專利名稱：：鐵在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及例如去鐵酮(L1)、deferitrin和4-3,5-雙(2-羥基苯基)-l,2，4-三唑-l-基]苯甲酸(后文中稱作"化合物I")或其藥學(xué)上可接受的鹽的鐵螯合劑在制備用于預(yù)防和/或治療例如人的肝病的藥物組合物中的用途，其中鐵在該病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，所述肝病包括病毒性疾病，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、'隄性丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染；和非病毒性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝??；以及肝癌，如肝腺癌(例如肝細(xì)胞癌，也稱作肝癌)，本發(fā)明還涉及預(yù)防所述疾病惡化的方法。
背景技術(shù)：
：在美國(guó)，肝病是造成死亡的十大誘因之一，每年造成超過(guò)30000人死亡，例如參見(jiàn)VongS等人，肝臟病學(xué)(H印atology);2004,39:476-483。丙型肝炎的慢性感染是導(dǎo)致肝病的最主要原因，也是引起肝纖維化和肝硬化的主要原因。在部分被感染的個(gè)體中，它還與肝細(xì)胞癌的惡化有關(guān)。采用當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)，即用干擾素和利巴韋林進(jìn)行治療時(shí)，只能使約一半的被治療患者體內(nèi)的病毒得到清除。非酒精性脂肪性肝炎是一種與肝纖維化有關(guān)的代謝綜合征，有大約20%的病例會(huì)發(fā)展成肝硬化，例如參見(jiàn)Ong等人，Am.JGastroenterol2003,98:1915-1917。當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)，即控制代謝參數(shù)和減輕體重，只對(duì)少數(shù)患者有效。非酒精性脂肪性肝炎(或稱為NASH)是一種常見(jiàn)的并且經(jīng)常是"潛伏的(silent)"肝病。它與酒精性肝病類似，但是這種疾病發(fā)病于少量飲酒或不飲酒的人群。NASH的主要特征是肝肥大，并伴有炎癥和損傷。大多數(shù)NASH患者感覺(jué)良好并沒(méi)有意識(shí)到他們的肝臟有問(wèn)題。然而，NASH可能是很嚴(yán)重的并可導(dǎo)致肝硬化，在肝碩/f匕中，肝臟永久性地凈皮損傷而不再能4艮好地工作。2%到5%的美國(guó)人受到NASH的影響。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是造成肝功能試驗(yàn)升高的常見(jiàn)原因，組織學(xué)上表現(xiàn)為在肝細(xì)胞中可見(jiàn)到脂肪沉淀、原發(fā)性大嚢泡。盡管在大多數(shù)病例中為良性病癥，但是高達(dá)20%的NAFLD患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH),并可^A成肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NAFLD的一些風(fēng)險(xiǎn)因素已得到確認(rèn)，包括體重指數(shù)(BMI)升高、2型糖尿病、年齡增加和高甘油三脂血癥。認(rèn)為NAFLD的病理生理學(xué)^4是胰島素抵抗。多數(shù)專家^人為NAFLD是代謝綜合癥的肝臟表象，包括那些同時(shí)具有胰島素抵抗、肥胖、高血壓和血脂異常的患者。NAFLD患者會(huì)^A成胰島素抵抗?；衔颕為4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-[l，2，4-三唑-l-基]苯甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下美國(guó)專利No.6465504Bl中公開(kāi)了游離酸形式、其鹽和其晶體形式的化合物I?；衔颕為活性組分?；衔颕為一種鐵螯合劑，其已顯示出能有效地選擇性除去模型系統(tǒng)和人中的鐵，例如參見(jiàn)HershkoC等人，血液(Blood),2001,97:1115-1122;NisbetBrownE等人，柳葉刀(Lancet),2003，361:1597-1602。但是，人們并不知道化合物I對(duì)治療上述肝病是有效的。特別是，需要找到一種可供選擇的肝病的治療方法，所述肝病例如為鐵在其中發(fā)揮作用的肝病，例如由病毒性感染引起的肝病，例如慢性丙型肝炎。另外，還需要找到一種肝病(例如，慢性丙型肝炎)的治療方法，在用標(biāo)準(zhǔn)治療方法如干擾素和利巴韋林治療時(shí)，所述肝病是難治的、不響應(yīng)的或不能完全治愈或難以持續(xù)控制。除非另有說(shuō)明，后文中"化合物I"是指化合物I的游離酸形式、其藥學(xué)上可接受的鹽以及其晶體形式。下式的Deferitrin:(45>2-(2，4國(guó)二羥基苯基)曙4-甲基-4，5-二氫-1，3-噻唑-4國(guó)甲酸及其制備方法公開(kāi)在2000年3月9日公開(kāi)的WO00/12493中。EP093498Bl中公開(kāi)了去鐵酮3-羥基-l，2-二甲基-4-(l,4)吡啶酮及其藥學(xué)上可接受的制劑。