn)特定活性成分具體需要的釋放曲線。調(diào)節(jié)劑型釋放的一個重要目的是提供所需的血藥濃度-時間(藥動學(xué)，或PK)曲線。藥物PK曲線基本上又由藥物吸收入血速率和藥物從血中消除速率控制。為了吸收入血(循環(huán)系統(tǒng))，藥物必須首先溶解在胃腸液中。對于溶解入胃腸液是藥物吸收限速步驟的能較快吸收的藥物來說，控制溶解速率(即藥物從劑型釋放)使配方者能夠控制藥物吸收進(jìn)入患者循環(huán)系統(tǒng)的速率。PK曲線的類型和相應(yīng)地所需溶解或釋放曲線的類型取決于具體的活性成分和待治療的生理學(xué)狀態(tài)等因素。一種非常期望的PK曲線通過遞送延遲釋放溶出曲線的劑型實現(xiàn)，其中，劑型接觸液體介質(zhì)后，例如被患者咽下后，一個或多個劑量的藥物從劑型的釋放延遲預(yù)定的時間。延遲期("遲滯時間")之后是活性成分的迅速釋放("延遲的突釋")，或是活性成分的緩慢(延緩、延長或遲緩)釋放("延遲，然后緩慢")。例如，美國專利5,464,633公開了延遲釋放劑型，通過壓制包衣工藝施加外包衣層。包衣重量為核仁重量的105-140%，從而產(chǎn)生具有所需時間延遲釋放曲線的產(chǎn)品。一種非常期望的延遲釋放PK曲線類型由"脈沖"釋放曲線實現(xiàn)，例如，遞送第一劑量的第一藥物，然后是延遲期("遲滯時間")，期間劑型基本上不釋放第一藥物，然后是同一藥物的后續(xù)劑量速釋或緩釋。在一個非常期望的脈沖藥物遞送系統(tǒng)類型中，劑型一旦接觸液體介質(zhì)基本上立即釋放第一劑量。在另一個非常期望的脈沖藥物遞送系統(tǒng)類型中，延遲期約等于治療濃度的第一劑量在血中維持的時間。脈沖遞送系統(tǒng)尤其適用于藥物連續(xù)釋放不理想的應(yīng)用中。此類例子是具有肝臟首過代謝效應(yīng)的藥物，誘導(dǎo)生物學(xué)耐受一即治療效果隨藥物在作用部位的持續(xù)存在而降低的藥物，以及療效受到身體功能晝夜節(jié)律或疾病的影響藥物。典型的脈沖劑型設(shè)計將第一劑量的藥物包含在外包衣或衣殼中，而隨后劑量的藥物包含在下層底衣或中央核仁中。例如，PCT公開W099/62496描述了一種劑型，其中速釋劑量的藥物包含在施加于滲透劑半透膜表面上的外包衣中。美國專利4,857,330和4,801,461描述了一種劑型，其中，藥物外包衣包裹半滲透壁，半滲透壁又包裹含藥物第二劑量的內(nèi)室，該劑型具有連接劑型內(nèi)室與應(yīng)用外環(huán)境的排出裝置。這些劑型被設(shè)計成藥物從外包衣立即釋放，然后是較短的延遲期，再是藥物從內(nèi)室的緩慢釋放。美國專利4,576,604描述了一種滲透裝置(劑型)，其包括被壁(包衣)包裹的藥物內(nèi)室，壁中具有通道。壁可包含藥物速釋劑，藥物內(nèi)室可包含藥物緩釋劑。美國專利4,449,983描述了另一種滲透裝置，其包括從裝置中分別釋放的兩種分別放置的藥物。裝置包括兩個腔室，每種藥物一個，由隔離墻分開。每個腔室都有與裝置外界連通的孔口。美國專利5,738,874描述了一種三層藥物壓制片，它能夠以不同釋放速率釋放一種或多種藥物，其中，速釋劑量的活性成分可包含在壓制包衣層中，在一個實施方式中，外壓制包衣層可通過溶蝕機制起效，以延遲片核仁中第二劑量活性成分的釋放。諸如此類的系統(tǒng)受到藥量的限制，此時藥物可結(jié)合到外包衣或衣殼中，而藥量又反過來受到可實現(xiàn)的外包衣或衣殼厚度的限制。脈沖遞送系統(tǒng)的另一種設(shè)計在美國專利4,865,849中闡述，該文描述了一種能夠在相繼的時間釋放活性材料的片劑，其包括含有一部分活性材料的第一層，含有區(qū)域部分活性材料的第三層和介于第一和第三層之間的水溶性或遇水成凝膠的屏障層，屏障層和第三層容納在不溶也不可滲透的外殼中?？赏ㄟ^各種方法施加外殼，例如噴霧、壓制或浸漬，或者片劑部分可插入預(yù)成形的外殼中。層疊構(gòu)型的多層壓制片必然需要不可滲透的局部包衣(外殼)以提供脈沖釋放曲線。這些系統(tǒng)受到組裝含有多種不同組分的多個獨立腔室的復(fù)雜性和高成本的限制。已有這樣的藥量裝置設(shè)計，將多個核仁容納在單個衣殼中以實現(xiàn)給藥方案靈活性的目的。例如，PCT公開的WO00/18447描述了一種適合口服給藥的多元藥物遞送系統(tǒng)，其包含至少兩種不同的藥物劑型包裝，相互間以及與整個多元藥物遞送單元相比，顯示相同的活性劑溶出曲線，并且基本上被允許多元藥物遞送系統(tǒng)分隔成獨立藥物劑型包裝的有刻痕的壓制包衣包封。在這個例子中，有刻痕的緩釋腔室包封兩個速釋腔室。活性成分僅包含在緩釋腔室中，或者還包含在兩個速釋腔室中。這個例子的多元藥物遞送系統(tǒng)通過壓制包衣緩釋腔室以基本上包封速釋腔室來制備。美國專利公開2003/0235616描述了一種調(diào)節(jié)釋放的劑型，其包含至少一種活性成分和至少兩個被衣殼包裹的核仁。衣殼包括至少一個開口。美國專利公開2003/0232082描述了一種調(diào)節(jié)釋放的劑型，其包含至少一種活性成分、具有外表面的核仁、以及位于至少一部分衣殼外表面上的衣殼和半滲透的衣殼，使得液體介質(zhì)由于滲透能夠擴散通過衣殼進(jìn)入核仁。將藥物遞送至液體使用環(huán)境的滲透劑型是藥物分配領(lǐng)域已知的。例如，美國專利3,845,770和美國專利3,916,899描述了一種滲透劑型，該劑型包括圍繞含藥室的半滲透壁。壁可滲透流體通過，存在通過壁的通道以從劑型將藥物遞送出來。這些專利的劑型通過以下機制釋放藥物流體以壁的滲透性和橫跨壁的滲透壓梯度所確定的速率吸收通過壁進(jìn)入藥室，以產(chǎn)生通過通道從劑型分配出來的藥物溶液。這些劑型對于遞送壁兩側(cè)存在流體滲透壓梯度的藥物中特別有效。該劑型對于遞送與滲透有效溶質(zhì)混合的藥物也是有效的，所述滲透有效溶質(zhì)溶解在流體中，顯示壁兩側(cè)水性流體滲透壓梯度。滲透劑型的改進(jìn)參見醫(yī)療和藥物分配領(lǐng)域美國專利4,111,202;4,111,203和4,203,439所述。在這些專利中，為了遞送在水性流體中溶解度各不相同的藥物，劑型的遞送動力學(xué)提高。制造具有由薄膜分隔的藥室和滲透室的劑型來改善動力學(xué)性質(zhì)。這些劑型通過以下機制遞送藥物流體被吸收通過壁進(jìn)入滲透室而產(chǎn)生溶液，導(dǎo)致薄膜移動，起驅(qū)動力的作用。驅(qū)動力迫使藥物通過小型通道從劑型流出。滲透劑型的進(jìn)一步進(jìn)展參見美國專利4,327,725和美國專利4,612,008。這些專利中的滲透劑型包括圍繞藥室的半滲透壁。藥室包含藥物制劑和膨脹型水凝膠。使用中，流體吸收進(jìn)入藥室，接觸藥物制劑；從而形成可分散的制劑，由膨脹的水凝膠從劑型推出。美國專利4,627,850描述了一種滲透膠囊，它包括包封和包含藥物制劑的壁。藥物制劑通過非常小的孔遞送，這些孔相對于滲透膠囊的外形幾何不可見。本文描述了活性成分調(diào)節(jié)釋放的改良劑型，尤其是滲透型藥物遞送裝置。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及一種劑型，它包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與第一核仁中的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及符合和包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)部分的均一衣殼。所述衣殼材料是核仁中的藥物活性成分基本上不可滲透的。而且，提供至少一個尺寸足以實現(xiàn)其中包含的活性成分速釋的穿過衣殼通往速釋核仁的通道，并提供至少一個穿過均一衣殼通往滲透室的通道。通道可通過與衣殼組成不同的填充材料來實現(xiàn)。第一速釋核仁可以是多層片。施加于劑型的衣殼中直徑約0.5-5微米的孔的孔體積優(yōu)選小于0.2cc/g。另一方面，本發(fā)明涉及一種劑型，其包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與第一速釋核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及整體符合和包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)部分的具有獨特不同組成部分的衣殼。所述衣殼包括基本上由滲透室中的藥物活性成分大致不可滲透的材料構(gòu)成的主要部分和基本上由速釋材料構(gòu)成的與速釋核仁接觸的第二衣殼部分。提供穿過衣殼通往滲透室的至少一個通道。所述第一速釋核仁可以是固體壓制片。所述第一速釋核仁可以是多層片。所有衣殼部分基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。施加于劑型的所有衣殼部分中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積優(yōu)選小于0.2cc/g。另一方面，本發(fā)明涉及一種劑型，其包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與第一速釋核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及符合和包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)部分的均一衣殼。所述速釋核仁上的衣殼部分很薄，一旦速釋核仁溶脹即破裂，從而釋放核仁中包含的活性成分。提供至少一個穿過衣殼通往滲透室的通道。所述第一速釋核仁可以是固體壓制片。所述衣殼優(yōu)選基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔?；蛘?，施加于劑型的衣殼中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。本發(fā)明還涉及一種劑型，其包括含有藥物活性成分的第一速釋核仁，含有一種與第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透室，以及基本上由速釋材料構(gòu)成的包裹第一速釋核仁和滲透室的至少相當(dāng)部分的衣殼。所述滲透室包括基本上不可滲透其中包含的活性成分的屏障層。提供穿過屏障層的通道。所述第一速釋核仁可以是固體壓制片。施加于劑型的衣殼中優(yōu)選沒有直徑0.5-5.0微米的孔?；蛘?，施加于劑型的衣殼中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。本發(fā)明還涉及一種劑型，其包括含有藥物活性成分的第一核仁，含有一種與第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透室，以及包裹第一核仁和滲透室的至少相當(dāng)部分的具有獨特不同組成的衣殼。與第一核仁接觸的第一衣殼部分提供第一核仁中包含的藥物活性成分的速釋，與滲透室接觸的第二衣殼部分則產(chǎn)生調(diào)節(jié)釋放特征。所述第一速釋核仁可以是固體壓制片或多層片。所有衣殼部分中優(yōu)選沒有直徑0.5-5.0微米的孔。施加于劑型的所有衣殼部分中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積優(yōu)選小于0.2cc/g。