專利名稱：：調(diào)節(jié)釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及為其中包含的一種或多種活性成分提供調(diào)節(jié)釋放的劑型。
背景技術(shù)：
：調(diào)節(jié)釋放的藥物藥量裝置早就被用于優(yōu)化藥物輸送并提高患者順應(yīng)性，尤其通過減少患者每天必須服用藥物的次數(shù)。在一些情況下，還希望藥量裝置能夠以不同速率或在不同時(shí)間遞送一種以上的藥物。理想中，調(diào)節(jié)釋放的藥量裝置應(yīng)可調(diào)，使得釋放速率和釋放曲線符合生理學(xué)和時(shí)間治療學(xué)的要求。因?yàn)樗幬镏委熜ЯΦ陌l(fā)生和持續(xù)時(shí)間不同，其吸收、分布、代謝和消除也不同，常常需要以不同方式調(diào)節(jié)各種藥物的釋放，或者使第一劑量的藥物(活性成分)從藥量裝置立即釋放，而使第二劑量的同一藥物或其它藥物以調(diào)節(jié)方式釋放，調(diào)節(jié)方式包括延遲、脈沖、重復(fù)起效、控制、持續(xù)、長期、延長或推遲方式。藥量裝置(或藥物遞送系統(tǒng))以控制速率(例如持續(xù)、長期、延長或推遲釋放)遞送藥物的公知機(jī)制包括擴(kuò)散、溶蝕和滲透。常常采用上述機(jī)制的組合進(jìn)行藥量裝置設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)特定活性成分具體需要的釋放曲線。調(diào)節(jié)藥量裝置釋放的一個(gè)重要目的是提供所需的血藥濃度-時(shí)間(藥動(dòng)學(xué)，或PK)曲線。藥物PK曲線基本上又由藥物吸收入血速率和藥物從血中消除速率控制。為了吸收入血(循環(huán)系統(tǒng))，藥物必須首先溶解在胃腸液中。對(duì)于溶解入胃腸液是藥物吸收限速步驟的能較快吸收的藥物來說，控制溶解速率(即藥物從藥量裝置釋放)使配方者能夠控制藥物吸收進(jìn)入患者循環(huán)系統(tǒng)的速率。PK曲線的類型和相應(yīng)地所需溶解或釋放曲線的類型取決于具體的活性成分和待治療的生理學(xué)狀態(tài)等因素。一種非常期望的PK曲線通過遞送延遲釋放溶出曲線的藥量裝置實(shí)現(xiàn)，其中，藥量裝置接觸液體介質(zhì)后，例如被患者咽下后，一個(gè)或多個(gè)劑量的藥物從藥量裝置的釋放延遲預(yù)定的時(shí)間。延遲期("遲滯時(shí)間")之后是活性成分的迅速釋放("延遲的突釋")，或是活性成分的持續(xù)(長期、延長或推遲)釋放("延遲，然后持續(xù)")。例如，美國專利5,464，633公開了延遲釋放藥量裝置，通過壓制包衣工藝施加外包衣層。包衣重量為核仁重量的105-140%，從而產(chǎn)生具有所需時(shí)間延遲釋放曲線的產(chǎn)品o一種非常期望的延遲釋放PK曲線類型由"脈沖"釋放曲線實(shí)現(xiàn)，例如，遞送第一劑量的第一藥物，然后是延遲期("遲滯時(shí)間")，期間藥量裝置基本上不釋放第一藥物，然后是同一藥物的后續(xù)劑量速釋或緩釋。在一個(gè)非常期望的脈沖藥物遞送系統(tǒng)類型中，藥量裝置一旦接觸液體介質(zhì)基本上立即釋放第一劑量。在另一個(gè)非常期望的脈沖藥物遞送系統(tǒng)類型中，延遲期約等于治療濃度的第一劑量在血中維持的時(shí)間。脈沖遞送系統(tǒng)尤其適用于藥物連續(xù)釋放不理想的應(yīng)用中。此類例子是具有肝臟首過代謝效應(yīng)的藥物，誘導(dǎo)生物學(xué)耐受一即治療效果隨藥物在作用部位的持續(xù)存在而降低的藥物，以及療效受到身體功能晝夜節(jié)律或疾病的影響藥物。典型的脈沖藥量裝置設(shè)計(jì)將第一劑量的藥物包含在外包衣或衣殼中，而隨后劑量的藥物包含在下層底衣或中央核仁中。例如，PCT公開W099/62496描述了一種藥量裝置，其中速釋劑量的藥物包含在施加于滲透劑半透膜表面上的外包衣中。美國專利4，857，330和4，801，461描述了一種藥量裝置，其中，藥物外包衣包裹半滲透壁，半滲透壁又包裹含藥物第二劑量的內(nèi)室，該藥量裝置具有連接藥量裝置內(nèi)室與應(yīng)用外環(huán)境的排出裝置。這些藥量裝置被設(shè)計(jì)成藥物從外包衣立即釋放，然后是較短的延遲期，再是藥物從內(nèi)室的持續(xù)釋放。美國專利4，576，604描述了一種滲透裝置(藥量裝置)，其包括被壁(包衣)包裹的藥物內(nèi)室，壁中具有通道。壁可包含藥物速釋劑，藥物內(nèi)室可包含藥物緩釋劑。美國專利4,449，983描述了另一種滲透裝置，其包括從裝置中分別釋放的兩種分別放置的藥物。裝置包括兩個(gè)腔室，每種藥物一個(gè)，由隔離墻分開。每個(gè)腔室都有與裝置外界連通的孔口。美國專利5,738,874描述了一種三層藥物壓制片劑，它能夠以不同釋放速率釋放一種或多種藥物，其中，速釋劑量的活性成分可包含在壓制包衣層中，在一個(gè)實(shí)施方式中，外壓制包衣層可通過溶蝕機(jī)制起效，以延遲片核仁中第二劑量活性成分的釋放。諸如此類的系統(tǒng)受到藥量的限制，此時(shí)藥物可結(jié)合到外包衣或衣殼中，而藥量又反過來受到可實(shí)現(xiàn)的外包衣或衣殼厚度的限制。脈沖遞送系統(tǒng)的另一種設(shè)計(jì)在美國專利4,865,849中闡述，該文描述了一種能夠在相繼的時(shí)間釋放活性材料的片劑，其包括含有一部分活性材料的第一層，含有區(qū)域部分活性材料的第三層和介于第一和第三層之間的水溶性或遇水成凝膠的屏障層，屏障層和第三層容納在不溶也不可滲透的外殼中?？赏ㄟ^各種方法施加外殼，例如噴霧、壓制或浸漬，或者片劑部分可插入預(yù)成形的外殼中。層疊構(gòu)型的多層壓制片必然需要不可滲透的局部包衣(外殼)以提供脈沖釋放曲線。這些系統(tǒng)受到組裝含有多種不同組分的多個(gè)獨(dú)立腔室的復(fù)雜性和高成本的限制。已有這樣的藥量裝置設(shè)計(jì)，將多個(gè)核仁容納在單個(gè)衣殼中以實(shí)現(xiàn)給藥方案靈活性的目的。例如，PCT公開的WO0O/18447描述了一種適合口服給藥的多元藥物遞送系統(tǒng)，其包含至少兩種不同的藥物藥量裝置包裝，相互間以及與整個(gè)多元藥物遞送單元相比，顯示相同的活性劑溶出曲線，并且基本上被允許多元藥物遞送系統(tǒng)分隔成獨(dú)立藥物藥量裝置包裝的有刻痕的壓制包衣包封。在這個(gè)例子中，有刻痕的緩釋腔室包封兩個(gè)速釋腔室?；钚猿煞謨H包含在緩釋腔室中，或者還包含在兩個(gè)速釋腔室中。這個(gè)例子的多元藥物遞送系統(tǒng)通過壓制包衣緩釋腔室以基本上包封速釋腔室來制備。美國專利公開2003/0235616描述了一種調(diào)節(jié)釋放的藥量裝置，其包含至少一種活性成分和至少兩個(gè)被衣殼包裹的核仁。衣殼包括至少一個(gè)開口。美國專利公開2003/0232082描述了一種調(diào)節(jié)釋放的藥量裝置，其包含至少一種活性成分、具有外表面的核仁、以及位于至少一部分衣殼外表面上的衣殼和半滲透的衣殼，使得液體介質(zhì)由于滲透能夠擴(kuò)散通過衣殼進(jìn)入核仁。本文描述了活性成分調(diào)節(jié)釋放的改良劑型。該劑型包含至少一種活性成分和至少兩個(gè)被衣殼包裹的核仁，其中，所述衣殼僅覆蓋至少一個(gè)核仁的一部分并在至少一部分未覆蓋的核仁上提供填充材料。一旦接觸液體介質(zhì)，核仁、核體或其一部分或組合中的一個(gè)或多個(gè)中存在的活性成分將以調(diào)節(jié)方式從劑型釋放。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物劑型，它包括第一核仁、第二核仁、以及各個(gè)核仁上提供的具有符合或限定各核仁第一部分的衣殼。一個(gè)或多個(gè)核仁上提供填充材料，形成符合或限定至少一個(gè)核仁的第二部分的表面。至少一個(gè)核仁上提供的填充材料不與另一核仁的任何部分接觸。填充材料和/或衣殼材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。第一和第二核仁通過一部分衣殼相互間物理分離。填充材料在衣殼表面區(qū)域上延伸。填充材料可以是包含速釋物質(zhì)的帽，而衣殼材料是包含不溶性聚合材料的引導(dǎo)物(fose)。衣殼可包含至少一種不溶性、半滲透、pH依賴或在水性環(huán)境中可溶蝕的材料。核仁可包含藥物活性成分，一旦劑型接觸液體介質(zhì)，活性成分立即從劑型釋放。而且，衣殼可提供一個(gè)或多個(gè)核仁中包含的至少一種活性成分的延長、持續(xù)、延遲、長期或推遲釋放?；蛘?，第一核仁中的活性成分具有速釋曲線，而第二核仁中的活性成分為調(diào)節(jié)釋放曲線。而且，在衣殼材料限定的凹口內(nèi)可形成許多包含藥物活性成分的小珠作為核仁。本發(fā)明還涉及一種藥物劑型，其包含至少一個(gè)含有藥物活性成分并具有空腔的核仁。至少一個(gè)衣殼部分位于核仁上，具有符合或限定至少一個(gè)核仁的第一部分的表面。引導(dǎo)材料位于至少一個(gè)核仁的空腔內(nèi)，使得藥物活性成分從核仁的初始釋放受到引導(dǎo)材料的溶出或溶蝕曲線的控制。衣殼部分或其一部分可以不溶于中性水性環(huán)境中?；蛘撸幸職げ糠只蚱湟徊糠謨H在接觸pH大于約5.5或大于約8的水性介質(zhì)時(shí)溶解?？涨豢赏耆┻^核仁中央?yún)^(qū)域。本發(fā)明還涉及一種藥物劑型，該劑型具有至少一個(gè)含有藥物活性成分的核仁，其中，均一衣殼部分位于核仁上并具有符合或限定至少一個(gè)核仁第一部分的表面。至少一個(gè)核仁的空腔中提供模塑塞。模塑塞不包含任何藥物活性成分。核仁可以是具有兩個(gè)相對(duì)主面的壓制片，均一衣殼部分位于壓制片的兩個(gè)主面上。均一衣殼部分在模塑塞上延伸的部分具有一個(gè)或多個(gè)凹痕或開口。核仁可以是具有開放內(nèi)部的輪環(huán)形狀，引導(dǎo)材料與限定開放內(nèi)部的核仁表面相接觸。本發(fā)明還涉及一種具有至少兩個(gè)核仁的藥物劑型，至少一個(gè)衣殼部分位于第一部分核仁上，具有符合或限定第一部分核仁的表面，至少一種引導(dǎo)材料位于劑型的至少兩個(gè)核仁之間并與這兩個(gè)核仁相接觸。在一個(gè)實(shí)施方式中，只有在與其接觸的至少一個(gè)核仁至少相當(dāng)部分溶出時(shí)，引導(dǎo)材料才暴露于溶出介質(zhì)。本發(fā)明還涉及一種制備上述劑型的方法。例如，一種制備劑型的方法包括在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣殼，和在至少一個(gè)核仁的第二部分上提供填充材料。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制備一種劑型，該劑型核仁中含有藥物活性成分并具有一個(gè)空腔，核仁空腔內(nèi)具有引導(dǎo)材料，至少一個(gè)衣殼部分的表面符合至少一個(gè)核仁的第一部分。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制備一種劑型，該劑型具有包含藥物活性成分的至少一個(gè)核仁，核仁空腔內(nèi)具有模塑塞，均一衣殼部分具有符合核仁第一部分的表面。而且，制備的劑型具有至少一個(gè)包含藥物活性成分的核仁，至少一種引導(dǎo)材料在劑型的至少兩個(gè)核仁之間并與兩個(gè)核仁接觸，衣殼部分具有符合或限定核仁第一部分的表面。附圖簡要說明8圖1顯示了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，它具有兩個(gè)鑲嵌在衣殼材料中的核仁并且兩個(gè)核仁上具有填充材料。圖2顯示了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，它具有兩個(gè)鑲嵌在衣殼材料中的核仁，并且僅在一個(gè)核仁上具有填充材料。圖3顯示了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，其中，衣殼材料在兩個(gè)核仁之間并與衣殼接觸。圖4顯示了另一個(gè)具有三個(gè)核仁的實(shí)施方式。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語"劑型"，用于指設(shè)計(jì)用來包含具體預(yù)定量(即劑量)某種成分，如以下定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括口服、口頰給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送、或皮下植入物或其它植入的藥物遞送系統(tǒng)；或遞送礦物質(zhì)、維生素以及其它營養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、香味劑的組合物等。