本發(fā)明人已證實(shí)化合物I可用于除去體內(nèi)的鐵，并提出除去體內(nèi)的鐵(例如將鐵除至近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài))對(duì)某些肝病將是有益的，所述肝病例如為病毒性肝病，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述益處可以是但不限于預(yù)防或減少肝纖維化和/或肝硬化。本發(fā)明人已證實(shí)化合物I可用于從體內(nèi)(例如肝臟內(nèi))除去鐵，并提出除去體內(nèi)的鐵(例如將鐵除至近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài))，并聯(lián)合隨后或同時(shí)給予的抗病毒藥物對(duì)某些肝病將是有益的，所述抗病毒藥物例如但不限于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如細(xì)胞因子、干擾素、a-干擾素)和/或核苷類抗代謝物(如利巴韋林)，所述肝病例如為病毒性肝病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝，所述益處可以是但不限于預(yù)防或減少肝纖維化和/或肝硬化。鐵的近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài)是指肝臟內(nèi)鐵的含量低于正常值，特別是指每克干重肝臟中鐵的含量低于0.5mg。正常值是指每克干重肝臟中鐵的含量為0.5至1.5mg。例如，根據(jù)本發(fā)明，肝臟中4失的含量為0.4mg/g肝臟干重，就相當(dāng)于處于近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài)。也可以通過(guò)測(cè)量4失蛋白的水平來(lái)監(jiān)測(cè)鐵的近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài)。血液中鐵蛋白的濃度為約10到30ng/ml血液時(shí)相當(dāng)于正常的鐵蛋白水平。例如，血液中鐵蛋白的濃度為5ng/ml血液時(shí)就可以認(rèn)為相當(dāng)于處于鐵的近缺乏狀態(tài)或缺乏狀態(tài)。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，也稱作細(xì)胞因子，包括一組能夠改變免疫防御從而能夠提高、指揮或恢復(fù)身體與疾病斗爭(zhēng)的能力的產(chǎn)品。所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如包括集落刺激因子(粒細(xì)胞集落刺激因子)-G-CSFs,粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子-GM-CSFs，干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCGF)，紅細(xì)胞生成素、干擾素、白介素(ILs)，腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑，以及胸腺肽al，也稱作胸腺法新，ZADAXIN,根據(jù)本發(fā)明，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑優(yōu)選干擾素。"核苷類抗代謝物，，是指能夠干擾病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制的核苷類抗代謝藥物。根據(jù)本發(fā)明，"核苷類抗代謝物"例如為但不限于利巴韋林，其結(jié)構(gòu)式為l-(P-D-呋喃核糖基)-lH-l,2,4-三唑-3-甲酰胺，或者ValeantPharmaceuticalsInternational乂〉司生產(chǎn)的viramidine，即ICN3142，其結(jié)構(gòu)式為l-[(2R，3R，4S,5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)氧雜環(huán)戊-2-基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺(通常也稱作l-(P-D-呋喃核糖基)-l，2，4-三唑-3-甲酰胺)，或者為valopicitabine，艮卩NM283(IndenixPharmaceutical)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及化合物I或者deferitrin或去鐵酮在治療4失在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病中的用途，例如治療會(huì)導(dǎo)致肝纖維化和/或肝多更化和/或J^A成肝癌，如肝腺癌(例如肝細(xì)胞癌)，且鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病。本發(fā)明還涉及化合物I或者deferitrin或去鐵酮在制備用于治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病會(huì)導(dǎo)致肝纖維化和/或肝硬化和/或肝炎，例如病毒性肝病，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒(例如1、2、3、4或5基因型慢性肝炎病毒)感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染。