本發(fā)明還涉及一種劑型制備方法，所述方法包括向形成衣殼的模塊提供含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁和含有至少一種與第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁或滲透室，以及提供符合和包裹第一速釋核仁和滲透核仁或滲透室至少相當(dāng)部分的的衣殼。本發(fā)明還涉及一種劑型制備方法，所述方法包括向形成衣殼的模塊提供含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁和含有至少一種與第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁或滲透室，以及提供符合和包裹第一速釋核仁和滲透核仁或滲透室的至少相當(dāng)部分的具有獨特部分的衣殼。附圖簡要說明圖1是滲透室的側(cè)視圖。圖2和3顯示了滲透室的剖面圖。圖4是本發(fā)明的另一個實施方式。圖5是本發(fā)明的另一個實施方式。圖6是本發(fā)明的另一個實施方式。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語"劑型"，用于指設(shè)計用來包含具體預(yù)定量(即劑量)某種成分，如以下定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括口服、口頰給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送、或皮下植入物或其它植入的藥物遞送系統(tǒng)；或遞送礦物質(zhì)、維生素以及其它營養(yǎng)物、口腔護理劑、香味劑的組合物等。優(yōu)選地，認(rèn)為本發(fā)明劑型是固體，但是可包含液體或半固體組分。在一個尤其優(yōu)選的實施方式中，劑型是用于將藥物活性成分遞送至人體胃腸道的口服給藥系統(tǒng)。在一個實施方式中，衣殼應(yīng)理解為可延展、可流動和可變形的材料，這樣，一旦應(yīng)用，衣殼材料將具有適應(yīng)所施加的元件(核仁或其它下方衣殼)形狀的表面。在該實施方式中，相反，核仁具有在引入劑型或劑型中提供時不會顯著改變的固定且基本上單一的形狀。均一衣殼應(yīng)理解為是指劑型的一個或多個組分上提供的連續(xù)材料層?？梢远鄠€獨立的步驟在劑型上施加均一衣殼，只要后續(xù)添加采用基本上相同組成的材料。本發(fā)明涉及用于將至少一種活性成分遞送給對象的劑型，該劑型包括藥物活性成分的第一速釋核仁，包含至少一個與速釋核仁相同或不同的藥物活性成分的核仁的滲透室，以及圍繞第一速釋核仁和滲透室的衣殼，其中，所述滲透室除出口外被屏障層包裹，其中包含的藥物活性成分不可滲透該屏障層，出口可實現(xiàn)藥物活性成分的控制遞送。在一個實施方式中，第一速釋核仁被具有速釋性質(zhì)的衣殼材料完全包裹或嵌入該衣殼材料中。在另一個實施方式中，第一速釋核仁和滲透室被具有調(diào)節(jié)釋放特征的衣殼包裹或嵌入該衣殼中。在又一個實施方式中，第一速釋核仁和滲透室被具有調(diào)節(jié)釋放特征的衣殼包裹或嵌入該衣殼中，同時在第一速釋核仁附近的衣殼中提供開口。而且，第一速釋核仁和滲透室被具有獨特性質(zhì)的衣殼包裹或嵌入該衣殼中，使得第一速釋核仁附近的衣殼具有速釋性質(zhì)，而至少出口、優(yōu)選任何暴露的滲透室表面區(qū)域上的衣殼具有調(diào)節(jié)釋放特征。圖l-3顯示了本發(fā)明制造的滲透室。根據(jù)本發(fā)明的實施方式，滲透室10被制造成具有半滲透壁14，半滲透壁14不會對藥物16，構(gòu)成滲透室IO的組分以及動物如人體患者宿主造成不良影響。半滲透壁14對外部流體如水和生物流體是可滲透的，但藥物16基本上不可滲透通過。室15包含圓點表示的有效量的藥物活性成分或藥物。在一個實施方式中，藥物16可溶或易溶于吸收通過半滲透壁14進(jìn)入室15的外部流體中，藥物16顯示橫跨壁14兩側(cè)的滲透壓梯度。在另一個實施方式中，藥物16在吸收進(jìn)入室15的流體中的溶解性有限，顯示橫跨壁14兩側(cè)有限的滲透壓梯度。在后一種情況下，藥物任選地與以短橫表示的滲透促進(jìn)劑(osmagent)17混合，滲透促進(jìn)劑17可溶于外部流體中，在壁14兩側(cè)形成滲透壓梯度以助于藥物16從滲透室10的分散。藥物16可與選自以下的物質(zhì)一起存在于室15中，包括粘合劑、分散劑、潤濕劑、助懸劑、潤滑劑和染料，這些物質(zhì)以波浪線18表示。這些物質(zhì)的例子包括助懸劑，例如膠體鎂、二氧化硅和硅酸鈣；粘合劑，如聚乙烯吡咯垸酮；潤滑劑如硬脂酸鎂；以及潤濕劑如脂肪胺脂肪季銨鹽。室15中可存在染料以助于藥物16在滲透室10中的識別。通道19是大致為圓柱形的寬通道。在優(yōu)選的制造過程中，通道19位于壁12藥物面20的凸面尖端。通道面積任選地與室的圓柱形截面面積一樣大。在另一種制造過程中，囊片通道19包括凸面20中的許多孔，囊片通道19的總面積小于長方形滲透囊片IO最寬處的截面面積。圖3描繪了滲透室10，其包括主體11，主體11具有前端12、后端13、壁14和室15。滲透核仁或可選的室15包含藥物16和滲透聚合物21，或膨脹型驅(qū)動元件，由曲線表示。滲透聚合物21與藥物16組合物相接觸。藥物16組合物層和滲透聚合物21層聯(lián)合起作用以使最大劑量的藥物16遞送通過開放的通道19。室15任選地包含選自以下的物質(zhì)18:粘合劑、分散劑、潤濕劑、助懸劑、潤滑劑和染料。滲透室IO還包括面向室15的內(nèi)壁22，與壁14的內(nèi)表面層疊設(shè)置。內(nèi)壁22無毒，不會對室15中存在的藥物16和其它物質(zhì)18造成不良影響。內(nèi)壁22對水性和生物流體是可滲透的，它由親水性聚合物組合物構(gòu)成，這些組合物在吸收進(jìn)入室15的流體的存在下將發(fā)生溶脹。選擇性半滲透壁組合物是非溶蝕性、無毒且不溶于流體的。在一個實施方式中，形成壁14的常用材料是纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。以脫水葡萄糖單位計，這些纖維素聚合物的取代度(D.S.)從大于0—直到3(包括3)。取代度是指包括被取代基團取代的纖維素聚合物的脫水葡萄糖單位上初始存在的羥基平均數(shù)量。代表性的材料包括選自下組的物質(zhì)纖維素?；铩⒗w維素二?；铩⒗w維素三?；铩⒋姿崂w維素酯、二醋酸纖維素酯、三醋酸纖維素酯、單、二或三纖維素鏈垸基化物(alkanylate)、單、二和三纖維素芳酰基化物等等。聚合物的例子包括取代度高達(dá)l、乙?；扛哌_(dá)21%的醋酸纖維素酯；乙?；?2-39.8%的醋酸纖維素酯；取代度l-2、乙?；?1-35%的二醋酸纖維素酯；取代度2-3、乙?；?4.8%的三醋酸纖維素酯；等等。更加具體的纖維素聚合物包括取代度1.7、丙酰基含量39.2-45%、羥基含量2.8-5.4%的丙酸纖維素；取代度1.8、乙?；?3-15%、丁酰基含量34-39%的醋酸纖維素酯丁酸鹽；乙?；?-29%、丁酰基含量17-53%、羥基含量0.5-4.7%的醋酸纖維素酯丁酸鹽；取代度2.9-3的纖維素三?；?，如三戊酸纖維素酯、三月桂酸纖維素酯、三棕櫚酸纖維素酯、三琥珀酸纖維素酯和三辛酸纖維素酯；取代度2.2-2.6的纖維素二?；?，例如二琥珀酸纖維素酯、二棕櫚酸纖維素酯、二辛酸纖維素酯、二戊二烯纖維素酯(cdlulosedipentale)等。壁12的其它半滲透性聚合物包括乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纖維素氨基甲酸乙酯、在低pH環(huán)境中使用的醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素氨基甲酸甲酯、醋酸纖維素二甲基胺基乙酸酯、半滲透性聚酰胺、半滲透性聚氨酯、半滲透性磺化聚苯乙烯、聚陰離子和聚陽離子協(xié)同沉淀形成的選擇性交聯(lián)的半滲透性聚合物，如美國專利3,173,876;3，276,586;3,541,005;3,541,006和3,546,142所述;Loeb和Sourirajan在美國專利3,133,132中描述的半滲透性聚合物；輕度交聯(lián)的聚苯乙烯衍生物；交聯(lián)的聚(苯乙烯磺酸鈉)、交聯(lián)的聚(乙烯基節(jié)基三甲基氯化銨)、流體滲透性10.sup.-5到10.sup.-l(cc.mil/cn^hr.atm)的半滲透性聚合物，表示為每個大氣壓下半滲透壁兩側(cè)的流體靜力差或滲透壓差。本領(lǐng)域已知的聚合物參見美國專利3,845,770;3,916,899和4,160,020;以及Scott，J.R.和RoffW.J.的通用聚合物手冊(HandbookofCommonPolymers),1971，CRCPress出版(Cleveland，Ohio)。與外壁14接觸的內(nèi)壁22在目前優(yōu)選的生產(chǎn)商中由明膠構(gòu)成。本發(fā)明所用明膠包括粘度10-40厘泊，bloom凝膠強度高達(dá)150克的明膠；以及bloom值為160-250的明膠。內(nèi)壁22可100%由明膠構(gòu)成，或者對于另一個生產(chǎn)商，內(nèi)壁22由60-99重量％的明膠和1-40重量％的多醣構(gòu)成，這些多醣選自瓊脂、阿拉伯膠、卡拉牙膠、西黃蓍膠、藻膠和瓜耳膠。適用于本發(fā)明的滲透促進(jìn)劑17包括無機和有機化合物，優(yōu)選在半滲透壁14兩側(cè)的外部流體間顯示滲透壓梯度的固體化合物。滲透促進(jìn)劑也稱為滲透有效化合物、滲透性溶質(zhì)和滲透性流體吸收劑。通過以下方式使用滲透促進(jìn)劑將滲透促進(jìn)劑與在外部流體中溶解性有限的藥物16混合以形成滲透性固體組合物，流體吸收進(jìn)入囊片后，滲透性藥物溶液經(jīng)流體動力和滲透作用從滲透室10遞送出來。本文所用術(shù)語有限溶解度是指藥物環(huán)境中存在的水性流體中的溶解性小于1重量％。通過以下方式使用滲透促進(jìn)劑將滲透促進(jìn)劑與藥物均值或異質(zhì)混合，然后將混合物移入囊片或?qū)⒒旌衔飰褐瞥蓪?yīng)于滲透室10的形狀，再用半滲透壁14包裹。滲透促進(jìn)劑吸引流體進(jìn)入囊片10，形成溶液，未溶解和溶解的藥物伴隨該溶液被遞送至囊片10的外部。適用于本發(fā)明的滲透促進(jìn)劑17包括鹽、氧化物、碳水化合物、酸、酯、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、酸式磷酸鉀、乳酸鈣、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖一水合物以及果糖葡萄糖摻混物。滲透聚合物17由親水性聚合物構(gòu)成，可操縱滲透聚合物17來推送藥物16組合物。親水性聚合物也稱為滲透聚合物。滲透聚合物與水和水性生物流體相互作用而在水中溶脹，聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)保留了相當(dāng)部分吸收的水。滲透聚合物溶脹或膨脹至非常高的程度，通常體積增加2-60倍。滲透聚合物可以是非交聯(lián)或交聯(lián)的。在一個目前優(yōu)選的實施方式中，可溶脹的親水性聚合物輕度交聯(lián)，例如通過共價鍵或離子鍵交聯(lián)。滲透聚合物可以是植物、動物或合成來源。