優(yōu)選地，認(rèn)為本發(fā)明劑型是固體，但是可包含液體或半固體組分。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑型是用于將藥物活性成分遞送至人體胃腸道的口服給藥系統(tǒng)。本發(fā)明涉及至少一種活性成分的劑型，它具有第一核仁、第二核仁、以及包裹各核仁第一部分的衣殼和覆蓋第一核仁和/或第二核仁第二部分的填充材料。各核仁第二部分上的填充材料獨(dú)立于核仁上的衣殼且與其不同。但是，第一部分或第二部分的填充材料可與另一部分的填充材料重疊或者以暴露下方核仁(和/或底衣層)的方式提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一核仁或第二核仁被衣殼材料完全包裹或嵌在衣殼材料中，剩下的核仁則在第一部分上具有衣殼而在第二部分上具有填充材料。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型中提供三個(gè)或更多核仁，其中沒有或者一個(gè)或多個(gè)核仁被衣殼包裹，核仁中至少一個(gè)僅在其第一部分上被衣殼材料包裹而在第二部分上被填充材料包裹。在一個(gè)實(shí)施方式中，衣殼應(yīng)理解為可延展、可流動(dòng)和可變形的材料，這樣，一旦應(yīng)用，衣殼材料將具有適應(yīng)所施加的元件(核仁或其它下方衣殼)形狀的表面。在該實(shí)施方式中，相反，核仁具有在引入劑型或劑型中提供時(shí)不會(huì)顯著改變的固定且基本上單一的形狀?；蛘?，衣殼可被模制成適合容納核仁或許多構(gòu)成劑型核仁的自由流動(dòng)顆粒的所需形狀。上述實(shí)施方式的特征都在于，至少一些填充材料與衣殼不同。如果在選定的液體介質(zhì)中提供速釋，填充材料在這里可稱為"帽"。如果在選定的液體介質(zhì)中提供任何形式的緩釋，填充材料在這里可稱為"引導(dǎo)物"。另一個(gè)示例性的劑型如圖1所示。劑型IO包括第一核仁11、第二核仁12和衣殼13。衣殼13以一個(gè)或多個(gè)部分的形式包裹第一核仁11的第一部分14和第二核仁12的第一部分15。劑型IO在第一核仁11、第二核仁12或兩個(gè)核仁上可任選地具有底衣薄膜，下面將更詳細(xì)描述。顯示劑型10具有第二部分17的填充材料16a和第二部分18的填充材料16b，它們與衣殼13不重疊同時(shí)分別完全覆蓋第二部分17和18。不重疊是指，第二部分17和第二部分18各自的填充材料分別排他性地覆蓋其各自的部分。填充材料16可任選地與衣殼13的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料16a和16b的組成可相同或不同。另一種劑型20如圖2所示。另一種劑型20包括第一核仁21、第二核仁22和衣殼23。衣殼23完全包裹第一核仁21和第二核仁22的第一部分25。填充材料26覆蓋第二核仁22的第二部分28。劑型20在第一核仁21、第二核仁22或兩個(gè)核仁上可任選地具有底衣薄膜。顯示劑型20中第二部分28的填充材料26a與衣殼23不重疊同時(shí)完全覆蓋第二部分28。填充材料26a可任選地與衣殼23的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。另一種劑型30如圖3所示。劑型30包括第一核仁31、第二核仁32和衣殼33。衣殼33以一個(gè)或多個(gè)部分的顯示包裹第一核仁31的第一部分34和第二核仁32的第一部分35。劑型30在第一核仁31、第二核仁32或兩個(gè)核仁上可任選地具有底衣薄膜。顯示劑型30中第二部分37的填充材料36a和第二部分38的填充材料36b與衣殼33不重疊同時(shí)分別完全覆蓋第二部分37和38。相對(duì)于劑型10的重要差別在于，第一核仁31和第二核仁32的定位以及兩個(gè)核仁間包含的填充材料36c。填充材料36a和36b可任選地與衣殼33的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料36a、36b和36c的組成可相同或不同。一個(gè)示例性的劑型40如圖4所示。劑型40包括第一核仁41、第二核仁42、第三核仁49和衣殼43。衣殼43以一個(gè)或多個(gè)部分的形式包裹第一核仁41的第一部分44、第二核仁42的第一部分45和第三核仁49的第一部分50。填充材料46a覆蓋第一核仁41的第二部分47，填充材料46b覆蓋第二核仁42的第二部分48，填充材料46c覆蓋第三核仁49的第二部分51。劑型40在第一核仁41、第二核仁42和第三核仁49中的一個(gè)或所有核仁上可具有底衣薄膜。填充材料46可任選地與衣殼43的外表面平齊、比它低、延伸超出該外表面和/或在其上延伸。填充材料46a、46b和46c的組成可相同或不同。其它實(shí)施方式也是可能的，其中提供有相互鄰近或以類似于劑型30的方式通過填充材料連接的兩個(gè)或多個(gè)核仁。活性成分以治療有效量存在于所述劑型中，這種有效劑量口服后產(chǎn)生理想的治療反應(yīng)，并可以很容易的由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定有效量時(shí)，如本領(lǐng)域所知的，必須考慮給予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。典型地，所述劑型包含至少約1重量％，例如，劑型包含至少約5重量。/。，如至少約20重量％的一種或多種活性成分的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，核仁總共包含至少大約25重量％的一種或多種活性成分(以核仁重量計(jì))?；钚猿煞挚梢匀魏涡问酱嬖谟趧┬椭小＠?，活性成分可以分子水平分散，如融化或溶解在劑型中，或者可以是顆粒形式，進(jìn)一步包衣或不包衣。如果活性成分是顆粒形式，通常顆粒(不論包衣或不包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。各個(gè)核仁可以是任何固體形式。本文所用術(shù)語"核仁"是指至少部分地被另一種材料包封或包裹的材料。優(yōu)選地，核仁是自包含的單一物體，例如片劑或膠囊。典型地，核仁包括固體，例如，核仁可壓制或模制成片劑、硬膠囊或軟膠囊、栓劑、或諸如糖錠、奶油杏仁糖、焦糖、軟糖的糖果形式、或脂肪基組合物或滲透性膠囊。在某些其它實(shí)施方式中，核仁或其一部分在最終劑型中可以是半固體或液體形式。例如，核仁可包含液體填充膠囊，或半固體軟糖物質(zhì)。在核仁包含流動(dòng)性組分如許多粒子或顆?；蛞后w的實(shí)施方式中，優(yōu)選核仁還包含用于容納流動(dòng)性物質(zhì)的包封組分，例如膠囊衣殼或模制包衣。在核仁包含包封組分的某些具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明衣殼或衣殼部分與核仁包封組分直接接觸，包封組分分離衣殼與核仁流動(dòng)性組分。一個(gè)或多個(gè)核仁至少在所述核仁的第一部分上被衣殼包裹或部分覆蓋或嵌在衣殼中。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一和第二核仁相互間物理接觸。術(shù)語"包裹"在本發(fā)明應(yīng)用中表示，所有表面被同一衣殼或其它包衣材料覆蓋。核仁可部分地被包衣殼體材料所覆蓋，而另一些核仁暴露于外部環(huán)境。該術(shù)語旨在傳遞以下概念衣殼材料為可流動(dòng)狀態(tài)以符合下層元件的表面。或者，本文中稱為"內(nèi)壁"的衣殼部分分隔一個(gè)或多個(gè)核仁。核仁間的距離，即內(nèi)壁厚度取決于所需的劑型釋放特征，或涉及制造過程的實(shí)際考慮。在某些實(shí)施方式中，劑型內(nèi)核仁間的距離(即內(nèi)壁厚度)近似于核仁的衣殼厚度。例如，內(nèi)壁厚度約為核仁厚度的10%到約200%。核仁可具有許多不同的形狀。每個(gè)核仁的物理尺寸、形狀等與另一個(gè)核仁可相同或不同。在某些實(shí)施方式中，核仁具有一個(gè)或多個(gè)主面。例如，在核仁是壓制片的實(shí)施方式中，通常核仁表面具有與壓片機(jī)中的上下沖頭表面相接觸的相對(duì)的上表面和下表面。在該實(shí)施方式中，通常核仁表面還包括位于上下表面之間的"腰帶"，所述腰帶是由于接觸壓片機(jī)的模具壁而形成的。核仁也可包括多層片。在一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)核仁被壓制成硬度約2-30kp/cr^的壓制片，例如硬度約6-25kp/cm2。"硬度"在本領(lǐng)域中用于描述由常規(guī)藥物硬度測(cè)試設(shè)備(例如Schleuniger硬度測(cè)試儀)測(cè)定的核仁或包衣固體劑型的徑向斷裂強(qiáng)度。為了比較不同大小片子間的值，必須以斷裂面積歸一化斷裂強(qiáng)度。該歸一化值以kp/cr^表示，本領(lǐng)域中有時(shí)稱為片劑拉伸強(qiáng)度。片劑硬度測(cè)試的一般論述參見Leiberman等，《藥物劑型-片劑》(PharmaceuticalDosageForms—Tablets),第2巻，第2版，MarcelDekkerlnc.，1990，第213-217，327-329頁。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型中的所有核仁包括硬度約為2-30kp/cm2，例如約6-25kp/cm2的壓制片?？刹捎玫牡暮巳市螤畹睦影ㄓ?TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual"(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,第7頁(McKeesport，Pa.)(參考包括在此)描述的壓制工具形狀所形成的片劑形狀。核仁可通過任何合適的方法制備，例如包括壓制或模制，取決于其制備方法，通常包含活性成分和各種輔料。在通過壓制制備一個(gè)或多個(gè)核仁或其一部分的實(shí)施方式中，如本領(lǐng)域所知，合適的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。在壓制制備核仁且所含活性成分調(diào)節(jié)釋放的實(shí)施例中，優(yōu)選核仁還含有調(diào)節(jié)釋放的輔料。適用于壓制制備核仁或其一部分的填充劑包括水溶性可壓縮碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麥芽糊精等；水不溶性可塑變形物質(zhì)，如微晶纖維素或其它纖維素衍生物，水不溶性脆碎性材料，如磷酸二鈣、磷酸三鈣等以及上述物質(zhì)的混合物。適用于壓制制備核仁或其一部分的粘合劑包括干粘合劑，如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑，如水溶性聚合物包括水膠體如阿拉伯膠、海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、tara、阿拉伯膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、膠凝糖、菊粉、whelan、rhamsan、菌膠團(tuán)、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、蔗糖、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。適用于壓制制備核仁或其一部分的崩解劑包括淀粉甘醇鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。適用于壓制制備核仁或其一部分的潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。適用于壓制制備核仁或其一部分的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅等。適用于壓制制備核仁或其一部分的釋放調(diào)節(jié)輔料包括可溶脹可溶蝕的親水材料、不溶性可食用材料、pH依賴性聚合物等。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的可溶脹可溶蝕親水性材料包括水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧垸、丙烯酸聚合物，水膠體、粘土、預(yù)膠化淀粉和可溶脹的交聯(lián)聚合物以及它們的衍生物、共聚物和組合。