本發(fā)明還涉及化合物I或者deferitrin或去鐵酮在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病可導(dǎo)致肝纖維化和/或肝硬化和/或肝炎，例如非病毒性肝病，例如，非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病。本發(fā)明還涉及化合物I或者deferitrin或去鐵酮在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病可導(dǎo)致肝纖維化和/或肝硬化和/或肝炎如病毒性肝病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染，并隨后或同時(shí)給予抗病毒藥物，例如生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如干擾素、IFNa、聚乙二醇干擾素)和/或核苷類抗代^t物(如利巴韋林)。本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法來(lái)制備，這些藥物組合物適于經(jīng)腸內(nèi)(例如口服)和胃腸外給藥至溫血?jiǎng)游?包括人類)，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種藥理學(xué)上的有效成分，它可以單獨(dú)使用或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合使用，所述栽體特別是那些適合于腸內(nèi)或胃腸外使用的載體。本發(fā)明劑型的優(yōu)選給藥途徑為口服。在國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)097/49395和WO2004/035026中公開(kāi)了化合物I的口服制劑。本發(fā)明涉及治療患有鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的溫血?jiǎng)游?例如人類)的方法，所述方法包括將化合物I或deferitrin或去4失酮給藥至需要此種治療的動(dòng)物，給藥劑量為在治療上可以有效地除去鐵的劑量，在患有丙型肝炎(如丙型慢性肝炎)的情況下，隨后或者同時(shí)給予抗病毒藥物，或者在患有非酒精性脂肪性肝炎的情況下，同時(shí)使用或不使用其它治療方法。本發(fā)明涉及將化合物I或deferitrin或去鐵酮給藥至患有鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的人類患者的方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I:被制成分歉片。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I以多晶型A形式存在。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I以多晶型A形式存在，并被制成M片。本發(fā)明涉及化合物I或者deferitrin或去鐵酮在制備治療肝病的藥物中的用途，所述肝病例如病毒性肝病(如慢性丙型肝炎)，當(dāng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療(如用IFN、IFN-a治療)或者用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如IFN)和核苷類抗代謝物(如利巴韋林)的組合產(chǎn)品治療時(shí)，所述肝病是難治的、不響應(yīng)的或是不能完全控制的、或難以持續(xù)性響應(yīng)的。本發(fā)明涉及商品包裝產(chǎn)品，該商品包裝產(chǎn)品包含化合物I以及將所述化合物給藥至患有肝病(如病毒性肝病、慢性丙型肝炎)的患者的使用說(shuō)明書。本發(fā)明還涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品例如為組合制劑或者藥物組合物，其包含(a)鐵鰲合劑和(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核酸類抗代謝物。本發(fā)明還涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品例如為組合制劑或者藥物組合物，其包含(a)選自化合物I、deferitrin和去鐵酮的鐵鰲合劑和(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核酸類抗代謝物。