適用于本發(fā)明的親水性聚合物包括分子量30，000-5,000,000的聚(羥基烷基甲基丙烯酸酯)；分子量10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；陰離子和陽離子水凝膠；聚電解質(zhì)復(fù)合物，低醋酸酯殘基、與flyoxal、甲醛或戊二醛交聯(lián)且聚合度為200-30,000的聚(乙烯醇)；甲基纖維素、交聯(lián)瓜耳膠和羧甲基纖維素的混合物；通過形成細(xì)分的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯交聯(lián)的共聚物的分散體還原得到水不溶性、水可溶脹的共聚物，共聚物中每摩爾馬來酸酐0.00001到約0.5摩爾多不飽和交聯(lián)劑；N-乙烯基內(nèi)酰胺水可溶脹的聚合物等。其它滲透聚合物包括水凝膠聚合物，例如通常分子量450,000-4,000,000的Carbopol酸性羧基聚合物；Carbopo膨酸性羧基聚合物和鈉鹽和其它金屬鹽；Cyanamer⑧聚丙烯酰胺；交聯(lián)的水可溶脹型茚馬來酸酐聚合物；(非限制性地)分子量80,000-200,000的Goodrite聚丙烯酸，鈉鹽和其它金屬鹽；分子量100,000-7，500,000的Polyox⑧聚環(huán)氧乙垸聚合物；淀粉接枝共聚物；Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物；二酯型交聯(lián)的聚葡聚糖，等。形成水凝膠的聚合物的例子是現(xiàn)有技術(shù)己知的，參見授予Hartop的美國專利3,865,108;授予Manning的美國專利4,002,173;授予Michaels的美國專利4,207,893;授予Guittard等的美國專利4,576,604;授予Eckenhoff的美國專利4,855,141;以及Scott和Roff的《通用聚合物手冊》，ChemicalRubber出版，CRCPress(Cleveland，Ohio)。滲透核仁15可由已知方式通過壓制成多層片來制備。與滲透室不同，滲透核仁不包含一個或多個屏障層。一個示例性的劑型40如圖4所示。劑型40包括藥物活性成分的第一速釋核仁42、上述滲透室10以及圍繞第一速釋核仁42和滲透室10的衣殼44。本發(fā)明的一個優(yōu)點在于，相對于市售包衣層中能夠?qū)崿F(xiàn)的合理劑量水平，本發(fā)明能提供大量藥物活性成分從速釋核仁的立即釋放。示例性藥物活性成分的優(yōu)選給藥劑量是對乙酰氨基酚，至少200毫克，優(yōu)選至少約325毫克，或者約500毫克；布洛芬，至少約100毫克，優(yōu)選約200毫克；阿司匹林，至少約100毫克，優(yōu)選約325毫克；guafenisen，至少約100毫克，優(yōu)選約200毫克；碳酸鈣，至少約500毫克，優(yōu)選約800毫克。本發(fā)明的一個實施方式提供了一種包含至少約100毫克、或者至少約200毫克、甚至至少約325毫克、甚至至少約500毫克藥物活性成分的速釋核仁。在一個實施方式中，第一速釋核仁42被具有速釋性質(zhì)的衣殼44完全包裹或嵌入其中。在一個可選的實施方式中，第一速釋核仁42和滲透室10被具有調(diào)節(jié)釋放特征的衣殼44包裹或嵌入其中。在圖5所示的又一個實施方式中，劑型50包括第一速釋核仁52和滲透室10，它們被具有調(diào)節(jié)釋放特征的衣殼54包裹或嵌入其中，同時，第一速釋核仁52附近的衣殼中提供至少一個開口56。而且，圖6所示劑型60包括第一速釋核仁62和滲透室10，它們被具有不同性質(zhì)的衣殼材料66和68包裹或嵌入其中，使得第一速釋核仁62附近的第一衣殼材料66具有速釋性質(zhì)，而滲透室10上的第二衣殼材料68具有調(diào)節(jié)釋放特征。活性成分以治療有效量存在于所述劑型中，這種有效劑量口服后產(chǎn)生理想的治療反應(yīng)，并可以很容易的由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定有效量時，如本領(lǐng)域所知的，必須考慮給予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。典型地，所述劑型包含至少約1重量％，例如，劑型包含至少約5重量％，如至少約20重量％的一種或多種活性成分的組合。在一個實施方案中，核仁總共包含至少大約25重量Q/^的一種或多種活性成分(以核仁重量計)。活性成分可以任何形式存在于劑型中。例如，活性成分可以分子水平分散，如融化或溶解在劑型中，或者可以是顆粒形式，進(jìn)一步包衣或不包衣。如果活性成分是顆粒形式，通常顆粒(不論包衣或不包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。各個核仁可以是任何固體形式。本文所用術(shù)語"核仁"是指至少部分地被另一種材料包封或包裹的材料。優(yōu)選地，核仁是自包含的單一物體，例如片劑或膠囊。典型地，核仁包括固體，例如，核仁可壓制或模制成片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑、或諸如糖錠、奶油杏仁糖、焦糖、軟糖的糖果形式、或脂肪基組合物或滲透性膠囊。在某些其它實施方式中，核仁或其一部分在最終劑型中可以是半固體或液體形式。例如，核仁可包含液體填充膠囊，或半固體軟糖物質(zhì)。在核仁包含流動性組分如許多粒子或顆?；蛞后w的實施方式中，優(yōu)選核仁還包含用于容納流動性物質(zhì)的包封組分，例如膠囊衣殼或模制包衣。在核仁包含包封組分的某些具體的實施方式中，本發(fā)明衣殼或衣殼部分與核仁包封組分直接接觸，包封組分分離衣殼與核仁流動性組分。核仁可具有許多不同的形狀。每個核仁的物理尺寸、形狀等與另一個核仁可相同或不同。在某些實施方式中，核仁具有一個或多個主面。例如，在核仁是壓制片的實施方式中，通常核仁表面具有與壓片機中的上下沖頭表面相接觸的相對的上表面和下表面。在該實施方式中，通常核仁表面還包括位于上下表面之間的"腰帶"，所述腰帶是由于接觸壓片機的模具壁而形成的。核仁也可包括多層片。在一個實施方式中，至少一個核仁被壓制成硬度約2-30kp/ci^的壓制片，例如硬度約6-25kp/cm2。"硬度"在本領(lǐng)域中用于描述由常規(guī)藥物硬度測試設(shè)備(例如Schleuniger硬度測試儀)測定的核仁或包衣固體劑型的徑向斷裂強度。為了比較不同大小片子間的值，必須以斷裂面積歸一化斷裂強度。該歸一化值以kp/cr^表示，本領(lǐng)域中有時稱為片劑拉伸強度。片劑硬度測試的一般論述參見Leiberman等，《藥物劑型-片劑》(PharmaceuticalDosageForms—Tablets),第2巻，第2版，MarcelDekkerlnc.，1990，第213-217，327-329頁。在另一個實施方式中，劑型中的所有核仁包括硬度約為2-30kp/cm2，例如約6-25kp/cm2的壓制片。可采用的的核仁形狀的例子包括由"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual"(ElizabethCarbideDieCo.，Inc.,第7頁(McKeesport，Pa.)(弓l用于此，作為參考)描述的壓制工具形狀所形成的片劑形狀。核仁可通過任何合適的方法制備，例如包括壓制或模制，取決于其制備方法，通常包含活性成分和各種輔料。在通過壓制制備一個或多個核仁或其一部分的實施方式中，如本領(lǐng)域所知，合適的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。在壓制制備核仁且所含活性成分調(diào)節(jié)釋放的實施例中，優(yōu)選核仁還含有調(diào)節(jié)釋放的輔料。適用于壓制制備核仁或其一部分的填充劑包括水溶性可壓縮碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麥芽糊精等；水不溶性可塑變形物質(zhì)，如微晶纖維素或其它纖維素衍生物，水不溶性脆碎性材料，如磷酸二鈣、磷酸三鈣等以及上述物質(zhì)的混合物。適用于壓制制備核仁或其一部分的粘合劑包括干粘合劑，如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑，如水溶性聚合物包括水膠體如阿拉伯膠、海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、tara、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、膠凝糖、菊粉、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯垸酮、纖維素類、蔗糖、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。適用于壓制制備核仁或其一部分的崩解劑包括淀粉甘醇鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。適用于壓制制備核仁或其一部分的潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。適用于壓制制備核仁或其一部分的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅等。適用于壓制制備核仁或其一部分的釋放調(diào)節(jié)輔料包括可溶脹可溶蝕的親水材料、不溶性可食用材料、pH依賴性聚合物等。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的可溶脹可溶蝕親水性材料包括水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞垸基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物，水膠體、粘土、預(yù)膠化淀粉和可溶脹的交聯(lián)聚合物以及它們的衍生物、共聚物和組合。適合的水可溶脹的纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚亞垸基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括聚氧乙垸。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲丙烯酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水膠體的例子包括海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、K-角叉菜膠、"角叉菜膠、tam、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊芬、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、甲殼質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物。合適的預(yù)膠化淀粉的例子包括酸水解淀粉、可溶脹淀粉如淀粉甘醇酸鈉以及它們的衍生物。合適的溶脹型交聯(lián)聚合物的例子包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的不溶性可食用材料包括水不溶性聚合物和低融點疏水材料。