適合的水可溶脹的纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧垸的例子包括聚氧乙烷。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲丙烯酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水膠體的例子包括海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、K-角叉菜膠、t-角叉菜膠、tam、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊芬、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團(tuán)、methylan、甲殼質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物。合適的預(yù)膠化淀粉的例子包括酸水解淀粉、可溶脹淀粉如淀粉甘醇酸鈉以及它們的衍生物。合適的溶脹型交聯(lián)聚合物的例子包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的不溶性可食用材料包括水不溶性聚合物和低融點(diǎn)疏水材料。合適的水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的低融點(diǎn)疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蠟。合適的脂肪的例子包括；氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化豆油；以及游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕櫚硬脂酰甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。適合的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。適合在壓制制備核仁或其一部分中用作調(diào)節(jié)釋放輔料的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如蟲膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)h2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:l等；以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。適用于壓制制備核仁或其一部分中的藥學(xué)上可接受的輔助試劑包括防腐劑；高強(qiáng)度增甜劑如天冬甜素、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖和糖精；芳香劑；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；潤濕劑等以及它們的混合物。在通過壓制法制備一個(gè)或多個(gè)核仁的實(shí)施方式中，如本領(lǐng)域所知，采用干摻混(即直接壓制)或濕顆粒方法。在干摻混(直接壓制)方法中，將活性成分與輔料在合適的混合機(jī)中混合，然后轉(zhuǎn)移至壓制機(jī)壓制成片。在濕顆粒方法中，將活性成分、合適的輔料以及潤濕粘合劑(例如，烹煮的水性淀粉糊劑或聚乙烯吡咯烷酮的溶液)的溶液或分散體混合并制粒?；蛘?，輔料中可包含干粘合劑，用水或其它合適的溶劑將混合物制粒。合適的濕法制粒設(shè)備是本領(lǐng)域己知的，包括低速剪切，例如行星式混合機(jī)；高速剪切混合機(jī)和流化床，包括旋轉(zhuǎn)式流化床。將所得成粒物質(zhì)干燥，并任選地與其它成分如輔助試劑和/或諸如潤滑劑、著色劑等的輔料干法混合。最終的干摻混物適于壓制。直接壓制方法和濕法造粒過程是本領(lǐng)域已知，例如在Lachman等，工業(yè)藥學(xué)的理論與實(shí)踐(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),第11章(第3版，1986)中詳細(xì)描述。干摻混或濕法造粒中，通常采用本領(lǐng)域己知的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將粉末混合物壓制成片，所述壓片機(jī)包括FetteAmericaInc,(Rockaway，NJ)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)銷售的那些。在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，將一計(jì)量體積的粉末填充到模具腔中，模具腔作為"模具臺(tái)"的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓制位置，在壓制位置中粉末被壓實(shí)在上下沖頭之間，然后再旋轉(zhuǎn)至彈出位置，在彈出位置所得片劑由下沖頭從模具腔推出并通過固定"掃取"條被引導(dǎo)至彈出斜槽。在一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)核仁通過共同待批美國專利6,767,200中描述的壓制方法和設(shè)備制備，該專利的內(nèi)容參考包括在此。具體地說，采用單個(gè)設(shè)備中的旋轉(zhuǎn)壓制模塊制備核仁，所述壓制模塊包括填充區(qū)、壓片區(qū)和彈出區(qū)，該設(shè)備包括兩行模具結(jié)構(gòu)，如美國專利美國專利6,767,200的圖6所示。壓制模塊的模具優(yōu)選在真空條件下進(jìn)行填充，過濾器位于各個(gè)模具中或其附近。壓制制備的核仁可以是單層或多層片，例如雙層片。在另一個(gè)實(shí)施方式中，核仁由包含至少一種活性成分的許多珠粒構(gòu)成。劑型中可采用不同活性成分的珠粒的混合物。這些珠?？捎冕尫耪{(diào)節(jié)劑包衣，以改變活性成分的溶出特征。珠粒也可用聚合物包衣以保護(hù)活性成分避免與其它活性成分、衣殼或填充材料的相互作用。珠?？勺鳛轭A(yù)先壓制的單一實(shí)體添加到劑型中，或者可以松散分離珠粒的形式填充到預(yù)先模制在包衣衣殼內(nèi)的核仁腔中。通過將藥物活性成分包裹到惰性基質(zhì)(例如獨(dú)特種子)上，然后再用流化床以常規(guī)方式任選地用調(diào)節(jié)釋放的涂層包衣，制備珠粒?；蛘撸榱？梢允歉呒羟辛?、噴霧流化床或旋轉(zhuǎn)造粒法制備的粒子化顆粒形式。這種粒子化顆粒任選地具有調(diào)節(jié)釋放的涂層，該涂層可采用流化床以常規(guī)方式完成。而且，珠?？梢試婌F干燥顆粒的形式制備，然后再在流化床中任選地用調(diào)節(jié)釋放的涂層包衣。如果珠粒是顆粒的形式，通常顆粒(包衣或未包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，顆粒是平均粒徑約50-2000微米，優(yōu)選約50-1000微米，最優(yōu)選約100-800微米的粒子或小丸。在采用包衣顆粒的本發(fā)明具體實(shí)施方式中，顆粒如本文所述，顆粒包衣包含約10-100重量％(以涂層重量計(jì))的成膜劑；任選地至多約50重量％(以致孔劑涂層的重量計(jì))；以及任選地至多約30重量％的各種輔助試劑或分離如增塑劑等?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)包衣技術(shù)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，這些技術(shù)包括微囊化技術(shù)如凝聚、噴霧干燥和流化床包衣，包括切線噴霧旋轉(zhuǎn)包衣和底部噴射wurster包衣法。合適的顆粒包衣方法的材料的例子參見美國專利5,286,497;4,863,742;4,173,626;4,980,170;4,984,240;5,912,013;6,270,805;和6,322,819。在某些實(shí)施方式中，所述包衣顆粒能夠讓其中包含的活性成分控制釋放。顆粒包衣合適的成膜劑包括但不限于膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白質(zhì)、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依賴性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒包衣的成膜劑選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物B型、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙垸以及它們的組合。在顆粒包衣能夠讓其中包含的一種或多種活性成分調(diào)節(jié)釋放的實(shí)施方式中，合適的成膜劑選自膜成形水不溶性聚合物；膜成形pH依賴性聚合物；以及它們的共聚物和組合。在顆粒包衣以擴(kuò)散薄膜形式起作用的實(shí)施方式中，釋放調(diào)節(jié)顆粒包衣優(yōu)選包含致孔劑。在某些實(shí)施方式中，劑型包含組成不同的多個(gè)衣殼部分。此外，優(yōu)選衣殼和填充材料組成和功能不同。本文所用術(shù)語"組成不同"表示其特征通過定性和定量化學(xué)分析、物理測(cè)試或視覺觀察能夠容易識(shí)別。例如，第一和第二衣殼部分可包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一和第二衣殼部分具有不同的物理或化學(xué)性質(zhì)，不同的功能性質(zhì)，或者視覺上獨(dú)特。區(qū)別的物理或化學(xué)性質(zhì)的例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、拉伸強(qiáng)度、結(jié)晶性和密度。區(qū)別的功能特征的例子包括材料本身或活性成分的溶出速率和/或溶出程度，材料崩解速率、活性成分的滲透性、水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺上的區(qū)別包括大小、形狀、形態(tài)或其它幾何特征、顏色、色調(diào)、暗度和光澤性等。在一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)核仁是固體溶液的形式，包含無定形狀態(tài)的活性成分。本發(fā)明劑型能夠?qū)崿F(xiàn)己知無定形狀態(tài)的活性成分在一個(gè)核仁中而另一種結(jié)晶狀態(tài)的活性成分在第二核仁中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩種不相容的活性成分分別在各自的核仁中，一旦填充材料溶解同時(shí)釋放，產(chǎn)生協(xié)同治療效果。一個(gè)例子是用于治療人免疫缺陷(HIV)病毒的組合療法，該療法將兩種蛋白酶抑制劑組合到一個(gè)核仁中，而一種核苷酶抑制劑組合到另一核仁中。另一個(gè)例子是用于高血壓治療的組合療法，該療法將一種ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑組合到一個(gè)核仁中而另一種ACE抑制劑組合到另一個(gè)核仁中。在一個(gè)實(shí)施方式中，填充材料是速釋材料，一個(gè)或多個(gè)衣殼部分是腸溶材料或在室溫下中性水性系統(tǒng)中不可滲透的材料?；蛘撸職た蓪?shí)現(xiàn)一個(gè)核仁中包含的至少一種活性成分的長期、持續(xù)、延遲、延長或推遲釋放，而填充材料位于一個(gè)或多個(gè)其它核仁上，具有速釋特征。衣殼也可以是半滲透性的，水可沿一個(gè)方向流入核仁部分。而且，衣殼在室溫下不可滲透中性水性系統(tǒng)，而填充材料能夠?qū)崿F(xiàn)核仁中至少一種活性成分的長期、持續(xù)、延遲、延長或推遲釋放，填充材料各自具有相同或不同的釋放特征。在其它實(shí)施方式中，填充材料的組成用于調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)下層核仁中包含的活性成分的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，填充材料用于延緩至少一個(gè)下層核仁中活性成分的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，填充材料用于持續(xù)、延遲、推遲或延長至少一個(gè)核仁中至少一種活性成分的釋放。