本發(fā)明還涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品例如為組合制劑或者藥物組合物，其包含(a)鐵鰲合劑，其為化合物I或deferitrin和(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核酸類抗代謝物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含(a)化合物I和(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核酸類抗代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括(a)化合物I和(b)選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a的干擾素和/或選自利巴韋林、viramidine或valopicitabine的核酸類抗代謝物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"組合制劑，，特別定義為"套裝產(chǎn)品(kitofpart)"，意思是上述定義的組合搭檔(a)和(b)可以獨(dú)立給藥，或者以含有不同量的組合搭檔(a)和(b)的不同的固定組合產(chǎn)品使用，上述使用(給藥)例如可以在同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。然后可將"套裝產(chǎn)品"中的各部分例如同時(shí)或者按時(shí)間順序錯(cuò)開(kāi)給藥，即在不同的時(shí)間點(diǎn)并以相同或不同的時(shí)間間隔將"套裝產(chǎn)品"中的任何一部分給藥。例如，為了滿足被治療的患者亞群的需要或者單個(gè)患者的需要，在組合制劑中被給藥的組合搭檔(a)的總量與組合搭檔(b)的總量的比例可以變化。本發(fā)明還涉及所述組合產(chǎn)品在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病能導(dǎo)致肝纖維化和/或肝石更化和/或肝炎，例如病毒性肝病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、戊型肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、HIV感染，優(yōu)選為慢性丙型肝炎。本發(fā)明涉及商品包裝產(chǎn)品，該商品包裝產(chǎn)品包含化合物I以及選自生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素，例如干擾素a)和核酸類抗代謝物(如利巴韋林)的抗病毒藥物。本發(fā)明涉及商品包裝產(chǎn)品，該商品包裝產(chǎn)品包含化合物I以及將化合物I和至少一種選自生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素，例如干擾素a)和核酸類抗代謝物(如利巴韋林)的抗病毒藥物一起給藥的使用說(shuō)明書。本發(fā)明涉及deferitrin在治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病中的用途，例如用于治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，且能導(dǎo)致肝纖維化和/或肝硬化和/或發(fā)展成肝癌的肝病，例如肝腺癌(例如肝細(xì)胞癌)。本發(fā)明涉及deferitrin在治療病毒性肝病(例如慢性丙型肝炎)中的用途。發(fā)明詳述相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)?zāi)Ｐ?，以證明上述的除去過(guò)量的鐵對(duì)肝病的有益作用。這樣的化合物的藥理學(xué)活性例如可以通過(guò)下述實(shí)施例的方法，由體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)或適當(dāng)?shù)呐R床研究來(lái)證實(shí)。適當(dāng)?shù)呐R床研究是例如對(duì)肝病患者進(jìn)行的開(kāi)放性非隨機(jī)性劑量遞增的鐵清除研究，以及對(duì)肝病患者進(jìn)行的隨機(jī)性雙盲安慰劑對(duì)照的鐵清除試驗(yàn)。根據(jù)所使用的藥物組合物、給藥方式、個(gè)體內(nèi)存在的鐵過(guò)量的程度、要治療的肝病類型或肝病的嚴(yán)重程度，化合物I的有效劑量可以改變。還可以根據(jù)包括個(gè)體的腎功能和肝功能的狀況的許多其它因素來(lái)選擇給藥方案。本領(lǐng)域普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以很容易地確定和開(kāi)處使鐵缺乏或近缺乏的有效量的化合物，從而達(dá)到有效治療。根據(jù)所述的患者的年齡、個(gè)體狀況、給藥方式和臨床表象，將有效劑量，例如將日劑量為100到3000mg活性成分的化合物I給藥至體重約為70kg的溫血?jiǎng)游?例如人類)，例如5-40mg/kg體重/天。溫血?jiǎng)游飪?yōu)選為人類。化合物I可以以5-40mg/kg/天的劑量給藥。對(duì)兒童而言，劑量?jī)?yōu)選為5-40mg/kg體重/天?；衔颕的日劑量例如為每天將100到3000mg的活性成分給藥至溫血?jiǎng)游?例如人類)。對(duì)日劑量沒(méi)有足夠響應(yīng)的患者而言，可以考慮安全地進(jìn)行劑量遞增，只要他們能夠得到有益的治療并且不出現(xiàn)最大容許毒性就可以。例如以商標(biāo)Copegus、Rebetol、Ribasphere、Vilona、Virazole市售的利巴韋林可以根據(jù)生產(chǎn)商的使用說(shuō)明書進(jìn)行給藥，或者例如以每天約200mg、最高至約1200mg的劑量給藥。利巴韋林是一種口服藥物。