合適的水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的低融點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蠟。合適的脂肪的例子包括；氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化豆油；以及游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕櫚硬脂酰甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。適合的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如蟲膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:l等；以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。適用于壓制制備核仁或其一部分中的藥學(xué)上可接受的輔助試劑包括防腐劑；高強度增甜劑如天冬甜素、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖和糖精；芳香劑；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；潤濕劑等以及它們的混合物。在通過壓制法制備一個或多個核仁的實施方式中，如本領(lǐng)域所知，采用干摻混(即直接壓制)或濕顆粒方法。在干摻混(直接壓制)方法中，將活性成分與輔料在合適的混合機中混合，然后轉(zhuǎn)移至壓制機壓制成片。在濕顆粒方法中，將活性成分、合適的輔料以及潤濕粘合劑(例如，烹煮的水性淀粉糊劑或聚乙烯吡咯烷酮的溶液)的溶液或分散體混合并制粒?；蛘?，輔料中可包含干粘合劑，用水或其它合適的溶劑將混合物制粒。合適的濕法制粒設(shè)備是本領(lǐng)域已知的，包括低速剪切，例如行星式混合機；高速剪切混合機和流化床，包括旋轉(zhuǎn)式流化床。將所得成粒物質(zhì)干燥，并任選地與其它成分如輔助試劑和/或諸如潤滑劑、著色劑等的輔料干法混合。最終的干摻混物適于壓制。直接壓制方法和濕法造粒過程是本領(lǐng)域己知，例如在Lachman等所著工業(yè)藥學(xué)的理論與實踐(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),第11章(第3版，1986)中有詳細(xì)描述。干摻混或濕法造粒中，通常采用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓片機將粉末混合物壓制成片，所述壓片機包括FetteAmericaInc.(Rockaway，NJ)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)銷售的那些。在旋轉(zhuǎn)壓片機中，將一計量體積的粉末填充到模具腔中，模具腔作為"模具臺"的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓制位置，在壓制位置中粉末被壓實在上下沖頭之間，然后再旋轉(zhuǎn)至彈出位置，在彈出位置所得片劑由下沖頭從模具腔推出并通過固定"掃取"條被引導(dǎo)至彈出斜槽。在一個實施方式中，至少一個核仁通過共同待批美國專利6,767,200中描述的壓制方法和設(shè)備制備，該專利的內(nèi)容引用于此，作為參考。具體地說，采用單個設(shè)備中的旋轉(zhuǎn)壓制模塊制備核仁，所述壓制模塊包括填充區(qū)、壓片區(qū)和彈出區(qū)，該設(shè)備包括兩行模具結(jié)構(gòu)，如美國專利6,767,200的圖6所示。壓制模塊的模具優(yōu)選在真空條件下進(jìn)行填充，過濾器位于各個模具中或其附近。壓制制備的速釋滲透核仁可以是單層或多層片，例如雙層片。在某些實施方式中，劑型包含組成和/或功能不同的多個衣殼部分。本文所用術(shù)語"組成不同"表示其特征通過定性和定量化學(xué)分析、物理測試或視覺觀察能夠容易識別。例如，第一和第二衣殼部分可包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一和第二衣殼部分具有不同的物理或化學(xué)性質(zhì)，不同的功能性質(zhì)，或者視覺上獨特。區(qū)別的物理或化學(xué)性質(zhì)的例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、拉伸強度、結(jié)晶性和密度。區(qū)別的功能特征的例子包括材料本身或活性成分的溶出速率和/或溶出程度，材料崩解速率、活性成分的滲透性、水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺上的區(qū)別包括大小、形狀、形態(tài)或其它幾何特征、顏色、色調(diào)、暗度和光澤性等。底衣的使用是本領(lǐng)域眾所周知的，例如參見美國專利3,185,626，該專利參考包括在此。適用于薄膜包衣片的任何組合物可用作本發(fā)明底衣。合適的底衣的例子參見美國專利4,683,256，4,543,370，4,643,894，4,828,841，4,725,441，4,802,924，5,630,871禾B6,274,162，它們的內(nèi)容參考包括在此。其它合適的底衣包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚糖，例如黃原膠、淀粉和麥芽糊劑；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑如聚山梨酯-80、月桂醇硫酸鈉和磺基丁二酸二辛鈉；聚糖、色素及遮光劑。本發(fā)明劑型提供了其中包含的一種或多種活性成分的調(diào)節(jié)釋放。所述活性成分可位于一個或多個核仁中、滲透室中、衣殼中、或其一部分或組合中。優(yōu)選地，一種或多種活性成分包含在一個或多個核仁和滲透室內(nèi)。更優(yōu)選地，至少一種活性成分包含在各個速釋核仁和滲透室中。衣殼或其一部分能實現(xiàn)劑型中至少一種活性成分的調(diào)節(jié)釋放。本文所用術(shù)語"調(diào)節(jié)釋放"是指活性成分以非速釋方式從劑型或其一部分釋放，即當(dāng)劑型或其一部分接觸液體介質(zhì)時不會立即釋放。"調(diào)節(jié)釋放"可由調(diào)節(jié)的溶出特征來證明。如本領(lǐng)域所知的那樣，調(diào)節(jié)釋放的類型包括延遲或控制釋放?？蒯岊愋桶ㄑ娱L、緩慢、延緩、遲緩釋放等。結(jié)合有延遲釋放特征的調(diào)節(jié)釋放曲線包括脈沖式、重復(fù)起效等。也是本領(lǐng)域眾所周知的，實現(xiàn)活性成分調(diào)節(jié)釋放的適當(dāng)機制包括擴散、溶蝕、通過幾何形狀和/或不透性屏障層實現(xiàn)表面區(qū)域控制以及其它已知的機制。在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一種活性成分從第一核仁以速釋方式釋放。本文所用術(shù)語"速釋"表示活性成分的溶出特征符合USP中含活性成分的速釋片的規(guī)定。例如，對于撲熱息痛片，USP規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿)50rpm下30分鐘，劑型中包含的撲熱息痛釋放至少80%。對于布洛芬，USP規(guī)定，在pH7.2磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿)50rpm下60分鐘，劑型中包含的布洛芬釋放至少80%。見USP24，2000版。19-20和856頁，1999。衣殼組成能夠調(diào)節(jié)下層核仁中包含的活性成分的釋放。在一個實施方式中，衣殼組成能夠延遲活性成分從下層核仁的釋放。在另一個實施方式中，衣殼能使至少一種活性成分從第二(位于遠(yuǎn)端)核仁緩慢、延緩、遲緩或延長釋放。在一個實施方式中，通過適于提供速釋的衣殼中的一個或多個開口實現(xiàn)第一核仁中活性成分的速釋。許多直徑至少1毫米(1000微米)的開口產(chǎn)生了所需的流動特征。在另一個實施方式中，第一核仁中活性成分的速釋通過核仁形狀來實現(xiàn)。例如，核仁的定位能使衣殼在速釋核仁側(cè)較薄而導(dǎo)致衣殼破裂。適于破裂的包衣厚度小于1毫米(IOOO微米)，優(yōu)選小于500微米。在另一個實施方式中，第一核仁的速釋通過在速釋核仁附近的一部分衣殼中添加嵌入其中的水溶性填充材料來實現(xiàn)。在一個實施方式中，衣殼包括調(diào)節(jié)釋放的可模塑輔料，例如但不限于上述可溶脹可溶蝕的親水材料。在另一個實施方式中，劑型基本上不含(即小于1重量％，優(yōu)選小于約0.1重量％，以衣殼重量計)電荷控制劑。本文所用術(shù)語"電荷控制劑"是指具有電荷控制功能的材料，例如基材上使用的靜電積附涂層。這種電荷控制劑包括水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；芐索氯銨；三甲基十四烷基溴化銨(溴棕三甲銨)；以及環(huán)糊精及其加合物。在第二個優(yōu)選的實施方式中，例如上段所述，當(dāng)劑型接觸液體介質(zhì)時，第二核仁中包含的一種或多種活性成分最初開始以控制、緩慢、延長或遲緩的方式釋放，沒有明顯的在先遲滯時間，例如至少一種活性成分在劑型接觸液體介質(zhì)后30分鐘內(nèi)，例如15分鐘內(nèi)，如10分鐘內(nèi)釋放。在某些實施方式中，衣殼本身(例如其一部分)或其上的外部包衣也包含活性成分。在一個實施方式中，這種活性成分一旦攝取，或在劑型接觸液體介質(zhì)后立即從劑型釋放。在另一個實施方式中，這種活性成分一旦攝取、或在劑型接觸液體介質(zhì)后將以控制、緩慢、延緩、或延長的方式釋放。在本發(fā)明某些優(yōu)選的實施方式中，模制制備核仁、衣殼、填充材料或其任何部分或者全部模制。具體地說，通過基于溶劑的模塑或無溶劑的模塑方法制備核仁、衣殼、填充材料或所有這些成分。在該實施方式中，核仁、衣殼、填充材料或全部成分由任選地包含活性成分的流動性材料制成。流動性材料可以是任何可食用的材料，該材料在約37"C到250'C的溫度下可流動，在約-10'C到約35。C的溫度下為固體、半固體或形成凝膠。當(dāng)處于流體或可流動狀態(tài)下，流動性材料可包含溶解或熔化組分以實現(xiàn)無溶劑模塑，或任選地諸如水或有機溶劑等，或其組合以實現(xiàn)基于溶劑的模塑。所述溶劑可通過干燥部分或完全去除。在一個實施方式中，采用美國專利申請2003-0124183中描述的方法和設(shè)備(其內(nèi)容參考包括在此)，通過熱固化模塑進(jìn)行基于溶劑或無溶劑模塑過程。在該實施方式中，通過將流動性材料注射到模塑腔中形成核仁或衣殼。流動性材料優(yōu)選包含熱固化材料，設(shè)定的溫度高于熱固化材料的熔點但低于所有包含的活性成分的分解溫度。流動性材料在模塑腔中冷卻并固化形成一定的形狀(即具有模具的形狀)。根據(jù)該方法，流動性材料可包含懸浮在熔化基質(zhì)(例如聚合物基質(zhì))中的固體顆粒。流動性材料可以完全熔化或為糊狀。對于無溶劑模塑過程來說，流動性材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分?