上述實(shí)施方式組合到單個(gè)劑型中。在某些實(shí)施方式中，填充材料包含調(diào)節(jié)釋放的可模制輔料，例如但不限于可溶脹可溶蝕的親水性材料、不溶性可食用的材料、pH依賴性聚合物、粘土、膠凝淀粉、交聯(lián)聚合物以及上文所述藥學(xué)上可接受的輔助試劑。在某些實(shí)施方式中，填充材料本身，例如其一部分，也可包含活性成分。在一個(gè)實(shí)施方式中，這種活性成分一旦攝取，或劑型與液體介質(zhì)接觸時(shí)，將立即從劑型釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分一旦攝取，或劑型與液體介質(zhì)接觸時(shí)將以控制、持續(xù)、推遲或延遲方式釋放。上述實(shí)施方式可組合到單一劑型中。類似地，填充材料可與活性成分組合或不與其組合，也可以是不同釋放特征的填充材料的組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，填充材料可完全位于含活性成分的核仁空腔內(nèi)或超出該空腔。該實(shí)施方式適合在單次注射模塑系統(tǒng)中制備均一衣殼包衣的劑型。填充材料可以支持塞或模塑塞的形式起作用，通過其使組合物保留在注射模塑空腔內(nèi)并允許衣殼材料涂覆核仁和模塑塞。模制衣殼包衣可以具織紋、凹痕或者甚至具有開孔以暴露下方核仁。術(shù)語"均一"用于描述沒有任何接縫的模塑衣殼包衣。在這種情況下，衣殼優(yōu)選可溶解在合適的液體介質(zhì)中，進(jìn)一步優(yōu)選能夠控制核仁中包含的活性成分的釋放特征。底衣的使用是本領(lǐng)域眾所周知的，例如參見美國專利3,185,626，該專利參考包括在此。適用于薄膜包衣片的任何組合物可用作本發(fā)明底衣。合適的底衣的例子參見美國專利4,683,256，4,543,370，4,643,894，4,828,841，4,725,441，4,802,924，5,630,871和6,274,162，它們的內(nèi)容參考包括在此。其它合適的底衣包括一種或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚糖，例如黃原膠、淀粉和麥芽糊劑；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑如聚山梨酯-80、月桂醇硫酸鈉和磺基丁二酸二辛鈉；聚糖、色素及遮光劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，以底衣總重量計(jì)，底衣包含約2%到約8%，例如4°/。到約6%的水溶性纖維素醚和約0.1%到約1%的蓖麻油，在美國專利5,658,589中詳細(xì)描述，該專利參考包括在此。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以底衣總重量計(jì)，底衣包含約20%到約50%，例如約25%到約40%的HPMC;約45%到約75%,例如約50%到約70%的麥芽糊劑；以及約1%到約10%，例如約5%到約10%的PEG400。在采用底衣的實(shí)施方式中，以核仁干重計(jì)，干燥底衣含量約為0%到約5%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)核仁，例如所有核仁基本上不含底衣，衣殼或衣殼部分直接接觸核仁表面。本發(fā)明劑型提供了其中包含的一種或多種活性成分的調(diào)節(jié)釋放。所述活性成分可位于核仁中、衣殼中、填充材料中、或其一部分或組合中。優(yōu)選地，一種或多種活性成分位于一個(gè)或多個(gè)核仁中。更優(yōu)選地，至少一種活性成分位于各個(gè)核仁中。衣殼或其一部分能實(shí)現(xiàn)劑型中至少一種活性成分的調(diào)節(jié)釋放。本文所用術(shù)語"調(diào)節(jié)釋放"是指活性成分以非速釋方式從劑型或其一部分釋放，即當(dāng)劑型或其一部分接觸液體介質(zhì)時(shí)不會(huì)立即釋放。"調(diào)節(jié)釋放"可由調(diào)節(jié)的溶出特征來證明。如本領(lǐng)域所知的那樣，調(diào)節(jié)釋放的類型包括延遲或控制釋放?？蒯岊愋桶╬H依賴性、延長、持續(xù)、長期、延遲釋放等。結(jié)合有延遲釋放特征的調(diào)節(jié)釋放曲線包括脈沖式、重復(fù)起效等。也是本領(lǐng)域眾所周知的，實(shí)現(xiàn)活性成分調(diào)節(jié)釋放的適當(dāng)機(jī)制包括擴(kuò)散、溶蝕、通過幾何形狀和/或不透性屏障層實(shí)現(xiàn)表面區(qū)域控制、半滲透屏障層及其它已知的機(jī)制。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少一種活性成分從第一核仁以速釋方式釋放。本文所用術(shù)語"速釋"表示活性成分的溶出特征符合USP中含活性成分的速釋片的規(guī)定。例如，對(duì)于撲熱息痛片，USP規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿)50rpm下30分鐘，劑型中包含的撲熱息痛釋放至少80%。對(duì)于布洛芬，USP規(guī)定，在pH7.2磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿)50卬m下60分鐘，劑型中包含的布洛芬釋放至少80%。見USP24，2000版。19-20和856頁，1999。衣殼組成能夠調(diào)節(jié)下層核仁中包含的活性成分的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，衣殼組成能夠延遲活性成分從下層核仁的釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，衣殼能使至少一種活性成分從第二(位于遠(yuǎn)端)核仁持續(xù)、長期、延遲或延長釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，衣殼包含調(diào)節(jié)釋放的可模塑輔料，例如但不限于上述可溶脹可溶蝕的親水材料。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型基本上不含(即小于1重量％，優(yōu)選小于約0.1重量％，以衣殼重量計(jì))電荷控制劑。本文所用術(shù)語"電荷控制劑"是指具有電荷控制功能的材料，例如基材上使用的靜電積附涂層。這種電荷控制劑包括水楊酸金屬鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；節(jié)索氯銨；三甲基十四垸基溴化銨；以及環(huán)糊精及其加合物。在第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，例如上段所述，當(dāng)劑型接觸液體介質(zhì)時(shí)，第二核仁中包含的一種或多種活性成分最初開始以控制、持續(xù)、推遲或延長的方式釋放，沒有明顯的在先遲滯時(shí)間，例如至少一種活性成分在劑型接觸液體介質(zhì)后30分鐘內(nèi)，例如15分鐘內(nèi)，如10分鐘內(nèi)釋放。在某些實(shí)施方式中，衣殼本身(例如其一部分)或其上的外部包衣也包含活性成分。在一個(gè)實(shí)施方式中，這種活性成分一旦攝取，或在劑型接觸液體介質(zhì)后立即從劑型釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，這種活性成分一旦攝取、或在劑型接觸液體介質(zhì)后將以控制、持續(xù)、長期、或延長的方式釋放。在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，模制制備核仁、衣殼、其一部分和/或填充材料。具體地說，通過基于溶劑的模塑或無溶劑的模塑方法制備核仁、衣殼、填充材料或所有這些成分。在該實(shí)施方式中，核仁或衣殼由任選地包含活性成分的流動(dòng)性材料制成。流動(dòng)性材料可以是任何可食用的材料，該材料在約37'C到25(TC的溫度下可流動(dòng)，在約-l(TC到約35"C的溫度下為固體、半固體或形成凝膠。當(dāng)處于流體或可流動(dòng)狀態(tài)下，流動(dòng)性材料可包含溶解或熔化組分以實(shí)現(xiàn)無溶劑模塑，或任選地諸如水或有機(jī)溶劑等，或其組合以實(shí)現(xiàn)基于溶劑的模塑。所述溶劑可通過干燥部分或完全去除。在一個(gè)實(shí)施方式中，采用美國專利申請(qǐng)2003-0124183中描述的方法和設(shè)備(其內(nèi)容參考包括在此)，通過熱固化模塑進(jìn)行基于溶劑或無溶劑模塑過程。在該實(shí)施方式中，通過將流動(dòng)性材料注射到模塑腔中形成核仁或衣殼。流動(dòng)性材料優(yōu)選包含熱固化材料，設(shè)定的溫度高于熱固化材料的熔點(diǎn)但低于所有包含的活性成分的分解溫度。流動(dòng)性材料在模塑腔中冷卻并固化形成一定的形狀(即具有模具的形狀)。根據(jù)該方法，流動(dòng)性材料可包含懸浮在熔化基質(zhì)(例如聚合物基質(zhì))中的固體顆粒。流動(dòng)性材料可以完全熔化或?yàn)楹隣?。?duì)于無溶劑模塑過程來說，流動(dòng)性材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分?；蛘撸瑢?duì)于基于溶劑的模塑過程來說，可將固體溶解在溶劑中來制備流動(dòng)性材料，然后在模塑步驟后蒸發(fā)溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，采用美國專利申請(qǐng)US2003-0086973所述的方法和設(shè)備(其內(nèi)容參考包括在此)，通過熱循環(huán)模塑法進(jìn)行基于溶劑或無溶劑模塑過程。熱循環(huán)模塑法的過程如下將流動(dòng)性材料注入經(jīng)加熱的模塑腔中。所述流動(dòng)性材料可包含活性成分和熱塑性材料，材料的溫度高于熱塑性材料的凝固溫度但低于活性成分的分解溫度。流動(dòng)性材料在模塑腔中冷卻并固化成一定形狀(即具有模具的形狀)。在美國專利申請(qǐng)US2003-0086973所述的熱循環(huán)模塑法和設(shè)備中，采用該申請(qǐng)圖3所示具有一般構(gòu)型的熱循環(huán)模塑模塊。熱循環(huán)模塑模塊包括轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)子周圍設(shè)置有許多模具元件。熱循環(huán)模塑模塊包括容納流動(dòng)性材料來制備核仁的貯器。此外，熱循環(huán)模塑模塊還具有溫度控制系統(tǒng)，以快速加熱和冷卻模具元件。模具元件可包括中央模具組件、上模具組件以及與其匹配而形成一定形狀的模具腔的下模具組件，例如形成核仁或包裹一個(gè)或多個(gè)核仁的衣殼。隨著轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動(dòng)，相對(duì)的中央和上模具組件或相對(duì)的中央和下模具組件閉合。將在貯器中加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的流動(dòng)性材料注入所得模具腔中。然后降低流動(dòng)性材料的溫度，使其硬化。模具組件打開并彈出最終產(chǎn)品。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，采用美國專利申請(qǐng)US2003-0086973所述的通用型熱循環(huán)模塑設(shè)備對(duì)劑型施加衣殼，所述設(shè)備包括可旋轉(zhuǎn)的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。將核仁連續(xù)送入模具組件。然后將在貯器中加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的流動(dòng)性衣殼材料注入具有核仁的閉合模具組件所形成的模具腔中。然后降低流動(dòng)性衣殼材料的溫度，使其圍繞核仁變硬。然后，模具組件打開并彈出最終的劑型。衣殼包衣分兩步進(jìn)行，每一半劑型獨(dú)立地根據(jù)美國專利申請(qǐng)2003-0068367的流程圖所示，由中央模具組件的旋轉(zhuǎn)而實(shí)現(xiàn)包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件包括兩個(gè)或多個(gè)能夠容納所需數(shù)量劑型核仁的腔。