依據(jù)體重，利巴韋林可以以200mg的膠嚢每日給藥2次作為總的日劑量。對(duì)于體重少于75千克(165磅)的患者而言，利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)劑量例如可以為1000mg，對(duì)體重超過(guò)75千克的患者而言，利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)劑量例如可以為1200mg。在某些情況下，可以建議為800mg的劑量(每日2次，每次400mg)。干擾素例如為干擾素a-2a(Roferon-A;Hoffmann-LaRoche);干擾素a-2b(Intron-A;Schering-Plough);復(fù)合干擾素(Infergen;Intermune);k乂及聚乙二醇干擾素(peginterferon)(有時(shí)也稱作聚乙二醇干擾素(pegylatedinterferon)),例如聚乙二醇千擾素a-2b(Peg陽(yáng)Intron;Schering-Plough)和聚乙二醇干擾素a-2a(Pegasys;Hoffmann-LaRoche);干擾素co(Intarcia);Multiferon(Viragen)、母干擾素(FlamelTechnologies)和Albuferon(HumangenomeSciences).例如可以皮下給藥聚乙二醇干擾素a-2a,例如以固定劑量，例如每周180孩i克(mcg)。例如可以以基于重量的劑量每周一次皮下給藥聚乙二醇干擾素a-2b，例如1.5mcg/千克/周，例如每周75至150mcg。例如根據(jù)體重，可以以每天1百萬(wàn)至1千萬(wàn)單位劑量將干擾素給藥。可以連續(xù)2周每天給藥一次，隨后每周給藥3次或者例如每周3次將干擾素給藥。聚乙二醇干擾素a例如可以每周給藥一次。本發(fā)明涉及將藥學(xué)上有效量的化合物I每日一次給藥至患有肝病的人類患者的方法，所述肝病與例如慢性丙型肝炎感染或非酒精性脂肪性肝炎的誘因有關(guān)本發(fā)明涉及將藥學(xué)上有效量的化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物給藥至患有肝病的人類患者的方法，所述肝疾與例如慢性丙型肝炎感染或非酒精性脂肪性肝炎的誘因有關(guān)，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a,所述核苷類抗代謝物例如選自利巴韋林、viramidine或valopicitabine。本發(fā)明特別涉及這樣一種方法，其中每日給予成年人或兒童劑量為50至4000mg的化合物I。在有丙型肝炎感染的情況中，給予化合物I的同時(shí)或隨后可以給予抗病毒藥物(例如生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，例如干擾素，例如干擾素a)和/或核普類抗代謝物(例如viramidine、valopicitabine或利巴韋林)。本發(fā)明可特別涉及從患有肝病的個(gè)體中去除鐵，去除鐵對(duì)這些個(gè)體是有益的，這些個(gè)體由于其同時(shí)患有貧血癥或其它禁忌癥，不能釆用靜脈切開(kāi)術(shù)來(lái)治療。另外，本發(fā)明可特別涉及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方法不響應(yīng)的丙型肝炎患者。本發(fā)明還涉及每日一次周期性給予患有肝病的人類患者藥學(xué)上有效量的化合物I的方法，所述周期優(yōu)選為每2個(gè)月或3個(gè)月給藥14天或2周或者每月給藥7天。本發(fā)明特別涉及這樣一種方法，其中給予成年人或兒童12化合物I的每日劑量為50至4000mg,優(yōu)選為1000mg。本發(fā)明涉及-具有下式的化合物I在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，-化合物I在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病為慢性丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎，-化合物I在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途，所述肝病如慢性丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎，其中經(jīng)所述治療后鐵處于缺乏或近缺乏狀態(tài)，-化合物I在制備治療過(guò)量的鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途。-上述用途，其中以相當(dāng)于50mg至4000mg化合物I的日劑量將化合物I給藥。-治療患有鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括將可去除過(guò)量鐵的有效量的化合物I給藥至需要此種治療的哺乳動(dòng)物。-組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a。-組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a，所述核苦類抗^Ri射物,H口選自利巴韋林、viramidine或valopicitabine。