；蛘?，對于基于溶劑的模塑過程來說，可將固體溶解在溶劑中來制備流動性材料，然后在模塑步驟后蒸發(fā)溶劑。在美國專利申請US2003-0086973所述的熱循環(huán)模塑法和設(shè)備中，采用該申請圖3所示具有一般構(gòu)型的熱循環(huán)模塑模塊。熱循環(huán)模塑模塊包括轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)子周圍設(shè)置有許多模具元件。熱循環(huán)模塑模塊包括容納流動性材料來制備核仁的貯器。此外，熱循環(huán)模塑模塊還具有溫度控制系統(tǒng)，以快速加熱和冷卻模具元件。模具元件可包括中央模具組件、上模具組件以及與其匹配而形成一定形狀的模具腔的下模具組件，例如形成核仁或包裹一個或多個核仁的衣殼。隨著轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動，相對的中央和上模具組件或相對的中央和下模具組件閉合。將在貯器中加熱至可流動狀態(tài)的流動性材料注入所得模具腔中。然后降低流動性材料的溫度，使其硬化。模具組件打開并彈出最終產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個實施方式中，采用美國專利申請US2003-0086973所述的通用型熱循環(huán)模塑設(shè)備對劑型施加衣殼，所述設(shè)備包括可旋轉(zhuǎn)的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。將核仁連續(xù)送入模具組件。然后將在貯器中加熱至可流動狀態(tài)的流動性衣殼材料注入具有核仁的閉合模具組件所形成的模具腔中。然后降低流動性衣殼材料的溫度，使其圍繞核仁和滲透室變硬。然后，模具組件打開并彈出最終的劑型。衣殼包衣分兩步進(jìn)行，每一半劑型獨立地根據(jù)美國專利申請2003-0068367的流程圖所示，由中央模具組件的旋轉(zhuǎn)而實現(xiàn)包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件包括兩個或多個能夠容納所需數(shù)量劑型核仁的腔。優(yōu)選由橡膠和金屬構(gòu)成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在本發(fā)明的一個實施方式中，采用2003年10月2日提交的共同待批申請，序列號_，MCP5018(序列號10/677，984)中描述的通用型零循環(huán)模塑設(shè)備對劑型進(jìn)行包衣，所述設(shè)備包括可旋轉(zhuǎn)的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。核仁和滲透室被連續(xù)送入模具組件。在貯器中加熱至可流動狀態(tài)的流動性衣殼材料被注入具有核仁和滲透室的閉合模具組件所形成的模具腔內(nèi)。然后，模具組件打開并彈出最終的劑型。衣殼包衣優(yōu)選分兩步進(jìn)行，每一半的劑型通過中央模具組件的旋轉(zhuǎn)分別包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件具有兩個或多個腔，這些腔能夠容納劑型中所需數(shù)量的核仁和滲透室。優(yōu)選由橡膠和金屬構(gòu)成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在一個實施方式中，采用美國專利6,767,200的壓制模塊制備核仁。采用上述熱循環(huán)模塑模塊將衣殼施加到核仁和滲透室上。用轉(zhuǎn)運裝置將核仁和滲透室從壓制模塊轉(zhuǎn)移到熱循環(huán)模塑模塊。這種轉(zhuǎn)運裝置可具有美國專利申請2003-0068367所示的結(jié)構(gòu)。其包括多個轉(zhuǎn)移單元，轉(zhuǎn)移單元以懸臂方式附連于運送帶。轉(zhuǎn)運裝置與聯(lián)結(jié)的壓制模塊和熱循環(huán)模塑模塊同步旋轉(zhuǎn)和運行。轉(zhuǎn)移單元包括保持件，保持件在核仁和滲透室圍繞轉(zhuǎn)運裝置運行時保持核仁。每個轉(zhuǎn)移單元包括多個保持件，從而并排保持多個核仁和滲透室。在一個實施方式中，當(dāng)轉(zhuǎn)移單元圍繞轉(zhuǎn)運裝置移動時，可通過凸輪軌道/凸輪跟隨機構(gòu)調(diào)節(jié)一個轉(zhuǎn)移元件內(nèi)各個保持件之間的距離。一旦到達(dá)選定的模塑模塊，單個轉(zhuǎn)移元件內(nèi)保持的將要設(shè)置到單個劑型中的核仁和滲透室集中到一起，相互間適當(dāng)間隔，準(zhǔn)備好送入模具組件。核仁可以是單層或多層。適合用作流動性材料的合適的熱塑性材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它們通常為線性、非交聯(lián)且相鄰聚合物鏈間沒有強的氫鍵。合適的熱塑性材料的例子包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性不溶于水的纖維素衍生物、熱塑性乙烯聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞垸基氧化物和無定形糖玻璃等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑不溶于水的纖維素衍生物的例子包括醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性淀粉的例子在美國專利5,427,614中描述。合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物的例子包括分子量約為100,000-900，000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其它合適的熱塑性材料包括無定形玻璃形式的糖，例如用于制備硬糖果形式的糖。本領(lǐng)域中已知的任何成膜劑適用于本發(fā)明流動性材料。合適的成膜劑的例子包括但不限于膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白質(zhì)、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依賴性聚合物。在一個實施方式中，通過模塑制備核仁或衣殼或其一部分的成膜劑可選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物B型、蟲膠、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙垸、以及它們的組合。合適的膜成形水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉和膜成形改性淀粉；水可溶脹的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、和羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；及其衍生物和組合。合適的膜成形蛋白質(zhì)可以是天然或化學(xué)修飾的，包括明膠、乳清蛋白、肌纖維蛋白、蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米朊；以及它們的聚合物、衍生物和混合物。合適的膜成形水不溶性聚合物包括例如，乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的膜成形pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；和腸溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH購得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1，可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH購得等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。一種可用作熱塑性膜成形水溶性聚合物的合適的羥丙基甲基纖維素化合物是"HPMC2910"，它是取代度約1.9、羥丙基摩爾取代0.23的纖維素醚，以化合物的總重量計，含有約29%-30%甲氧基和約7%-12%羥丙基。HPMC2910從DowChemicalCompany以商品名METHOCELE購得。METHOCELE5是一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910，其在2(TC下2%水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為4-6cps(4-6毫帕斯卡-秒)。類似地，METHOCELE6是另一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910，其在2CTC下2%水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。METHOCELE15是又一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910,其在2(TC下2%水性溶液中烏氏粘度計測定的粘度約為15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用術(shù)語"取代度"是指連接于縮水葡萄糖環(huán)的取代基的平均數(shù)量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖羥丙基的摩爾數(shù)。一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物以商品名KOLLICOATIR從BASF購得。本文所用術(shù)語"改性淀粉"包括經(jīng)交聯(lián)化學(xué)改性的淀粉以改善穩(wěn)定性或最佳性能，或經(jīng)物理改性以改善溶解性或最佳性能?；瘜W(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域眾所周知的，典型地包括經(jīng)化學(xué)處理使一些羥基被酯或醚基團取代的那些淀粉。如本文所用，當(dāng)相鄰的淀粉分子上兩個羥基化學(xué)連接時，改性淀粉發(fā)生交聯(lián)。本文所用術(shù)語"預(yù)膠化淀粉"或"糊化淀粉"是指預(yù)先潤濕、然后干燥以提高其冷水溶解性的改性淀粉。合適的改性淀粉可從一些供應(yīng)商購得，例如A.E.StaleyManufacturingCompany和NationalStarch&ChemicalCompany。一種合適的膜成形改性淀粉包括預(yù)膠化蠟狀玉米衍生物淀粉，以商品名PURITYGUM和FILMSET購自NationalStarch&ChemicalCompany,及其衍生物、共聚物和混合物。這種蠟狀玉米淀粉典型地包含約0%到約8%的直鏈淀粉和約100%到約88%支鏈淀粉(以淀粉的總重量計)。其它合適的膜成形改性淀粉包括羥丙基化淀粉，其中一些羥基被羥丙基醚化，通常通過環(huán)氧丙垸處理。