優(yōu)選由橡膠和金屬構(gòu)成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，采用2003年10月2日提交的共同待批申請(qǐng)，序列號(hào)10/677,984(MCP5018)(其內(nèi)容參考包括在此)中描述的通用型零循環(huán)模塑設(shè)備對(duì)劑型進(jìn)行包衣，所述設(shè)備包括可旋轉(zhuǎn)的中央模具組件、下模具組件和上模具組件。核仁被連續(xù)送入模具組件。在貯器中加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的流動(dòng)性衣殼材料被注入具有核仁的閉合模具組件所形成的模具腔內(nèi)。然后，模具組件打開并彈出最終的劑型。衣殼包衣優(yōu)選分兩步進(jìn)行，每一半的劑型通過中央模具組件的旋轉(zhuǎn)分別包衣。具體地說，施加衣殼的模具組件具有兩個(gè)或多個(gè)能夠容納所需數(shù)量劑型核仁的腔。優(yōu)選由橡膠和金屬構(gòu)成的壁分隔各腔，腔的總體形狀符合核仁的形狀。在一個(gè)實(shí)施方式中，采用美國專利6,767,200的壓制模塊制備核仁。采用上述熱循環(huán)模塑模塊將衣殼施加到核仁上。用轉(zhuǎn)運(yùn)裝置將核仁從壓制模塊轉(zhuǎn)移到熱循環(huán)模塑模塊。這種轉(zhuǎn)運(yùn)裝置可具有美國專利申請(qǐng)2003-0068367所示的結(jié)構(gòu)。其包括多個(gè)轉(zhuǎn)移單元，轉(zhuǎn)移單元以懸臂方式附連于運(yùn)送帶。轉(zhuǎn)運(yùn)裝置與聯(lián)結(jié)的壓制模塊和熱循環(huán)模塑模塊同步旋轉(zhuǎn)和運(yùn)行。轉(zhuǎn)移單元包括保持件，保持件在核仁圍繞轉(zhuǎn)運(yùn)裝置運(yùn)行時(shí)保持核仁。每個(gè)轉(zhuǎn)移單元包括多個(gè)保持件，從而并排保持多個(gè)核仁。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)轉(zhuǎn)移單元圍繞轉(zhuǎn)運(yùn)裝置移動(dòng)時(shí)，可通過凸輪軌道/凸輪跟隨機(jī)構(gòu)調(diào)節(jié)一個(gè)轉(zhuǎn)移元件內(nèi)各個(gè)保持件之間的距離。一旦到達(dá)選定的模塑模塊，單個(gè)轉(zhuǎn)移元件內(nèi)保持的將要設(shè)置到單個(gè)劑型中的核仁集中到一起，相互間適當(dāng)間隔，準(zhǔn)備好送入模具組件。需要時(shí)，核仁組成可相同或不同。核仁可以是單層或多層。或者，如果劑型中采用相同組成的核仁，壓制模塊可配備有多尖端(multi-tip)壓制工具。例如，可采用三個(gè)或四個(gè)尖端工具以在一個(gè)模具內(nèi)制備三個(gè)或四個(gè)核仁。核仁可包括單層或多層。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，采用美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,497(其內(nèi)容參考包括在此)所述設(shè)備的改良形式來制備劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，由一個(gè)或多個(gè)叉件保持核仁片，對(duì)劑型施加衣殼材料和填充材料。在模塑相互開始時(shí)(轉(zhuǎn)子處于0度位置)，模具組件處于開放位置。共同待批美國專利申請(qǐng)序列第09/966,497號(hào)(其內(nèi)容參考包括在此)所示的中央模具組件212接納壓制核仁，例如從本發(fā)明壓制模塊經(jīng)本發(fā)明轉(zhuǎn)運(yùn)裝置轉(zhuǎn)移的核仁。當(dāng)轉(zhuǎn)子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，在一部分核仁上，核仁由一個(gè)或多個(gè)襯墊包裹的叉件保持在上模具組件214中。上模具組件抵靠中央模具組件212閉合。含襯墊的叉件允許一部分核仁保持未包衣。然后，將流動(dòng)性材料注入模具組件單元形成的模具腔內(nèi)，將衣殼施加到核仁上。流動(dòng)性衣殼材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，而核仁保留在上模具組件214內(nèi)。隨著轉(zhuǎn)子的進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)，中央模具組件旋轉(zhuǎn)180度。隨著轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)超過180度，劑型從襯墊脫出，模具組件再次閉合而先前未包衣的劑型部分被流動(dòng)性填充材料包裹，形成圖1所示劑型中的填充部分16。隨著填充材料的固化或變硬完成了模塑循環(huán)。模具組件再次打開，包衣壓制劑型從熱循環(huán)模塑模塊中彈出。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，采用共同待批美國專利申請(qǐng)序列第09/966,497號(hào)所述設(shè)備的改良形式制備劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，分兩步施加衣殼和填充材料，先注入衣殼，然后注入填充材料。模塑循環(huán)開始時(shí)(轉(zhuǎn)子處于O度位置)，模具組件處于開放位置。共同待批美國專利申請(qǐng)序列第09/966,497號(hào)(其內(nèi)容參考包括在此)所示中央模具組件212接納壓制核仁，例如從本發(fā)明壓制模塊經(jīng)本發(fā)明轉(zhuǎn)運(yùn)裝置轉(zhuǎn)移的核仁。當(dāng)轉(zhuǎn)子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，上模具組件214抵靠中央模具組件212閉合。然后，流動(dòng)性材料注入模具組件單元所形成的模具腔內(nèi)，對(duì)第一半劑型施加衣殼。流動(dòng)性材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，部分包衣劑型仍然在上模具組件214內(nèi)。隨著轉(zhuǎn)子的進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)，中央模具組件旋轉(zhuǎn)180度。隨著轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)超過180度，模具組件再次閉合，在具有一個(gè)或多個(gè)凸起以避免一部分核仁被包裹的模具組件中，壓制劑型未包衣部分被流動(dòng)性材料包裹，從而形成衣殼，衣殼中具有與填充材料對(duì)齊的開口。凸起可包括注射填充材料的噴嘴。施加第二部分衣殼后凸起縮回，將流動(dòng)性填充材料注入劑型未包衣部分，形成圖1所示填充部分16。隨著壓制劑型第二部分上的衣殼和填充材料的固化或變硬完成了模塑循環(huán)。模具組件再次打開，包衣壓制劑型從熱循環(huán)模塑模塊中彈出。適合用作流動(dòng)性材料的合適的材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它們通常為線性、非交聯(lián)且相鄰聚合物鏈間沒有強(qiáng)的氫鍵。合適的熱塑性材料的例子包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性不溶于水的纖維素衍生物、熱塑性乙烯聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物和無定形糖玻璃等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑不溶于水的纖維素衍生物的例子包括醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性淀粉的例子在美國專利5,427,614中描述。合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物的例子包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其它合適的熱塑性材料包括無定形玻璃形式的糖，例如用于制備硬糖果形式的糖。本領(lǐng)域中已知的任何成膜劑適用于本發(fā)明流動(dòng)性材料。合適的成膜劑的例子包括但不限于膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白質(zhì)、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依賴性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過模塑制備核仁或衣殼或其一部分的成膜劑可選自醋酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物B型、蟲膠、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷、以及它們的組合。合適的膜成形水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉和膜成形改性淀粉；水可溶脹的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、和羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙垸和聚乙烯吡咯垸酮共聚物；及其衍生物和組合。合適的膜成形蛋白質(zhì)可以是天然或化學(xué)修飾的，包括明膠、乳清蛋白、肌纖維蛋白、蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米朊；以及它們的聚合物、衍生物和混合物。合適的膜成形水不溶性聚合物包括例如，乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的膜成形pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，例如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯；和腸溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH購得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1，可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH購得等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。一種可用作熱塑性膜成形水溶性聚合物的合適的羥丙基甲基纖維素化合物是"HPMC2910"，它是取代度約1.9、羥丙基摩爾取代0.23的纖維素醚，以化合物的總重量計(jì)，含有約29%-30%甲氧基和約7%-12%羥丙基。HPMC2910從DowChemicalCompany以商品名METHOCELE購得。METHOCELE5是一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910，其在20'C下2n/。水性溶液中烏氏粘度計(jì)測(cè)定的粘度約為4-6cps(4陽6毫帕斯卡-秒)。類似地，METHOCELE6是另一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910，其在2(TC下2%水性溶液中烏氏粘度計(jì)測(cè)定的粘度約為5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。METHOCELE15是又一種適用于本發(fā)明的HPMC-2910，其在20'C下2%水性溶液中烏氏粘度計(jì)測(cè)定的粘度約為15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用術(shù)語"取代度"是指連接于縮水葡萄糖環(huán)的取代基的平均數(shù)量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖羥丙基的摩爾數(shù)。一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物以商品名KOLLICOATIR從BASF購得。