專利名稱：：新穎噻吩衍生物作為鞘氨醇-1-磷酸鹽-1受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體;敫動劑，及其在醫(yī)藥紐—合物制備上作為活性成4分的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面，包括制備此等化合物的方法、含有式(I)化合物的醫(yī)藥組合物、及其作為改善血管功能化合物與作為免疫調(diào)制劑的用途，無論單獨(dú)或并用其它活性^:合物或療法。
背景技術(shù)：
：人類免疫系統(tǒng)被設(shè)計為防御身體抵抗外來微生物及會造成感染或疾病的物質(zhì)。復(fù)雜調(diào)節(jié)4幾制確J呆了免疫回應(yīng)以^i元突入物質(zhì)或生物體，而非以抵抗宿主作為標(biāo)的。在一些情況中，此等控制機(jī)制系未經(jīng)調(diào)節(jié)，且自身免疫響應(yīng)可展開。未經(jīng)控制炎癥性回應(yīng)的結(jié)果為嚴(yán)重器官、細(xì)月包、組織或關(guān)節(jié)傷害。在現(xiàn)4于治療下，整體免疫系統(tǒng)經(jīng)常被壓抑，且身體對感染反應(yīng)的能力亦嚴(yán)重地被危害。在此種類中的典型藥物包括硝基咪唑石克噤呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或氨曱喋呤。會降低發(fā)炎與壓抑免疫響應(yīng)的皮質(zhì)類固醇當(dāng)被使用于長期治療時，可造成副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可降低疼痛與發(fā)炎，但是，其顯示出大量的副作用。備選的治療藥品包括會活化或阻斷細(xì)胞因子發(fā)出信號的藥劑。具有免疫調(diào)制性質(zhì)、不會危害免疫響應(yīng)及具有減少副作用的口月良活性化合物，將顯著地改善未經(jīng)控制炎癥性疾病的現(xiàn)行治療法。在器官移才直領(lǐng)域中，宿主免疫響應(yīng)必須#皮壓抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能歷經(jīng)若干排斥，即使當(dāng)其服用免疫抑制藥物時亦然。排斥最頻繁地發(fā)生于移才直后的最初凄t周內(nèi)，^旦排斥偶發(fā)事件亦可在移植后數(shù)個月或甚至數(shù)年發(fā)生。經(jīng)常使用高達(dá)三種或四種藥物組合，來獲得最大保護(hù)以抵抗排斥，同時使副作用降至最低。用以治療經(jīng)移植器官排斥的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)藥物，會干擾T型或B型白細(xì)胞活化作用中的分立胞內(nèi)途徑。此種藥物的實(shí)例為環(huán)孢素、賽尼旅(daclizumab)、舒萊(basiliximab)、依維莫斯(everolimus)或FK506，其會干擾細(xì)胞因子釋出或發(fā)出信號；硝基咪唑硫噤呤或列弗i若酰胺(leflunomide)，其會抑制核苷酸合成；或15-脫氧史伯加4木(deoxyspergualin),—種白細(xì)月包分4匕的4中制劑。廣義免疫抑制療法的有利作用涉及其作用；但是，此等藥物所產(chǎn)生之一^:化免疫抑制，會減少免疫系統(tǒng)4氐抗感染與惡性病癥的防御。另外，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物經(jīng)常在高劑量下使用，且可能造成或加速器官傷害。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了新穎的式(I)化合物，其為G蛋白質(zhì)偶合受體S1P1/EDG1的〗敫動劑，并具有強(qiáng)力且長步文免疫抑制作用，該作用通過降4氐循環(huán)與浸潤T-與B-'淋巴細(xì)胞的lt目而達(dá)成，同時不影響其成熟、存4諸或擴(kuò)張。由于S1P1/EDG1;敫動作用所造成循環(huán)IVB-'淋巴細(xì)胞的降低，且可能伴隨著與S1P1/EDG1活化作用有關(guān)聯(lián)的內(nèi)皮細(xì)胞層功能的可觀察的改善，從而使得此種化合物可用以治療未經(jīng)控制炎癥性疾病，及改善血管功能性。的才示準(zhǔn)藥物，以才是供新穎免疫抑制療法，當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法比較時，具有降低感染的傾向。另外，本發(fā)明化合物可結(jié)合使用降低劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法，一方面l是供有效免疫抑制活性，而另一方面降低與較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物相關(guān)聯(lián)的末端器官傷害。與S1P1/EDG1活化作用相關(guān)聯(lián)的經(jīng)改善內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀察，提供了化合物改善血管功能的附加利益。關(guān)于人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列與氨基酸序列在本領(lǐng)i或中是熟#口的，且4皮發(fā)表于例如Hla,T.與Maciag,T.CAem.265(1990)，9308-9313;1991年10月17日/>布的WO91/15583;1999年9月16日公布的WO99/46277中。式(I)化合物的藥效與功效，為在大白鼠中，于口服施用后，使用GTPYS檢測以測定EC50值，及借由測量循環(huán)淋巴細(xì)胞個別評估(參閱實(shí)例)。以下段落提供了各種化學(xué)部份基團(tuán)的定義，其構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明的化合物，且意在一致地應(yīng)用于整個本專利說明書與權(quán)利要求書中，除非另有明確提出的定義提供更為廣義的定義。Cl-5-烷基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合使用，意指飽和、分枝狀或優(yōu)選地為直4連基團(tuán)，具有一至五個^友原子，優(yōu)選地為一至三個碳原子。Cl-5-烷基的實(shí)例為曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或正-戊基。Cl-5-烷氧基一詞，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合使用，意指R-O基團(tuán)，其中R為Cl-5-烷基。Cl-5-烷氧基的優(yōu)選的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。Cl-5-烷氨基或二-(Cl-5-烷)氨基，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合使用，分別意指R'-NH-或R'-NR"-基團(tuán)，其中R'與R"各獨(dú)立為C1-5-烷基。Cl-5-烷氨基或二-(Cl-5-烷基)氨基優(yōu)選的實(shí)例為甲氨基、乙氨基、N,N-二甲氨基或N-甲基-N-乙基-氨基。鹵素一詞意指氟基、氯基、淡基或碘基，優(yōu)選地為氟基或氯基。若式(I)的基團(tuán)A表示不對稱二〗介基團(tuán)，則此種基團(tuán)為以一種方式連接，以使基團(tuán)A的開始部份連結(jié)至式(I)的羰基(這意味著例如-NH-CH2-的-NH部份為連結(jié)至式(I)的羰基)。在對化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病等使用復(fù)數(shù)形式的情況下，其亦意指單一的化合物、鹽或其類似物。前文或后文對式(I)化合物的任何指稱，應(yīng)理解為亦指構(gòu)型異構(gòu)體，譬如光學(xué)上純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，譬如外消旋物、非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)外消旋物，及非對映異構(gòu)外消旋物的混合物，以及此種化合物的鹽(尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)與溶劑復(fù)合物(包括水合物)，及形態(tài)學(xué)形式，4要適當(dāng)與4又宜方式。鹽優(yōu)選地為式(I)化合物的藥學(xué)上可接受鹽。可形成鹽的基團(tuán)為具有石咸性或酸性性質(zhì)的基團(tuán)或原子團(tuán)。具有至少一個石威性基團(tuán)或至少一個石咸性原子團(tuán)(例如氨基，不會形成肽4建或吡咬基的二級氨基)的化合物，可形成g臾加成鹽，例如與無機(jī)酸類。當(dāng)數(shù)個堿性基團(tuán)存在時，可形成單-或多-酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)，譬如羧基或酚性羥基的化合物，可形成金屬或銨鹽，譬如堿金屬或堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或與氨或適當(dāng)有機(jī)胺類的銨鹽，譬如三級單胺類(例如三乙胺或三-(2-羥乙基)-胺)，或雜環(huán)族堿類(例如N-乙基-哌。秦或N,N'-二甲基哌。秦。鹽的混合物也是可能的。具有酸性與堿性基團(tuán)兩者的化合物可形成內(nèi)鹽。為分離或純化的目的，以及在化合物進(jìn)一步作為中間物使用的情況下，亦可使用藥學(xué)上無法接受的鹽，例如苦味酸鹽。但是，只有藥學(xué)上可接受的無毒性鹽可用于治療目的，因此此等鹽優(yōu)選地佳_用。措辭藥學(xué)上可4妄受的鹽涵蓋具有無i侖是無才幾酸類或有才幾酸類的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基碌酸、磷酸、硝酸、亞石粦酸、亞硝'酸、^寧4彖酸、甲酸、醋酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁蹄二酸、苯甲酸、苯乙醇酸、肉硅酸、雙羥萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天門冬氨酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、對-曱苯磺酸、水楊酸、琥珀酸、三氟醋酸等，其對有生命生物體為無毒性，或在式(I)化合物于本性上為酸性的情況下，為與無機(jī)堿的鹽，例如堿金屬或;咸土金屬堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。關(guān)于藥學(xué)上可接受鹽的其它實(shí)例，可參考"堿性藥物的鹽選擇"，/P/z畫，(1986)，33，201-217。式(I)化合物可含有不對稱》友原子。于雙鍵或環(huán)上的耳又代基可以順式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(1)<匕合物可以立體異構(gòu)體的混合物，或?qū)＝患岩约兞Ⅲw異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體的混合物可以本質(zhì)上已知的方式分離，例如通過管柱層析、薄層層析、HPLC或結(jié)晶化作用。i)本發(fā)明涉及新穎式(I)噻吩化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(I)其中A表示-CH2CH2-、畫CH二CH畫、-NH-CH2-、-CH2-0-或-CH2-NH-;Rl表示氫、Cl-5-烷基、C1-5-烷氧基或卣素；R2表示氫、Cl-5-烷基、Cl-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；R3表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3畫羧酸)-l畫基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5畫烷基酉旨)畫l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酉旨)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(p比p各烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n畫CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-2-乙?；?-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-3-丙酰基、l-(l-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、1-(1-(3-羧基』比咯烷基))-3-丙?；?CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、2-羥基-3-曱氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-l-基-乙氧基、3-"比"各烷國1-基-丙氧基、2-哌。秦-l-基-乙氧基、2-[4-(Cl-5-烷基)-哌漆-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-p比咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、3-氨曱酰基-丙氧基、3-(Cl-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C-5-烷基酯)一"基]—2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2—輕基_3_[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-他咯烷-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌溱-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34;R31表示氫、曱基、乙基、正-丙基、異丙基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2-Cl-5-烷氧基乙基、3-羥丙基、3-Cl-5-烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(Cl-5-烷氨基)乙基、2-(二-(Cl-5-烷基)氨基)乙基、羧甲基、Cl-5-烷基羧曱基、2-羧乙基或2-(Cl-5-烷基羧基)乙基；R32表示氪、甲基或乙基；R33表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、正-丁基氨基或二曱氨基；R34表示羥曱基、羥乙基、氨基曱基、曱氨基甲基、二曱氨基曱基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二曱氨基-乙基；k表示整H1、2或3;m表示整lt1或2;n表示0、1或2;及R4表示氫Cl-5-烷基曱氧基或卣素；及構(gòu)型異構(gòu)體，譬如光學(xué)上純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，譬如外消旋物，非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)外消i走物，及非對映異構(gòu)外消旋物的混合物，以及此種化合物的鹽與溶劑復(fù)合物，及形態(tài)學(xué)形式。ii)本發(fā)明的一項(xiàng)特定具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)的噻吩衍生物，其中R3表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷_3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)_1_基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸(:1-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)畫l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、畫CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-口比咯烷基))-2-乙酰基、1—(l-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-3-丙?；?、1-(1-(2-羧基-他咯烷基))-3-丙酰基、l-(l-(3-羧基-口比咯烷基))-3-丙?；?(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡啗^烷-l-基.乙氧基、3-吡啗J克-l-基-丙氧基、2-"底。秦-1_基-乙氧基、2-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌溱-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)d-基]—乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(。比咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-他咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、l-(l-(吡咯烷-3-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、3-氨曱?；?丙氧基、3-(Cl-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基"比咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌溱-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌漆-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-羥基畫3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,其中R31，R32,R33及R34均如上文具體實(shí)施例i)中的定義，且R4表示氫、C1-5-》克基或卣素。iii)本發(fā)明的另一項(xiàng)特定具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中以式(I)表示的化合物系構(gòu)成1,1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯衍生物的(laS,5aR)-異構(gòu)體。iv)本發(fā)明的一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至iii)的任一項(xiàng)的噻吩衍生物，其中A表示-CH2-CH2-。v)本發(fā)明的一項(xiàng)特定具體實(shí)施例涉及沖艮據(jù)具體實(shí)施例i)至iii)的任一項(xiàng)的p塞吩衍生物，其中A表示-NH-CH2-。vi)本發(fā)明的另一項(xiàng)特定具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至iii)的任一項(xiàng)的噻吩衍生物，其中A表示-CH2-0-。vii)本發(fā)明的另一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的任一項(xiàng)的噻吩衍生物，其中Rl表示氫，且R2與R4表示曱基。viii)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至vii)的任一項(xiàng)的p塞吩書于生物，其中R4系在關(guān)于R3的鄰位。ix)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的任一項(xiàng)的p塞汾衍生物，其中R1表示氬，R2表示曱基，且R4表示乙基，在關(guān)于R3的鄰位。x)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的^f壬一項(xiàng)的p塞吩衍生物，其中Rl表示氫，R2表示曱氧基，且R4表示氯基或氟基，兩者均在關(guān)于R3的鄰位。xi)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步4交佳具體實(shí)施例涉及才艮據(jù)具體實(shí)施例i)至vi)的任一項(xiàng)的漆吩衍生物，其中Rl表示氬，R2表示曱基，且R4表示氯基，在關(guān)于R3的鄰位。xii)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的瘞吩衍生物，其中R3表示2,3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)陽l畫基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酉旨)-l-基-曱基、(吡咯烷-2-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酉旨)-1-基]-乙基、3-[吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,且其中R31與R32均如上文具體實(shí)施例i)中的定義。xiii)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)與iii)至xi)的任一項(xiàng)的蓬吩衍生物，其中R3表示2,3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)—l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)—1—基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酉旨)-l-基-曱基、(吡咯烷-2誦羧酸)畫l-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-l-基-曱基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-i-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[O比咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n隱CONR31R32、-CO-NHR31或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,且其中R31與R32均如上文具體實(shí)施例i)中的定義。xiv)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及4艮據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的謹(jǐn)」吩布亍生物，其中R3表示-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡1各烷-1-基-乙氧基、3-吡p各烷-l-基-丙氧基、2-哌。秦-1_基-乙氧基、2-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌。秦-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-垸基酯)-"基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基西旨)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-他咯烷)-l-基]-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨曱酰基-丙氧基、3-(Cl-5-烷基氨曱?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡p各烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-敗咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(Cl-5-烷基)-哌溱-l-基]-丙氧基、2-羥基—3_[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中R31與R32均如上文具體實(shí)施例i)中的定義。xv)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的噻吩衍生物，其中R3表示-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-0-CH2-CONR31R32或-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32,其中R31表示甲基或2-羥乙基，且R32表示氫。xvi)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的p塞p分書亍生物，其中R3表示-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[("比咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3_羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2_羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基，且其中R31與R32均如上文具體實(shí)施例i)中的定義。xvii)本發(fā)明的另一項(xiàng)進(jìn)一步較佳具體實(shí)施例涉及根據(jù)具體實(shí)施例i)至xi)的任一項(xiàng)的p塞吩衍生物，其中R3表示-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)國CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,且其中R33與R34均如上文具體實(shí)施例i)中的定義。xviii)根據(jù)式(I)的特定尤佳噻吩衍生物為3一[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-l-"laS，5aR)-1,1,2扁三甲基-l，la,5，5a國四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同，3-[4-(3-曱氨基-丙基)-苯基]-l-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1，1&,5,53-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙基]-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1,2畫三甲基-1,13，5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[3-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-丙基]-苯基}-1-((laS,5aR)-U,2-三甲基-Ua，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，1_{4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-1,13,5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-(2-羥基-3-{2-曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l，l,2-三甲基-l，la,5，5a-四氫_3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜丙氨基)-丙酸，3-[3-氯基-4-(2-羥基-3-曱氨基-丙氧基)-苯基]-l-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-(3-{2-氯基-4畫[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，3-[3，5-二曱基陽4-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-l-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-1,1a，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4_基)-丙-1-酮，3-[4-(2-二曱氨基-乙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二晞-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-乙氧基]-3,5-二曱基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-[3,5-二甲基-4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]小((laS,5aR)-U,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，l陽(2-{2，6隱二甲基-4-[3-酮基陽3-((laS,5aR)-1,1，2陽三甲基-Ua，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基}-1-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫_3_硫_環(huán)丙并間環(huán)戊二烯_4_基)-丙基]-苯氧基}-丙氨基)-醋酸，3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-1,1a,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，3_[4-(2-羥基-3-曱氨基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-(UaS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，1a,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基}-1-((laS，5aR)-1，1，2-三甲基-1,13,5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-l-羥甲基-乙氨基)-丙氧基]-3,5-二曱基-苯基}-1-((1aS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,1a,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同，(3-{2，6-二甲基-4-[3-酮基隱3-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氫—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-雍基-丙氨基)-醋酸，1-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-雍基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酰胺，2-{2,6-二甲基-4-[3-酮基-3隱"laS，5aR)-]，1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺，3-{3-乙基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-曱基-苯基}-1-((laR，5aS)-1，1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙陽l-酮，3-[3-氯基-5-曱氧基-4-(2-曱氨基-乙氧基)-苯基]-l-"laS,5aR)■1,1，2-三甲基-1,1a,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-5-曱氧基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{3-氯基-4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-5-曱氧基-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4-基)-丙-l-酮，1-(2-{2-氯基-6-曱氧基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-1，1^5，53-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-{3—?dú)饣鵢4-[3-(2-幾基-乙氨基)-丙氧基]-5-曱氧基-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{3-氯基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲氧基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-1,1^5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-(3-{2-氯基-6-曱氧基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-l,l，2-三曱基-1,1^5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，3-[3-氯基-4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-5-曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1,1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l隱酮，N隱(2-{2,6陽二甲基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2畫三曱基-1，1&,5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-曱烷磺酰胺，乙烷磺酸(2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1,1^5，53-四氬-3-硫-環(huán)丙并^]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺，丙烷-l-磺酸(2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基陽3-(UaS,5aR)-1，1，2-三曱基-1,1&，5，53-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺，N-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-(UaS，5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜丙基)-曱烷磺酰胺，N-(3-{2,6-二曱基-4-[3陽酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-1，1^5,53-四氳-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-曱烷磺酰胺，乙烷磺酸(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3隱((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1，1^5，53-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺，丙烷-l-磺酸(3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS,5aR)-1，1,2-三曱基-1，1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺，N-(3-{2，6-二曱基陽4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2陽三甲基-l，la,5,5a畫四氫_3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺，及N-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基)-丙基)-2-羥基-乙酰胺。