一種具有成膜性質(zhì)的合適的羥丙基淀粉是以商品名PURE-COTEB790購自GrainProcessingCompany。適合用作成膜劑的木薯淀粉糊精包括以商品名CRYSTALGUM或K-4484購自NationalStarch&ChemicalCompany的木薯淀粉糊精及其衍生物，例如從木薯淀粉衍生的改性食物淀粉，以商品名PURITYGUM40得自NationalStarchandChemical及其共聚物和混合物。本領(lǐng)域中已知的任何稠化劑適用于本發(fā)明流動性材料。這些稠化劑的例子包括但不限于水膠體(也稱為膠凝聚合物)、粘土、膠化淀粉、和可結(jié)晶的碳水化合物、以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、槐豆、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團(zooglan)、methylan、甲殼質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石(laponite);三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。合適的膠化淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其它合適的稠化水膠體包括低含水量聚合物溶液，例如含水量至多約30%的明膠和其它水膠體的混合物，例如用于制備"樹膠"糖膏劑的物質(zhì)。其它合適的稠化劑包括可結(jié)晶的碳水化合物等及其衍生物和組合物。合適的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和低聚糖。在單糖中，優(yōu)選己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖的D和L異構(gòu)體；己酮糖，例如果糖和山梨糖的D和L異構(gòu)體，以及它們的氫化類似物，例如山梨醇(山梨糖醇)和甘露醇。低聚糖中，優(yōu)選1,2二糖蔗糖和海藻糖，1，4-二糖麥芽糖、乳糖和纖維二糖，和1，6-二糖龍膽二糖和蜜二糖，以及三糖棉子糖，以及稱為異麥芽酮糖的蔗糖的異構(gòu)化形式及其氫化類似物異麥芽糖。也優(yōu)選還原二糖(例如麥芽糖和乳糖)的其它氫化形式，例如麥芽糖醇和乳梨糖醇(lactitol)。此外，還優(yōu)選戊醛糖的氫化形式，例如D和L型核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；和丁醛糖的氫化形式，例如D和L型赤蘚糖和蘇糖，分別示例為木糖醇和赤蘚糖醇。在本發(fā)明的一個實施方式中，流動性材料包括明膠如膠凝聚合物。明膠是天然熱膠凝聚合物。它是白蛋白類衍生蛋白無色無味的混合物，通常可溶于溫水中。一般采用兩種類型的明膠-A型和B型。A型明膠是酸處理原料的衍生物。B型明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量及其Bloom強度、組成和原始明膠加工條件確定其在液體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標(biāo)準(zhǔn)量度，粗略地與分子量相關(guān)。Bloom被定義為使0.5英寸直徑塑料塞移入已經(jīng)在l(TC下保持17小時的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數(shù)。在一個優(yōu)選的實施方式中，流動性材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和約60%水的含水溶液。合適的黃原膠包括以商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310購自C.RKelcoCompany的黃原膠。合適的粘土包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。本文所用術(shù)語"酸水解淀粉"是一種在低于淀粉膠凝點的溫度下用稀酸處理淀粉懸浮液得到的改性淀粉。在酸水解期間，顆粒形式的淀粉保留在淀粉懸浮液中，一旦達(dá)到所需的水解度，經(jīng)中和、過濾和干燥終止水解反應(yīng)。結(jié)果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也稱為"稀糊淀粉")比相同天然淀粉的熱粘度要低得多，冷卻時更傾向于發(fā)生膠凝。本文所用"膠化淀粉"包括與水組合并加熱至足以形成溶液的溫度，然后冷卻至淀粉膠凝點以下的溫度時形成凝膠的淀粉。膠化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，如以商品名PURE-SETB950得自GrainProcessingCorporation的淀粉；羥丙基雙淀粉磷酸鹽，如以商品名PURE-GELB990得自GrainProcessingCorporation的淀粉，以及它們的混合物。合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二垸基甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂混合物如巧克力；等等。合適的非結(jié)晶性碳水化合物的例子包括非結(jié)晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解產(chǎn)物如葡萄糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；和非結(jié)晶糖醇如麥芽糖醇糖漿。任選地用作通過模塑制備核仁或衣殼或其一部分的流動性材料組成成分的合適的溶劑包括水；極性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等；非極性有機溶劑如二氯甲垸等；以及它們的混合物。用于模塑法制備核仁或衣殼的流動性材料可任選地包含輔助試劑或輔料，最多可占流動性材料重量的30%。合適的輔助試劑或輔料包括增塑劑、減粘劑、保濕劑、表面活化劑、消泡劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、遮光劑等。用于通過模塑制備核仁、衣殼或其一部分的合適的增塑劑包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；枸櫞酸三乙酯；枸櫞酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑如聚山梨酯、月桂硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然樹膠；三醋汀.，乙?；』姿狨?；醋酸二乙酯；馬來酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它們的混合物。在一個實施方式中，增塑劑是枸櫞酸三乙酯。在某些實施方式中，衣殼基本上不含增塑劑，即含有小于約1%，例如小于約0.01%的增塑劑。在采用無溶劑模塑方法制備衣殼的實施方式中，衣殼通常包含至少30重量％，例如至少約45重量％的熱可逆載體。衣殼任選地還包含一直到約55重量％調(diào)節(jié)釋放的輔料。衣殼任選地還包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在某些實施方式中，衣殼通過無溶劑模塑法制備，用于延遲一種或多種活性成分從下層核仁的釋放，調(diào)節(jié)釋放的輔料優(yōu)選選自可溶脹、可溶蝕的親水材料。在采用基于溶劑的模塑法制備衣殼的實施方式中，衣殼通常包含至少約io重量％,例如至少約12重量％或至少約15重量％或至少約20重量％或至少約25重量％的成膜劑。這里，衣殼任選地還包含一直到約55重量％調(diào)節(jié)釋放的輔料。衣殼同樣還可任選地包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在模塑法將衣殼施加于核仁的實施方式中，至少一部分衣殼包裹核仁，使得衣殼內(nèi)表面基本上適應(yīng)核仁外表面。本文所用術(shù)語"基本上適應(yīng)"是指衣殼內(nèi)表面上的峰谷或凹陷凸起大致對應(yīng)于核仁外表面上的峰谷。在某些實施方式中，通常凹陷凸起的長度、寬度或深度中一個維度大于IO微米，例如大于20微米，且小于約30,000微米，優(yōu)選小于約2000微米。衣殼總重量優(yōu)選約為核仁總重量的20-400%。在無溶劑模塑法制備衣殼的實施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的50%-400%，例如約75%-400%，或約100%-200%。在基于溶劑的模塑法制備衣殼的實施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的20%-100%。衣殼厚度是劑型釋放性質(zhì)的關(guān)鍵。有益地，精確控制本發(fā)明劑型的衣殼厚度，具體地上文所述的采用零循環(huán)、熱循環(huán)或熱固注射模塑法和設(shè)備。通常，衣殼厚度約為50-4000微米。在某些優(yōu)選的實施方式中，衣殼厚度小于800微米。在無溶劑模塑法制備衣殼部分的實施方式中，通常衣殼部分的厚度約為500-4000微米，例如約500-2000微米，例如約500-800微米，或約800-1200微米。在基于溶劑的模塑法制備衣殼部分的實施方式中，通常衣殼部分的厚度小于約800微米，例如約為100-600微米，例如約150-400微米。在一個尤其優(yōu)選的實施方式中，劑型包括第一和第二核仁以及第一和第二衣殼部分，至少一個衣殼部分的厚度小于約800微米，例如約100-600微米，例如150-400微米。在某些實施方式中，注射模塑法形成衣殼，衣殼中具有凹陷，隨后將一個或多個核仁或者多個包衣顆粒摻入或加入到對應(yīng)的凹陷中。其它衣殼材料任選地覆蓋一個或多個核仁或者多個顆粒，然后在一個或多個核仁的至少一部分上覆蓋填充材料。在模塑法制備衣殼和/或填充材料的實施方式中，填充材料和/或衣殼基本上沒有孔。優(yōu)選地，通常填充或衣殼材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔，即直徑0.5-5,0微米的孔的孔體積小于約0.02cc/g，優(yōu)選小于約0.01cc/g，更優(yōu)選小于約0.005cc/g。通常，壓制材料該直徑范圍的孔體積大于約0.02cc/g。孑L體積、孔直徑和密度可采用QantachromeInstramentsPoremaster60水銀流入孔測量儀和相關(guān)的計算機軟件程序"Porowin"進(jìn)行測定。此方法參見QuomtachromeInstrumentsPoreMaster操作手冊。PoreMaster通過加壓灌入非潤濕液體(水銀)來測定固體或粉末中的孔體積和孔直徑，加壓可排空單個小室(透度計)中的樣品，給該小室填充水銀圍繞此樣品，并通過以下方法向樣品小室施加壓力(i)壓縮空氣(最高達(dá)50psi);和(ii)液壓發(fā)射器(油泵)(最高達(dá)60000psi)。施加加壓下，水銀從樣品外部進(jìn)入樣品孔后水銀容量的變化來測定流入體積。