23本文所用術(shù)語"改性淀粉"包括經(jīng)交聯(lián)化學(xué)改性的淀粉以改善穩(wěn)定性或最佳性能，或經(jīng)物理改性以改善溶解性或最佳性能?；瘜W(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域眾所周知的，典型地包括經(jīng)化學(xué)處理使一些羥基被酯或醚基團(tuán)取代的那些淀粉。如本文所用，當(dāng)相鄰的淀粉分子上兩個(gè)羥基化學(xué)連接時(shí)，改性淀粉發(fā)生交聯(lián)。本文所用術(shù)語"預(yù)膠化淀粉"或"糊化淀粉"是指預(yù)先潤濕、然后干燥以提高其冷水溶解性的改性淀粉。合適的改性淀粉可從一些供應(yīng)商購得，例如A.E.StaleyManufacturingCompany和NationalStarch&ChemicalCompany。一種合適的膜成形改性淀粉包括預(yù)膠化蠟狀玉米衍生物淀粉，以商品名PURITYGUM和FILMSET購自NationalStarch&ChemicalCompany,及其衍生物、共聚物和混合物。這種蠟狀玉米淀粉典型地包含約0%到約8%的直鏈淀粉和約100%到約88%支鏈淀粉(以淀粉的總重量計(jì))。其它合適的膜成形改性淀粉包括羥丙基化淀粉，其中一些羥基被羥丙基醚化，通常通過環(huán)氧丙烷處理。一種具有成膜性質(zhì)的合適的羥丙基淀粉是以商品名PURE陽COTEB790購自GrainProcessingCompany。適合用作成膜劑的木薯淀粉糊精包括以商品名CRYSTALGUM或K-4484購自NationalStarch&ChemicalCompany的木薯淀粉糊精及其衍生物，例如從木薯淀粉衍生的改性食物淀粉，以商品名PURITYGUM40得自NationalStarchandChemical及其共聚物和混合物。本領(lǐng)域中已知的任何稠化劑適用于本發(fā)明流動(dòng)性材料。這些稠化劑的例子包括但不限于水膠體(也稱為膠凝聚合物)、粘土、膠化淀粉、和可結(jié)晶的碳水化合物、以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、槐豆、角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、膠凝糖、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、果膠、whelan、rhamsan、菌膠團(tuán)(zooglan)、methylan、甲殼質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石(laponite);三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。合適的膠化淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其它合適的稠化水膠體包括低含水量聚合物溶液，例如含水量至多約30%的明膠和其它水膠體的混合物，例如用于制備"樹膠"糖膏劑的物質(zhì)。其它合適的稠化劑包括可結(jié)晶的碳水化合物等及其衍生物和組合物。合適的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和低聚糖。在單糖中，優(yōu)選己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖的D和L異構(gòu)體；己酮糖，例如果糖和山梨糖的D和L異構(gòu)體，以及它們的氫化類似物，例如山梨醇(山梨糖醇)和甘露醇。低聚糖中，優(yōu)選1，2二糖蔗糖和海藻糖，1,4-二糖麥芽糖、乳糖和纖維二糖，和1，6-二糖龍膽二糖和蜜二糖，以及三糖棉子糖，以及稱為異麥芽酮糖的蔗糖的異構(gòu)化形式及其氫化類似物異麥芽糖。也優(yōu)選還原二糖(例如麥芽糖和乳糖)的其它氫化形式，例如麥芽糖醇和乳梨糖醇(lactitol)。此外，還優(yōu)選戊醛糖的氫化形式，例如D和L型核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖；和丁醛糖的氫化形式，例如D和L型赤蘚糖和蘇糖，分別示例為木糖醇和赤蘚糖醇。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，流動(dòng)性材料包括明膠如膠凝聚合物。明膠是天然熱膠凝聚合物。它是白蛋白類衍生蛋白無色無味的混合物，通常可溶于溫水中。一般采用兩種類型的明膠-A型和B型。A型明膠是酸處理原料的衍生物。B型明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量及其Bloom強(qiáng)度、組成和原始明膠加工條件確定其在液體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，粗略地與分子量相關(guān)。Bloom被定義為使0.5英寸直徑塑料塞移入已經(jīng)在l(TC下保持17小時(shí)的6.67%明膠凝膠4毫米所需的重量克數(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，流動(dòng)性材料是包含20%275Bloom豬皮明膠、20%250Bloom骨明膠和約60%水的含水溶液。合適的黃原膠包括以商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310購自C.P.KelcoCompany的黃原膠。合適的粘土包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。本文所用術(shù)語"酸水解淀粉"是一種在低于淀粉膠凝點(diǎn)的溫度下用稀酸處理淀粉懸浮液得到的改性淀粉。在酸水解期間，顆粒形式的淀粉保留在淀粉懸浮液中，一旦達(dá)到所需的水解度，經(jīng)中和、過濾和干燥終止水解反應(yīng)。結(jié)果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也稱為"稀糊淀粉")比相同天然淀粉的熱粘度要低得多，冷卻時(shí)更傾向于發(fā)生膠凝。本文所用"膠化淀粉"包括與水組合并加熱至足以形成溶液的溫度，然后冷卻至淀粉膠凝點(diǎn)以下的溫度時(shí)形成凝膠的淀粉。膠化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，如以商品名PURE-SETB950得自GrainProcessingCorporation的淀粉；羥丙基雙淀粉磷酸鹽，如以商品名PURE-GELB990得自GrainProcessingCorporation的淀粉，以及它們的混合物。合適的低熔點(diǎn)疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂混合物如巧克力；等等。合適的非結(jié)晶性碳水化合物的例子包括非結(jié)晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解產(chǎn)物如葡萄糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；和非結(jié)晶糖醇如麥芽糖醇糖漿。任選地用作通過模塑制備核仁或衣殼或其一部分的流動(dòng)性材料組成成分的合適的溶劑包括水；極性有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等；非極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷等；以及它們的混合物。用于模塑法制備核仁或衣殼的流動(dòng)性材料可任選地包含輔助試劑或輔料，最多可占流動(dòng)性材料重量的30%。合適的輔助試劑或輔料包括增塑劑、減粘劑、保濕劑、表面活化劑、消泡劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、遮光劑等。用于通過模塑制備核仁、衣殼或其一部分的合適的增塑劑包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；枸櫞酸三乙酯；枸櫞酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑如聚山梨酯、月桂硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然樹膠；三醋??；乙酰基三丁基醋酸酯；醋酸二乙酯；馬來酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，增塑劑是枸櫞酸三乙酯。在某些實(shí)施方式中，衣殼基本上不含增塑劑，即含有小于約1%，例如小于約0.01%的增塑劑。26在采用無溶劑模塑方法制備衣殼的實(shí)施方式中，衣殼通常包含至少30重量％，例如至少約45重量％的熱可逆載體。衣殼任選地還包含一直到約55重量％調(diào)節(jié)釋放的輔料。衣殼任選地還包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在某些實(shí)施方式中，衣殼通過無溶劑模塑法制備，用于延遲一種或多種活性成分從下層核仁的釋放，調(diào)節(jié)釋放的輔料優(yōu)選選自可溶脹、可溶蝕的親水材料。在釆用基于溶劑的模塑法制備衣殼的實(shí)施方式中，衣殼通常包含至少約10重量％，例如至少約12重量％或至少約15重量％或至少約20重量％或至少約25重量％的成膜劑。這里，衣殼任選地還包含一直到約55重量％調(diào)節(jié)釋放的輔料。衣殼同樣還可任選地包含一直到約30重量％的各種增塑劑、輔助試劑和輔料。在模塑法將衣殼施加于核仁的實(shí)施方式中，至少一部分衣殼包裹核仁，使得衣殼內(nèi)表面基本上適應(yīng)核仁外表面。本文所用術(shù)語"基本上適應(yīng)"是指衣殼內(nèi)表面上的峰谷或凹陷凸起大致對(duì)應(yīng)于核仁外表面上的峰谷。在某些實(shí)施方式中，通常凹陷凸起的長度、寬度或深度中一個(gè)維度大于IO微米，例如大于20微米，且小于約30,000微米，優(yōu)選小于約2000微米。衣殼總重量優(yōu)選約為核仁總重量的20-400%。在無溶劑模塑法制備衣殼的實(shí)施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的50%-400%，例如約75%-400%，或約100%-200%。在基于溶劑的模塑法制備衣殼的實(shí)施方式中，衣殼總重量通常約為核仁總重量的20%-100%。衣殼厚度是劑型釋放性質(zhì)的關(guān)鍵。有益地，精確控制本發(fā)明劑型的衣殼厚度，具體地上文所述的采用零循環(huán)、熱循環(huán)或熱固注射模塑法和設(shè)備。通常，衣殼厚度約為50-4000微米。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，衣殼厚度小于800微米。在無溶劑模塑法制備衣殼部分的實(shí)施方式中，通常衣殼部分的厚度約為500-4000微米，例如約500-2000微米，例如約500-800微米，或約800-1200微米。在基于溶劑的模塑法制備衣殼部分的實(shí)施方式中，通常衣殼部分的厚度小于約800微米，例如約為100-600微米，例如約150-400微米。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑型包括第一和第二核仁以及第一和第二衣殼部分，至少一個(gè)衣殼部分的厚度小于約800微米，例如約100-600微米，例如l50-400微米。在某些實(shí)施方式中，注射模塑法形成衣殼，衣殼中具有凹陷，隨后將一個(gè)或多個(gè)核仁或者多個(gè)包衣顆粒摻入或加入到對(duì)應(yīng)的凹陷中。其它衣殼材料任選地覆蓋一個(gè)或多個(gè)核仁或者多個(gè)顆粒，然后在一個(gè)或多個(gè)核仁的至少一部分上覆蓋填充材料。在模塑法制備衣殼和/或填充材料的實(shí)施方式中，填充材料和/或衣殼基本上沒有孔。優(yōu)選地，通常填充或衣殼材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孑L，即直徑0.5-5.0微米的孔體積小于約0.02cc/g，優(yōu)選小于約0.01cc/g，更優(yōu)選小于約0.005cc/g。通常，壓制材料該直徑范圍的孔體積大于約0.02cc/g。孑L體積、孔直徑和密度可采用QantachromeInstramentsPoremaster60水銀流入孔測(cè)量儀和相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件程序"Porowin"進(jìn)行測(cè)定。