-組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素ot-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b和聚乙二醇干擾素a-2a，所述核苷類抗代謝物例如選自利巴韋林、viramidine和valopicitabine。-組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a，所述核苷類抗代謝物例如選自利巴韋林。-包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物的組合產(chǎn)品在制備治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方法不響應(yīng)的慢性丙型肝炎患者的藥物中的用途，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a，所述核苷類抗代i射物例:i口選自利巴韋林、viramidine或valopicitabine。-包含化合物I和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物的組合產(chǎn)品在制備治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方法不響應(yīng)的慢性丙型肝炎患者的藥物中的用途，所述生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑例如為干擾素，例如選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b和聚乙二醇干擾素a-2a，所述核苷類抗代謝物例如選自利巴韋林、viramidine和valopicitabine。下述實(shí)施例用以舉例說(shuō)明本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不只限于這些實(shí)施例中所述的特定的條件或細(xì)節(jié)。實(shí)施例實(shí)施例1:證實(shí)化合物I鐵螯合作用的臨床研究在24名成年P(guān)-地中海貧血癥患者中對(duì)化合物I進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的劑量遞增試驗(yàn)，在試驗(yàn)中評(píng)價(jià)化合物I的安全性、耐受性、PK和12天的累積4失平衡量(10mg/kg(n=5)、20mg/kg(n=6)、40mg/kg(n=7)、安慰劑(n-6))。將化合物I給藥后，它很快被吸收，并在整個(gè)間隔期一直存在于血液中。單劑量給藥后，化合物I的暴露量(Cmax和AUC)會(huì)隨化合物I的劑量成比例地稍微增大，但在穩(wěn)定狀態(tài)期間還是近似成正比的。在所有劑量水平時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)與單劑量給藥后相比，C^x提高了約25。/。至40%，化合物I的暴露量提高了1.8倍至2.2倍。與單劑量給藥后相比，在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)化合物I及其鐵絡(luò)合物的平均消除半衰期tm趨于延長(zhǎng)?？傮w來(lái)說(shuō)，在穩(wěn)定狀態(tài)，化合物I的t1/2約為12至13小時(shí)，鐵#物的11/2通常更長(zhǎng)一些(12至21小時(shí))。在整個(gè)收集間隔內(nèi)，化合物I及鐵^物的尿排泄很低(為化合物I劑量的0.04%至0.15%)。在該試驗(yàn)中，鐵平衡研究表明鐵的排泄呈劑量依賴性增加，幾乎全部從糞便排泄掉。螯合率是基于平均每天鐵的凈排泄量而來(lái)的，以相對(duì)于體重理論上可被鰲合的鐵的量與實(shí)際上排泄的鐵的量的比值來(lái)計(jì)算螯合率。認(rèn)為鰲合一個(gè)鐵原子需要2分子的化合物I，從而得到鐵的理論量?；衔颕的分子量為373.4，鐵為55.85。因此鰲合率可以通過(guò)下式來(lái)計(jì)算鰲合率=(4^#泄*2*373.4)/(劑量化合物x55.85)x100%劑量化合物和45U泄的單位為mg/kg體重。在活性藥物的全部3個(gè)劑量，都得到負(fù)的鐵平衡，10mg/kg劑量時(shí)平均約為0.127mg/kg/天，20mg/kg劑量時(shí)平均約為0.343mg/kg/天，40mg/kg劑量時(shí)平均約為0.564mg/kg/天。在40mg/kg劑量組觀察到顯著性差異。觀察到的鰲合率為16%(10mg/kg劑量組)、22%(20mg/kg劑量組)、15yo(40mg/kg劑量組)，參見(jiàn)Nisbet-Brown等，柳葉刀，361:1597-1602。實(shí)施例2:證實(shí)化合物I去除鐵的安全性和有效性的臨床研究該臨床研究是一個(gè)分為兩部分的試驗(yàn)，用以測(cè)試日給藥劑量為5至40mg/kg時(shí)化合物I將血清鐵蛋白(體內(nèi)貯存鐵的指標(biāo))水平降至低于100mcg/L的能力。在該試驗(yàn)的第一部分，選擇最佳的安全和有效劑量；在該試驗(yàn)的第二部分，每天以mg/kg給予該劑量的化合物I和每天以mg給予大約相似劑量的化合物I，并將其與采用靜脈切開(kāi)術(shù)減少鐵的療法的安全性和有效性進(jìn)行比較。實(shí)施例3:化合物I緩解LEC大鼠的自發(fā)性肝炎Long-Evanscinnamon(LEC)大鼠是一種表現(xiàn)遺傳性肝炎和自發(fā)性肝癌的突變品系。