專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于醫(yī)藥裝置和藥物制劑中的含有木葡聚糖的粘膜粘附性制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合應(yīng)用于人粘膜的粘膜粘附制劑，用作濕潤(rùn)和軟化劑或者作為局部和/或系統(tǒng)使用的藥物釋》文系統(tǒng)。粘膜是體腔內(nèi)表面的覆蓋膜以及直接或間接連接至外部的器官通道，即口腔、胃腸道、呼吸道和陰道腔。盡管每個(gè)單獨(dú)的器官存在一些差異，但粘膜基本由覆蓋器官腔或管道內(nèi)腔的上皮組成，更深入地由具有支撐功能的結(jié)締組織(固有膜或粘液真皮)組成；此組織可富有彈性纖維和^^巴細(xì)產(chǎn)生的分泌物來(lái)濕潤(rùn)。此類(lèi)液體主要由水、糖蛋白(黏蛋白)、脂類(lèi)、礦物鹽和酶組成。所有分泌液的基本功能均為通過(guò)潤(rùn)滑/水化過(guò)程、在"生態(tài)系統(tǒng)"腔的化學(xué)-物理和微生物水平上的控制過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞及其環(huán)境之間的相互作用，所述的"生態(tài)系統(tǒng)"腔也用作針對(duì)病原體的防御屏障。液體的減少分泌引起"干燥"的必然發(fā)生，其為與大量病理狀況相關(guān)的癥狀。實(shí)際上，大多數(shù)病例中，粘膜干燥是舍格倫綜合征的第一種臨床癥狀，舍格倫綜合征為一種影響外分泌腺、引起其活性漸進(jìn)性喪失的系統(tǒng)性自身免疫病。其臨床現(xiàn)象的特征在于減少眼淚和唾液分泌(伴有角膜結(jié)膜炎的目沐干澀、口干燥、吞咽困難)以及陰道粘膜和支氣管樹(shù)分泌的減少。陰道粘膜由非角質(zhì)化的復(fù)層扁平上皮組成。上皮的中間層顯示為富含糖原的細(xì)胞。上皮存在于無(wú)腺體的固有膜上并富含血管，大多數(shù)為靜脈。生理狀態(tài)下的粘膜由潤(rùn)滑液體所覆蓋，所述液體主要由子宮內(nèi)膜、子宮頸內(nèi)腺(子宮頸粘液)和主要前庭腺體(Bartolino腺體)產(chǎn)生(丄R.Berman等人，Eur.Urol.，38，20-29，2000)。生育期婦女的陰道液體一般是酸性的(pH3.5-4.5)，而青春期之前以及絕經(jīng)期之后分泌物趨向?yàn)閴A性。陰道液體是粘性的，水占主要成分(90-99%)，而黏蛋白(糖蛋白)按重量計(jì)占0.5-5%。勦蛋白是形成陰道液體的化學(xué)-物理特征的原因，尤其是粘性和粘膜粘附特性。陰道液體還包含細(xì)胞質(zhì)蛋白、酶(蛋白酶、P-葡糖醛酸糖苷酶、酸性和堿性磷酸酶及酯酶)、酸、膽固醇、脂類(lèi)、無(wú)機(jī)離子、乳酸、乙酸和脫落的上皮細(xì)胞。除了陰道粘液外，血清滲出液也存在于陰道中。粘液產(chǎn)生和不同成分的濃度在不同月經(jīng)周期過(guò)程中有所不同(M,M.Garrey，"GinecologiaIUustrata",Ed.IIPensieroScientifico，1974)。陰道粘液的產(chǎn)生主要受影響分泌物生物物理特性的性類(lèi)固醇的控制。激素改變可為粘液產(chǎn)生減少的原因，伴隨著隨后的陰道粘液潤(rùn)滑的降低(陰道干燥)。此種情況常常發(fā)生在絕經(jīng)期，此時(shí)由于循環(huán)的雌激素水平的降低，生殖器經(jīng)歷著解剖學(xué)構(gòu)造上的改變，伴隨著隨后形態(tài)學(xué)和功能特征的改變。印巢變得硬:化、子宮內(nèi)膜萎縮、腺體組分逐漸消失、子宮頸通道狹窄且子宮頸粘液消失、陰道變窄并失去其彈性、陰道壁變薄、萎縮和千燥。這種退化在陰道和宮頸絨毛膜中均非常明顯，且血漿滲出液消失。粘液產(chǎn)生的減少使粘膜暴露于對(duì)由于性交過(guò)程中可以發(fā)生的擦傷引起的感染的更大的易損性中。