此方法參見QuomtachromeInstrumentsPoreMaster操作手冊(cè)。PoreMaster通過加壓灌入非潤濕液體(水銀)來測(cè)定固體或粉末中的孔體積和孔直徑，加壓可排空單個(gè)小室(透度計(jì))中的樣品，給該小室填充水銀圍繞此樣品，并通過以下方法向樣品小室施加壓力(i)壓縮空氣(最高達(dá)50psi);和(ii)液壓發(fā)射器(油泵)(最高達(dá)60000psi)。施加加壓下，水銀從樣品外部進(jìn)入樣品孔后水銀容量的變化來測(cè)定流入體積。直接從以下所謂"Washbumd等式"dK4Y(cos9))/p來計(jì)算發(fā)生水銀流入孔的相應(yīng)孔徑(d)，其中Y是液體水銀的表面張力，e是水銀和樣品之間的接觸角，P是施加的壓力。在采用無溶劑模塑法的實(shí)施方式中，流動(dòng)性材料包括熱可逆性載體。適用于模塑法制備核仁、衣殼或兩者的熱可逆性載體典型地是熔點(diǎn)低于大約U(TC的熱塑性材料，更優(yōu)選在約20-10(TC之間。適用于無溶劑模塑法的熱可逆性載體的例子包括熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑聚環(huán)氧化垸、低熔點(diǎn)疏水材料、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等等。優(yōu)選的熱可逆性載體包括聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚亞烷基二醇包括分子量為大約100-20000，例如大約1000-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑聚環(huán)氧化烷包括分子量大約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。適合用作熱可逆性載體的低烙點(diǎn)疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和室溫下為固體的蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可豆脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化葵花子油和氫化豆油；和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。室溫下為固體的合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。適合用作熱可逆性載體的熱塑性聚合物包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉和熱塑性樹脂及其組合。合適的熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素以及它們的鹽、衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑性水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚已酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適合用作熱可逆性載體的熱塑性淀粉包括那些在美國專利第5,427,614號(hào)中揭示的物質(zhì)，該這里包括在此供作參考。適合用作熱可逆性載體的熱塑性樹脂包括達(dá)瑪樹脂、乳香、松脂、蟲膠、山達(dá)脂和松香甘油酯。在一種實(shí)施方案中，適用于模塑法制備核仁的熱可逆性載體選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧化垸以及它們的組合。在衣殼包含速釋活性成分的實(shí)施方式中，優(yōu)選通過無溶劑模塑法制備衣殼。在流動(dòng)性材料中采用熱可逆性載體來制備衣殼的實(shí)施方式中，所述熱可逆性載體優(yōu)選選自平均分子量約1450-20000的聚乙二醇，平均分子量約100,000-900,000的聚環(huán)氧乙垸等。在某些實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分用作溶蝕基質(zhì)，活性成分分散在衣殼中，從衣殼表面連續(xù)層溶出而釋放。在這些實(shí)施方式中，活性成分的釋放速率將取決于衣殼或衣殼部分中基質(zhì)材料的溶出速率。提供表面溶蝕尤其有用的基質(zhì)材料包括那些首先吸收液體，然后溶脹和/或凝膠化，再溶解的物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶蝕的親水材料。在某些其它實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分用作屏障層，以防止下層核仁中包含的活性成分通過其釋放。在該實(shí)施方式中，活性成分通常從一部分沒有被衣殼部分覆蓋的核仁釋放，例如從一部分與衣殼中一個(gè)或多個(gè)開口連通的核仁釋放。該實(shí)施方式有益地允許控制活性成分的釋放表面積。在某些實(shí)施方式中，例如活性成分的釋放表面積隨時(shí)間基本上維持恒定。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少一種活性成分的釋放基本上符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)。在該實(shí)施方式中，衣殼優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的組合物，所述組合物包含水不溶性材料如水不溶性聚合物。在其它實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分用作延遲釋放包衣，從而延遲下層核仁中包含的一種或多種活性成分的釋放。在這些實(shí)施方式中，活性成分的遲滯釋放時(shí)間由衣殼的溶蝕、活性成分通過衣殼的擴(kuò)散或其組合來控制。在某些實(shí)施方式中，衣殼優(yōu)選包含調(diào)節(jié)釋放的模塑性輔料，所述輔料包含可溶脹可溶脹的親水材料。下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。實(shí)施例1:通過下述模塑法制造本發(fā)明布洛芬雙脈沖釋放的劑型。雙脈沖由200毫克速釋(IR)布洛芬和預(yù)定遲滯時(shí)間后100毫克突釋布洛芬構(gòu)成。步驟A:制備200毫克速釋(IR)布洛芬核仁配方成分商品名制造商毫克/片布洛芬顆粒(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC200.0淀粉羥乙酸鈉ExplotabPe而estPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ12.0膠體二氧化硅Cab-O隱SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IE1.0忌、.早-213.0制造過程:布洛芬和淀粉羥乙酸鈉篩分通過30目篩網(wǎng)，所述成分在291.雙-衣殼混合機(jī)中混合5分鐘。膠體二氧化硅也篩分通過30目篩網(wǎng)并添加到上述混合物中再混合5分鐘。將預(yù)先篩分(通過30目篩網(wǎng))的布洛芬和淀粉羥乙酸鈉在2qt.雙衣殼混合機(jī)中混合5分鐘。使用配備有直徑0.250"的圓形沖頭和模具元件的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來制備第一核仁片。將最終的摻混物(從步驟l)送入壓片機(jī)的模具中，在2000lb/ir^的操作壓力下壓制成片。壓制片的重量為213.0毫克，包含200.0毫克布洛芬。步驟B:制備100毫克速釋(IR)布洛芬核仁配方:成分商品名制造商毫克/片布洛芬(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC100.0微晶纖維素AvicelpHlOlFMCCorp.Newark,DE19711106.5淀粉羥乙酸鈉ExplotabPenwestPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ6.0膠體二氧化硅Cab-O-SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IL0.530<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制造過程:將布洛芬、微晶纖維素和淀粉羥乙酸鈉篩分通過30篩網(wǎng)，將所述成分在2qt.雙衣殼混合機(jī)中混合5分鐘。膠體二氧化硅也篩分通過30篩網(wǎng)并添加到上述混合物中再混合5分鐘。使用配備有直徑0.250"的圓形沖頭和模具元件的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來制備第二核仁片。將最終的摻混物(從步驟l)送入壓片機(jī)的模具中，在2000lb/ir^的操作壓力下壓制成片。壓制片的重量為213.0毫克，包含100.0毫克布洛芬。步驟C:通過基于溶劑的模塑法制備和施加衣殼制備以下適合用作劑型衣殼且具有表A所述配方的聚合物組合物。表A:衣殼部分聚合物組合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>基于聚合物組合物的潤濕總重量的活性成分的重量百分比將醋酸纖維素加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的燒杯中，用混合機(jī)混合直到所有粉末溶解。然后在55。C水浴中加熱混合物，從而獲得粘稠溶液。然后將角叉菜膠加入到該熱溶液中，將混合物加熱并攪拌直到獲得均一質(zhì)地。步驟D:制備第一填充材料用于速釋制備用于施加到步驟A制備的第一核仁部分上的第一填充材料。所述第一填充材料包含用于速釋的紅色明膠，它由以下成分構(gòu)成純化水，Opatint紅DD-1761和275Bloom豬皮明膠添加到一起作為干明膠顆粒。由這些成分制備明膠漿液并加熱至55°C以熔化和溶解明膠。使明膠溶液維持在55°C持續(xù)約3小時(shí)(在該溫度下的保持時(shí)間通常約為2-16小時(shí))。然后，混合該溶液直到均勻(約5-15分鐘)。明膠溶液保持在55°C下，在第一熱循環(huán)模塑模塊中的使用期間不斷混合。步驟E:制備用于延遲突釋的第二填充材料制備用于施加到步驟B制備的第二核仁部分上的第二填充材料。所述第二填充材料釆用包含以下成分的分散體制備80份羥丙基甲基纖維素(HPMC)，2%水性溶液中的粘度約為4000mPas[以METHOCELK4M購自DowChemical];和20份K角叉菜膠在471份純化水中。該溶液的固體含量為17.5%。首先，用配備有螺旋槳式刀片的電動(dòng)混合機(jī)在室溫下分散角叉菜膠形成液狀載體。然后，將角叉菜膠/水分散體加熱至約80。C不斷混合。然后，用螺旋槳式混合機(jī)將HPMC分散到該液狀載體中，繼續(xù)混合以使HPMC維持在懸浮狀態(tài)。施加衣殼和填充材料的實(shí)驗(yàn)室制備過程采用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的熱循環(huán)模塑裝置來將衣殼部分施加到核仁上，所述裝置大致是尺寸0.700"X0.350"X0.06"的囊片形狀。模塑裝置包括由上模具組件部分和下模具組件部分構(gòu)成的單一模具組件，所述上模具組件部分包括上模具腔，所述下模具組件部分包括下模具腔。首先將所述下模具組件部分冷卻至5°C。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔中。將上文步驟A和B所述制備的兩個(gè)獨(dú)立核仁立即插入空腔內(nèi)兩個(gè)位置中。將中間劑型保持在冷模具中20秒以使衣殼材料硬化。下模具腔內(nèi)兩個(gè)核仁的位置分隔1毫米。坯件上模具組件部分與下模具組件部分相匹配。上模具組件腔包括小桿(直徑0.1毫米，長度1毫米)，小桿附連于接觸步驟A(200毫克布洛芬片)一個(gè)核仁位置的內(nèi)表面，以使一部分劑型保持未包衣。將步驟C的衣殼材料引入上模具腔。保持在5'C的下模具組件部分與上模具組件部分相匹配，使得步驟A(200毫克布洛芬片)和步驟B(IOO毫克布洛芬片)的核仁與上模具組件的第一核仁位置相匹配。將步驟C的衣殼材料引入下模具腔并保持在5°C持續(xù)30秒以實(shí)現(xiàn)硬化。將第一填充材料部分注入上模具部分并覆蓋前述沒有被衣殼覆蓋的第一核仁部分。同時(shí)將第二填充材料部分注入上模具部分并覆蓋前述沒有被衣殼覆蓋的第二核仁部分。