xix)才艮據(jù)式(I)的其它特定較佳瘞吩衍生物為3_[4-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-3,5-二曱基-苯基]-1-"laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1，1^5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，2-氨基-N-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3隱((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1，1^5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-乙酰胺，3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2陽三甲基-l，la，5，5a陽四氬、3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基hN-(2-羥基-l-鞋曱基-乙基)-丙酰胺，3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3，5-二曱基畫苯基]-1-((laR，5aS)-1,1,2-三曱基-1，1a,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，N-(3-{2-乙基-6-曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l,l，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺，3-{2-乙基-6-曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氬_3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基)-N-(2-輕基-乙基)-丙酰胺，3-{2畫乙基-6-甲基-4-[3-酮基國3國((laS,5aR)畫l，l,2-三曱基-l，la，5,5a-四氬-3—硫—環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基卜N-(2-羥基-l-羥曱基-乙基)-丙酰胺，3-[3,5-二氯-4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-l-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮，3_[4-(2-羥基-乙氨基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，及3-[4-(3-羥基-丙氨基)-3,5-二曱基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1，2陽三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮。式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如呈醫(yī)藥組合物形式，供經(jīng)腸、非經(jīng)腸或局部施用。其可以下述方式施用，例如以經(jīng)口方式，例如呈片劑、涂層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠膠嚢、溶液、乳化液或懸浮液形式，以直腸方式，例如呈栓劑形式，以非經(jīng)腸方式，例如呈注射溶'液或灌注;容'液形式，或以局部方式，例如呈軟膏、乳膏或油類形式。醫(yī)藥組合物的制造可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式達(dá)成(參閱，例如MarkGibson編輯的醫(yī)藥預(yù)調(diào)配與配方，IHS保健集團(tuán)，Englewood,CO,USA,2001;Remington,制藥科學(xué)與實(shí)務(wù),第20版，Philadelphia藥學(xué)與科學(xué)學(xué)院)，其方式是致使所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可4妄受的鹽，^見情況并用其它治療上有Y介值的物質(zhì)，成為蓋倫施用形式，伴隨著適當(dāng)無毒性惰性藥學(xué)上可接受的固體或液體載劑物質(zhì)，及若需要則包含常用醫(yī)藥佐劑。包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防及/或治療與經(jīng)活4b免疫系統(tǒng)有關(guān)^:的疾病或病癥。此種疾病或病癥系選自包括經(jīng)移植器官的排斥，譬如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟、角膜及皮膚；因干細(xì)胞移植所導(dǎo)致的移植物抗宿主疾病；自身免疫綜合癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化，炎癥性腸疾病，譬如克隆氏病與潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，譬如橋本氏病、葡萄膜-視網(wǎng)膜炎；異位疾病，譬如鼻炎、結(jié)合膜炎、皮膚炎；氣喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括風(fēng)濕熱與感染后腎小球性腎炎；固態(tài)癌癥與腫瘤轉(zhuǎn)移。名夂以式(1)4匕合物預(yù)防或治療的疾病或病癥，專交佳系選自包4舌經(jīng)移4直器官的排斥，選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因干細(xì)胞移植所導(dǎo)致的移植物抗宿主疾??；自身免疫綜合癥，選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性^/f匕、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏??；及異位性皮炎。本發(fā)明亦關(guān)于預(yù)防或治療本文中所沖是及疾病或病癥的方法，其包括對病患:投予醫(yī)藥活性量的式(I)化合物。再者，式(I)化合物亦可并用一或數(shù)種免疫調(diào)制劑，以預(yù)防及/或治療本文中所提及的疾病與病癥。根據(jù)本發(fā)明之一項(xiàng)較佳具體實(shí)施例，該藥劑系選自包括免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、NSAID、細(xì)胞毒性藥物、粘連分子抑制劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抑制劑、細(xì)胞因子受體拮抗劑及重組細(xì)胞因子受體。本發(fā)明的又進(jìn)一步目的為制備包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物的方法，其方式是將一或多種活性成份與惰性賦形劑，以本質(zhì)上已知的方式混合。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)化合物制備醫(yī)藥組合物的用途，視情況與一或數(shù)種免疫調(diào)制劑合并使用，以預(yù)防及/或治療本文中所提及的疾病與病癥。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)化合物的前體藥物，其會在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變成式(I)化合物本身。因此，對式(I)化合物的4壬何指稱，應(yīng)明了亦指式(I)化合物的相應(yīng)前體藥物，按適當(dāng)與權(quán)宜方式。式(IM匕合物可通過下文所予的方法，通過實(shí)例中聲斤予的方法，或通過類似方法制造。最適宜反應(yīng)條件可隨著所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，4旦此種條件可由本領(lǐng)i或技術(shù)人員，通過例行最佳4乜禾呈序測定。只有少數(shù)會導(dǎo)致式(i)化合物的合成可能性經(jīng)描述。R4若A表示-NH-CH2-，則式(I)化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)1化合物與結(jié)構(gòu)2^:合物，于活4匕劑，譬3口EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl等存在下，在溶劑譬如THF、二^烷、DMF、DCM、乙腈等中的反應(yīng)而制成。若A表示-CH2-CH2-,則式(I)化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)3化合物與結(jié)構(gòu)4化合物，在Grignard條件下，較佳系在低于室溫的溫度下反應(yīng)而制成。結(jié)構(gòu)4的Grignard試劑系根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作法制成。存在于殘基Rl至R4上的官能基可能需要暫時保護(hù)，或甚至可在Grignard反應(yīng)后，以其它步驟引進(jìn)。結(jié)構(gòu)3的Weinreb酰胺化合物系經(jīng)由以N,O-二曱基羥基胺鹽酸鹽，于偶合試劑譬如EDC、DCC等存在下，處理結(jié)構(gòu)1化合物而制成(M.Mentzel,H.M.R.HoffmannN-曱氧基N-甲基酰胺類(Weinreb酰胺類)在現(xiàn)代有機(jī)合成中，Jowrw"/y^/e/-/VaA^c/;eCTzem/e/CTzder-Ze/fwwg339(1997)，517-524;J.Singh，N.Satyamurthi,I.S.Aidhen，成長中的Weinreb酰胺的合成利用性，Jowrw"http://wer尸ratoic/^C7zew/e(Weinheim,Germany)342(2000)340-347;V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin,N,O-二烷基羥基胺類于有才幾化學(xué)應(yīng)用上的最近進(jìn)展，現(xiàn)代有才幾化學(xué)7(2003),967-993)。若A表示-CH^CH-,則式(I)化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)5化合物與結(jié)構(gòu)6化合物反應(yīng)而制成。式(I)化合物，其中A表示-CH2-CH2-,亦可經(jīng)由使式(I)化合物，其中A表示-CH-CH-(結(jié)構(gòu)12)，與氫，于催化劑譬如Pd/C、Pt/C、Pt02等存在下，在溶劑譬如乙醇、甲醇、THF等的中反應(yīng)而制成。式(I)化合物，其中A表示-CH2-0-或-CH2-NH-，可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)7化合物與結(jié)構(gòu)8化合物，于石咸譬如K2C03、Na2C03、叔丁醇K、NaOH、NaH、三乙胺、DIPEA等的存在或不存在下，在溶劑譬如丙酮、DMF、THF、二B惡烷等或其混合物中反應(yīng)而制成。結(jié)構(gòu)7化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)5化合物與溴化劑，譬如二溴化苯基三甲基溴化銨、千基三甲基三溴化銨、二溴化三苯膦等，在溶劑譬如DCM、氯仿、THF、乙醚、曱醇、乙醇等及其混合物中反應(yīng)而制成。結(jié)構(gòu)5化合物可在溶劑中，譬如乙醚、THF、二B惡烷，于-20與50。C間的溫度下，經(jīng)由以MeLi處理結(jié)構(gòu)14匕合物而制成?；蛘?，結(jié)構(gòu)5化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)3化合物與溴化甲基鎂反應(yīng)而制成。依存在于結(jié)構(gòu)2，4,6及8中的殘基R1至R4上的官能基性質(zhì)而定，此等官能基可能需要暫時保護(hù)。適當(dāng)保護(hù)基系為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，且包括例如千基或三烷基硅烷基以保護(hù)醇，縮酮以保護(hù)二醇等。此等保護(hù)基可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作法采用(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有才幾合成的^f呆護(hù)基，第3片反，Wiley,NewYork,1991;P.J.Kocienski,保護(hù)基，ThiemeStuttgart,1994)?；蛘?，所要的殘基Rl至R4亦可在結(jié)構(gòu)1，3,5或7化合物個別與結(jié)構(gòu)2，4,6或8化合物的適當(dāng)先質(zhì)反應(yīng)后，于稍后步驟中引進(jìn)。結(jié)構(gòu)2，4,6及8化合物或其先質(zhì)系為無論是市購可得，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序制成。結(jié)構(gòu)1化合物可經(jīng)由使結(jié)構(gòu)9化合物與含水石咸，譬如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等，或酸，譬如HC1水溶液、三氟醋酸等，在溶劑譬如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物中反應(yīng)而制成。結(jié)構(gòu)9結(jié)構(gòu)9化合物系經(jīng)由以非水性石成，譬如NaOMe、NaOEt、KO-4又-Bu、DBu等，在;容劑譬如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物中，4交佳系在高溫下，處理結(jié)構(gòu)IO化合物而制成。結(jié)構(gòu)10結(jié)構(gòu)9結(jié)構(gòu)10化合物系經(jīng)由以2-巰基醋酸酯，于石成存在下，譬如NaH、NaOEt、NaOMe、#又-丁醇K等，在THF、二嗯烷、DMF、乙醇、曱醇等或其混合物中，處理結(jié)構(gòu)11化合物而制成。此外，結(jié)構(gòu)1化合物亦可在單鍋三步驟程序中，自結(jié)構(gòu)11化合物開始，按照上述反應(yīng)順序制成。OEt,OMe等結(jié)構(gòu)11結(jié)構(gòu)102畫[l-氯-亞乙基]畫6，6畫二曱基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-酉同的(1S,5R)畫異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)ll化合物的(1S,5R)-異構(gòu)體)可自市購可得的(+)-3-蒈蹄開始，才艮據(jù)文獻(xiàn)中所示的程序制成(例如S.A.Popov,A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya及A.V.Tkachev,re加W腦5(1994),479-489;S.A.Popov,A.V.Tkachev;Cbw附ww.31(2001),233-243)。結(jié)構(gòu)11的外消;旋形式可自(+)-3-蒈烯開始，接照文獻(xiàn)中所示的,呈序制成(W.Cocker,D.H.Grayson,r"ra/z^/ra"51(1969),4451-4452;S.Lochynski;B.Jarosz,MWalkowicz，K.Piatkowski,JC7/縫(Leipzig)330(1988),284-288;M.Walkowicz,H.Kuczynsky,C.Walkowicz,尺oczm'A:/CTzewH.力朋.Soc.C7zz'm.尸o/,r,41(1967)，927-937;H.Kuczynski，M.Walkowicz,C.Walkowicz,K.Nowak，I.Z.Siemion,ioczm'/b'C7/e附//.j肌iSbc.尸o/,r畫，38(1964),1625-1633;A.V.Pol，V.G.Naik,H.R.Sonawane,/w/.J.CA識S，19(1980)603-604;S.A.Popov,A.Yu.Denisov,Yu.V.Gatilov,I.Yu.Bagryanskaya及A.V.Tkachev,r"r"/^t/謂A，廳卿5(1994)，479-489;S.A.Popov,A.V.Tkachev;—AWcC麵聽w.31(2001)，233-243)，且系舉例于下文。以2-[l-氯-亞乙基]-6,6-二甲基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酮的(1R,5S)-異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)ll化合物的(1R,5S)-異構(gòu)體)為基礎(chǔ)的式(I)化合物，可經(jīng)由解析式(I)化合物的外消旋混合物或其先質(zhì)之一成為其純對映異構(gòu)體而獲得，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員本質(zhì)上已知的方法，較佳系通過層析或結(jié)晶化作用。具體實(shí)施例方式實(shí)例下述實(shí)例系說明本發(fā)明，但絕非限制其范圍。所有溫度均以攝氏度數(shù)敘述?；衔锵低ㄟ^1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(VarianOxford;化學(xué)位移系以相對于所^吏用溶劑的ppm表示；多重性s=單重峰，d=雙重峰，t=三重峰；p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬廣，偶合常數(shù)系以Hz表示)；通過LC-MS(FinniganNavigator,具有HP1100二元泵與DAD，管一主4.6x50毫米，ZorbaxSB-AQ,5微米，120A,梯度液水中的5-95%乙腈，1分鐘，具有0.04。/。三氟醋酸，流量4.5毫升/分鐘)，tR系以分鐘表示；通過TLC(TLC-板，得自Merck,石圭月交60F254);或通過熔點(diǎn)表現(xiàn)其特征?；衔锵低ㄟ^預(yù)備的HPLC(管柱X-terraRP18，50x19毫米，5;微米，梯度液水中的10-95%乙腈，含有0.5%甲酸)，或通過MPLC(LabomaticMD-80-100泵，線性UVIS-201偵測器，管柱350x18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液水中的10%甲醇至100%甲醇)純化?？s寫(當(dāng)于本文中使用時)abs.無7jcapprox.約aq.水溶液3tm大氣壓BOC-酐二碳酸二-^又丁酯BOP六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲氨基)-BOP-C1氯化雙-(2-酮基-3-唑烷基)-次膦酰BSA牛血清白蛋白Bu丁基CC管柱層析conc.濃度DBU1,8-二氮雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DCM二氯曱烷DIPEA二異丙基畫乙胺，Hunig氏石咸，乙基-二異丙基胺DMF二甲基曱酰胺DMSO二甲亞石風(fēng)DPPP1,3-雙-(二苯基膦基)-丙烷EA醋f復(fù)乙酯EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺eq.當(dāng)量Et乙基H小時Hex己烷HMDS六曱基二石圭氮烷纟HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高性能液相層4斤法HV高真空條件LC-MS液相層一斤法-質(zhì)量光i普法Me甲基min分鐘MPLC中壓液相層析法NMON-甲基嗎啉-N-氧化物OAc醋S吏鹽prep.予貞備PyBOP六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-rt室溫sat.飽和SIP鞘氨醇1-磷酸鹽TBTU四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-1,2，3，3-四曱基脲六氣;粦酸酯TFA三氟醋酸THF四氫吹喃TLC薄層層析法tR滯留時間(laS，5aR)-l，l，2-三甲基-l，la，5,5a-四氬-3-石克-環(huán)丙并[al環(huán)戊二烯-4-羧酸乙酯(結(jié)構(gòu)9的化合物)a)將NaH(7.0克，礦油中的60%分散液，175毫摩爾)以戊烷(100毫升)洗滌，然后使其懸浮于THF(400毫升)中。使此懸浮液冷卻至0。C,并添加2-巰基醋酸乙S旨(12.62克，105亳摩爾)在THF(50毫升)中的溶液，歷經(jīng)20分鐘期間。4吏反應(yīng)溫度保持在5-l(TC下。于添加完成時，移除冷卻，并持續(xù)攪拌30分鐘。將(1S,5R)-2-(l-氯-(E)-亞乙基)-6，6-二甲基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酉同(S.A.Popov,A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya及A.V.Tkachev，脅"/2eJ腦勿續(xù)勿5(1994)，479-489;S.A.Popov，A.V.Tkachev;5yM//2e"cCcwm艦31(2001),233-243)(12.93克，70毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液添加至此懸浮液中，且將所形成的混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾此混合物，4吏濾液濃縮至約100毫升，以1MNaOH水;容液(100毫升)稀釋，并以DCM(150毫升)萃取兩次。使萃液以Na2S04脫水干燥，并蒸發(fā)，以獲得粗制{1-[(1S,5R)-6,6-二曱基-3-酮基-雙環(huán)并[3.1.0]亞己基]-乙基石充基}-醋酸乙酯的E/Z混合物(18.2克)，為褐色油。LC-MS:tR=1.00分鐘，[M+l]+=269.13,1HNMR(CDC13):54.22(q，J=7,0Hz,2H兩種異構(gòu)體)，3.67(d，J=15.8Hz,1H主要異構(gòu)體)，3.63(d,J=15.8Hz,1H4交少異構(gòu)體)，3.58(d，J=15.8Hz,1H主要異構(gòu)體)，3.54(d，J=15.8Hz,1H較少異構(gòu)體),2.67(dd,J=6.4，19.4Hz，1H4交少異構(gòu)體)，2.60(dd,J=7.0，19.4Hz，IH主要異構(gòu)體)，2.58(s，3H較少異構(gòu)體)，2.52(s，3H主要異構(gòu)體)，2.36-2.32(m,1H主要異構(gòu)體)，2.30-2.26(m,1H主要異構(gòu)體，1H較少異構(gòu)體)，2.18(d，J=7.0Hz,1H較少異構(gòu)體)，2.00(d，J=7.0Hz,1H主要異構(gòu)體)，1.95(d，J=7.6Hz,1H4交少異構(gòu)體)，1.30(t，J=7.0Hz，3H主要異構(gòu)體)，1.28(t,J=7.0Hz,3H專交少異構(gòu)體)，1.18(s，3H主要異構(gòu)體)，1.15(s，3H較少異構(gòu)體)，0.89(s,3H較少異構(gòu)體)，0.85(s,3H主要異構(gòu)體)。b)將Na(1.70克，74.8毫摩爾)在無水乙醇(75毫升)中的;容液力口熱至60°C,然后以斗且制(l畫[(1S,5R)-6,6-二曱基-3-酮基畫雙環(huán)并[3丄0]亞己(2Z)-基]-乙基硫基}-醋酸乙酯(18.2克，68.0毫摩爾)在無水乙醇(200毫升)中的溶液處理。將混合物于75。C下攪拌20分鐘，接著冷卻至室溫，以0.5MNaOH水溶液(500毫升)稀釋，并以DCM(450+200毫升)萃耳又。4吏合并的萃液以Na2S04脫水干》喿，過濾，并于真空中移除纟容劑。這產(chǎn)生4且制(laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸乙酯(10.5克)，為87%純度的黃色油(LC-MS，UV280毫微米)。LC-MS:tR=1.11分鐘，[M+l]+=251.14;1HNMR(CDC13):54.26(q,J=7.0Hz,2H),2.95(dp，Jd=18.8Hz,Jp=3.5Hz，1H)，2.79(d，J=19.3,1H),2.37(s，3H),1.89-1.84(m，2H)，1.34(t,J=7.0Hz,3H),1.12(s，3H),0.72(s,3H).(laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a環(huán)戊二烯-4-羧酸(結(jié)構(gòu)1的化合物)于粗制(laS，5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸乙酯(10.3克，41.2毫摩爾)在乙醇(200毫升)中的溶液內(nèi)，添加2NLiOH水溶液(300毫升)。將所形成的混合物于7(TC下攪拌1小時，冷卻至室溫，并以水(250毫升)稀釋。將水溶液以DCM(125亳升)萃取三次，然后通過添加檸檬酸，酸化至pH3。將已酸化的溶液以DCM(2x250毫升)萃取兩次。合并此等第二份萃液，以Na2S04脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)，留下(laS，5aR)-l，l,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-歡酸(7.0克)，為黃色固體。LC-MS:tR=0.95分鐘，[M+l]+=223.00.1HNMR(CDC13):53.04-2.92(m，lH),2.83(d，J=19.3Hz，1H)，2.39(s,3H),1.91-1.87(m，2H)，1.13(s,3H),0.73(s，3H).或者，(laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-羧酸亦通過下述程序獲得于鈉(2.80克，122毫摩爾)在乙醇(400毫升)中的溶液內(nèi)，添加巰基-醋酸乙酯(14.64克，122毫摩爾)在乙醇(40毫升)中的溶液。將溶液攪拌5分鐘，然后逐滴添加乙醇(40毫升)中的(1S,5R)-2-(l-氯-(E)-亞乙基)-6,6-二甲基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-酮U5.0克，81.2毫摩爾)內(nèi)。溶液變得稍微地溫?zé)?約3(TC)，且使橘色轉(zhuǎn)變成褐色。形成微細(xì)沉淀物。在室溫下持續(xù)攪拌l小時。然后，迅速地添加鈉(2.24克，97.5毫摩爾)在乙醇(75毫升)中的溶液，并將混合物加熱至75°C,歷經(jīng)1小時。添加LiOH的2N水溶液(75毫升)，并在75。C下持續(xù)攪拌2小時，然后在室溫下16小時。于真空中移除約2/3溶劑，將殘留混合物以水(250毫升)稀釋，并以DCM(200毫升)萃取。將有詳兒萃液以1N水溶液(100毫升)洗滌兩次。通過添力口2NHC1水溶液，使合并的水層酸化，并以乙醚(3x300毫升)萃取三次。使有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使其余殘留物懸浮于乙腈中，過濾，以另外的乙腈洗滌，并在高真空下干燥，而得標(biāo)題化合物(12.02克)，為淡黃色至米黃色結(jié)晶性粉末。(laS，5aR)-l，l，2-三甲基畫l，la,S,5a畫四氫-3-石克畫環(huán)丙并[a環(huán)戊二烯-4-羧酸甲fl^-曱基-S^(結(jié)構(gòu)3的化合物)將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(158毫克，1.62毫摩爾)與(laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1，13，5，5&-四氫-3-碌？環(huán)丙并[a]環(huán)戊二婦-4-羧酸(300毫克，1.35毫摩爾)在DCM(30毫升)與乙腈(IO毫升)中的混合物，以二異丙基乙胺(209毫克，1.62毫摩爾)處理。于所形成的透明溶液中，添加EDCHC1(311毫克，1.62毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其以DCM(50毫升)稀釋，并以1NHC1水溶液(2x50毫升)與1NNaOH水溶液(50毫升)洗滌。4吏有機(jī)層以Na2S04脫水千燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC純化(PhenomenexAQUA30x75毫米，水中的20-95%乙腈梯度液，含有0.5%曱酸)，以獲得(laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,13,5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-羧酸甲氧基-曱基-酰胺(200毫克),為淡黃色固體丄C-MS:tR-1.02分鐘，[M+l]+=266.04.1HNMR(CDC13):53.75(s，3H)，3.29(s,3H)，3.12-3.01(m,1H),2.93(d，J=19.0Hz,1H),2.38(s，3H),1.90-1.82(m,2H),1.12(s,3H)，0.71(s，3H).(laS，5aR)-l畫(1，1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氯畫3-石危-環(huán)丙并a環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(結(jié)構(gòu)5的化合物)于(laS,5aR)-1,1，2-三甲基-1，1^5，5&-四氬-3-硫-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二蹄_4-羧酸(220毫克，1.00毫摩爾)在乙醚(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加MeLi(1.6M，1.4毫升，2.10毫摩爾)在乙醚中的溶液，于反應(yīng)混合物溫和地回流的速度下。于添加完成時，在室溫下持續(xù)攪拌30分鐘。通過添加飽和NH4C1水溶液(3毫升)使反應(yīng)淬滅。分離有機(jī)層，以Na2S04脫水干燥，并蒸發(fā)溶劑，而得標(biāo)題化合物(165毫克)，為淡黃色油。