此類(lèi)易感性可由于絕經(jīng)期典型的陰道改變(細(xì)胞內(nèi)糖原的減少、pH和樣t生物群的改變)而進(jìn)一步增強(qiáng)(G.B.Candiani，V.Danesino,A.Gastaldi,LaClinicaOstetricaeGinecologica,Ed.Masson,1992)。此情況引起了交媾困難、灼痛和瘙癢為特征的癥狀，具有不可忽略的心理和性反應(yīng)(sexualrebound),暫時(shí)的、周期性或者確定的陰道干燥是可以在婦女生命的任何時(shí)間，從青春期到絕經(jīng)期都可以出現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題，并且可以通常使得性交疼痛或者甚至不可能。除了絕經(jīng)期(其明顯代表引起陰道干燥的大多數(shù)普遍情況)夕卜，還有許多其它情況引起內(nèi)分泌(降低的循環(huán)雌激素水平)或非內(nèi)分泌性質(zhì)的存在，例如子宮切除術(shù)/卵巢切除術(shù)、口服避孕藥的使用、閉經(jīng)、；微生物或化學(xué)物質(zhì)引起的陰道粘膜刺激、用特定藥物治療、舍M綜合征、糖尿病和精神失調(diào)。關(guān)于口腔粘膜，咽喉干燥可為與內(nèi)分泌病理學(xué)、精神失調(diào)如焦慮和沮喪、營(yíng)養(yǎng)缺乏、顱神經(jīng)損傷，或者還是與幾種藥物，例如抗抑郁藥、ACE-抑制劑、化學(xué)療法/方文射療法、擬交感神經(jīng)藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、抗焦慮劑和鎮(zhèn)靜劑、抗心率不齊藥、抗炎癥藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗?jié)兒桶捕▌┑挠泻Ω弊饔孟嚓P(guān)的幾種臨床情況的癥狀。分泌的減少還涉及與生理學(xué)平衡的保護(hù)和調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變相關(guān)的表現(xiàn)。例如減少的唾液產(chǎn)生可造成口千燥(口干燥)、味覺(jué)改變、齲齒發(fā)生和牙齦炎的增加、口腔炎和咀嚼問(wèn)題。咽喉干燥也可為與臨床情況例如亞急性或慢性咽炎和慢性喉炎相關(guān)的癥狀；這些疾病的病原為病原性^:生物因子以及刺激因子如大氣污染物、煙草煙、冷和干燥空氣、由胃酸物質(zhì)引起的慢性刺激(畏食管反流)(J.Woodley，Bioadhesion，NewpossibilitiesforDrugAdministrations,Clin.Pharmacokinetic,40，77-84，2001)。根據(jù)上面的考慮，提供能夠減少或消除直接和/或間接與粘膜干斜目關(guān)的副作用的醫(yī)藥裝置和藥物制劑是有用的。而且，由于其中存在粘膜的器官也處于特定的病理，而且它們能夠吸收藥物，得到在此類(lèi)部位釋放藥物的藥劑是有用的。為了此類(lèi)目的，生物粘性聚合物或能夠緊密粘附于生物膜上的物質(zhì)可用于，例如如EP07703841B1中所公開(kāi)的用于陰道用途的制劑。木葡聚糖是高等植物的細(xì)胞壁中的一類(lèi)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于纖維素并與其緊密結(jié)合的多糖。而且木葡聚糖是植物種子的一種主要成分，最可能用作能量?jī)?chǔ)備物，所述植物例如來(lái)源于印度和東南亞的酸豆(7VmwinVM/Ms/w必c")、分布于非洲(尤其是尼日利亞)的Z^tori"附M"egflfe朋eGmelin、分布于中部和東部非洲的和另外分布于東非海岸和Jatoba附近的熱帶稀樹(shù)草原和森林的緬葙c[/Wcfl/ia)。