將上模具組件保持在5°C持續(xù)60秒以使第一和第二填充材料部分硬化。然后移去下模具組件部分，最終的劑型，即由衣殼材料和兩種填充材料包衣的模塑囊片從上模具腔彈出。記錄衣殼材料重量的增加(即，最終劑型與核仁間的重量差)。施加衣殼和填充材料的制造過程采用以下設(shè)備以連續(xù)方式制備本發(fā)明劑型，所述設(shè)備包括通過轉(zhuǎn)運(yùn)裝置串聯(lián)的兩個(gè)熱循環(huán)模塑模塊，如共同待批美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,939第14-16頁所述，該申請(qǐng)的內(nèi)容參考包括在此。劑型包括兩個(gè)被衣殼及第一和第二填充部分包衣的核仁。熱循環(huán)模塑模塊具有共同待批美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,497的圖3和第27-51頁所述的一般構(gòu)型，該申請(qǐng)描繪了一種熱循環(huán)模塑模塊200，其包括轉(zhuǎn)子202，圍繞轉(zhuǎn)子設(shè)置有多個(gè)模具元件204。每個(gè)熱循環(huán)模塑模塊包括貯器206(參見圖4)，用來存儲(chǔ)衣殼材料、第一填充材料和第二填充材料。此外，每個(gè)熱循環(huán)模塑模塊具有一個(gè)溫度控制系統(tǒng)，用來快速加熱和冷卻所述模具元件。共同待批美國專利申請(qǐng)系列號(hào)09/966,939號(hào)的圖55和圖56描述了溫度控制系統(tǒng)600。轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的結(jié)構(gòu)參見共同待批美國專利申請(qǐng)序列號(hào)09/966,414的圖3中300所示和第51-57頁所述，其內(nèi)容引用于此作為參考。它包括以懸臂方式連接于輸送帶312的多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)單元304，如圖68和69所示。該轉(zhuǎn)運(yùn)裝置與其連接的壓縮和熱循環(huán)模塑模塊同步轉(zhuǎn)動(dòng)和運(yùn)作。轉(zhuǎn)運(yùn)單元304包括定位器330，用于在核仁圍繞該轉(zhuǎn)運(yùn)裝置運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)抓持核仁。轉(zhuǎn)運(yùn)裝置將上述步驟A和步驟B的核仁轉(zhuǎn)運(yùn)至第二模塑模塊，在該模塊中將衣殼施加到核仁上。第二熱循環(huán)模塑模塊是共同待批美國專利申請(qǐng)09/966,497圖28A中所示的類型。第二熱循環(huán)模塑模塊的模具元件204包括上模具組件214、可轉(zhuǎn)動(dòng)中心模具組件212和下模具組件210，如圖28C所示。核仁被連續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)到模具組件，然后包裹核仁。模塑循環(huán)開始時(shí)(轉(zhuǎn)子在O度位置)，模具組件處于開放位置。如共同待批美國專利申請(qǐng)09/966,497(其內(nèi)容參考包括在此)所示的中央模具組件212接受經(jīng)本發(fā)明轉(zhuǎn)運(yùn)裝置轉(zhuǎn)運(yùn)的來自本發(fā)明壓制模塊的壓制核仁。隨著轉(zhuǎn)子繼續(xù)旋轉(zhuǎn)，上模具組件214抵靠中央模具組件212閉合。然后，將流動(dòng)性材料注入模具組件聯(lián)合形成的模具腔，以將步驟C的衣殼施加到第一半劑型上。流動(dòng)性材料在模具腔中冷卻。模具組件打開，部分包衣的劑型保持在上模具組件214中。隨著轉(zhuǎn)子進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)，中央模具組件旋轉(zhuǎn)180度。當(dāng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)超過180度時(shí)，模具組件再次閉合，壓制劑型的未包衣部分被流動(dòng)性材料包衣，從而在具有一個(gè)或多個(gè)凸起的模具組件中形成衣殼，所述凸起可防止一部分核仁被覆蓋，使得衣殼中具有與填充材料對(duì)齊的開口。凸起還具有用于注入填充材料的噴嘴。施加步驟C的第二部分衣殼之后凸起縮回，在貯器206中加熱至可流動(dòng)狀態(tài)的步驟D的流動(dòng)性填充材料和步驟E的填充材料注入劑型未包衣部分，在步驟A和步驟B的一部分核仁上形成填充部分16，如圖1所示。衣殼和填充材料在第二半壓制劑型上固化或硬化而完成模塑循環(huán)。模具組件再次打開，包衣的壓制劑型從模具模塊中彈出。雖然本發(fā)明通過具體實(shí)施例進(jìn)行了闡述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得可進(jìn)行各種變化和修改，而這些變化和修改都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種藥物劑型，所述劑型包括第一核仁、第二核仁以及衣殼和填充材料，衣殼位于每個(gè)核仁的第一部分上、并具有貼合或限定每個(gè)核仁第一部分的表面，填充材料位于至少一個(gè)核仁的第二部分上、并具有貼合或限定至少一個(gè)核仁第二部分的表面，其中，所述位于至少一個(gè)核仁上的填充材料不與另一個(gè)核仁的任何部分相接觸。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述填充材料基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述填充材料和衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述填充材料在衣殼表面水平上延伸。5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述填充材料是包含速釋材料的帽，所述衣殼材料是包含不溶性聚合材料的引導(dǎo)物。6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一和第二核仁被一部分衣殼相互間物理分離。7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型還包含第三核仁，它包括在其上提供且具有符合于其的表面或限定其中的陷凹的衣殼材料的第一部分和具有符合于其的表面的填充材料的第二部分。8.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一核仁包含藥物活性成分，一旦劑型接觸液體介質(zhì)，活性成分立即從劑型釋放。10.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述衣殼提供第二核仁中包含的至少一種活性成分的延遲、持續(xù)、延長、長期或推遲釋放。11.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一核仁中的活性成分具有速釋曲線，所述第二核仁中的活性成分具有調(diào)節(jié)釋放曲線。12.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述衣殼包含至少一種不溶性、半滲透、pH依賴性或在水性環(huán)境中可溶蝕的材料。13.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，一個(gè)填充材料部分用作帽，提供下層活性成分的迅速釋放，第二核仁上的第二填充材料用作引導(dǎo)物，提供其中包含的至少一種活性成分的延遲、持續(xù)、延長、長期、pH-依賴性或推遲釋放。14.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，一個(gè)填充材料用作引導(dǎo)物并包含不溶性、半滲透、pH依賴性或在液體環(huán)境中可溶蝕的材料。15.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，在衣殼限定的陷凹內(nèi)形成許多包含藥物活性成分的小珠作為核仁。16.—種藥物劑型，其包含至少一個(gè)含有藥物活性成分并具有空腔的核仁，位于至少一個(gè)核仁的第一部分上、且具有貼合或限定所述至少一個(gè)核仁的第一部分的表面的至少一個(gè)衣殼部分，和位于至少一個(gè)核仁空腔內(nèi)的至少一種引導(dǎo)材料，其中，所述藥物活性成分從核仁的初始釋放受到引導(dǎo)材料溶出或溶蝕曲線的控制。17.如權(quán)利要求16所述的藥物劑型，其特征在于，所有一個(gè)或多個(gè)衣殼部分在中性水性環(huán)境中不溶解。18.如權(quán)利要求16所述的藥物劑型，其特征在于，所有一個(gè)或多個(gè)衣殼部分僅在接觸pH大于5.5的水性介質(zhì)時(shí)可溶解。19.如權(quán)利要求16所述的藥物劑型，其特征在于，所述空腔完全穿過核仁中央?yún)^(qū)域。20.如權(quán)利要求18所述的藥物劑型，其特征在于，所述水性介質(zhì)的pH大于約8。21.—種藥物劑型，其包括含有藥物活性成分的至少一個(gè)核仁，位于至少一個(gè)核仁的第一部分上、且具有貼合或限定至少一個(gè)核仁的第一部分的表面的均一衣殼部分，和位于至少一個(gè)核仁空腔內(nèi)的模塑塞，其中，所述模塑塞不包含任何藥物活性成分。22.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其特征在于，所述核仁是具有兩個(gè)相對(duì)主面的壓制片，所述均一衣殼部分位于所述壓制片的兩個(gè)主面上。23.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其特征在于，均一衣殼部分在模塑塞上延伸的部分中具有至少一個(gè)凹痕或開口。24.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其特征在于，所述核仁是具有開放內(nèi)部的輪環(huán)形狀，引導(dǎo)材料與限定開放內(nèi)部的核仁表面相接觸。25.—種藥物劑型，其包括至少兩個(gè)核仁，位于核仁的第一部分上且具有符合或限定核仁第一部分的表面的至少一個(gè)衣殼部分，位于劑型至少兩個(gè)核仁之間且與該至少兩個(gè)核仁相接觸的至少一個(gè)引導(dǎo)材料。26.如權(quán)利要求25所述的藥物劑型，其特征在于，所述引導(dǎo)材料只有在與其接觸的至少一個(gè)核仁的至少相當(dāng)部分溶出時(shí)才暴露于溶出介質(zhì)。27.—種制備如權(quán)利要求1所述的劑型的方法，其包括a)在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣殼；b)在至少一個(gè)核仁的第二部分上提供填充材料。27.—種制備如權(quán)利要求16所述劑型的方法，所述劑型包括含有藥物活性成分且具有空腔的核仁，所述方法包括a)提供在核仁空腔內(nèi)具有引導(dǎo)材料的核仁；b)提供具有貼合至少一個(gè)核仁第一部分的表面的至少一個(gè)衣殼部分。28.—種制備如權(quán)利要求21所述劑型的方法，所述劑型包括至少一個(gè)含有藥物活性成分的核仁，所述方法包括a)提供核仁空腔內(nèi)具有模塑塞的核仁；b)提供具有貼合核仁第一部分的表面的均一衣殼部分。28.—種制備如權(quán)利要求25所述劑型的方法，所述劑型包括至少一個(gè)含有藥物活性成分的核仁，所述方法包括a)在劑型的至少兩個(gè)核仁之間提供至少一種引導(dǎo)材料并與這兩個(gè)核仁相接觸；和b)提供具有貼合或限定核仁第一部分的表面的衣殼部分。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物劑型，其包括第一核仁、第二核仁和圍繞每個(gè)核仁第一部分的衣殼以及覆蓋至少一個(gè)核仁的第二部分的填充材料，其中，所述位于至少一個(gè)核仁上的填充材料不與另一個(gè)核仁的任何部分相接觸。本發(fā)明劑型可提供其中包含的一種或多種活性成分的調(diào)節(jié)釋放。本發(fā)明還涉及這些藥物劑型的制備方法。文檔編號(hào)A61K9/22GK101500543SQ200680017372公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2006年5月8日發(fā)明者H·S·索登申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司