LC-MS:tR=1.03分鐘，[M+l]+=221.20;1HNMR(CDC13):53.00(ddd,J=1.8，4.7，18.8Hz,1H),2.80(d,J=18.8Hz,1H),2.38(s，6H),1.93-1.90(m,2H)，1.14(s，3H)，0.74(s,3H).2-溴基-1-((laS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，13，5，53-四氫畫3隱硫-環(huán)丙并a環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(結(jié)構(gòu)7的化合物)于(laS，5aR)-1-(1，1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-乙酮(275毫克，1.25毫摩爾)在DCM(7毫升)與曱醇(3.5毫升)中的溶液內(nèi)添加二溴化苯基三甲基-溴化銨(570毫克，1.5毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。添加另一部份的二溴化苯基三曱基-溴化銨(600毫克，1.6毫摩爾)，并持續(xù)攪拌1小時，然后將混合物以飽和NaHC03水溶液(5毫升)與水(25毫升)稀釋，并以DCM(2x20毫升)萃取兩次。將有機(jī)萃液以Na2S04脫水干燥并蒸發(fā)，而得粗制2-溴基-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(250毫克)，為褐色油；LC-MS:tR=1.06分鐘，[M+3]+=300.99.外消旋-(1S，5R)-2-[l-氯-亞乙-(E)-基-6，6-二甲基-雙環(huán)并[3.1.0己-3-S同(結(jié)構(gòu)11的^b合物)a)于(+)-3-蒈烯(82克，0.6摩爾)與CaC03(80克，0.8摩爾)在水(300毫升)與二嚅烷(600毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加N-溴基琥珀酰亞胺(142克，0.8摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1小時，以水(1500毫升)稀釋，并以乙醚(500毫升)萃耳又。將有機(jī)萃液以水(3x1000毫升)與5%Na2S203水溶液(2x500毫升)洗滌，并以Na2S04脫水干燥。在減壓下移除溶劑，并佳:4且產(chǎn)物于石圭月交上通過管4主層沖斤純4匕，以己》克/EA4:1洗脫，而產(chǎn)生(1S，3R，4R，6R)-4-溴基-3，7,7-三甲基-雙環(huán)并[4丄0]庚-3-醇(48.3克)，為米黃色固體。1HNMR(CDC13):54.05(dd,J=7.6,10.6Hz，1H),2.48-2.36(m,2H),2.20(dd，J=10.0，14.7Hz，1H)，1.42-1.38(m,1H)，1.36(s，3H),1.02(s，3H)，0.98(s，3H)，0.90-0.80(m,1H)，0.72-0.66(m，1H).b)于(1S，3R,4R，6R)-4-溴基-3，7，7-三曱基-雙環(huán)并[4.1.0]庚畫3-醇(58.0克，0.25摩爾)在水(120毫升)與二嗯烷(1600毫升)中的〉容'液內(nèi)，添力口Ag20(156.4克，0.675摩爾)。一尋所形成的懸浮液在室溫下攪拌18小時，然后于硅藻土上過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液。使殘留固體溶于乙醚(650毫升)中，并以水(2x1000毫升)洗滌。使有機(jī)萃液以Na2S04脫水干燥，并于真空中移除溶劑，以獲得1-((1S，3S，5R)-6,6-二曱基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-基)-乙酮(36.6克)，為淡黃色油。1HNMR(CDC13):52.83-2.70(m，1H),2.14-2.03(m,5H)，1.82(dd,J=10.0,14.1Hz,2H)，1.16-1.13(m,2H)，0.95(s,6H).c)于1-((1S,3S,5R)-6,6-二甲基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-基)-乙酮(36.5克，0.24摩爾)在DCM(700毫升)中的〉容液內(nèi)，分次添加70%間-氯過苯甲酸(77克，0.312摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌36小時，然后將其以0.2NNaOH水溶液(1000毫升)洗滌。將洗滌溶液以DCM(2x300毫升)逆萃取。4吏合并的有才幾萃液以MgS04脫水干燥，并于真空中移除溶劑，以獲得醋酸(1S,3S，5R)畫6,6-二甲基隱雙環(huán)并[3.1.0]己-3-基酉旨(37.8克)，為淡黃色油。1HNMR(CDC13):54.94(七重峰，J=3.5Hz,1H),2.02-1.93(m,5H),1.87-1.78(m，2H)，1.22-1.15(m，2H),0.95(s,3H),0.83(s，3H).d)將醋酸(1S,3S，5R)-6,6-二曱基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-基酯(37.85克，225毫摩爾)在乙醇(700毫升)中的溶液，以2NLiOH7jc〉容液(700毫升)處理。一夸混合物在室溫下4覺4半1小時，以水(600毫升)稀釋，并以EA(2x150毫升)萃取。使合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得(lS,3S，5R)-6，6-二甲基-雙環(huán)并[3丄0]己-3-醇(23.9克)，為淡黃色油。1HNMR(CDCB):54.23(七重峰，J=2.9Hz，1H)，1.87-1.70(m,4H)，1.23-1.20(m,2H)，0.96(s，3H),0.81(s，3H).e)于他。定(80毫升)與DCM(720毫升)的混合物中，添加Cr03(50克，0.5摩爾)。將混合物攪拌5分鐘，然后添加(1S，3S，5R)-6，6-二曱基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-醇(11.5克，0.08摩爾)。在室溫下持續(xù)攪4半2.5小時。將混合物自油狀殘留物傾析，以DCM(100毫升)稀釋，并以2NHC1水溶液(3x80毫升)洗滌，4妾著為飽和NaHCCB水溶液(80毫升)。4吏已分離的有才幾相以NaS04脫水干火喿，并于真空中移除溶劑，而得(1S，5R)-6,6-二甲基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酮，為淡黃色油。1HNMR(CDC13):52.58-2.46(m,2H),2.19-2.11(m,2H)，1.34-1.26(m，2H),1.09(s，3H)，0.87(s，3H).f)于NaH(873毫克，礦油中55°/。分散液，20毫摩爾，在使用之前，以二嗯烷洗滌)在二嗯烷(15毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加醋酸甲酯(2.22克，30毫摩爾)。將此懸浮液在室溫下攪拌5分鐘，并添加(1S，5R)-6,6-二曱基國雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酮(1.24克，10毫摩爾)在二。惡烷(5毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于65。C下攪拌過夜。將混合物傾倒在冷10%檸檬酸水溶液(75毫升)上，并以DCM(3x75毫升)萃取。將有沖幾萃液以水洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得粗制外消旋(1R,2R,5R)-2-乙酰基-6，6-二曱基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酮(2.45克，含有二"惡烷)，為深黃色液體。1HNMR(CDC13):52.61(dd，J=7.3,19.6Hz，1H),2.34-2.20(m,1H),2.01(s，3H)，1.72(d，J=8.2Hz，1H),1.40-1.20(m，2H)，1.09(s,3H)，0.81(s，3H).g)將上述黃色液體(1.66克，10毫摩爾)、三苯膦(4.53克，17毫摩爾)、CC14(5毫升)在氯仿(15毫升)中的混合物，加熱至65。C，歷經(jīng)1小時。-使混合物濃縮，并將其余殘留物與戊烷一起攪拌。傾析戊烷，將其余殘留物以戊烷再處理一次。合并戊烷離份，及濃縮，留下外消旋-(1S,5R)-2-[1-氯-亞乙-(E)-基]-6,6-二曱基-雙環(huán)并[3.1.0]己-3-酉同(1.9克)，為褐色油。將此物質(zhì)4吏用于下一步驟中，無需進(jìn)一步純化。LC-MS:tR二1.02分鐘。中間物1將4-羥基苯甲醛(346毫克，2.84毫摩爾)與(laS,5aR)-1-(1，1,2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酉同(500毫克，2.27毫摩爾)在乙西f(20毫升)與異丙醇中的約6NHC1(4毫升)內(nèi)的〉容液，在室溫下4覺*伴20小時。^)夸深褐色〉容'液以乙醚稀釋，并以々包和NaHC03水溶液與水洗涂。將水相以乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物自曱醇通過結(jié)晶純化，而得3-(4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,^,5,5&-四氫-3-石危-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(694亳克)，為橄欖色粉末；LC-MS:tR=1.05分鐘，[M+l]+=325.22;1HNMR(CDC13):57.70(d，J=15.8Hz，1H)，7.51(d，J=8.8Hz，2H),7.10(d,J=15.2Hz，1H)，6.89(d,J=8.2Hz,2H),5.72(s,1H),3.13Ud，J=5.9，18.8Hz,1H),2.94(d,J=18.8Hz，1H),2.42(s,3H),1.98-1.89(m，2H)，1.13(s,3H)，0.74(s,3H).中間物2將3-(4-羥基-苯基)-1-"laS，5aR)畫l,l,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(690毫克，2.13毫摩爾)與Pd/C(200毫克，10%Pd)在乙醇(25毫升)與THF(25毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌3小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-l,l,2-三曱基-l,la,5,5a畫四氫-3-好L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4畫基)-丙-l-酮(616毫克)，為無色泡沫物；LC-MS:tR=1.05分鐘，[M+l]+=327.24;1HNMR(CDC13):57.11-7.05(m，2H)，6.78-6.70(m，2H)，4.75(s，1H)，3.04-2.90(m，5H),2.78(d,J=18.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.91-1.85(m,2H),1.11(s,3H),0.70(s，3H).中間物3將4-羥基-3-甲基-苯甲醛(772毫克，5.67亳摩爾)與(laS，5aR)-l國(1,1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯-4腳基)-乙酉同(l.O克，4.54毫摩爾)在乙醇(20毫升)與異丙醇中的約6NHC1(5毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌2小時。將深褐色溶液以乙醚稀釋，并以々包和NaHC03水〉容液與水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物懸浮于曱醇中，過濾，以另外的甲醇洗滌，并干燥，而得3-(4-羥基-3-曱基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(1.27克)，為橄欖-綠色粉末；LC-MS:tR=1.09分鐘，[M+l]+=339.23;1HNMR(D6-DMSO):59.98(s,1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.44-7.39(m,1H),7.10(d,J=15.8Hz,1H):6.82(d,J-8.2Hz，1H),3.15(dd，J=6.4,18.8Hz,1H)，2.93(dJ=18.8Hz,1H),2.36(s,3H)，2.14(s,3H),2.02-1.92(m，2H),1.09(s,3H),0.70(s,3H).中間物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-1-(UaS,5aR)-1,1，2-三甲基-1，la,5,5a-四氫-3-碌L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(1.27克，3.75毫摩爾)與Pd/C(400毫克，10。/。Pd)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使4且產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA3:2洗脫，獲得3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯一4-基)-丙-l-酮(1.13克)，為黃色固體；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=341.26;1HNMR(D6-DMSO):58.98(s，1H)，6.90-6.87(m,1H),6.83-6.78(m,1H)，6.63(d，J=8.2Hz，1H)，3.03-2.86(m,3H),2.77-2.66(m,3H),2.32(s,3H),2.05(s，3H)，1.97-1.85(m,2H)，1.06(s，3H)，0.64(s,3H).中間物5將3-氯基-4-羥基-苯甲醛(888毫克，5.67毫摩爾)與(laS,5aR)-1-(1，1,2-三甲基-l，la,5，5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(l.O克，4.54毫摩爾)在乙醇(50毫升)與異丙醇中的約6NHC1(8毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌48小時。將深藍(lán)色溶液以乙醚稀釋，并以々包和NaHC03水溶液與水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有才凡萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物懸浮于甲醇中，過濾，以另外的甲醇洗滌，并千燥，而得3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(1.15克)，為黃色粉末；LC-MS:tR-1.09分鐘，[M+l]+=359.21;1HNMR(D6-DMSO):510.82(s,1H),7.82(d,J=1.2Hz，1H),7.56(dd,J=1.2，8.8Hz，1H),7.50(d,J=15.2Hz，1H),7.17(d，J=15.2Hz，1H)，7.00(d,J=8.2Hz,1H)，3.15(dd，J=7.0,18.8Hz,1H),2.95(d，J=18.8Hz,1H),2.37(s，3H)，2.03-1.92(m,2H),1.10(s,3H)，0.69(s,3H).將3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-1，1&,5,5&-四氫-3-石克-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(1.11克，3.10毫摩爾)與Pd/C(400亳克，10%Pd)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌2.5小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(3-氯基-4-羥苯基)-l-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(0.97克)，為無色固體；LC-MS:tR=1.08分鐘，[M+l]+=361.22;1HNMR(CDC13):57.18(d,J=1.8Hz,1H)，7.03(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz，1H),5.42(s,1H)，3.01-2.85(m,5H)，2.78(d，J=18.8Hz，1H)，2.38(s,3H)，1.92-1.90(m，2H),1.11(s,3H)，0.70(s,3H).中間物7將香草醛(432毫克，2.84毫摩爾)與(laS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(500毫克，2.27毫摩爾)在乙醇(IO毫升)與異丙醇中的約6NHC1(3毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌18小時。將深綠色溶液以乙醚稀釋，并以飽和NaHC03水溶液與水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有才幾萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(4-羥基-3-甲氧基-笨基)-1-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-1，1^5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(0.775克)，為橄欖色泡沫物；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=355.10;1HNMR(CDC13):57.68(d,J=15.8Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.02(m，2H),6.94(d,J=8.2Hz，1H)，5.86(s，1H)，3.94(s，3H)，3.12(dd,J=5.3，18.8Hz,1H),2.93(d,J=18.8Hz,IH)，2.42(s,3H)，1.96-1.88(m，2H),1.12(s,3H),0.74(s，3H).中間物8將3—(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1，1&，5，5&-四氬-3-疏-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(乃0毫克，2.11毫摩爾)與Pd/C(200毫克，10%Pd)在乙醇(30毫升)與THF(30毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌2.5小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并〗吏粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二婦_4-基)-丙-l-酉同(596毫克)，為無色杉于脂；LC-MS:tR=1.05分鐘，[M+l]+=357.30;1HNMR(CDC13):56.83(d,J=7.6Hz，1H),6.75-6.68(m,2H),5.46(s，lH),3.86(s,3H),3,01-2.90(m,5H),2.77(d,J=18.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.91-1.85(m，2H),1.11(s，3H)，0.69(s,3H).中間物9將3，5-二甲基-4-羥基苯曱醛(2.21克，14.7毫摩爾)與(laS，5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氳-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(2.70克，12.3毫摩爾)在乙醇(50毫升)與異丙醇中的約6NHC1(25毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌90分鐘。將深褐色溶液以乙醚稀釋，并以1NNaOH水溶液與々包和NaHC03水溶液的1:1混合物，及水洗滌。將水相以乙醚萃耳又。將合并的有才幾萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(3,5-二甲基-4-羥基-苯基)-l-((laS，5aR)-l，l,2-三甲基-l，la，5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(3.28克)，為黃色凈分末；LC-MS:tR=1.12分鐘，[M+l]+=353.31;1HNMR(CDC13):57.65(d,J=15.8Hz,1H)，7.24(s，2H),7.06(d,J=15.8Hz,1H),5.08(s,1H),3.12(dd，J=5.9,18.8，1H),2.95(d,J=18.8Hz，1H)，2.41(s,3H),2.28(s，6H)，1.96-1.89(m，2H),1.13(s,3H),0.75(s,3H).中間物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將3-(3,5-二曱基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-1,1a,5，5a-四氫-3J危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)國丙烯酮(3.0克，8.51毫摩爾)與Pd/C(500毫克，10%Pd)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌4小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于娃膠上通過CC純化，以庚烷EA1:1洗脫，獲得3-(3,5-二甲基-4-羥基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄—4-基)-丙-l-酉同(3.0克)，為黃色泡沫物；LC-MS:tR=1.11分鐘，[M+l]+=355.33;1HNMR(CDC13):56.84(s，2H)，4.62(s,1H)，3.05-2.76(m,5H),2.39(s,3H),2.23(s，6H),1.94-1.87(m,2H),1.13(s,3H)，0.72(s,3H).中間物11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>a)于H2S04(150毫升)在水(250毫升)中的水冷溶液內(nèi)，添加2-乙基-6-曱基苯胺(15.0克，111毫摩爾)。將此溶液以水(150克)處理，然后逐滴添加NaN02(10.7克，155毫摩爾)在水(150亳升)與水(50克)中的溶液。將混合物在0。C下攪拌1小時。添加50%H2SO4水溶液(200毫升)，并在室溫下持續(xù)攪拌18小時。將混合物以DCM萃取，將有機(jī)萃液以MgS04脫水千燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA9:1洗脫，獲得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，為深紅油；LC-MS:tR=0.89分鐘；1HNMR(CDC13):57.03-6.95(m，2H),6.80(t,J=7.6Hz，1H),4.60(s，1H)，2.64(q,J=7.6Hz，2H)，2.25(s,3H)，1.24(t，J=7.6Hz,3H).b)將2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩爾)與六亞甲基四胺(12.97克，92.5亳摩爾)在醋酸(60毫升)與水(14毫升)中的溶液加熱至115。C。在117。C下蒸餾出水，并以Dean-Stark裝置收集。然后，以回流冷凝器置換水分離器，并使混合物回流3小時。使混合物冷卻至室溫，以水(100毫升)稀釋，并以EA萃取。將有機(jī)萃液以飽和NaHC03水溶液洗滌，以MgS04脫7jc干燥，并蒸發(fā)。-使殘留固體溶于EA中，并以庚烷處理，以引發(fā)結(jié)晶化作用。收集固體物質(zhì)并干燥，而得3-乙基-4-羥基-5_甲基-苯甲醛(3.13克)，為無色結(jié)晶性粉末1HNMR(CDC13):59.83(s，1H),7.58-7.53(m,2H),5.30(sbr，1H)，2.69(q，J=7.6Hz,2H)，2.32(s,3H),1.28(t，J二7.6Hz,3H).c)將3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯曱醛(2.00克，12.2毫摩爾)與(laS,5aR)-1-(1,1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-辟u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4_基)-乙酮(2.15克，9.75毫摩爾)在乙醇(13毫升)與異丙醇中的約6NHC1(6毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌16小時。收集所形成的沉淀物，以少量甲醇洗滌，并千燥，而得3-(3-乙基-4-羥基-5-甲基苯基)-1-((laS,5aR)-l，l，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(2.55克)，為纟錄色#分末；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l]+=367.25;1HNMR(CDC13):57.69(d,J=15.2Hz,1H)，7.28(s，2H),7.06(d,J=15.2Hz,1H)，4.94(s，1H)，3.12(dd，J=5.9，18.8Hz，1H),2.94(d，J=18.8Hz，1H)，2.66(q，J=7.6Hz,2H)，2.42(s,3H)，2.29(s，3H)，1.96-1.89(m，2H),1.30-1.20(m，3H)，1.13(s,3H),0.75(s，3H).中間物12將3-(3-乙基-4-羥基-5-曱基苯基)-1-"laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la,5，5a-四氛-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(2.50克，6.82毫摩爾)與Pd/C(600毫克，10%Pd)在甲醇(10毫升)與THF(20毫升)中的混合物，于H2(約2巴)下，在室溫下4覺4半10小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:1洗脫，荻得3-(3-乙基-4-羥基-5-甲基苯基)_1_((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(2.20克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.13分鐘，[M+l〗+=369.25;1HNMR(CDC13):56.84(s，2H),4.52(s，1H),3.01-2.84(m,5H)，2.78(d，J=18.8Hz，1H)，2.59(q，J=7.6Hz，2H),2.37(s,3H)，2.22(s,3H),1.91-1.85(m,2H)，1.22(t,J=7.6Hz,3H)，1.11(s,3H),0.70(s,3H).中間物13將3-氯基-4-羥基-5-曱氧基-苯甲醛(3.05克，16.3毫摩爾)與(laS，5aR)-1-(1，1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄_4-基)-乙酮(3.0克，13.6毫摩爾)在乙醇(50毫升)與異丙醇中的約6NHC1(25毫升)內(nèi)的溶液，于55。C下攪拌2小時。將深褐色溶液以乙醚稀釋，并以1NNaOH水溶液與飽和NaHC03水溶液的1:1混合物及水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫7jc干燥，并蒸發(fā)。偵^且產(chǎn)物于石圭l交上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(3-氯基-4-羥基-5-甲氧苯基)-1-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氬-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二埽_4-基)-丙烯酮(4.24克)，為綠黃色泡沫物；LC-MS:tR=1.12分鐘，[M+l]+=389.07。中間物14將3-(3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(4.24克，10.9毫摩爾)與Pd/C(800毫克，10%Pd)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌7小時。過濾此混合物，4吏濾液蒸發(fā)，并^f吏粗產(chǎn)物于石圭膠上通過CC純化，以庚烷EA1:1洗脫，獲得3-(3-氯基-4-羥基-5-曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(3.15克)，為黃色泡沫物；LC-MS:tR=1.10分鐘，[M+l]+=391.14;1HNMR(CDC13):56.80(d，J=1.8Hz,1H)，6.65(d，J=1.8Hz，1H),5.68(s,1H)，3.87(s,3H),3.05-2.85(m，5H),2.77(d,J=18.8Hz,1H)，2.38(s,3H)，1.92-1.85(m,2H)，1.11(s,3H)，0.70(s，3H).中間物15將3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(517毫克，2.84毫摩爾)與(laS,5aR)-l-(1,1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4_基)_乙酮(500毫克，2.27毫摩爾)在乙醇(25毫升)與異丙醇中的約6NHC1(4毫升)內(nèi)的卩容液，在室溫下4覺4半24小時。將深褐色;容液以乙醚稀釋，并以1NNaOH水〉容液與々包和NaHC03水溶液的1:1混合物及水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(3,5-二曱氧基-4-羥基-苯基)-l-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,1&,5,5&-四氫-3-石危-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯_4-基)-丙烯酮(890毫克)，為暗橘色泡沫物；LC-MS:tR=1.06分鐘，[M+l]+=385.28;1HNMR(CDC13):57.66(d,J=15.2Hz，1H)，7.04(d，J=15.2Hz，1H),6.84(s，2H)，5.78(s，lH)，3.95(s，6H),3.12(dd,J=5.9,18.8,1H)，2.93(d，J=18.8Hz,1H),2.42(s，3H)，1.98-1.89(m,2H),1.14(s,3H)，0.75(s,3H).中間物16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將3-(3，5-二甲氧基-4-羥基-苯基)-1-(UaS,5aR)-1,1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(890毫克，2.32毫摩爾)與Pd/C(200毫克，10%Pd)在乙醇(30亳升)與THF(30亳升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌3.5小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:1洗脫，獲得3-(3,5-二甲氧基-4-羥基-苯基)-l-(UaS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄-4-基)-丙-l-酮(700毫克)，為淡黃色泡沫物；LC-MS:tR=1.04分鐘，[M+l]+=387.29;1HNMR(CDC13):56.44(s，2H),5.36(s,1H),3.86(s,6H),3.01-2.90(m，5H),2.37(s,3H),1.91-1.85(m,2H)，1.10(s，3H),0.69(s,3H).中間物17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將2-氯基-4-羥基苯曱醛(1000毫克，6.39毫摩爾)與(laS,5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(938毫克，4.26毫摩爾)在乙醇(10毫升)與異丙醇中的約6NHC1(6亳升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌28小時。暗黃色-褐色溶液以乙醚稀釋，并以々包和NaHC03水〉容液與水洗滌。將水相以乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物懸浮于曱醇中，于室溫下攪拌15分鐘，過濾，以另外的甲醇洗滌并干燥，而得3-(2-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(968毫克)，為黃色4分末；LC-MS:tR=1.11分鐘，[M+l]+=359.84;1HNMR(CDC13):58.09(d，J=15.8Hz，1H),7.61(d，J=8.8Hz，1H)，7.12(d,J=15.8Hz，1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H)，6.80(dd,J=2.3,8.2Hz，lH)，5.63(s，lH),3.12(dd,J=5.2,18.8Hz，1H),2.93(d,J=18.8Hz，1H)，2.42(s,3H),1.97-1.89(m，2H),1.13(s，3H)，0.74(s，3H).