直接從以下所謂"Washbumd等式"d氣4Y(cose))/P來計算發(fā)生水銀流入孔的相應(yīng)孔徑(d)，其中Y是液體水銀的表面張力，e是水銀和樣品之間的接觸角，p是施加的壓力。在采用無溶劑模塑法的實施方式中，流動性材料包括熱可逆性載體。適用于模塑法制備核仁、衣殼或兩者的熱可逆性載體典型地是熔點低于大約ll(TC的熱塑性材料，更優(yōu)選在約20-10(TC之間。適用于無溶劑模塑法的熱可逆性載體的例子包括熱塑性聚亞垸基二醇、熱塑聚環(huán)氧化烷、低熔點疏水材料、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等等。優(yōu)選的熱可逆性載體包括聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚亞烷基二醇包括分子量為大約100-20000，例如大約1000-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑聚環(huán)氧化烷包括分子量大約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和室溫下為固體的蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二垸基甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。室溫下為固體的合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚合物包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉和熱塑性樹脂及其組合。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素以及它們的鹽、衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚已酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適合用作熱可逆性載體的熱塑性淀粉包括那些在美國專利第5,427,614號中揭示的物質(zhì)，該這里包括在此供作參考。適合用作熱可逆性載體的熱塑性樹脂包括達(dá)瑪樹脂、乳香、松脂、蟲膠、山達(dá)脂和松香甘油酯。在一種實施方案中，適用于模塑法制備核仁的熱可逆性載體選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧化烷以及它們的組合。在衣殼包含速釋活性成分的實施方式中，優(yōu)選通過無溶劑模塑法制備衣殼。在流動性材料中采用熱可逆性載體來制備衣殼的實施方式中，所述熱可逆性載體優(yōu)選選自平均分子量約1450-20000的聚乙二醇，平均分子量約100,000-900,000的聚環(huán)氧乙垸等。在本發(fā)明某些實施方式中，衣殼或衣殼部分可用作擴散膜，其中具孔，流體可通過這些孔進(jìn)入劑型，接觸和溶解核仁中的活性成分，然后這些活性成分以緩慢、延緩、延長或遲緩方式釋放。在這些實施方式中，活性成分從下方核仁部分的釋放速率將取決于衣殼部分孔的總面積、孔的粒徑長度以及活性成分的溶解性和擴散性(除了其本身從核仁部分的釋放速率之外)。在優(yōu)選的實施方式中，衣殼部分用作擴散膜，或者用作滲透室的壁時，活性成分將以控制、延長、緩慢或延緩的方式從劑型釋放。在這些實施方式中，活性成分從衣殼的溶出符合零級、一級或時間平方根的動力學(xué)。在某些實施方式中，衣殼部分優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的模塑性輔料，所述輔料包含孔成形劑和不溶性食用材料的組合，例如膜成形水不溶性聚合物?；蛘?，在采用無溶劑模塑法制備衣殼部分的實施方式中，如下所述，衣殼部分可包含熱可逆性載體，所述載體通過溶解和形成孔或通道起作用，活性成分將通過這些孔或通道釋放。在某些其它實施方式中，衣殼或衣殼部分用作溶蝕基質(zhì)，活性成分分散在衣殼中，從衣殼表面連續(xù)層溶出而釋放。在這些實施方式中，活性成分的釋放速率將取決于衣殼或衣殼部分中基質(zhì)材料的溶出速率。提供表面溶蝕尤其有用的基質(zhì)材料包括那些首先吸收液體，然后溶脹和/或凝膠化，再溶解的物質(zhì)。在某些實施方式中，衣殼或衣殼部分優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶蝕的親水材料。在某些其它實施方式中，衣殼或衣殼部分用作屏障層，以防止下層核仁中包含的活性成分通過其釋放。在該實施方式中，活性成分通常從一部分沒有被衣殼部分覆蓋的核仁釋放，例如從一部分與衣殼中一個或多個開口連通的核仁釋放。該實施方式有益地允許控制活性成分的釋放表面積。在某些實施方式中，例如活性成分的釋放表面積隨時間基本上維持恒定。在尤其優(yōu)選的實施方式中，至少一種活性成分的釋放基本上符合零級動力學(xué)。在該實施方式中，衣殼優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的組合物，所述組合物包含水不溶性材料如水不溶性聚合物。在其它實施方式中，衣殼或衣殼部分用作延遲釋放包衣，從而延遲下層核仁或滲透室中包含的一種或多種活性成分的釋放。在這些實施方式中，活性成分的遲滯釋放時間由衣殼的溶蝕、活性成分通過衣殼的擴散或其組合來控制。在某些實施方式中，衣殼優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶脹的親水材料。下面的非限制性實施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。實施例本發(fā)明提供布洛芬速釋和苯海拉明滲透釋放的劑型的制備過程如下步驟A:制備200毫克速釋(IR)布洛芬核仁配方<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>制造過程:布洛芬和淀粉羥乙酸鈉篩分通過30目篩網(wǎng)，所述成分在2qt.P-K混合機中混合5分鐘。膠體二氧化硅也篩分通過30目篩網(wǎng)并添加到上述混合物中再混合5分鐘。將預(yù)先篩分(通過30目篩網(wǎng))的布洛芬和淀粉羥乙酸鈉在2qt.雙衣殼混合機中混合5分鐘。將最終的摻混物(從步驟l)送入旋轉(zhuǎn)壓片機的模具中，在2000lb/in2的操作壓力下壓制成片。壓制片的重量為213.0毫克，包含200.0毫克布洛芬。步驟B:制備滲透核仁1.具有表B所示配方的核仁的制備過程如下2.表B:核仁部分的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>3.首先將苯海拉明HCl，羥丙基甲基纖維素和PEO(MW二300,000)在塑料袋中混合1-2分鐘。然后將該粉末混合物加入到5qt.Hobart行星式混合機的碗體中，約60rpm混合下加入乙醇。將各個成分混合約10分鐘后，從碗體中去除所得顆粒，室溫下干燥12-16小時以除去所有殘留溶劑。然后將顆粒篩分通過#20篩網(wǎng)并裝入塑料袋中。將硬脂酸鎂加入到干燥顆粒中，再混合3分鐘。4.然后將所得苯海拉明HC1顆粒(440毫克)送入配備有直徑0.4375"圓形凹面壓制沖頭和模具元件的旋轉(zhuǎn)式壓片機中。采用2000lb/sq.in.的壓制力將顆粒壓制成固體片劑。5.步驟C:通過基于溶劑的模塑法制備衣殼部分下述片劑衣殼部分的制備過程如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>聚乙二醇400PolyethyleneGlycol400NF，F(xiàn)CCGradeTheDowChemicalCompany,Midland,MI3.82*基于聚合物組合物的潤濕總重量的活性成分的重量百分比6.將醋酸纖維素加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的燒杯中，用混合機混合直到所有粉末溶解。然后在55。C水浴中加熱混合物，從而獲得粘稠溶液。然后將角叉菜膠加入到該熱溶液中，將混合物加熱并攪拌直到獲得均一質(zhì)地。步驟D:制備填充材料用于速釋制備用于施加到步驟A制備的第一核仁部分上的填充材料。所述填充材料包含用于速釋的紅色明膠，它由以下成分構(gòu)成純化水，Opatint紅DD-1761和275Bloom豬皮明膠添加到一起作為干明膠顆粒。由這些成分制備明膠漿液并加熱至55°C以熔化和溶解明膠。使明膠溶液維持在55°C持續(xù)約3小時(在該溫度下的保持時間通常約為2-16小時)。然后，混合該溶液直到均勻(約5-15分鐘)。明膠溶液保持在55°C下，在第一熱循環(huán)模塑模塊中的使用期間不斷混合。施加衣殼和填充材料的實驗室制備過程采用實驗室規(guī)模的熱循環(huán)模塑裝置來將衣殼部分施加到核仁上，所述裝置大致是尺寸0.700"X0.350"X0.06"的囊片形狀。模塑裝置包括由上模具組件部分和下模具組件部分構(gòu)成的單一模具組件，所述上模具組件部分包括上模具腔，所述下模具組件部分包括下模具腔。首先將所述下模具組件部分冷卻至5°C。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔中。將上文步驟A和B所述制備的兩個獨立核仁立即插入空腔內(nèi)兩個位置中。將中間劑型保持在冷模具中20秒以使衣殼材料硬化。下模具腔內(nèi)兩個核仁的位置分隔1毫米。坯件上模具組件部分與下模具組件部分相匹配。上模具組件腔包括小桿(直徑0.1毫米，長度l毫米)，小桿附連于接觸步驟A(200毫克布洛芬片)一個核仁位置的內(nèi)表面，以使一部分劑型保持未包衣，第二小桿接觸步驟B(苯海拉明滲透片)一個核仁位置。將步驟C的衣殼材料引入上模具腔。保持在5"C的下模具組件部分與上模具組件部分相匹配，使得步驟A(200毫克布洛芬片)和步驟B(苯海拉明滲透片)的核仁與上模具組件的第一核仁位置相匹配。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔并保持在5°C持續(xù)30秒以實現(xiàn)硬化。將填充材料部分注入上模具部分并覆蓋前述沒有被衣殼覆蓋的步驟A的核仁部分以實現(xiàn)速釋。步驟B的核仁上方的小孔可實現(xiàn)滲透釋放。將上模具組件保持在5°C持續(xù)60秒以使第一和第二填充材料部分硬化。然后移去下模具組件部分，最終的劑型，即由衣殼材料和兩種填充材料包衣的模塑囊片從上模具腔彈出。記錄衣殼材料重量的增加(即，最終劑型與核仁間的重量差)。施加衣殼和填充材料的制造過程采用以下設(shè)備以連續(xù)方式制備本發(fā)明劑型，所述設(shè)備包括通過轉(zhuǎn)運裝置串聯(lián)的兩個熱循環(huán)模塑模塊，如共同待批美國專利申請序列號09/966,939第14-16頁所述，該申請的內(nèi)容參考包括在此。劑型包括兩個被衣殼及第一和第二填充部分包衣的核仁。熱循環(huán)模塑模塊具有共同待批美國專利申請序列號09/966,497的圖3和第27-51頁所述的一般構(gòu)型，該申請描繪了一種熱循環(huán)模塑模塊200，其包括轉(zhuǎn)子202，圍繞轉(zhuǎn)子設(shè)置有多個模具元件204。每個熱循環(huán)模塑模塊包括貯器206(參見圖4)，用來存儲衣殼材料、第一填充材料和第二填充材料。此外，每個熱循環(huán)模塑模塊具有一個溫度控制系統(tǒng)，用來快速加熱和冷卻所述模具元件。