將化合物I對(duì)LEC大鼠急性肝炎模型的有效性進(jìn)行了測(cè)試。方法將雄性LEC大鼠經(jīng)管飼給予化合物I，劑量為0、14和28mg/kg/天，從6周齡開(kāi)始并持續(xù)到18周齡。在第9、12、14、16和18周齡時(shí)，在化合物1處理組和對(duì)照組中分別處死4只大鼠。大鼠處死后，收集外周血以檢測(cè)生化指標(biāo)(包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT))。對(duì)肝組織進(jìn)行組織學(xué)檢查。結(jié)果非處理組的大鼠(對(duì)照組)，血清ALT從第16周齡開(kāi)始增加，在第18周齡達(dá)到250UI/L。與對(duì)照組相比，經(jīng)化合物I處理組中的大鼠在18周齡時(shí)血清ALT的平均值土SD(標(biāo)準(zhǔn)偏差)顯著降低。用普魯士藍(lán)染色方法測(cè)定肝臟中鐵的積聚量，與對(duì)照組相比，經(jīng)化合物I處理組的肝臟中鐵的積聚量顯著降低。化合物I可以有效緩解LEC大鼠中由4失導(dǎo)致的急性肝炎。實(shí)施例4:對(duì)肝炎大鼠模型的測(cè)試Long-Evanschmamon(LEC)大鼠是一種表現(xiàn)遺傳性肝炎和自發(fā)性肝癌的突變品系。測(cè)試化合物I是否對(duì)LEC大鼠模型的肝炎a有有利的作用。方法和材料1)動(dòng)物品種和數(shù)量Long-Evanscinnamon(LEC)大鼠(n-45只/組)。分別在笫12、13、14、16、20、24周時(shí)各處死6只大鼠。2)給藥方式口服3)給藥劑量和持續(xù)時(shí)間14mg/kg和28mg/kg,最多至24周。實(shí)施例5:化合物I提高人肝臟中的ALT值A(chǔ)LT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶，也稱作SGPT,即血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)是肝損傷的特殊標(biāo)識(shí)物。ALT是肝臟細(xì)胞(例如肝細(xì)胞)產(chǎn)生的一種酶；與其它酶相比，ALT對(duì)肝病的診斷更有特異性。當(dāng)肝臟有損傷，例如肝炎、例如細(xì)胞膜損傷時(shí)，ALT通常會(huì)增加。在無(wú)肝損傷的普通患者中，ALT值約為零。纟嫂負(fù)荷的患者會(huì)^A為肝損傷，從而引起ALT值升高。所附試驗(yàn)結(jié)果表明化合物I可將ALT值升高的患者的ALT水平降回到基線水平值。上述患者為鐵超負(fù)荷的患者，并用不同劑量的化合物I治療l年。采用常規(guī)的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)來(lái)測(cè)定ALT,例如用BrinkmamiT、DreierJ、DiekmannJ、GottingC、KlaukeR、SchumannG、KleesiekK所描述的國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)參考方法(InternationalFederationofClinicalChemistryreferencemethod)。用新的國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)參考方法在37°C時(shí)篩選供血者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶的截?cái)嘀?cut-offvalue),見(jiàn)VoxSang,2003,85(3):159-64。所附試驗(yàn)結(jié)果表明適當(dāng)劑量的化合物I可以使具有ALT參數(shù)的患者的ALT值保持在基線值，也就是說(shuō)，使其ALT值不超過(guò)基線ALT值?；€ALT值的定義為由臨床試驗(yàn)登記階段的患者確定的患者的ALT值，也就是說(shuō)，ALT基線值為在開(kāi)始用化合物1治療之前患者的ALT值?；颊呓邮芨鞣N劑量的化合物I,在一個(gè)適當(dāng)劑量時(shí)，其體內(nèi)的鐵含量降低(如下所示，劑量為20和30mg/kg體重/天時(shí)的ALT值)。ALT值保持在基線值左右或者低于基線值。表l:用不同劑量的化合物I治療l年后，地中海貧血癥患者的ALT值(獨(dú)立試驗(yàn)，與表l的結(jié)果比較)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2:用不同劑量的化合物I治療l年后，不常貧血患者的ALT值<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例6:將化合物I給藥至患有慢性丙型肝炎(例如1基因型)的患者，所述患者對(duì)治療方法(包括干擾素(如聚乙二醇化干擾素)和利巴韋林)不響應(yīng)或不能持續(xù)響應(yīng)。測(cè)試了2到3個(gè)不同劑量的化合物I。每組患者數(shù)8-12。實(shí)施例7:給予患者-化合物I與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素a)的組合產(chǎn)品，-化合物I與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素a)及核苷類抗代謝物(例如利巴韋林)的組合產(chǎn)品，-化合物I與利巴韋林的組合產(chǎn)品。