木葡聚糖的特征在于，(1，4)-P-D-葡聚糖的主鏈被通過(guò)a(l，6)鍵連接至葡聚糖的a-D-吡喃木糖和!3-D-吡喃半乳糖基-(l，2)-a-D-吡喃木糖的支鏈所取代。支鏈中殘基的分布在不同類(lèi)型的木葡聚糖中是不同的。在木葡聚糖結(jié)構(gòu)中已鑒定出三種寡聚單位，即單糖、八糖和七糖，它們?cè)诎肴樘侵ф湹臄?shù)目上彼此不同(U.Hiroshi，TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology，14，355-376，2002)。木葡聚糖的主要用途是在人和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)中。此外，由上述植物的種子所獲得的面粉含有木葡聚糖，普遍用于營(yíng)養(yǎng)工業(yè)中作為穩(wěn)定劑、膠凝劑和木葡聚糖在醫(yī)藥裝置中或作為藥物制劑成分的用途也有所報(bào)道，盡管并不頻繁。例如，木葡聚糖可在用作淚替代物的產(chǎn)品中用作粘稠(viscosizing)劑，其顯示出安全的毒理圖譜，甚至當(dāng)施用給對(duì)損害和刺激尤其敏感的眼睛粘膜時(shí)(M.F.Saettone等人在US6,056,950中)。WO9729777(M.Shozo等人)公開(kāi)了木葡聚糖制劑，其利用酶例如半乳糖苷酶部分降解，用作控釋制劑的制備中的成分)。根據(jù)此專(zhuān)利，將半乳糖殘基從木葡聚糖中部分除去提供了高膠凝特性，因此摻入此類(lèi)膠中的有效成分可在應(yīng)用部位逐漸釋放。目前已發(fā)現(xiàn)，且這是本發(fā)明的目的，即適當(dāng)純化的木葡聚糖與合適量的甘油組合的制劑顯示出出乎意料的粘膜粘附特性。甘油的存在出乎意料地增加了木葡聚糖的粘膜粘附性。而且，甘油含量直接與此木葡聚糖制劑的控釋行為相關(guān)，即使降低溶液的粘性，仍然存在粘膜粘附性。發(fā)明描述本發(fā)明的目的是粘膜粘附且控釋的制劑，其由水溶液組成，該水溶液含有按重量計(jì)0.05%至5%的具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的天然純化聚合物和按重量計(jì)10%至70%的甘油。這些制劑適合應(yīng)用于人粘膜，例如鼻、口腔和陰道粘膜，作為濕潤(rùn)和軟化劑或作為藥物釋放系統(tǒng)?？上虮景l(fā)明的組合中添加本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有效成分和賦形劑，用于制備人類(lèi)使用的藥物制劑或醫(yī)藥裝置，這是本發(fā)明的另一目的。這些藥物制劑和醫(yī)藥裝置可制備成溶液劑、凝膠劑、栓劑(ovules)、噴霧劑、漱口劑、霜?jiǎng)④浌莿?、陰道洗劑和任何其它合適的施用系統(tǒng)。多種有效成分可用于本發(fā)明，優(yōu)選地抗生素、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗病毒劑、消炎劑、消毒劑、化學(xué)治療劑、止痛劑、粘液溶解劑、止咳劑、解充血?jiǎng)?丐吸收調(diào)節(jié)劑、激素和疫苗。本發(fā)明純化的木葡聚糖是通過(guò)純化木葡聚糖的植物提取物而獲得的，或者商業(yè)上可獲得的用于營(yíng)養(yǎng)工業(yè)的不同純度等級(jí)的粗加工產(chǎn)品。純化是根據(jù)下列方法來(lái)完成的。在冷蒸餾水中制備0.5%至5%、優(yōu)選地1%至2%的粗提粉末木葡聚糖的懸浮液。然后將懸浮液倒入四倍體積的沸騰蒸餾水中，并在攪拌下將溶液保持沐騰15至30分鐘。將所獲得溶液靜置10至20小時(shí)直至污染蛋白質(zhì)和纖維沉淀下來(lái)。然后將溶液在4000-8000轉(zhuǎn)/分鐘離心15至30分鐘。將上清液通過(guò)6pm的聚丙烯濾膜過(guò)濾并進(jìn)一步將濾出液在12000-18000轉(zhuǎn)/分鐘離心30至60分鐘。