將3-(2-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，^，5，5&-四氫-3-石克-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙晞酮(965毫克，2.69毫摩爾)與Pd/C(400毫克，10%Pd)在乙醇(40毫升)與THF(40毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌4小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并佳>且產(chǎn)物于石圭力交上通過CC純化，以庚烷EA3:1洗脫，荻得3-(2-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酮(858毫克)，為淡黃色固體；LC-MS:tR=1.10分鐘，[M+l]+=361.19;1HNMR(CDC13):57.13(d,J=8.2Hz，1H)，6.86(d,J=2.3Hz，1H),6.66(dd,J=2.3,8.2Hz,1H)，4.80(s,1H)，3.08-2.90(m,2H),2.78(d，J=18.8Hz,1H)，2.37(s，3H)，1.92-1.84(m，2H)，1.10(s，3H),0.70(s,3H)。中間物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將4-羥基-2-曱氧基苯曱醛(1.55克，10.2毫摩爾)、(laS,5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(1.50克，6.81毫摩爾)、NaOH(10.4克，259毫摩爾)在曱醇(50毫升)中的;容液，于75。C下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物以水稀釋，并以1N水:容液HC1與{包和NaHC03水溶液調(diào)整pH至pH8。將混合物以乙醚(3x200毫升)萃取。將有機(jī)萃液以水(2x150毫升)洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。4吏粗產(chǎn)物于石圭力交上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(4-羥基-2-曱氧基-苯基)-l畫((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-好L-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯一4-基)-丙烯酮(2.23克)，為黃色泡沫物；LC-MS:tR-1.06分鐘，[M+l]+=355.26.中間物20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(2.58克，7.28毫摩爾)與Pd/C(500毫克，10%Pd)在乙醇(50毫升)與THF(50毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌3小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:1洗脫，獲得-51-3-(4-羥基-2-曱氧基-苯基)-l-(UaS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯一4-基)-丙-l-酮(1.31克)，為極淡橘色泡沫物；LC-MS:tR=1.05分鐘，[M+l]+=357.27;1HNMR(CDC13):57.00(d,J=8.2Hz,1H)，6.40(d,J=1.8Hz，1H),6.32(dd，J=1.8，8.2Hz,1H),4.82(s,1H)，3.78(s，3H),3.04-2.88(m,5H),2.78(d，J=18.8Hz，1H),2.37(s，3H),1.90-1.84(m，2H)，1.11(s,3H),0.70(s，3H).中間物21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將3-氯基-4-羥基-5-曱基-苯甲醛(341毫克，2.00毫摩爾)與(laS,5aR)-l國(1,1，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄_4_基)_乙酮(220毫克，1.00毫摩爾)在乙醇(6亳升)與0.8毫升濃H2S04中的溶液，在室溫下攪拌35分鐘，然后于50。C下1小時。將深褐色溶液以乙腈(1毫升)稀釋，并通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua，75x30毫米內(nèi)徑，10樣丈米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)分離，而得3-(3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯基)-1-((laS，5aR)-l,l,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄_4-基)-丙烯酮(180毫克)，為黃色固體；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=373.25.中間物22將3畫(3-氯基-4-羥基-5-曱基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(177毫克，0.475毫摩爾)與Pd/C(150毫克，10%Pd)在乙醇(5毫升)中的混合物，于H2(1.0巴)下，在室溫下攪拌24小時。過濾此混合物，4吏濾液蒸發(fā)，并佳^且產(chǎn)物通過予頁備的HPLC(PhenomenexAqua,75x30毫米內(nèi)徑，10微米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得3-(3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)-丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(170克)，為褐色樹脂；LC-MS:tR=1.12分鐘，[M+l]+=375.24;1HNMR(CDC13):57.01(d,J=2.3Hz,1H),6.89(d，J=2.3Hz，1H),5.45(s,1H),3.02-2.85(m，5H)，2.77(d，J=18.8Hz,1H),2.38(s，3H)，2.24(s，3H),1.91-1.87(m，2H)，0.70(s,6H).中間物23將(laS，5aR)-l-(1，1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氳-3-石充-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-乙酮(440毫克，2.0毫摩爾)與3-氟基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(680毫克，4.0亳摩爾)在乙醇(5毫升)與異丙醇中的5NHC1(2.5毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌95分鐘，然后于45。C下30分鐘。將混合物以冰/水(100毫升)與飽和NaHC03水溶液(40毫升)稀釋，通過添力o2NNaOH水溶液調(diào)整pH至pH10,并以乙醚萃取。將有機(jī)萃液以Na2S04脫水干燥，并于真空中移除溶劑。佳」粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua,75x30毫米內(nèi)徑，l(H鼓米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得3-(3-氟基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-"laS，5aR)—1，1,2-三甲基-l,la，5,Sa-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(480毫克)，為黃色樹脂；LC-MS:tR=1.08分鐘，[M+l]+=373.29.中間物24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將3-(3-氟基-4-羥基-5-曱氧基-苯基)-l國((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(465毫克，1.25毫摩爾)在乙醇(12毫升)中的溶液，以Pd/C(400毫克，10。/。Pd)處理，并將混合物于1巴H2下，在室溫下攪拌36小時。過濾此混合物，？使濾液蒸發(fā)，并4吏4且產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua,75x30毫米內(nèi)徑，10微米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得3-(3-氟基-4-羥基-5-曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸_4-基)-丙-l-酮(210毫克)，為米黃色樹脂；LC-MS:tR=1.06分鐘，[M+l]+=375.22.中間物25將(laS，5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(440毫克，2.0毫摩爾)與4-羥基-2，3，5-三甲基苯甲醛(660毫克，4.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)與異丙醇中的5NHC1(2.5毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下4覺拌35分鐘。將混合物以冰/水(60毫升)與飽和NaHC03水溶液(20毫升)稀釋，通過添加2NNaOH水溶液調(diào)整pH至pH12,并以乙醚萃取。將有才幾萃液以Na2S04脫水干燥，并于真空中移除溶劑。侵_粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua，75x30毫米內(nèi)4圣，10樣i米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得3-(4-羥基-2,3,5-三曱基-笨基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(710毫克)，為褐色固體；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=367.31.中間物26將3-(4-羥基-2,3，5-三曱基-苯基)-l-"laS,5aR)-1,1，2畫三曱基-l，la,5,5a-四氬-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(372毫克，1.01毫摩爾)在乙醇(15毫升)中的溶液，以Pd/C(250毫克，10%Pd)處理，并將混合物于1巴H2下，在室溫下攪拌36小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，而得3-(4-羥基-2,3，5-三曱基-苯基)國l-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1，1^5,5&國四氫-3-碌？環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(370毫克)，為褐色才對脂；LC畫MS:tR=1.13分鐘，[M+l]+=369.29.中間物27將(laS,5aR)-1-(1,1，2-三甲基-1,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(890毫克，4.04毫摩爾)與3,5-二乙基-4-羥基-苯曱醛(900毫克，5.05毫摩爾，文獻(xiàn)GTrapani，A.Latrofa,M.Franc,C.Altomare,E.Sanna，M.Usal，GBiggio，G.LisoJ,MedC7艮41(1998)1846-1854;G.G.Ecke，J.RNapolitano，A.H.Bilbey,A.J.Kolka，Og.C7^w.22(1957)639-642)在乙酉孚(7.5毫升)與異丙醇中的5NHC1(2.5毫升)內(nèi)的^^液，在室溫下4覺拌72小時。將混合物以EA稀釋，并以水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層的溶劑，4吏殘留物〉容于乙醇中，以Pd/C(200毫克，10%Pd)處理，并于1.8巴H2下，在室溫下攪拌18小時。過濾此混合物，使濾液濃縮，并使粗產(chǎn)物于硅月交上通過CC純化，以庚烷EA8:2洗脫，獲得3-(3,5-二乙基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基畫l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮Cl.05克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l]+=383.25.將(laS,5aR)-1-(1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(606毫克，2.75毫摩爾)與2,6-二曱基-4-羥基苯甲醛(680毫克，4.5毫摩爾)在乙醇(9毫升)與異丙醇中的5NHC1(9毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌60分鐘。將混合物以冰/水(100毫升)與飽和NaHC03水溶液(40毫升)稀釋，通過添加2NNaOH水溶液調(diào)整pH至pH10，并以乙醚萃耳又。將有枳^萃液以Na2S04脫水干燥，并于真空中移除溶劑，而得粗制3-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)--((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(930毫克)，為深綠色固體；LC-MS:tR=1.09分鐘，[M+l]+=353.26.中間物29將3一(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-1-"laS,5aR)-1，1，2-三甲基-1，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(880毫克，2.50毫摩爾)在乙醇(10毫升)中的溶液，以Pd/C(400毫克，100/()Pd)處理，并將混合物于1巴H2下，在室溫下攪拌4天。于石圭藻土上過濾此混合物，<吏濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua,75x30毫米內(nèi)徑，l(H效米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得3-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯一4-基)-丙-l-酉同(500毫克)，為米黃色樹脂；LC-MS:tR=1.08分鐘，[M+l]+=355.24;1HNMR(CDC13):56.52(s,2H),4.57(sbr,1H),3.00-2.90(m,3H),2.81-2.73(m，3H),2.38(s，3H),2.28(s,6H),1.90-1.86(m，2H)，1.11(s,3H),0.70(s，3H).實(shí)例1a)于5。C下，將3-溴丙蹄(5.64克，46.6毫摩爾)在THF(40毫升)中的溶液，慢慢添加至剛制自1,4-二溴苯(10.0克，42.4毫摩爾)與Mg-旋屑(1.13克，46.6毫摩爾)在THF中的Grignard試劑內(nèi)。反應(yīng)混合物變得稍孩i地溫?zé)幔⑿纬珊細(xì)沉淀物。于添加完成時，將此懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后將其以乙醚稀釋，并以兩4分1NHC1水〉容液與一〗分水洗滌。將洗滌〉容液以乙醚萃取兩次。合并有4幾萃液，以MgS04脫水千燥，并蒸發(fā)。侵^且產(chǎn)物于》圭膠上通過CC純化，以庚烷EA9:1洗脫，獲得1-烯丙基-4-溴-苯(5.50克)，為無色油。b)將l-烯丙基-4-溴-苯(2.0克，10.2毫摩爾)在丙酮(60毫升)中的;容'液，以O(shè)s04(52毫克，0.20毫摩爾)、NMO(1.44克，12.2毫摩爾)及水(約0.3毫升)處理。將此透明溶液在室溫下攪拌2小時，以DCM(150毫升)稀釋，并以10%檸檬酸水溶液(2x75毫升)洗滌兩次。將水相以DCM萃取兩次。合并有才幾萃液，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。佳^L產(chǎn)物于石圭月交上通過CC純化，以EA洗脫，而得3-(4-溴苯基)-丙烷-1，2-二醇(1.41克)，為幾乎無色油；LC-MS:tR=0.72分4中；1HNMR(CDC13):57.46-7.40(m，2H)，7.14-7.08(m，2H),3.96-3.87(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.55-3.47(m,1H)，2.81-2.67(m,2H),1.90(sbr,2H).c)將3-(4-溴苯基)-丙烷-1,2-二醇Cl.41克，6.10毫摩爾)與對—甲苯磺酸(50毫克)在DMF(IO毫升)、2,2-二甲氧基丙烷(IO毫升)中的;容液，在室溫下纟覺4豐2小時。^夸反應(yīng)混合物以々包和NaHC03水溶液(150毫升)稀釋，并以乙醚萃取(2x200毫升)。將有機(jī)萃液以水(200毫升)洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得4-(4-溴-千基)-2，2-二曱基-[1,3]二氧戊環(huán)(1.57克)，為淡褐色油；LC-MS:tR二1.00分鐘。d)于-78。C下，^!尋丁基4里(3.98毫升，6.37毫摩爾，1.6M〉容液，在己烷中)添加至4-(4-溴-千基)-2，2-二曱基-[1，3]二氧戊環(huán)(1.57克，5.79毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于-78。C下攪拌2小時，然后慢慢添加DMF(2.12克，28.95毫摩爾)。于-78。C下持續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫下l小時。將混合物以乙醚(200毫升)稀釋，并以飽和NaHC03水溶液與水洗滌。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)，留下4-(2,2-二曱基-[1,3]二氧戊環(huán)_4-基甲基)-苯甲醛(1.29克)，為淡褐色油；LC-MS:tR=0.87分鐘；1HNMR(CDCB):59.98(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.47-7.37(m，2H),4.35(p,J=6.4Hz,1H),4.02(dd，J=5.9，8.2Hz,1H)，3.65(dd,J=7.0,8.2Hz,1H),3.04(dd,J=7.0,14.1Hz,1H),2.90(dd,J=5.9,13.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.36(s,3H).e)將4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-苯甲醛(264毫克，1.2毫摩爾)與(laS,5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫畫3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(220毫克，1.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)與異丙醇中的約6NHC1內(nèi)的滋:、液，在室溫下4覺4半18小時，然后于50。C下4小時。將深綠色溶液以水稀釋，并以EA萃取三次。將有機(jī)萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水千燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:4洗脫，而得3-[4-((2S/R)-2,3-二羥基-丙基)-苯基]-l-(UaS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(230毫克),為黃色油；LC-MS:tR=0.99分鐘，[M+l]+=383.31.f)將3-[4-((2S/R)-2，3-二羥基-丙基)-苯基]-l匿((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1，1a，5,5a-四氫-3^克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(230毫克，0.60毫摩爾)與Pd/C(40毫克，1C)o/oPd)在乙面孚(5毫升)與THF(5毫升)中的混合物，于H2(1.5巴)下，在室溫下攪拌5小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:4洗脫，沖妄著為預(yù)備的HPLC，而得-59-3-[4-((2S/R)-2,3-二羥基-丙基)-苯基]-l-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(60毫克)，為淡黃色沖對脂；LC-MS:tR=0.99分4f,[M+l]+=385.29;1HNMR(CDC13):57.22-7.10(m,4H),3.97-3.88(m,lH),3.70(dd,J=2.9，10.6Hz，1H),3.53(dd，J=7.0，11.1Hz,1H),3.05-2.90(m，6H),2.82-2.67(m，2H),2.37(s，3H),2.00(sbr,1H)，1.92-1.85(m,2H),1.10(s,3H),0.70(s,3H)。實(shí)例2至11a)將4-甲酰基肉硅酸(2.82克，16.0亳摩爾)與Pd/C(350毫克，10%Pd)在乙醇(120毫升)與DIPEA(3毫升)中的混合物，于1.0巴H2下，在室溫下攪拌2小時。過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)濾液，而得3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸(2.18克)，為無色油；LC-MS:tR二0.62分鐘。b)于LiAlH4(155毫克，4.0亳摩爾)在THF(25毫升)中的懸浮液內(nèi)，在2分鐘內(nèi)，添加3-(4-羥曱基-苯基)-丙酸(720毫克，4.0毫摩爾)在THF(20毫升)中的;容液。將所形成的混合物于7(TC下攪拌80分鐘，然后將其以飽和NH4C1水溶液(10毫升)處理。將此懸浮液于^^藻土上過濾，以水(200毫升)稀釋濾液，并以乙醚(2x75毫升)，接著以EA(2x75毫升)萃取。將有機(jī)萃液合并，以Na2S04脫水干燥并蒸發(fā)，留下3-(4-羥曱基-苯基)-丙-1-醇(0.51克)，為無色油；tR-0.61分4中。c)將3-(4-羥甲基-苯基)-丙-l-醇(500毫克，3亳摩爾)在乙醇(40毫升)中的溶液，以Mn02處理。將此懸浮液在8CTC下攪拌5小時，然后將其過濾并蒸發(fā)，而得4-(3-羥基-丙基)-苯甲醛(470毫克)，為褐色油；LC-MS:tR=0.71分鐘；1HNMR(CDC13):59.97(s，lH),7.81(d，J=7.6Hz，2H),7.36(d，J=7.6Hz,2H)，3.69(t，J=6.1Hz，2H)，2.80(t,J=7.6Hz，2H)，1.97-1.85(m，2H).d)將4-(3-羥基-丙基)-苯甲醛(713毫克，4.0毫摩爾)、(laS,5aR)-1-(1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-乙酮(440毫克，2.0毫摩爾)、KOH(2.8克，50毫摩爾)在曱醇(35毫升)中的溶液于7(TC下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物以水稀釋，并通過添力卩2NHC1水〉容液而酸化。將混合物以DCM萃取兩次，合并有才幾萃液，以Na2S04脫水干燥并蒸發(fā)。偵_;祖產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1830x75毫米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-l-((laS,5aR)畫l，l，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(250毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.10分鐘，[M+l]+=367.21.e)將3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-l-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3J危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二埽-4-基)-丙烯酮(183毫克，0.50毫摩爾)、Pd/C(200毫克，10%Pd)在乙醇中的混合物，于1大氣壓H2下，在室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物過濾，并蒸發(fā)濾液，而得3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-l-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基畫l，la,5，5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(150毫克),為淡黃色油；LC-MS:tR=1.09分鐘，[M+l]+=369.10.f)將3-[4-(3-羥基-丙基)-苯基]-l-(OaS，5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氪-3-碌？環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(147毫克，0.40毫摩爾)、DIPEA(0.11毫升，0.642毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液，以氯化甲烷磺酰(40微升，0.481毫摩爾)在0°C下處理。將此溶液在0。C下攪拌30分鐘，然后于室溫下l小時，接著將其以DCM稀釋，并以0.1NNaOH水纟容液，4妄著以10%4寧碎蒙酸水溶液洗滌。分離有機(jī)層，以Na2S04脫水干燥并蒸發(fā)，而得曱烷磺酸3畫{4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1，1^5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基卜丙酯(176亳克)，為無色油；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=447.25.g)將3-{4-[3-酉同基-3-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氪_3_硫_環(huán)丙并問環(huán)戊二烯_4—基)-丙基]-苯基卜丙酯(5毫克，11微摩爾)、DIPEA(12微升，11微摩爾)及適當(dāng)胺(56微摩爾)在DMF(0.5毫升)中的溶液，于75。C下振蕩7小時。在實(shí)例10與11的情況中，系將水(0.25毫升)與DMSO(0.5毫升)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物以醋酸(0.2毫升)稀釋，然后通過預(yù)備的HPLC(WatersSymmetryC1819x50毫米，5孩i米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純4b，而4f所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實(shí)例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>a)將(laS，5aR)-1-(1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氳-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(600毫克，2.72毫摩爾)與對苯二甲醛(913毫克，6.81毫摩爾)在乙醇(10亳升)與異丙醇中的約6NHC1(6毫升)內(nèi)的溶液，在室溫下攪拌16小時。添加另外的異丙醇中的6NHC1(5毫升)，且暗色溶液的攪拌系在室溫下持續(xù)24小時。將反應(yīng)混合物以乙醚(150毫升)稀釋，并以飽和NaHC03水溶液，接著以水洗滌。將有詳幾相以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:1洗脫，獲得4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯甲醛(336毫克)，為黃色粉末；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=337.29;1HNMR(CDC13):510.04(s，1H)，7.94-7,89(m,2H)，7.80-7.71(m，3H),7.30(d,J=15.8Hz，1H),3.14(dd，J=5.9,18.8Hz,1H),2.95(d，J=18.8Hz，1H),2.44(s，3H)，2.00-1.91(m,2H),1.15(s，3H)，0.75(s,3H).b)將4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-l,l，2-三甲基-l,la，5，5a-四氳-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯曱醛(50毫克，0.15毫摩爾)、氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(19毫克，0.19毫摩爾)及NaHB(OAc)3(94毫克，0.45毫摩爾)在乙腈(3毫升)中的懸浮液，在室溫下攪拌4小時，然后添加甲醇(1毫升)。將此透明溶液攪拌5分鐘，以水稀釋，并以DCM萃取四次。將合并的有4幾萃液以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使所獲得的樹脂溶于乙醇(5毫升)與THF(5毫升)中，并以Pd/C(20毫克，10%Pd)在乙醇(2毫升)中的懸浮液處理。將混合物于1.5巴H2下，在室溫下攪拌22小時。將反應(yīng)混合物過濾，并蒸發(fā)濾液。使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC-板上通過層析純化(DCM,含有20%甲醇)，而得1-{4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1，1^5,5&-四氪-3-石克-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(24毫克)，為米黃色泡沫物；LC-MS:tR=0.87分鐘，[M+l]+=424.24;1HNMR(CDC13):57.30-7.16(m,4H),4.02-3.70(mbr,7H)，3.28-3.18(m，1H)，3.04-2.90(m,3H)，2.76(d，J=18.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.90-1.84(m,2H)，1.10(s，3H),0.68(s,3H).實(shí)例13至23a)將3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸(720毫克，4.0毫摩爾，實(shí)例2a)在乙醇(20毫升)中的;容液，以Mn02(350毫克，4.0毫摩爾)處理，并將所形成的懸浮液在8(TC下攪拌18小時。添加另一部4分的Mn02(500毫克，5.7毫摩爾)，并在8(TC下持續(xù)攪拌2天。過濾此混合物，并蒸發(fā)濾液，而得3-(4-甲?；交?-丙酸(500毫克)，為一曷色固體；LC-MS:tR-0.72分4中。b)將3-(4-甲酰基苯基)-丙酸(142毫克，0.80毫摩爾)、(laS，5aR)-1-(1,1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸_4-基)-乙酮(176毫克，0.80毫摩爾)、KOH(2.8克，50毫摩爾)在甲醇(25毫升)中的溶液在70。C下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物以水(400毫升)稀釋，并通過添力。2NHC1水〉容液而酸化。將混合物以DCM萃取兩次，合并有4幾萃液，以Na2S04脫水千燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1830x75毫米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得3-{4-[3-酮基-3-(UaS，5aR)-1，1，2-三甲基-l,la，5，5a-四氬-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙蜂基]-苯基}-丙酸(125毫克)，為黃色樹脂；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=381.18.c)將3-{4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5,5a畫四氬—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯基卜丙酸(121毫克，0.32毫摩爾)、Pd/C(40毫克，10%Pd)在乙醇(8毫升)中的;昆合物，于l巴H2下，在室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物過濾，使濾液蒸發(fā)，而得3-{4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(120毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=383.17.d)將3-{4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(5毫克，12微摩爾)、TBTU(4毫克，12微摩爾)及DIPEA(8微升，60微摩爾)在DMF(0.5毫升)中的-容液，以適當(dāng)胺(3(M斂摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪4半7小時，然后將其以醋酸(0.2毫升)稀釋，然后通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS18,50x20毫米內(nèi)徑，5孩i米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而^f尋所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實(shí)例24至33a)將4-甲酰基苯甲酸(1.04毫克，6.93毫摩爾)、(laS,5aR)-1-(1，1,2-三甲基-l，la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4-基)-乙酮(850毫克，3.86毫摩爾)、NaOMe(4.17克，77.2毫摩爾)在甲醇(30毫升)中的卩容液于65。