權(quán)利要求1.下式的化合物I在制備治療鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的藥物中的用途id="icf0001"file="S2006800176178C00011.gif"wi="36"he="29"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述肝病為慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病。3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述肝病為慢性丙型肝炎。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中經(jīng)治療后鐵狀態(tài)達(dá)到缺乏或近缺乏狀態(tài)。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的用途，其中化合物I以*片形式存在。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的用途，其中化合物I為多晶型A形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的用途，其中以相當(dāng)于50mg至4000mg的化合物I的日劑量將化合物I給藥。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任何一項(xiàng)的用途，其中每2個(gè)或3個(gè)月中至少2周每日一次給予化合物I。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8的用途，其中每月中至少7天每日一次給予化合物I。10.根據(jù)上a利要求中任何一項(xiàng)的化合物I的用途，該用途為治療過(guò)量的鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的用途。11.治療患有鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的肝病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括將能去除過(guò)量鐵的有效量的化合物I給藥至需要此種治療的哺乳動(dòng)物。12.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包含(a)化合物I和(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和/或核苷類抗代謝物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合產(chǎn)品，其中所述(b)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑為千擾素。14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合產(chǎn)品，其中所述干擾素選自干擾素a-2a、干擾素a-2b、復(fù)合干擾素、聚乙二醇干擾素a-2b或聚乙二醇干擾素a-2a。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合產(chǎn)品，其中所述核苷類抗代謝物選自利巴韋林、viramidine或valopicitabine。16.根據(jù)權(quán)利要求14的組合產(chǎn)品，其中所述核苷類抗代謝物為利巴韋林。17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中任何一項(xiàng)的組合產(chǎn)品在制備治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不響應(yīng)的'匱性丙型肝炎的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及4-[3，5-雙-(2-羥基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸(下文中稱作“化合物I”)在制備治療人類的肝病(鐵在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用)的藥物組合物中的用途，所述肝病包括病毒性疾病(例如慢性丙型肝炎)，可任選地與抗病毒藥物合用；還涉及化合物I在治療非病毒性疾病中的用途，所述非病毒性疾病例如為非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病。文檔編號(hào)A61K31/4196GK101180053SQ200680017617公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年5月30日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者D·阿爾貝蒂,H·尼克,L·G·羅伊卡耶爾,P·馬爾克斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司