然后將上清液通過(guò)0.22pm的聚丙烯濾膜過(guò)濾或在121°C下高壓滅菌20至40分鐘。所獲得的溶液可如此直接使用或?qū)⒅畠龈伞Ｋ龅姆椒ㄌ峁┝讼鄬?duì)于初始產(chǎn)物在30%至80%之間產(chǎn)量的純化的木葡聚糖。此類(lèi)純化方法提供了適合于藥物用途的木葡聚糖，特別是提供了用于人類(lèi)，更特別地應(yīng)用于粘膜的安全譜。本發(fā)明的純化方法提供了具有恒定的技術(shù)特征的產(chǎn)品，其保證了粘度和粘膜粘附性的可再現(xiàn)性。粘度是表征有意用于粘膜粘附制劑的產(chǎn)品的更重要的參數(shù)之一。本發(fā)明的方法提供了具有適于本發(fā)明范圍的粘度的純化木葡聚糖，如對(duì)按重量計(jì)2%的水溶液，通過(guò)利用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)在25。C的溫度下以200秒"的剪切速率和15分鐘的靜置時(shí)間來(lái)操作所測(cè)定的。所獲得的粘度值可取決于起始初級(jí)產(chǎn)品而改變。適合本發(fā)明范圍內(nèi)的用途的粘性值在150至800mPa.秒之間。而且，該純化方法提供了存在于起始原料中的蛋白雜質(zhì)顯著減少。沒(méi)有蛋白雜質(zhì)的木葡聚糖是必須的，因?yàn)檎衬げ课粚?duì)刺激是特別敏感的。在另一方面，向口腔施用可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。為此原因，根據(jù)本發(fā)明已引入280nm的紫外吸光度的上限，其為殘留蛋白質(zhì)的間接測(cè)定。當(dāng)在按重量計(jì)2%的水溶液中25'C溫度下測(cè)定時(shí)，適合本發(fā)明的純化的木葡聚糖應(yīng)當(dāng)具有低于0.5吸光度單位的280nm處吸光度值。圖l報(bào)告了制劑的粘膜粘附性謙，所述制劑含有在漸增的甘油濃度下的純化木葡聚糖，根據(jù)來(lái)自實(shí)施例3的表2的數(shù)據(jù)，此i普顯示出甘油和木葡聚糖在增加粘膜粘附性方面的協(xié)同效應(yīng)。圖2顯示根據(jù)來(lái)自實(shí)施例3中表2的數(shù)據(jù)，粘膜粘附性的增加與各自溶液的粘度值不相關(guān)。最后，實(shí)施例3的表2顯示粘膜粘附性的顯著水平也是在低粘度值下確保的，例如在低于30mPa.秒的值下確保。鑒于考慮到本發(fā)明的應(yīng)用，后一考慮是特別相關(guān)。事實(shí)上，在施用于粘膜之后，局部制劑可出現(xiàn)兩種現(xiàn)象，均具有對(duì)粘膜粘附性的潛在不利影響實(shí)際上在粘膜表面附近，溫度和生理液體的組合作用將引起制劑的粘性和稀釋效應(yīng)的降低。相反，本發(fā)明的木葡聚糖-甘油制劑保持了在低濃度下和與粘性不相關(guān)的水平下的粘膜粘附性。根據(jù)本發(fā)明，向按重量計(jì)濃度為0.05%至0.5%的純化木葡聚糖溶液中添加按重量計(jì)濃度為10%至70%的甘油，提供了藥物以與甘油含量正相關(guān)且與終溶液的粘性不相關(guān)的方式的控釋。藥物從如實(shí)施例2所述和表1所報(bào)告制備的溶液中的控釋?zhuān)淹ㄟ^(guò)測(cè)定隨時(shí)間通過(guò)Franz細(xì)胞的藥物釋》文而得以證實(shí)?？蒯尩奶匦越Y(jié)合粘膜粘附特性提供了活性成分在作用部位的持續(xù)、延長(zhǎng)的釋放，如表3中針對(duì)雙氯芬酸鈉所報(bào)告的。已經(jīng)對(duì)本發(fā)明含有木葡聚糖和甘油的制劑的安全性進(jìn)行了評(píng)估在實(shí)施例ll、12、13中報(bào)告的所得結(jié)果，證明了好的局部耐受性、不存在致敏和細(xì)胞毒性特性。