C下攪拌2小時。添加另一部4分的4-甲?；郊姿?400毫克，2.66毫摩爾)，并在65。C下持續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物以乙醚(200毫升)稀釋，并以5%檸檬酸水溶液，接著以水洗滌。將有機(jī)相以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于珪膠上通過CC純化，以含有2-7%甲醇的DCM洗脫，接著自甲醇水1:1結(jié)晶，獲得4-[3-酮基-3-(UaS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯甲酸(780亳克)，為米黃色黃色粉末；LC-MS:tR=1.06分鐘，[M+l]+=353.03;1HNMR(CDC13):58.13(d，J=8.2Hz,2H)，7.76(d,J=15.2Hz,1H),7.68(d，J=8.2Hz,2H)，7.29(d，J=15.8Hz，1H)，3.14(dd,J=5.9,18.8Hz,1H)，2.96(d，J=18.8Hz，1H)，2.44(s,3H),2.00-1.91(m，2H),1.15(s，3H)，0.75(s,3H).b)將4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l,l，2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯甲酸(780毫克,2.21毫摩爾)、Pd/C(250毫克，10%Pd)在乙醇(50毫升)與THF(10毫升)中的混合物，于1.5巴H2下，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物過濾，Y吏濾液蒸發(fā)，并^Ja產(chǎn)物于^圭J交上通過cc純4b，以EA洗脫，而得4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯甲酸(751毫克)，為無色泡沫物；LC-MS:tR=1.04分鐘，[M+l]+=355.08;1HNMR(CDC13):58.02(d,J=7.6Hz，2H)，7.32(d,J=7.6Hz,2H)，3.12-2.90(m，5H),2.77(d,J=18.8Hz,1H),2.37(s，3H)，1.92-1.86(m,2H)，1.11(s,3H),0.69(s，3H).c)將4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-l,l,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯甲酸(5亳克，15微摩爾)、TBTU(5毫克，15微摩爾)及DIPEA(6樣吏升，45《效摩爾)的溶液，以適當(dāng)胺(30微摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7小時，然后將其以醋酸(0.2毫升)稀釋，4妄著通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS18，50x20毫米內(nèi)徑，5樣i米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>實(shí)例34至36將3-(4-羥基-苯基)-l-("aS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5，5a畫四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(6.5毫克，20微摩爾，中間物2)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水)容液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。將反應(yīng)混合物在70。C下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5樣l米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈甲酸鹽形式。實(shí)例R規(guī)模(微摩爾)LC-MStR(分鐘)[M+H]十34N(CH3)2200.90398.2235200.92424.2236r^。200.90440.29實(shí)例37至39將3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-石Ji-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(6.8毫克，20孩t摩爾，中間物4)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。將反應(yīng)混合物于7CTC下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5微米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈甲酸鹽形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實(shí)例40至48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>a)將3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-l-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，1&，5，5&-四氫-34克-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙畫l-酉同(179毫克，0.525毫摩爾，中間物4)在異丙醇(10毫升)與3NNaOH水溶液(4毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(197毫克，1.58毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在70。C下攪拌1.5小時。將混合物以醋酸(0.3毫升)稀釋，及在減壓下移除溶劑。-使殘留物通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1875x30毫米內(nèi)徑，10孩丈米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得3-(3-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)_1一((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯一4-基)畫丙畫l畫酉同(68毫克)，為淡褐色油；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l]+=397.27.b)將3-(3-甲基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)1，1,2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(6毫克，15微摩爾)在乙醇(1毫升)中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水(500微升)與DIPEA(20微升)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在85。C下攪拌5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5樣t米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色至淡黃色樹脂。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>實(shí)例49至51將3-(3-氯基-4-羥基-苯基)扁l-("aS,5aR)-1，1,2-三曱基-1,la,5,5a-四氫-3-辟L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮(7.2毫克，2(H效摩爾，中間物6)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。將反應(yīng)混合物在70。C下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩1米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈曱酸鹽形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>474.15實(shí)例52至60a)將3-(3-氯基-4-羥基-苯基)-l-((laS，5aR)-1，1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(139毫克，0.385毫摩爾，中間物6)在異丙醇(4毫升)與3NNaOH水溶液(1.7毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(110毫克，1.16毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物以醋酸(0.3毫升)稀釋，及在減壓下移除溶劑。使殘留物通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1875x30毫米內(nèi)徑，IO微米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化,而得3-(3-氯基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(39毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l]+=417.21.b)將3-(3-氯基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)1，1，2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-碌L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(6毫克，15微摩爾)在乙醇(l毫升)中的溶液以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水(500微升)與DIPEA(20微升)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在85。C下攪拌5小時，然后4吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXtermMS1819x50毫米，5微米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色至淡黃色樹脂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>將3_(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(7.1毫克，20微摩爾，中間物8)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。使反應(yīng)混合物在70。C下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXtermMS1819x50毫米，5樣吏米，IO至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈甲酸鹽形式。<table>complextableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實(shí)例64至80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>a)將3-(3,5-二甲基-4-羥基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-碌b-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(3.00克，8.46毫摩爾，中間物IO)在異丙醇(80毫升)與2NNaOH水溶液(30毫升)中的溶液，以2-溴基乙醇(2.11克，16.9毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在70。C下攪拌5.5小時。在減壓下移除溶劑，并使殘留物溶于EA中，且以水洗滌兩次。將有^L層以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。^f吏粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1，1^5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(1.57克)，為橘色油；LC-MS:tR=1.09分鐘，[M+l]+=399.35b)于3國[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(UaS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮(1.55克，3.89毫摩爾)在DCM(60毫升)與DIPEA(1.07毫升，6.22毫摩爾)中的溶液內(nèi)，在0。C下添加氯化曱烷石黃酰(0.362毫升，4.67毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘。添加另一部份的氯化甲烷磺酰(0.362毫升，4.67毫摩爾)，并持續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以0.1NNaOH水溶液，4妾著以10%4寧4蒙g復(fù)水:;容'液洗滌，以MgS04脫水干;):喿并蒸發(fā)，而4尋甲》克石黃酸2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯(1.57克)，為橘色杉于脂；LC-MS:tR=1.14分4中，[M+l]+=477.35;1HNMR(CDC13):56.86(s,2H)，4.57-4.50(m，2H),4.05-4.00(m,2H),3.10(s,3H)，3.03-2.85(m，5H)，2.79(d,J=18.8Hz，1H),2.37(s，3H),2.25(s,6H),1.92-1.85(m，2H),1.11(s，3H),0.70(s,3H).c)將甲烷磺酸2-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基》-乙酯在DMF、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌4至48小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩i米，10至95%乙腈在含有0.5%飽和氨水溶液的水中，或ZorbaxSB-AQ，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化。將在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)例641HNMR(CDC13):56.85(s，2H)，3.80-3.75(m,2H),3.07(sbr,1H)，3.03-2.84(m，7H),2.79(d，J=18.8Hz，1H),2.37(s，3H),2.25(s,6H),1.92-1.85(m,2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).實(shí)例65(為曱酸鹽)1HNMR(CDC13):58.46(s,1H)，6.85(s,2H)，4.25(sbr,3H)，4.04-3.97(m，2H)，3.24-3.16(m，2H),3.03-2.84(m，5H),2.78(d，J=18.8Hz，1H)，2.73(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s，6H),1.92-1.85(m,2H),1.11(s，3H),0.70(s,3H).實(shí)例70(為曱酸鹽)1HNMR(CDCI3):58.49(s,1H),6.84(s，2H),5.58(sbr,3H),4.05-3.98(m,2H),3.94-3.86(m，2H),3.34-3.25(m，2H),3.22-3.15(m，2H)，3.03-2.84(m，5H)，2.78(d,J=18.8Hz,1H),2.37(s，3H),2.24(s，6H),1.92-1.86(m，2H)，1.11(s，3H),0.70(s，3H).實(shí)例711HNMR(CDC13):56.84(s，2H),4.87(sbr，3H)，4.00-3.95(m,2H)，3.92-3.75(m,4H)，3.33-3.27(m,2H),3.18-3.10(m,1H)，3.03-2.84(m，5H)，2.78(,J=18.8Hz，1H)，2.37(s,3H)，2.24(s，6H)，1.92-1.85(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s,3H).實(shí)例751HNMR(CDC13):56,84(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H)3.04-2.85(m，7H)，2.79(d，J=18.8Hz，1H)，2.66-2.59(m,4H)2.37(s,3H)，2.25(s，6H),1.91-1.86(m，2H),1.84-1.79(m4H)，1.10(s,3H),0.70(s,3H).實(shí)例81至98a)將3-(3,5-二甲基-4-羥基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(3.00克，8.46毫摩爾，中間物IO)在異丙醇(80毫升)與2NNaOH水溶液(30毫升)中的溶液，以3-溴基丙醇(2.35克，16.9毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在70。C下攪拌5小時。在減壓下移除溶劑，并使殘留物溶于EA中，且以水洗滌兩次。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(2.55克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.10分鐘，[M+l]+=413.33;1HNMR(CDC13):56.87(s,2H),3.99-3.90(m,4H)，3.04-2.85(m,5H)，2.81(d,J=18.8Hz,1H),2.39(s，3H),2.27(s，6H)，2.10-2.01(m，2H)，1.93-1.88(m，2H),1.13(s,3H)，0.72(s，3H).b)于3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1，1&,5，53-四氫-3-石克-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(2.00克，4.85毫摩爾)在DCM(60毫升)與DIPEA(1.33毫升，7.76毫摩爾)中的〉容液內(nèi)，在(TC下添加氯化甲烷石黃酰(0.452毫升，582孩i摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘。添加另一部份的氯化甲烷磺酰(0.452毫升，5.82毫摩爾)，并持續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以O(shè).lNNaOH水溶液，接著以10%檸檬酸水溶液洗涂，以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)，而得甲烷磺酸3-{2，6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1,1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基)-丙酯(2.38克)，為褐色油；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l〗+=491.34.c)將甲烷石黃酸3-{2，6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-Ua,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4-基)-丙基]-苯氧基》-丙酯在DMF、甲醇、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌4至48小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩t米，10至95%乙腈在水含有0.5°/?！┌桶彼芤旱乃校騔orbaxSB-AQ10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)，或于硅膠上通過CC純化，以含有10-25。/。甲醇的DCM洗脫。為避免鹽形成，將一些在酸性HPLC-空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實(shí)例811HNMR(CDC13):57.01(sbr,2H),6.84(s,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.28(t,J=6.7Hz，2H),3.02-2.84(m,5H)，2.78(d,J=18.8Hz，1H)，2.37(s，3H),2.20(s,6H),2.19-2.11(m，2H),1.92-1.85(m，2H),1.11(s,3H)，0.70(s,3H).實(shí)例821HNMR(CDC13):56.84(s,2H)，3.81(t，J=5.9Hz，2H),3.03-2.84(m,7H),2.79(d,J=18.8Hz，1H),2.55(s，3H)，2.37(s,3H),2.22(s,6H),2.12-2.04(m,2H)，1.92-1.85(m,2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).實(shí)例871HNMR(CDC13):56.85(s，2H)，3.81(t，J=6.4Hz，2H),3.65(t,J=5.3Hz,2H),3.04-2.75(m，10H)，2.37(s,3H)，2.24(s，6H)，1.98(p,J二6.4Hz,2H),1.92-1.87(m,2H),1.82(sbr,2H),1.U(s，3H),0.70(s,3H).實(shí)例92(為2-倍甲酸鹽)1HNMR(CDC13):58.37(s,2H),7.60(sbr，5H),6.80(s，2H)，3.80-3.70(m，2H),3.50-3.35(m,2H)，3.04-2.74(m，6H)，2.36(s,3H)，2.24-2.14(m,5H)，1.90-1.85(m，2H),1.10(s，3H),0.69(s,3H).實(shí)例99至117a)將3-(3，5-二曱基-4-羥基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基國l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯畫4-基)-丙畫l國酮(2.00克，5.64毫摩爾，中間物IO)在異丙醇(20毫升)與3NNaOH水溶液(12毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(2.12克，16.92毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物以乙醚(250毫升)稀釋，并以々包和NaHC03水溶液，沖妄著以水洗滌。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:l洗脫，獲得3-(3,5-二曱基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)_1—((laS，5aR)畫l,l,2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-丙-l-酮(1.72克，非對映異構(gòu)體的混合物)，為淡黃色油；LC畫MS:tR二1.16分鐘,[M+l]+=411.17;1HNMR(CDC13):56.85(s,2H),4.04-3.97(m,1H)，3.77-3.69(s,1H),3.52-3.44與3.38畫3.32(2m,1H),3.05-2.84(m，6H)，2.79(d，J=18.8Hz,1H),2.72-2.68(m,1H)，2.38(s，3H),2.26(s，6H),1.92-1.86(m，2H),1.11(s,3H),0.71(s，3H).b)將3-(3,5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3J充-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙畫l-酮在DMF、甲醇、乙醇或異丙醇中的;容'液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌2至24小時，然后^f吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩乏米，10至95%乙腈在含有0.5%々包和氨水溶液的水中，或ZorbaxSB-AQ10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)或于硅膠上通過CC純化，以含有10-25%甲醇的DCM洗脫。為避免鹽形成，將一些在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>實(shí)例991HNMR(CDC13):56.853.80-3.72(m,2H)，3.05-2.85(m2.38(s，3H)，2.25(s,6H)，1.951.11(s，3H),0.70(s，3H).實(shí)例IOO(s,2H),3.99-3.92(m，1H)2H),2.79(d，J=18.8Hz,1H)(sbr,3H),1.92-1.86(m,2H)1HNMR(CDC13):56.85(s,2H),4.14-4.06(m，lH)，3.77(d，J=5.3Hz，2H),3.02-2.75(m，8H),2.54(sbr，2H),2.52(s，3H)，2.37(s,3H),2.25(s，6H)，1.91-1.86(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).實(shí)例1061HNMR(CDC13):56.85(s,2H),4.14-4.06(m，1H)，3.80-3.75(m,2H)，3.72-3.67(m，2H),3.03-2.80(m，10H)，2.37(s，3H)，2.25(s，6H)，2.16(sbr，3H)，1.91-1.87(m,2H),1.11(s,3H),0.70(s,3H).實(shí)例1071HNMR(CDC13):56.85(s,2H),4.15-4.07(m,1H),3.80-3.72(m,4H)，3.68-3.60(m，2H),3.04-2.75(m,9H)，2.55(sbr,4H),2.37(s,3H),2.24(s,6H)，1.92-1.86(m，2H)，1.11(s，3H),0.70(s，3H).實(shí)例lll1HNMR(CDC13):56.85(s,2H),4.10-4.02(m,1H)，3.80-3.75(m,2H),3.02-2.71(m,12H)，2.37(s,3H)，2.25(s，6H)，1.95(sbr，4H)，1.91-1.86(m,2H),1.11(s，3H),0.70(s，3H).實(shí)例U51HNMR(CDC13):56.78(s，2H)，4.48-4.42(m,1H)，3.80-3.63(m,4H)，3.36-3.25(m,2H)，3.00-2.74(m，6H)，2.35(s，3H)，2.15(s，6H)，1.90-1.85(m，2H),1.10(s，3H)，0.69(s，3H).實(shí)例1161HNMR(CDC13):56.84(s,2H)，4.64(sbr，1H)，4.50(sbr，2H)，4.15-3.95(m，2H),3.86-3.79(m,1H),3.77-3.70(m，1H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.15(m，2H)，3.02-2.84(m，7H)，2.79(d,J=18.8Hz，1H),2.37(s，3H)，2.22(s,6H),1.92-1.85(m，2H),1.11(s，3H),0.70(s,3H).實(shí)例118至127<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>a)將3-(3,5-二曱基-4-羥基-苯基)-l國((laS，5aR)-U，2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-好L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(350毫克，0.988毫摩爾，中間物IO)在異丙醇(5毫升)與3NNaOH水溶液(1.5毫升)中的溶液，以溴醋酸(274毫克，1.98毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在7(TC下攪^半。1,2，3及18小時后，添加另一部^f分的溴醋酸(274毫克，1.98毫摩爾)與3NNaOH水溶液(1.5毫升)，并于最后添加后持續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物以EA稀釋，并以lNHC1水溶液洗滌。將水相以EA萃取。將合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，使用含有10%曱醇的DCM通過層析純化，而得{2，6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-1,1^5,5&-四氫-3-石克-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯_4-基)-丙基]-苯氧基}-醋酸(60毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=413.23.b)將{2，6-二甲基-4-[3-酮基-3國(UaS，5aR)-1，1，2-三曱基-1,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜醋酸在DMF中的溶液，以TBTU(1當(dāng)量)、DIPEA(4當(dāng)量)及適當(dāng)胺(2.5當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS18,50x20毫米內(nèi)徑，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)分離。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>實(shí)例1181HNMR(CDC13):56.88(s，2H),6.85(sbr，1H)，5.77(sbr，1H)，4.26(s，2H);3.04-2.75(m，6H),2.37(s，3H),2.24(s,6H)，1.92-1.86(m,2H)，1.11(s，3H)，0.70(s,3H).實(shí)例128至133<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>a)將3隱(3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯基)-1-((laS,5aR)-，1，2畫三曱基-l,la,5，5a-四氬-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(600毫克，1.63毫摩爾，中間物12)在異丙醇(5毫升)與3NNaOH水溶液(2毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(366毫克，3.95亳摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物以EA稀釋，并以水洗滌。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于石圭月交上通過CC純化，以庚烷EA4:l洗脫，獲得3-(3-乙基-5-曱氧基_4_環(huán)氧乙烷基甲氧基_苯基)_1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(524毫克，非對映異構(gòu)體的混合物)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.18分鐘，[M+l]+=425.26;1HNMR(CDC13):56.89-6.85(m,2H),4.00(dd,J=2.9,11.1Hz，1H)，3.73(dd,J=5.9，11.1Hz，1H),3.48(s,2H),3.37-3.32(m，1H),3.02-2.85(m，5H),2.78(d,J=18.8Hz,1H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.37(s,3H)，2.26(s,3H),1.91-1.85(m，2H),1.20(t，J=7.6Hz,3H)，1.11(s,3H)，0.70(s,3H).b)將3-(3-乙基-5-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酮在曱醇或乙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA(l當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌18小時，然后4吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5微米，10至95%乙腈在含有0.5。