共同待批美國專利申請系列號09/966,939號的圖55和圖56描述了溫度控制系統(tǒng)600。轉(zhuǎn)運裝置的結(jié)構(gòu)參見共同待批美國專利申請序列號09/966,414的圖3中300所示和第51-57頁所述，其內(nèi)容納入本文作參考。它包括以懸臂方式連接于輸送帶312的多個轉(zhuǎn)運單元304，如圖68和69所示。該轉(zhuǎn)運裝置與其連接的壓縮和熱循環(huán)模塑模塊同步轉(zhuǎn)動和運作。轉(zhuǎn)運單元304包括定位器330，用于在核仁圍繞該轉(zhuǎn)運裝置運轉(zhuǎn)時抓持核仁。轉(zhuǎn)運裝置將上述步驟A和步驟B的核仁轉(zhuǎn)運至第二模塑模塊，在該模塊中將衣殼施加到核仁上。第二熱循環(huán)模塑模塊是共同待批美國專利申請09/966,497圖28A中所示的類型。第二熱循環(huán)模塑模塊的模具元件204包括上模具組件214、可轉(zhuǎn)動中心模具組件212和下模具組件210，如圖28C所示。核仁被連續(xù)轉(zhuǎn)運到模具組件，然后包裹核仁。模塑循環(huán)開始時(轉(zhuǎn)子在O度位置)，模具組件處于開放位置。如共同待批美國專利申請09/966,497(其內(nèi)容參考包括在此)所示的中央模具組件212接受經(jīng)本發(fā)明轉(zhuǎn)運裝置轉(zhuǎn)運的來自本發(fā)明壓制模塊的壓制核仁。隨著轉(zhuǎn)子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，上模具組件214抵靠中央模具組件212閉合。然后，將流動性材料注入模具組件聯(lián)合形成的模具腔，以將步驟C的衣殼施加到第一半劑型上。流動性材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，部分包衣的劑型保持在上模具組件214中。隨著轉(zhuǎn)子進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)，中央模具組件旋轉(zhuǎn)180度。當(dāng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)超過180度時，模具組件再次閉合，壓制劑型的未包衣部分被流動性材料包衣，從而在具有一個或多個凸起的模具組件中形成衣殼，所述凸起可防止一部分核仁被覆蓋，使得衣殼中具有與填充材料對齊的開口。凸起還具有用于注入填充材料的噴嘴。施加步驟C的第二部分衣殼之后凸起縮回，在貯器206中加熱至可流動狀態(tài)的步驟D的流動性填充材料注入步驟A核仁的未包衣部分，形成圖2所示的填充部分16。步驟B的核仁上方保留小孔以實現(xiàn)滲透釋放。衣殼和填充材料在第二半壓制劑型上固化或硬化而完成模塑循環(huán)。模具組件再次打開，包衣的壓制劑型從模具模塊中彈出。雖然本發(fā)明通過具體實施例進(jìn)行了闡述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得可進(jìn)行各種變化和修改，而這些變化和修改都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種劑型，所述劑型包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與所述第一核仁中的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及貼合并包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)大部分的均一衣殼，其中，所述衣殼材料對于滲透核仁中的藥物活性成分基本上不可滲透。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，提供至少一個穿過衣殼通往所述速釋核仁的、尺寸足以使其中包含的活性成分得以速釋的通道，并提供至少一個經(jīng)均一衣殼通往滲透室的通道。3.如權(quán)利要求2所述的劑型，其特征在于，所述通道帶有組成成分與衣殼不同的填充材料。4.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁是多層片。5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述施加的衣殼中直徑約0.5-5微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。6.—種劑型，所述劑型包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與所述第一速釋核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及貼合并包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)大部分的具有獨特不同組成部分的衣殼，其中，所述衣殼具有主要部分和第二部分，主要部分基本上由大致不可滲透位于滲透室中的藥物活性成分的材料組成，第二部分與基本上由速釋材料組成的速釋核仁接觸。7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，提供至少一個穿過衣殼通往滲透室的通道。8.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁包括固體壓制片。9.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁是多層片。10.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，衣殼的所有部分基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。11.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，施加的所有衣殼部分中直徑約0.5-5微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。12.一種劑型，所述劑型包括含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁，含有至少一種與所述第一速釋核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁，以及貼合并包裹第一速釋核仁和滲透核仁的至少相當(dāng)大部分的均一衣殼，其中，所述速釋核仁上的衣殼部分足夠薄，使得一旦速釋核仁溶脹即破裂，從而釋放核仁中包含的活性成分。13.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，提供至少一個穿過衣殼通往滲透室的通道。14.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁包括固體壓制片。15.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。16.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述施加的衣殼中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。17.—種劑型，所述劑型包括含有藥物活性成分的第一速釋核仁，含有一種與所述第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透室，以及基本上由速釋材料組成并且包裹第一速釋核仁和滲透室的至少相當(dāng)大部分的衣殼，其中，所述滲透室包括對其中包含的活性成分基本上不可滲透的屏障層。18.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，提供穿過屏障層的通道。19.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁包括固體壓制片。20.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，所述施加的衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。21.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，所述施加的衣殼中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。22.—種劑型，所述劑型包括含有藥物活性成分的第一核仁，含有一種與所述第一核仁中提供的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透室，以及包裹第一核仁和滲透室的相當(dāng)大部分的具有獨特不同組成的衣殼，其中，與第一核仁接觸的第一衣殼部分提供第一核仁中包含的藥物活性成分的速釋，與滲透室接觸的第二衣殼部分則產(chǎn)生調(diào)節(jié)釋放曲線。23.如權(quán)利要求21所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁包括固體壓制片。24.如權(quán)利要求21所述的劑型，其特征在于，所述第一速釋核仁是多層片。25.如權(quán)利要求21所述的劑型，其特征在于，所有衣殼部分基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。26.如權(quán)利要求21所述的劑型，其特征在于，施加的所有衣殼部分中直徑約0.5-5.0微米的孔的孔體積小于0.2cc/g。27.—種劑型制備方法，所述方法包括a)向形成衣殼的模塊提供含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁和含有至少一種與第一核仁中的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁或滲透室，b)提供貼合并包裹第一速釋核仁和滲透核仁或滲透室的至少相當(dāng)大部分的衣殼。28.—種劑型制備方法，所述方法包括a)向形成衣殼的模塊提供含有至少一種藥物活性成分的第一速釋核仁和含有至少-種與第一核仁中的藥物活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁或滲透室，b)提供貼合并包裹第一速釋核仁和滲透核仁或滲透室的至少相當(dāng)大部分的具有獨特部分的衣殼。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于遞送至少一種藥物活性成分的調(diào)節(jié)釋放的劑型。所述劑型包括含有活性成分的第一速釋核仁和含有至少一種與第一速釋核仁中包含的活性成分相同或不同的藥物活性成分的滲透核仁或滲透室。具有一個或多個部分的衣殼包裹第一速釋核仁和滲透核仁/室。滲透室包括其中包含的藥物活性成分基本上不能滲透的屏障層。文檔編號A61K9/48GK101374497SQ200680017352公開日2009年2月25日申請日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日發(fā)明者H·S·索登申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司