/cr飽和氨水溶液的水中，或ZorbaxSB-AQ,10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)，或于預(yù)備的TLC板上，以含有10-25%甲醇的DCM,通過層析純化。為避免鹽形成，將一些在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>實(shí)例1331HNMR(D6-DMSO):58.32(sbr，1H)，6.91-6.87(m,2H),4.44-4.35(m,1H),3.69-3.58(m，2H)，3.51-3.25(m，5H)，3.04-2.93(m,3H)，2.80-2.70(m,3H)，2.55(q,J=7.6Hz，2H),2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，1.99-1.87(m，2H),1.12(t，J=7.6Hz,3H)，1.07(s，3H)，0.65(s,3H).實(shí)例134至149a)將3-(3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(1.00克，2.56毫摩爾，中間物14)在異丙醇(30毫升)與2NNaOH水溶液(IO毫升)中的溶液，以2-溴基乙醇(639毫克，5.12毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在70。C下攪拌3小時。于3、20及22小時后，添加另一部份的2-溴基乙醇(639毫克，5.12毫摩爾)。在7(TC下26小時后，將反應(yīng)混合物以EA稀釋，并以水洗滌兩次。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥，及在減壓下移除溶劑。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3-[4-(3-氯基-2-羥基-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-((laS，5aR)—1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(0.60克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.09分鐘，[M+l]+=435.22;1HNMR(CDC13):56.86-6.83(m，1H),6.73-6.70(m，1H)，4.17-4.12(m，2H),3.85(s,3H)，3.83-3.76(m,2H),3.05-2.90(m，5H)，2.79(d,J=18.8Hz，1H),2.38(s,3H),1.92-1.86(m，2H)，1.11(s，3H),0.70(s,3H).b)于3-[4-(3-氯基-2-羥基-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-(UaS，5aR)一1，1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-1-酮(435毫克，l.OO亳摩爾)在DCM(20毫升)與DIPEA(0.274毫升，1.60毫摩爾)中的溶液內(nèi)，在0。C下添加氯化甲烷石黃酰(0.093毫升，1.20毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物以DCM牙希釋，以0.1NNaOH水溶液，*接著以10%檸一蒙酸水溶液洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)而得曱烷石黃酸-88-2-{2-氯基-6-甲氧基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氬—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基)-乙酯(490毫克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.13分鐘，[M+l]+=513.22.c)將甲烷磺酸2-{2-氯基-6-甲氧基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1，13，5,5&-四氬-3^危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二歸-4-基)-丙基]-苯氧基)-乙酯在DMF、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌4至48小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersSymmetryC1819x50亳米，5微米，WatersXterraMS1819x50毫米，5微米，10至95%乙腈在含有0.5%飽和氨水溶液的水中，或ZorbaxSB-AQ，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化。為避免鹽形成，可將在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>實(shí)例1351HNMR(CDC13):56.84-6.81(m,1H),6.70-6.66(m，lH),4.16(t，J=5.0Hz,2H),3.84(s,3H)，3.20(sbr，1H),3.10-2.90(m,7H),2.78(d，J=18.8Hz，1H)，2.62(s,3H),2.37(s,3H),1.92-1.86(m，2H),1.10(s，3H),0.70(s，3H).實(shí)例1361HNMR(CDC13):56.82-6.80(m，1H)，6.68-6.66(m，lH)，4.14(t，J=5.3Hz，2H)，3.82(s,3H),3.03-2.90(m，7H)，2.77(d，J=18.8Hz，1H),2.58(s,6H),2.37(s,3H),1.91-1.86(m，2H)，1.10(s，3H),0.69(s，3H).實(shí)例138(為甲酸鹽)1HNMR(CDC13):58.27(s,1H),6.84-6.82(m,1H),6.73-6.71(m，lH)，6.12(sbr,3H),4.27-4.22(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.87(s,3H)，3.38-3.32(m,2H)，3.27-3.22(m，2H),3.03-2.89(m，5H)，2.77(d,J=18.8Hz,1H),2.37(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.10(s,3H)，0.69(s,3H).(自由態(tài)《咸)1HNMR(CDC13):56.83-6.81(m，1H)，6.70-6.67(m,1H),4.16-4.10(m,2H),3.83(s，3H),3.71-3.66(m，2H),3.02-2.92(m，7H),2.90-2.85(m,2H),2.78(d,J=18.8Hz,1H),2.51(sbr，2H),2.38(s，3H),1.93-1.87(m，2H)，1.11(s,3H)，0.70(s,3H).實(shí)例1411HNMR(CDC13):56.82(d，J=2.3Hz，1H)，6.68(d,J=2.3Hz，1H)，4.10(t,J=5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.67(t，J=5.3Hz，2H)，3.02-2.92(m，7H),2.83-2.75(m，3H)，2.50(s,3H),2.38(s,3H),2.25(sbr,1H)，1.92-1.87(m,2H),1.12(s,3H)，0.70(s，3H).實(shí)例1451HNMR(CDC13):56.81(d,J=1.8Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H),4.13-4.06(m,2H),3.82(s,3H)，3.78-3.74(m,4H),3.03-2.90(m，5H),2.85-2.75(m,3H)，2.65-2.55(m,4H)，2.38(s，3H),1.93-1.87(m，2H),1.12(s,3H)，0.71(s，3H).實(shí)例1461HNMR(CDC13):56.82-6.80(m,1H)，6.68-6.66(m，lH),4.10(t,J=5.8Hz，2H),3.81(s,3H),3.02-2.76(m，10H)，2.66-2.54(m，4H)，2.38(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.83(sbr,1H),1.12(s,3H),0.70(s，3H).實(shí)例150至163<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>Ra)將3-(3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-l，l，2-三甲基-l,la,5，5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(800毫克，2.05毫摩爾，中間物14)在異丙醇(30毫升)與2NNaOH水溶液(10毫升)中的溶液，以3-溴基丙醇(569毫克，4.09毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在70。C下纟覺拌。4.5與22小時后，添加另一部份的3-溴基丙醇(569毫克，4.09毫摩爾)。于最后添加后，持續(xù)再攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，并使殘留物溶于EA中，且以水洗滌兩次。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3-[3-氯基-4-(3-羥基-丙氧基)-5-曱氧基-苯基]-l-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(460毫克)，為黃色油；LC-MS:tR=1.10分鐘，[M+l]+=449.22;1HNMR(CDC13):5676-674(m，1H),6.64-6.61(m,1H),4.05(t,J=5.5Hz,2H)，3.90-3.85(m,2H),3.77(s，3H),3.01-2.85(m，5H)，2.72(d,J=18.8Hz，1H)，2.31(s，3H),1.98-1.90(m，2H),1.85-1.80(m,2H),1.05(s，3H),0.63(s，3H).b)于3-[3-氯基-4-(3-羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酉同(430毫克，0.958毫摩爾)在DCM(20毫升)與DIPEA(0.262毫升，1.53毫摩爾)中的溶液內(nèi)，在0。C下添加氯化甲烷磺酰(0.090毫升，1.15毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以0.1NNaOH水溶液，4妾著以10%檸檬酸水溶液洗滌，以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)，而得甲烷磺酸3-{2-氯基-6-曱氧基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氬—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜丙酯(2.38克)，為褐色油；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=527.23.c)4奪甲步克石黃f復(fù)3-(2-氯基-6畫甲氧基國4國[3畫酮基畫3陽((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-1，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙基]-苯氧基)-丙酯在DMF、甲醇、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪^半2至24小時，然后^f吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩i米,10至95%乙腈在含有0.5%飽和氨水溶液的水中，或ZorbaxSB-AQ，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)，或于硅膠上通過CC,以含有10-25Q/o甲醇的DCM洗脫而純化。為避免鹽形成，將一些在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實(shí)例1541HNMR(CDC13):56.83-6.80(m,1H),6.69-6.66(m，lH)，4.04(t,J=6.1Hz,2H)，3.82(s,3H),3.64(t,J=5.3Hz,2H)，3.03-2.74(m,10H),2.38(s,3H)，2.16(sbr，2H)，1.96(PJ=6.4Hz,2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.12(s,3H)，0.70(s,3H).實(shí)例1591HNMR(CDC13):56.84-6.80(m,1H),6.69-6.66(m，lH)，4.07-4.00(m,2H)，3.83(s，3H)，3.03-2.70(m,12H),2.38(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.92-1.86(m，2H),1.81(sbr，3H),1.12(s，3H),0.71(s,3H).實(shí)例164至176a)將3-(3-氯基-4-羥基-5-曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la，5，5a-四氮-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(550毫克，1.41毫摩爾，中間物14)在異丙醇(IO毫升)與3NNaOH水溶液(4毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(0.88克，7.04毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在60。C下攪拌1小時。將混合物以乙醚(150毫升)稀釋，并以々包和NaHC03水溶液，接著以水洗滌。將有才幾層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:l洗脫，獲得3-(3-氯基-5-曱氧基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮(400毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.14分鐘，[M+l]+=447.21;1HNMR(CDC13):56.85-6.81(m,1H),6.71-6.67(m，lH),4.13(dd,J=4.1，11.1Hz，1H)，4.01(dd,J=5.9,11.1Hz，1H),3.83(s,3H)，3.44-3.36(m,1H)，3.08-2.75(m，8H)，2.37(s，3H),1.92-1.86(m，2H)，1.11(s,3H),0.70(s,3H).b)將3-(3-氯基-5-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3J克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)—丙-l-酮在DMF、曱醇、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌2至24小時，然后4吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩t米,10至95%乙腈在含有0.5%々包和氨水;容液的水中，或ZorbaxSB-AQ,10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)，或于硅膠上通過CC,以含有10-25。/o甲醇的DCM洗脫而純化。為避免鹽形成，將一些在酸性HPLC-條件下純化的化合物，以EA自個別HPLC洗脫份萃取，蒸發(fā)并在高真空下干燥。實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>實(shí)例mIHNMR(CDC13):56.86-6.82(m,1H)，6.72-6.68(m，lH),4.25-4.17(m,1H),4.10-3.97(m,2H)，3.85(s,3H),3.76(t,J=5,2Hz,2H),3.04-2.85(m,9H)，2.78(d,J=18.8Hz，1H)，2.59(s,3H)，2.38(s,3H),1.93-1.88(m，2H)，1.12(s,3H),0.71(s,3H).實(shí)例174IHNMR(CDC13):56.85-6.81(m，1H)，6.71-6.67(m,1H),4.13-4.06(m,2H)，3.96-3.90(m，lH),3.84(s,3H)，3.74(t，J=4.7Hz，4H),3.03-2.90(m,5H),2.79(d，J=18.8Hz,1H)，2.70-2.45(m,6H)，2.38(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.12(s，3H),0.70(s,3H).實(shí)例1751HNMR(CDC13):56.85-6.80(m,1H)，6.71-6.66(m，lH),4.13-4.05(m，2H),3.96-3.89(m，lH),3.84(s,3H)，3.05-2.89(m，7H),2.79(d,J=18.8Hz，1H)，2.75-2.48(m，8H)，2.38(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.12(s,3H),0.70(s，3H).實(shí)例177至179將3-(3，5-二甲氧基-4-羥基-苯基)-l畫((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(8毫克，2(M敖摩爾，中間物16)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或曱烷磺酸鹽)處理。使反應(yīng)混合物在7(TC下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5樣i米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈曱酸鹽形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>實(shí)例180至182<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>將3-(2-氯基-4-羥基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4畫基)-丙-l-酉同(7毫克，20微摩爾，中間物18)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(4當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。使反應(yīng)混合物在70。C下振蕩5小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩i米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物，呈甲酸鹽形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>實(shí)例183至191a)將3-(2-氯基-4-羥基-苯基)畫l-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基畫l,la,5,5a匿四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯畫4畫基)畫丙畫l-酮(400毫克，l.ll亳摩爾，中間物18)在異丙醇(IO毫升)與3NNaOH水溶液(6毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(554毫克，4.43毫摩爾)處理。將深紅色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時，然后添加另一部Y分的環(huán)氧氯丙烷(554毫克，4.43亳摩爾)。持續(xù)攪拌18小時。將混合物以乙醚(150毫升)稀釋，并以飽和NaHC03水溶液，，接著以水洗滌。將有一幾層以MgS04脫7K干纟喿，并蒸發(fā)?！嚼?且產(chǎn)物于石圭"交上通過CC純化，以庚烷EA7:3洗脫，而得3-(2-氯基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)_i_((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(222毫克)，為淡黃色油；LC-MS:tR=1.16分鐘，[M+l]+=417.20.b)將3-(2-氯基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-1,13，5，5&-四氫-3-石克-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙陽l-酮在DMF、甲醇、乙醇或異丙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。若此胺另外含有羧酸官能基，則將水與DIPEA添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在65至75。C下攪拌4小時。在揮發(fā)性胺類的情況中，系在減壓下移除溶劑，并將殘留物于預(yù)備的TLC板上通過層析純化，使用含有10-20。/o甲醇的DCM。在非揮發(fā)性胺類的情況中，系將反應(yīng)混合物以乙醚稀釋，并以水洗滌兩次。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥，并使溶劑蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上通過層析純化，使用含有10-20。/。甲醇的DCM。將小規(guī)^莫反應(yīng)物(<50毫克)通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS18，19x50毫米，5孩吏米，10至95%乙腈在含有0.5%甲酸的水中)分離。實(shí)例R規(guī)模(微摩爾)外觀LC-MStR(分鐘)[M+H]+183NH2168無色泡沫物0.88434.21184NHCH3168無色樹脂0.90448.19185NHCH2CH315無色樹脂0,92462.34186NHCH(CH3)215無色樹脂0.94476.43187HN^OH168無色泡沫物0.88478.28188HNroH15無色樹脂0.89508.2918915無色樹脂0.96520.42190HN—NH215無色樹脂0.81477.37191015無色樹脂0.91506.24實(shí)例1871HNMR(CDC13):57.18(d,J=8.8Hz，1H),6.93(d，J=1.8Hz，1H),6.75(dd,J=1.8，8.8Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.98-3.93(m，2H)，3.74-3.66(m,2H)，3.10-2.74(m，10H),2.37(s，3H)，1.94(sbr,3H)，1.91-1.86(m,2H),1.10(s,3H),0.69(s,3H).實(shí)例192至1942-曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄-4-基)-丙-l-酮(600毫克，1.68毫摩爾，中間物20)在異丙醇(IO毫升)與3NNaOH水溶液(6毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(631毫克，5.05毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌9小時，然后將其以乙醚(150毫升)稀釋，并以々包和NaHC03水溶液，4妾著以水洗滌。將有才幾層以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA4:1洗脫，獲得3-(2-曱氧基-4-環(huán)氧乙烷基曱氧基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1,2-三甲基-1，1a,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮(459毫克)，為幾乎無色油；LC-MS:tR=1.13分唯中，[M+l]+=413.28.b)將3-(2-曱氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1,1^5,5&-四氫-3-石克-環(huán)丙并[&]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮在曱醇或乙醇中的溶液，以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌2-4小時。在揮發(fā)性胺類的情況中，系在減壓下移除溶劑，并將殘留物在預(yù)備的TLC一反上通過層析純化，4吏用含有10-20。/。甲醇的DCM。在非揮發(fā)性胺類的情況中，系將反應(yīng)混合物以乙醚稀釋，并以水洗滌兩次。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥，并^f吏溶劑蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物在預(yù)備的TLC板上通過層析純化，使用含有10-20。/q甲醇的DCM。<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>實(shí)例1931HNMR(CDC13):57.06(d，J=8.2Hz,1H)，6.47(d，J=1.8Hz,1H)，6.40(dd,J=1.8，8.2Hz，1H)，4.10-4.03(m,1H)3.99-3.94(m，2H),3.79(s,3H),3.02-2.88(m,5H)，2.83-2.70(m3H),2.49(s,3H),2.36(s,3H)，2.06(sbr,2H)，1.91-1.84(m:2H),1.10(s,3H)，0.70(s,3H).實(shí)例195至198將3-(3-氯基-4-羥基-5-甲基-苯基)-1-(UaS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氪-3-硫-環(huán)-丙[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酉同(7.5毫克，20微摩爾)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(5當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或甲烷磺酸鹽)處理。^f吏反應(yīng)混合物在70。C下:t展蕩3小時，然后^f吏其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩i米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>實(shí)例199至202將3-(3-氟基-4-羥基-5-曱氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3J危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮(7.5亳克，2(M鼓摩爾)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(5當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或曱烷石黃酸鹽)處理。使反應(yīng)混合物在70。C下振蕩3小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5樣吏米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>實(shí)例203至205<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>將3_(4_羥基_2，3,5-三甲基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a〗環(huán)戊二烯國4-基)-丙國l-西同(7.5毫克，2(M效摩爾)在異丙醇(0.8毫升)與2NNaOH水溶液(0.25毫升)中的溶液，以適當(dāng)烷基化劑(5當(dāng)量，作成氯化物、溴化物或曱烷磺酸鹽)處理。使反應(yīng)混合物在70。C下振蕩3小時，然后使其通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1819x50毫米，5孩t米，10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物。<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>實(shí)例206至208a)將3-(3，5-二乙基-4-羥基-苯基)-l-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(450毫克，1.18毫摩爾)在異丙醇(10毫升)與3NNaOH水溶液(6毫升)中的溶液，以環(huán)氧氯丙烷(326毫克，3.53毫摩爾)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其以EA(150毫升)稀釋并以水洗滌。將有機(jī)層以MgS04脫水干燥并蒸發(fā)。將已溶于曱醇或乙醇中的一液份粗制3-(3，5-二乙基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酮以適當(dāng)胺(4當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在65-70。C下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑，并使殘留物通過預(yù)備的HPLC純化，而得所要的產(chǎn)物，為無色凍干物或杉于脂。<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>實(shí)例209<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>將4-二甲氨基苯曱醛(72毫克，0.48毫摩爾)、(laS,5aR)-1-(1,1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(88毫克，0.40毫摩爾)、NaOH(640毫克，16.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液，在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物以水稀釋，并以飽和NaHC03水溶液，調(diào)整pH至pH10。將混合物以乙醚(2x100毫升)萃耳又。將有機(jī)萃液以水洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物自乙醚/庚烷結(jié)晶，而得3-(4-二甲氨基-苯基)-1-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,1a，5，5a-四氫-3-碌L-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(94毫克)，為橘色固體；LC-MS:tR=1.15分鐘，[M+l]+=352.28.實(shí)例210<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將3-(4-二甲氨基-苯基)-1-((138，5311)-1,1，2-三曱基-1,13,5,53-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二晞-4-基)-丙烯酮(94毫克，0.27毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液，以Pd/C(40毫克，10。/oPd)處理，并將混合物于1.5巴H2下，在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3-(4-二曱氨基-苯基)-l-((laS,5aR)-1，1，2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(70毫克)，為黃色油；LC-MS:tR:0.88分鐘，[M+l]+=354.28.實(shí)例211<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將4-二曱氨基-2-甲氧基苯甲醛(86毫克，0.48毫摩爾)、(laS，5aR)-1-(1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3^危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-乙酮(88毫克，0.40毫摩爾)及NaOH(640毫克，16.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物以水稀釋，并以々包和NaHC03水溶液調(diào)整pH至pH10。將混合物以乙醚(2xl00毫升)萃取。將有4幾萃液以水洗滌，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物自乙醚/庚烷結(jié)晶，而得3-(4-二甲氨基-2-曱氧苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(94毫克)，為黃橘色固體；LC-MS:tR=1.16分鐘，[M+l]+=382.27.實(shí)例212<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將3-(4-二甲氨基-2-甲氧笨基)-1-((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(94毫克，0.25毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液，以Pd/C(40毫克，10%Pd)處理，并將混合物于1.5巴H2下，在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并4吏粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA1:l洗脫，獲得3畫(4-二曱氨基-2-曱氧苯基)-1-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)畫丙-l-酮(72毫克)，為黃色油；LC-MS:汲=0.90分鐘，[M+l]+=384.27.實(shí)例213將N-甲基-N-2-羥乙基-4-氨基苯甲醛(86毫克，0.48毫摩爾)、(laS,5aR)-l-(1,1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二火希一4—基)-乙酉同(88毫克，0.40毫摩爾)及NaOH(640毫克，16.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的溶液，在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物以水稀釋，并以飽和NaHC03水溶液，調(diào)整pH至pH10。將混合物以乙醚(2xl00亳升)萃取。將有才凡萃液以水洗涂，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，以庚烷EA1:l純化，獲得3-{4-[(2-羥基-乙基)-曱基-氨基]-苯基}-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1，la，5,5a-四氬-3-碌^環(huán)丙并[a]環(huán)戊二晞-4-基)-丙烯酮(88毫克)，為橘色-紅色固體；LC-MS:tR=1.07分4中，[M+l]+=382.37.實(shí)例214將3-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-((laS，5aR)-l，l，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-^危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯酮(88毫克，0.23毫摩爾)在乙醇(5毫升)與THF(5毫升)中的溶液，以Pd/C(40毫克，10%Pd)處理，并將混合物于1.5巴H2下，在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，以庚烷EA1:l純化，獲得3-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-Ua，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄-4-基)-丙-l-酮(49毫克)，為黃色油；LC-MS:tR=0.85分鐘，[M+l]+=384.27.實(shí)例215將4-氨基-3，5-二甲基笨甲醛(746毫克，5.0毫摩爾)、(laS，5aR)-l國(1,1，2國三甲基-l,la,5，5a-四氫畫3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(550毫克，2.5亳摩爾)在甲醇中的10。/oNaOH(14毫升)內(nèi)的溶液，于70。C下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物以水(180毫升)稀釋，并以EA(2x80毫升)萃耳又。將有機(jī)萃液以Na2S04脫水干燥，并蒸發(fā)。4吏4且產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(PhenomenexAqua75x30毫米內(nèi)徑，10微米，10-95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化，而得3-(4-氨基-3,5-二曱基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫—3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙婦酮(560毫克)，為黃色樹月旨；LC-MS:tR=1.12分鐘，[M+l]+=352.24.實(shí)例216<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1,1&，5,53-四氬-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4畫基)畫丙烯酮(527毫克，1.5毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液，以Pd/C(400毫克，10%Pd)處理，并將混合物于1巴H2下，在室溫下攪拌18小時。過濾此混合物，使濾液蒸發(fā)，并干燥，而得3-(4-氨基-3，5-二曱基-苯基)-1-((laS，5aR)-1，1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酉同(490毫克)，為黃色樹脂；LC-MS:tR二0.92分鐘，[M+l]+=354.30;1H麗R(CDC13):56.80(s,2H),3.47(sbr,2H),3.05-2.75(m,6H)，2.37(s，3H)，2.16(s，6H)，1.89-1.85(m,2H)，1.11(s,3H),0.70(s,3H).實(shí)例217至222將3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((laS，5aR)-l,l，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮。0毫克，0.051毫摩爾)與DIPEA(10.4毫克，0.081毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液，以適當(dāng)氯化石黃?；蚵然肥S酰(1.2當(dāng)量)處理，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。于真空中移除溶劑，并使粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(WatersZorbaxSBAQ,10至95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)純化。將含有產(chǎn)物的洗脫份合并，以EA稀釋，并以水洗滌。使有機(jī)相蒸發(fā)，并干燥，而得所要的產(chǎn)物，為無色樹脂。<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>實(shí)例2171HNMR(CDC13):56.87(s,2H)，4.84(tbr，J=6Hz,1H)，3.91-3.85(m,2H),3.56-3.43(m,2H)，3.05(s,3H),3.02-2.85(m,5H),2.79(d,J=18.8Hz,1H),2.38(s,3H)，2.25(s,6H)，1.93-1.86(m,2H)，1.12(s,3H),0.71(s,3H).實(shí)例223至227<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>將3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((laS，5aR)-l,l，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫'-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙畫l-酮(15毫克，0.037毫摩爾)與DIPEA(7.5毫克，0.059毫摩爾)在DCM(2毫升)中的;容液，以適當(dāng)氯化石黃酰或氯化胺石黃酰(1.2當(dāng)量)處理，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時。于真空中移除溶劑，并使粗產(chǎn)物于預(yù)備的TLC板上，以庚烷EA1:l層析純化，獲得所要的產(chǎn)物，為淡黃色樹脂。<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>實(shí)例228至230將3_[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-l-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3J克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯一4-基)畫丙-l-酮(20毫克，0.(M9毫摩爾)在DMSO(2毫升)中的溶液，以適當(dāng)石黃酰胺鉀鹽(3當(dāng)量)處理，并將反應(yīng)混合物在50。C下攪:4半20小時。通過預(yù)備的HPLC(WaterZorbaxSBAQ，10-95%乙腈在含有0.5%曱酸的水中)分離反應(yīng)混合物，而得所要的產(chǎn)物，為淡黃色樹脂。實(shí)例R規(guī)模(微摩爾)LC-MStR(分鐘)[M+H]+228-CH3491.04506.18229-CH2CH3491.05520.23230畫CH2CH2CH3491.08534.22實(shí)例2281HNMR(CDC13)56.86(s,2H)，4.81(tbr,J=6Hz,1H)，4.21-4.12(m，1H),3.86-3.75(m,2H),3.51-3.42(m，1H),3.37-3.25(m,1H)，3.02(s,3H)，3.01-2.85(m，5H),2.79(d，J=18.8Hz,1H)，2.38(s,3H),2.24(s,6H),1.93-1.87(m,2H)，1.12(s,3H),0.71(s，3H).實(shí)例231將3_[4_(3-氨基-丙氧基)-3,5-二甲基-苯基]-l-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蟑-4-基)-丙-l-酮(18毫克，0.043毫摩爾，實(shí)例81)在DCM(2毫升)中的溶液，以DIPEA(22毫克，0.171毫摩爾)、TBTU(19毫克，0.06毫摩爾)及乙醇酸(5毫克，0.064毫摩爾)處理。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后^f吏其在預(yù)備的TLC^反上，以DCM:曱醇9:1，通過層析分離，獲得N-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-1,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-笨氧基卜丙基)-2-羥基-乙酰胺(7毫克)，為白色固體；LC-MS:tR=l.Ol分鐘,[M+l]+=470.07.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>于3_[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-丙-1-酉同(17.6毫克，42樣丈摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加DIPEA(21毫克，165孩1摩爾)、TBTU(19毫克，58微摩爾)及羥基-醋酸(5毫克，62微摩爾)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時，然后使其在預(yù)備的TLC板上，以含有10%甲醇的DCM分離。這獲得N-(3-(2,6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l，l,2畫三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺(7毫克)，為無色固體；LC-MS:tR=0.98分鐘，[M+l]+=486.04.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>3_[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-l-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la,5,5a-四氪-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯一4-基)-丙-1-酮系類似實(shí)例99中所予的程序，經(jīng)由在甲醇中，以曱醇鈉處理3-(3，5-二曱基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-笨基)-1-((laS,5aR)層1,1，2-三甲基-1,1a,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，于65。C下，歷經(jīng)16小時而制成；LC-MS:tR=I.IO分鐘，[M+l]+=443.18.實(shí)例234將3_[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3,5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-l-酮(70毫克，0.164毫摩爾，實(shí)例99)在DCM(3毫升)中的》容液，以DIPEA(85毫克，0.655毫摩爾)、TBTU(74毫克，0.23毫摩爾)及#又-丁氧羰基甘氨酸(43亳克，0.246毫摩爾)處理，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時。將混合物以EA稀釋，并以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌。將有才幾萃液以MgS04脫水干燥，過濾并蒸發(fā)。4吏殘留物溶于DCM(2毫升)中，并添力口TFA(O.l毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后添加另一部份的TFA(0.02毫升)。持續(xù)攪拌l小時。將混合物以EA稀釋，以飽和NaHC03水溶液洗滌兩次，以MgS04脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)。佳^且產(chǎn)物在預(yù)備的TLC板上，以DCM:甲醇9:1，通過層析純化，獲得2-氨基-N-(3-{2,6-二甲基-4-[3畫酮基國3-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-乙酰胺(3毫克)，為無色樹脂；LC-MS:tR=0.86分4中，[M+l]+=485.33.實(shí)例235a)于4-羥基-3，5-二曱基苯曱醛(6.0克，40毫摩爾)在DCM(60毫升)與吡。定(10毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，添加三氟甲烷磺酸酐(12.4克，44毫摩爾)，歷經(jīng)20分鐘期間。在添加完成時，移除冰浴，并將反應(yīng)物于室溫下再"t覺拌2小時。將混合物以EA(200毫升)稀釋，以水洗滌三次，以MgS04脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)。4吏殘留物在珪膠上通過急驟式層析純化，以庚烷EA4:l洗脫，獲得三氟甲烷磺酸4-甲?；?2，6-二甲基-苯酯(5.9克)，為無色油；LC-MS:tR=I.O4分鐘。b)于上述三氟甲烷磺酸酯(5.8克，20.6毫摩爾)在無水DMF(75毫升)中的經(jīng)攪拌〉容液內(nèi)，于氮?dú)庀孪嗬^地添加三乙胺(4.16克，41.1亳摩爾)、丙烯酸甲酯(17.7克，206毫摩爾)、DPPP(466毫克，1.13毫摩爾)及Pd(OAc)2(231毫克，1.03毫摩爾)。將混合物在115。C下攪拌5小時，冷卻至室溫，以乙醚(350毫升)稀釋，并以lNHC1水溶液洗滌兩次，并以々包和NaHC03水溶液洗滌一次。將有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，過濾并蒸發(fā)。使殘留物在硅膠上通過急驟式層析純化，以庚烷EA5:l洗脫，獲得3-(4-甲?；?2，6-二曱基-苯基)—丙烯酸甲酯(3.6克)，為無色液體；LC-MS:tR=0.96分鐘。c)將3-(4-甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙烯酸曱酯(3.6克，16.5毫摩爾)在甲醇(70毫升)與1.25NNaOH水溶液(45毫升)中的懸浮液，在室溫下拔:拌l小時。蒸發(fā)曱醇，并將水溶液以DCM萃耳又兩次。以2NHC1水溶液，使水層酸化，并以EA萃取兩次。使合并的有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，過濾并蒸發(fā)。使所獲得的固體自EA(100毫升)再結(jié)晶，而得3-(4-曱?；?2,6-二甲基-苯基)-丙丈希酉臾(2.4克)，為白色固體；LC-MS:tR^0.84分^中。d)將1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(150亳克，0.681毫摩爾)與3-(4-甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙晞酸(140毫克，0.681毫摩爾)在曱醇性NaOH(7毫升，10克NaOH/100毫升曱醇)中的溶液，在室溫下攪拌3天。使混合物冷卻至0。C，然后以2NHC1水溶液中和。將混合物以DCM稀釋，并以水，*接著以鹽水洗滌。將有才幾萃液以MgS04脫水千燥，過濾并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE,30x75毫米，l(M款米，乙腈/水(0.5%HCOOH),30%至95%乙腈)純化，而得3-{2,6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1，1a，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(110毫克)，為黃色固體；LC-MS:tR=1.13分鐘，[M+l]+=407.32.e)于3-{2,6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,13，5,5&-四氫-3-好？環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(106毫克，0.261毫摩爾)在乙醇(IO亳升)與DIPEA(90微升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(50毫克，10%Pd,以50%水濕潤)，并將混合物于10巴H2下，在室溫下攪拌過夜。濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液。^f吏4且產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，l(M鼓米，乙腈/水(0.5%HCOOH),20%至95%乙腈)純化，而得3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基畫1,13，5，5&-四氪_3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(69毫克)，為無色油；LC-MS:tR=1.11分鐘，[M+l]+=411.26;1HNMR(CDC13):56.84(s，2H),3.02-2.83(m,7H)，2.80(d，J=18.8Hz，1H)，2.53-2.46(m,2H),2.38(s，3H),2.32(s，6H),1.91-1.88(m,2H)，1.11(s,3H),0.71(s,3H).實(shí)例236于3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-1,la，5,5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二晞-4-基)-丙基]-苯基}-丙酸(10毫克，22樣i摩爾)在DMF(0.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(8毫克，24微摩爾)及DIPEA(IO毫克，72.6毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后添加乙醇胺(7毫克，ll(M效摩爾)。在室溫下持續(xù)攪拌16小時。將混合物以乙腈(0.5毫升)與甲酸(25微升)稀釋，并通過預(yù)備的HPLC(WatersSymmetryC1819x50毫米，5微米，80%至0%水(0.5%HCOOH)在乙腈中)分離，而得3-{2,6-二甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)畫l，l，2-三甲基-l,la,5,5a國四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基卜N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺(7毫克)，為無色樹脂；LC-MS:tR=1.03分鐘，[M+l]+=454.35.實(shí)例2373-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-l,l,2-三甲基-l,la，5，5a畫四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基)-N-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-丙酰胺系類似實(shí)例236，使用絲氨醇代替乙醇胺而制成；LC隱MS:tR=0.98分鐘，[M+l]+=484.42.實(shí)例23Sa)使2,5-二溴基二甲苯(8.0克，30.3毫摩爾)在乙醚(120毫升)中的溶液冷卻至-78。C，然后以正-丁基鋰(20毫升，1.6M,在己烷中)處理。攪拌40分鐘后，慢慢添加DMF(6毫升)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。使混合物再一次冷卻至-78。C,然后添加另一部^f分的正-丁基鋰(5毫升)?！嚼舴磻?yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并再攪拌?卜時。通過添加5。/。HCl水溶液，1"吏反應(yīng)淬滅。將混合物以EA萃取，并使萃液在真空中濃縮。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA5:l洗脫，獲得4-溴基-3,5-二甲基-苯曱醛(8.2克)，為白色柔軟固體。b)將4-溴基-3,5-二甲基-苯曱醛(8.15克，38.25亳摩爾)、對-甲苯磺酸(50毫克)及l(fā)，3-丙二醇(9.5毫升)在曱苯(IOO毫升)中的溶液加熱至110。C,歷經(jīng)3小時。反應(yīng)燒瓶裝有Dean-Stark裝置，且加熱系在110。C下持續(xù)16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以飽和NaHC03水溶液洗滌，并于真空中移除溶劑。侵^組產(chǎn)物于石圭月交上通過CC純化，以庚烷EA9:l洗脫，獲得2-(4-溴基-3,5-二甲基-苯基)_[1,3]二噁烷(5.97克)，為無色油。c)其才目應(yīng)的GrignarcH式劑系制自THF(50毫升)中的2-(4-溴基-3,5-二甲基-苯基)-[1，3]二嚅、烷(2.5克，9.22毫摩爾)與Mg(258毫克，10.6毫摩爾)。于此試劑中，在室溫下逐滴添加3-溴丙烯(1.23克，10.14毫摩爾)。反應(yīng)混合物變得溫?zé)?40°C)，并將其攪拌16小時。通過添加水使反應(yīng)淬滅。將混合物以EA萃取。將有機(jī)萃液以MgS04脫水干燥，過濾及濃縮。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以庚烷EA10:l洗脫，獲得2-(4-烯丙基-3，5-二曱基-苯基)-[1，3]二"惡烷(1.8克)，為無色油；LC-MS:tR=1.02分鐘，[M+l]+=233.22，1HNMR(CDC13):57.12(s,2H)，5.94-5.80(m，lH)，5.44(s,1H),4.95(dd，J=1.8，10.0Hz,1H)，4.80(dd，J=1.8，17.0Hz,1H)，4.30-4.21(m,2H),4.04-3.92(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.32-2.26(m，8H).d)將2-(4-烯丙基-3，5-二甲基-苯基)-[1,3]二嘴烷(790毫克，3.4毫摩爾)在丙酮(IO毫升)中的溶液，以0s04(l毫升在^又-丁醇中的2.5%溶液)、NMO水合物(551毫克，4.08毫摩爾)及水(0.5毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后將其以DCM稀釋，以10%4寧檬酸水溶液(2x50毫升)洗滌，以MgS04脫水干燥，過濾，并蒸發(fā)。使產(chǎn)物自DCM/庚烷結(jié)晶，而得3-(4-[1，3]二囉烷-2-基-2，6-二甲基-苯基)-丙烷-1,2-二醇(335毫克)，為灰色粉末；1HNMR(CDC13):57.15(s,2H)，5.42(s,1H)，4.26(dd，J=4.6，10.6Hz，2H),3.98(dt,Jd=1.8Hz,Jt=12.3Hz,2H)，3.92-3.81(m,2H)，3.66(dd，J=2.9,11.1Hz,1H),3.55(dd，J=7.0，11.1Hz，1H)，2.88(dd，J=8.8，14.1Hz，1H),2.74(dd，J=5.3，13.5Hz，1H)，2.34(s，6H),2.30-2.14(m，2H)，1.90(sbr，2H).e)將l-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-1,la，5,5a-四氫-3-石危-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-乙酮(220毫克，l.O毫摩爾)與3-(4-[1,3]二嚅烷-2-基-2，6-二曱基-苯基)-丙烷-1，2-二醇(300毫克，1.25毫摩爾)在乙醇(2毫升)與異丙醇中的5NHC1(l毫升)內(nèi)的;容液，于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物以DCM稀釋，并以水洗滌。將有機(jī)萃液以MgS04脫水千燥，過濾，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以EA洗脫，而得3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3,5-二甲基-苯基]-l-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙烯酮(265毫克)，為黃色結(jié)晶；LC-MS:tR=1.05分鐘，[M+l]+=411.24。實(shí)例239于3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氳-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二蹄-4-基)-丙烯酮(260毫克，0.63毫摩爾)在乙醇(5毫升)與THF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(80毫克，10%Pd)。將混合物于1.8巴H2下，在室溫下攪拌18小時，然后將其過濾及濃縮。使粗產(chǎn)物于硅膠上通過CC純化，以EA:庚烷4:l洗脫，獲得3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3,5-二曱基-苯基]-l-((laS，5aR)-1,1，2-三甲基畫l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(220毫克)，為無色固體；LC-MS:tR=1.03分鐘，[M+l]+=413.28.3畫[4-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)畫苯基]-l畫((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1,1a,5,5a-四氫-3-碌一環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮系類似實(shí)例99制成；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=415.18.實(shí)例240實(shí)例241至247<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>下述實(shí)例系類似先前實(shí)例制成:<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>實(shí)例2451HNMR(CDC13):56.91(s,1H)，6.88(s,1H)，3.02-2.91(m,7H),2.79(d,J=18.8Hz,1H),2.64(q,J=7.0Hz，2H)，2.55-2.47(m，2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)，1.90-1.87(m,2H)，1.22(t,J=7.0Hz，3H)，1.11(s,3H),0.71(s,3H).3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3,5-二甲氧基-苯基]-1-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯_4-基)-丙-1-酮系類似實(shí)例99制成；LC-MS:tR=1.06分鐘，[M+l]+=475.18.實(shí)例249至252o下述實(shí)例系類似、先前實(shí)例制成:<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>實(shí)例254a)于3-(4-甲?；炕?-丙烯酸(2.8克，16毫摩爾)在乙醇(120毫升)與DIPEA(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加Pd/C(350毫克，10%Pd)，并將混合物于1大氣壓H2下，在室溫下攪拌2小時。經(jīng)過硅藻土過濾此混合物，并使濾液蒸發(fā)，留下3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸(2.18克)，為無色油；1HNMR(D6-DMSO):512.1(sbr,1H),7.22-7.10(m,4H),5.06(t,J=5.3Hz，1H),4.42(d，J=5.3Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.52-2.46(m,2H+溶劑).b)于3-(4-羥甲基-苯基)-丙酸(720毫克，4亳摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液內(nèi)，添力口Mn02(350毫克，4毫摩爾)，并將所形成的懸浮液在80。C下攪拌16小時，然后添加另一部份的Mn04(500毫克，5.7毫摩爾)。在80。C下持續(xù)攪拌2天。經(jīng)過硅藻土過濾此混合物，并使濾液的溶劑蒸發(fā)，而得粗制3-(4-曱酰基苯基)-丙酸(500毫克)，為黃色油；LC-MS:tR^0.72分鐘。c)將l-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-石克-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯—4-基)-乙酮(176毫克，0.8毫摩爾)、3-(4-甲酰基苯基)-丙酸(142毫克，0.8毫摩爾)及NaOH(2.24克，56毫摩爾)在曱醇(20毫升)中的溶液于70。C下攪拌1小時。將混合物以水(400毫升)稀釋，并通過添加2NHC1水溶液，調(diào)整pH至pH2。將溶液以DCM萃耳又兩次，并4吏合并的有才幾萃液以Na2S04脫水干燥，過濾及濃縮。4吏粗產(chǎn)物通過預(yù)備的HPLC(WatersXterraMS1830x75毫米，IO微米，90%至5%水，含有0.5%曱酸，在乙腈中)純化，而得3-{4-[3-酮基-3-((laS,5aR)畫l,l，2-三甲基畫l,la，5，5a畫四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙烯基]-苯基}-丙酸(125毫克)，為黃色樹脂；LC-MS:tR=1.07分鐘，[M+l]+=381.18.實(shí)例255至259于3-(4-氨基-3，5-二曱基-苯基)-l-(UaS,5aR)-1，1,2-三甲基-1,1&,5,5&-四氫-3-辟？環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮(7毫克，0.02毫摩爾，實(shí)例216)與適當(dāng)烷基化劑(5當(dāng)量)在DMF(0.5毫升)中的;容液內(nèi)，添加NaHC03(25毫克)與NaI(5毫克)。將混合物在120。C下攪拌3小時，冷卻至室溫，以醋酸(0.2毫升)稀釋，并通過預(yù)備的HPLC(WatersSymmetryCI819x50毫米，5孩!米，10至95%乙腈，在含有0.5%曱酸的水中)分離，而得所要的產(chǎn)物，為無色至淡黃色樹脂。<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>實(shí)例260:GTPyS檢測以測定EC50值gtpys結(jié)合才企測系在96孔樣t滴定板(Nunc,442587)中，于最后體積200微升中，使用表達(dá)重組人類SIPI受體的CHO細(xì)胞的細(xì)胞月莫命J劑進(jìn)4亍。才企須'J條^牛為20mMHepes(Fluka,54461)，100mMNaCl(Fluka,71378),5mMMgC12(Fluka，63064),0.1%BSA(Calbiochem,126609)，1juMGDP(Sigma,G-7127)，2.5%DMSO(Fluka,41644)，50pM35S-GTPyS(AmershamBiosciences,SJ1320)。pH值為7.4。使待測化合物溶解，并稀釋于100%DMSO中，及在150微升上述檢測緩沖劑中，于"S-GTPyS不存在下，在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。于添加5(M鼓升"S-GTPyS后，使4企測物在室溫下培養(yǎng)l小時。經(jīng)由反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Multiscreen壽反(Millipore,MAHFC1H60)4吏才企測纟冬止，<吏用4尋自PackardBioscience的細(xì)月包采集器，并將板以冰冷IOmMNa2HP04/NaH2P04(70%/30%)洗滌，干燥，于底部密封，并于添加25樣么升Microscint20(PackardBioscience,訂單#6013621)后，于頂部密封。細(xì)胞膜結(jié)合的358-GTPYS系以4尋自PackardBioscience的TopCount測量。EC50為引致最高專一"S-GTPYS結(jié)合的50。/。的激動劑濃度。專一性結(jié)合系經(jīng)由從最高結(jié)合減去非專一性結(jié)合而測得。最高結(jié)合系為于10juMS1P存在下，結(jié)合至Multiscreen板的化合物量。非專一性結(jié)合系為在此檢測中，于激動劑不存在下的結(jié)合量。表1顯示一些本發(fā)明化合物的EC50值。EC50值系根據(jù)上述方法測得。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>實(shí)例261:活體內(nèi)功效的評#"式(I)化合物的功效系在口月良沖史予3至30毫克//>斤式(I)化合物至血壓正常ijM生Wistar大鼠之后，通過測量循環(huán)'淋巴細(xì)力包進(jìn)4亍評估。動物系被飼養(yǎng)在氣候控制條件中，具有12小時-亮/暗循環(huán)，且具有自由獲取的大鼠食物與飲用水。于藥物施用之前及3、6及24小時后，收集血液。^f吏全血液4妄受血液學(xué)4企測，4吏用Advia血液學(xué)系纟克(BayeH貪斷劑，Zurich,Switzerland)。所有#:據(jù)均以平均值±SEM呈現(xiàn)。統(tǒng)計分一斤系通過方差分析-(ANOVA),4吏用Statistica(StatSoft)與Student畫Newman-Keuls禾呈序進(jìn)行，供多重比較。當(dāng)p〈0.05時，拒絕虛無假設(shè)。作為實(shí)例，表2系顯示在口服投予10毫克/公斤本發(fā)明的三種化合物至血壓正常雄性Wistar大鼠后6小時，當(dāng)與僅以J某介物處理的動物組群比較時，對于淋巴細(xì)胞計數(shù)的作用。實(shí)例的化合物、淋巴細(xì)胞計數(shù)71-68%82-59%107-59%權(quán)利要求1.一種化合物，其系選自由式(I)的噻吩組成的群id="icf0001"file="S2006800174308C00011.gif"wi="65"he="73"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式(I)其中A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-、-NH-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NH-；R1表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基或鹵素；R2表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；R3表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COON、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-3-丙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-酮基-2-乙氧基、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)n-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；R31表示氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、2-羥乙基、2-羥基-1-羥甲基-乙基、2-C1-5-烷氧基乙基、3-羥丙基、3-C1-5-烷氧基丙基、2-氨基乙基、2-(C1-5-烷氨基)乙基、2-(二-(C1-5-烷基)氨基)乙基、羧甲基、C1-5-烷基羧甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；R32表示氫、甲基或乙基；R33表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、正-丁基氨基或二甲氨基；R34表示羥甲基、羥乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基；k表示整數(shù)1、2或3；m表示整數(shù)1或2；n表示0、1或2；及R4表示氫、C1-5-烷基、甲氧基或鹵素；及構(gòu)型異構(gòu)體，譬如光學(xué)上純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，譬如外消旋物，非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)外消旋物，及非對映異構(gòu)外消旋物的混合物，以及此種化合物的鹽與溶劑復(fù)合物，及形態(tài)學(xué)形式。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R3表示2,3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷畫3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯烷畫3-羧酸)畫l國基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基-曱基、(吡咯烷-2-歡酸)-l-基-曱基、(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2--乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)國l-基]-丙基、3畫[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2_羧酸01-5-步克基酉旨)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-2-乙?；?-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)畫CH2-NR31R32、2-羥基畫3-甲氧基畫丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2畫p比咯烷-l-基-乙氧基、3-吡咯烷-l-基-丙氧基、2-哌。秦-l-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-l-基-丙氧基、3-[4-(Cl-5-烷基)-哌。秦-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-。比咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酉旨)-l-基]-丙氧基、3-[(2畫羥基畫p比咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁烷基))-l-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-l-基)-1-酮基-2-乙氧基、3-氨甲?；?丙氧基、3-(Cl-5-烷基氨甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡p各烷)--基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基—3-哌嗪-l-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌。秦-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嚷-l-基]-丙氧基、2-羥基-3漏嗎啉-4-基畫丙氧基、畫NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k畫NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2國NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,其中R31，R32，R33及R34均根據(jù)權(quán)利要求l中的定義，且R4表示氬、C1-5-烷基或鹵素。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中以式(I)表示的化合物系構(gòu)成1，1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-碌u-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯衍生物的(laS,5aR)-異構(gòu)體。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A表示-CH2-CH2-。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A表示-NH-CH2-。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A表示-CH2-0-。7.才艮據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫，且R2與R4表示曱基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4系在關(guān)于R3的鄰位。9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫，R2表示曱基，且R4表示在關(guān)于R3的鄰位的乙基。10.才艮據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫，R2表示甲氧基，且R4表示氯基或氟基，兩者均在關(guān)于R3的鄰位。11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示氫，R2表示甲基，且R4表示在關(guān)于R3的鄰位的氯基。12.根據(jù)權(quán)利要求1與3至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示2，3-二羥基丙基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基-曱基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-l-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸(:1-5-烷基酯)-l-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-COON、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、《0-~1131或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32,且其中R31與R32均根據(jù)權(quán)利要求1中的定義。13.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-l-基-乙氧基、2-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(Cl-5-烷基)-哌,-l-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4_基_丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-他咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-他咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-["比咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(p比p各烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、3-氨甲?；?丙氧基、3-(Cl-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥乙基氨曱?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸Cl-5-烷基酯)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-p比咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基〗-丙氧基、2_羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基、2-鞋基_3_[4_(2-羥基-乙基)-哌。秦-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉_4_基_丙氧基，且其中R31與R32均根據(jù)權(quán)利要求1中的定義。14.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-OCH2-CONR31R32或-OCH2-CH(OH)腸CH2-NR31R32，其中R31表示曱基或2-幾乙基，且R32表示氫。15.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中議3表示-00^2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-l-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-p比咯烷)-l-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-口比咯烷)-l-基]-丙氧基、-0-CH2-CONR31R32、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-l-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)畫l-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-l-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(Cl-5-烷基)-哌嗪-l-基]-丙氧基，且其中R31與R32均根據(jù)權(quán)利要求1中的定義。16.根據(jù)權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示-CH2-(CH2)k-NHS02R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R33、-OCH2-(CH2)m-NHS02R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34,且其中R33與R34均根據(jù)權(quán)利要求l中的定義。17.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其系選自由以下組成的組3-[4-(3-氨基陽丙基)-苯基]-l-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基陽1，1^5,5&-四氫-:3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-[4-(3-甲氨基-丙基)-苯基]-l-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，3，5，53-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙基]-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1，1^5,53-四氬-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[3-(2-鞋基-1-羥曱基-乙氨基)-丙基]-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，1-{4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1,1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-(2誦雍基-3-{2-甲基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l，l，2-三甲基-l，la，5,5a-四氬-3_硫_環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙氨基)-丙酸，3-[3-氯基-4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-苯基]-l-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-(3-{2-氯基-4陽[3隱酮基-3-"laS,5aR)-1,1,2畫三曱基-l,la，5,5a-四氫一3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-輕基-丙氨基)-丙酸，3-[3，5-二曱基-4-(2-曱氨基-乙氧基)-苯基]-l-(UaS,5aR)-1,1，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-:3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮，3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3,5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-(UaS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-乙氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1,2陽三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫畫環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)陽丙-l-酮，3-[3,5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-l-((laS,5aR)-l，l,2-三曱基-l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，1-(2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS,5aR)-1，1，2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基)-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二曱基-苯基}-1-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1，1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，(3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS，5aR)-1,1，2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3—硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙氨基)-醋酸，3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3_[4-(2-羥基-3-曱氨基-丙氧基)-3,5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，13，5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4—[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-l-羥曱基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二曱基-苯基}-1-((laS，5aR)-U,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-l，l，2-三曱基-l，la，5,5a-四氳—3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-醋酸，1-(3陽{2，6陽二甲基-4-[3-酮基-3-"laS，5aR)隱l，l,2-三曱基-1,1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-輕基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，2-{2,6-二曱基-4-[3-酮基畫3-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-l，la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜乙酰胺，2-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS,5aR)-1，1,2畫三曱基陽l，la，5，5a-四氳-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-笨氧基)-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺，3-{3-乙基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲基-苯基}-1-((laR,5aS)-1,1,2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)丙-l-酮，3-[3-氯基-5-曱氧基-4-(2-曱氨基-乙氧基)-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-l,la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-[3-氯基-4-(2-二曱氨基-乙氧基)-5-曱氧基-苯基]-1-"laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1，1a，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，3-{3-氯基-4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-5-曱氧基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-1,13，5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二晞-4-基)-丙-l-酮，1-(2-{2-氯基-6-甲氧基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1，2-三曱基-1,13,5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，3-{3-氯基-4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲氧基-苯基}-1-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，3-{3-氯基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-曱氧基-苯基}-1-((laS,5aR)匿l，l，2-三曱基-l,la，5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)陽丙-l-酮，3-(3-{2-氯基-6-曱氧基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-1,1^5，5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，3-[3-氯基-4-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-5-曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1,1a,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-1-酮，N-(2-{2，6畫二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2陽三曱基-1，1^5，5&-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-甲烷磺酰胺，乙烷磺酸(2-{2,6-二曱基-4-[3-酮基陽3-"laS，5aR)-1，1，2-三曱基-Ua,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺，丙烷-l-磺酸(2-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,1^5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并{3]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺，N-(3函{2，6垂二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1,2-三曱基-l,la,5,5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基卜丙基)-曱烷磺酰胺，N-(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1，2-三曱基-1,13,5，53-四氫_3_硫_環(huán)丙并[3]環(huán)戊二烯_4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-曱烷磺酰胺，乙烷磺酸(3-{2,6-二曱基-4-[3-酮基-3-((laS，5aR)-1，1，2-三曱基-l，la,5，5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺，丙烷-l-磺酸(3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基畫3-"laS,5aR)-1,1,2-三曱基-1,13,5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并間環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺，N-(3-{2,6-二甲基-4-[3-酮基-3-("aS,5aR)-1,1,2-三曱基-Ua,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺，及N-(3-{2，6-二甲基-4-[3-酮基-3隱((laS,5aR)-1,1，2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺。18.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其系選自由以下組成的組3-[4-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-3，5-二曱基-苯基]-1-((laS，5aR)-1,1,2-三曱基-1，"5,5&-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，2-氨基-N-(3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS，5aR)-1，1，2-三曱基-1，13,5,53-四氫-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基畫丙基)-乙酰胺，3-{2，6-二曱基-4-[3-酮基-3-"laS,5aR)隱l，l,2-三曱基-l,la，5，5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并問環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基)-N-(2-羥基-l-羥曱基-乙基)-丙酰胺，3-[4-(2,3-二羥基-丙基)-3,5-二甲基-苯基]-1-((iaR，5aS)-1，1,2-三甲基-l,la,5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙-l-酮，N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-l，l,2-三曱基-Ua,5,5a-四氫-3-硫—環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺，3-{2-乙基-6-曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1，1,2-三甲基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基》-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺，3-{2-乙基-6-曱基-4-[3-酮基-3-((laS,5aR)-1,1,2-三甲基-l，la，5，5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯-4-基)-丙基]-苯基卜N-(2-羥基-l-羥甲基-乙基)-丙酰胺，3-[3，5-二氯-4-(2-羥基-3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-1-((1&8,5&10-1，1，2-三甲基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮，3-[4-(2-羥基-乙氨基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(UaS，5aR)-1，1,2-三曱基-l,la，5,5a-四氫-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-S同，及3_[4_(3-羥基-丙氨基)-3,5-二甲基-苯基]-1-(UaS，5aR)-1，1,2-三曱基-l，la,5，5a-四氬-3-硫-環(huán)丙并[a]環(huán)戊二烯4-基)-丙-l-酮。19.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載劑。20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求19的醫(yī)藥組合物，其系作為藥劑4吏用。21.—種根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物于醫(yī)藥組合物制備上的用途，該組合物系用于預(yù)防或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的疾病或病癥。22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其系用于預(yù)防或治療選自如下的疾病或病癥移植器官的排斥，該器官選自腎臟、肝臟、心臟及肺臟；因干細(xì)力包移才直所導(dǎo)致的移才直物抗宿主疾病；自身免疫綜合癥，選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏?。患爱?立性皮炎。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新穎噻吩衍生物，其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。該化合物系特別充作免疫抑制劑。文檔編號A61K31/381GK101180050SQ200680017430公開日2008年5月14日申請日期2006年3月20日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者克勞斯·米勒,奧利弗·內(nèi)勒,戴維·萊曼,托馬斯·韋勒,約爾格·韋爾凱爾,馬丁·博利,鮑里斯·馬泰斯申請人:埃科特萊茵藥品有限公司