本發(fā)明組合的功效和安全性還通過(guò)實(shí)施例10中所報(bào)告的臨床研究顯示，其中陰道栓劑(ovule)形式的醫(yī)藥裝置的使用為由陰道干燥引起的交媾困難的治療提供了非常好的結(jié)果。本發(fā)明產(chǎn)品特定的粘膜粘附性和控釋的特性也是制備藥物釋放的創(chuàng)新性藥物形式的決定性特征。這些優(yōu)勢(shì)與使藥物成分在作用位點(diǎn)更長(zhǎng)時(shí)間保持活性的可能性、增加藥物的生物利用率是相關(guān)的。而且，延長(zhǎng)時(shí)間的持久性與藥物控釋相結(jié)合，允許降低施用頻率。此類(lèi)特性對(duì)于將藥物施用于口的、鼻的和陰道的粘膜是有用的。本發(fā)明還涉及醫(yī)藥裝置和藥物制劑，其含有除藥物活性成分和賦形劑外，還有按重量計(jì)0.05%至5%具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物和按重量計(jì)10%至70°/。的甘油。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的活性成分選自抗炎劑，例如雙氯芬酸鈉和benzidamine、激素，例如孕酮和降4丐素。優(yōu)選的制劑形式是栓劑、凝膠劑、灌洗劑和噴霧劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的例子有含有雙氯芬酸鈉的口咽噴霧劑、含有孕酮的陰道凝膠劑、含有benzidamine鹽酸鹽的陰道灌洗劑和含有降鉀素的鼻噴霧劑。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥裝置的例子有具有水化特性的陰道栓劑和具有軟化特性的口咽噴霧劑。所述醫(yī)藥裝置和藥物制劑在下面的實(shí)施例中有更詳細(xì)的描述。實(shí)施例1純化的木葡聚糖的制備通過(guò)向20g粉末形式的Glyloid⑧3S(Dainippon)中添加200ml冷蒸餾水來(lái)制備懸浮液。將懸浮液倒入800ml沸騰的蒸餾水中并在磁力攪拌下將溶液保持沸騰20分鐘。將所得溶液靜置12小時(shí)，然后在5000轉(zhuǎn)/分下離心20分鐘。將上清液通過(guò)6jim的聚丙烯濾膜過(guò)濾并進(jìn)一步將所得溶液在15000轉(zhuǎn)/分下離心30分鐘。然后將溶液通過(guò)0.22pm的聚丙烯濾膜進(jìn)行除菌。最后將所獲得的溶液凍干，獲得14g純化的木葡聚糖制備物。水溶液中按重量計(jì)2%濃度的純化產(chǎn)品的粘度是229mPa.秒，其為在25。C的溫度下以200秒—1的"剪切速率"和15分鐘的靜置時(shí)間所測(cè)定的。在25。C的溫度280nm下所測(cè)定的按重量計(jì)2%的水溶液的吸光度是0.2吸光單位。實(shí)施例2含有雙氯芬酸鈉的溶液的制備將對(duì)羥基苯曱酸甲酯鈉(Sodiummethyl-paraoxybenzoate)溶解于70°C的溫度下的水中，然后將磷酸氫二鈉、雙氯芬酸鈉和甘油加入冷卻的溶液中。將此溶液保持?jǐn)嚢柚敝镣耆芙?。然后將純化的木葡聚糖加入并將該容器保持?jǐn)嚢?小時(shí)直至完全溶脹，然后用水將其補(bǔ)至100ml。雙氯芬酸鈉溶液的組成在表l中報(bào)告。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例3雙氯芬酸鈉溶液的粘度和粘膜粘附性測(cè)定利用變阻器測(cè)定根據(jù)實(shí)施例2所制備的雙氯芬酸鈉溶液的粘度,所述變阻器具有帶有coneplateC60/1的測(cè)量幾何形狀，200秒"的"剪切速率"和3分鐘的靜置時(shí)間。根據(jù)實(shí)施例2制備的溶液的粘膜粘附性的體外測(cè)量是利用如SandriG等人(J.Pharm.Pharmacol"1083-1090，2004)所述的斜面的方法來(lái)完成的。該測(cè)試是通過(guò)將樣品在覆蓋有豬胃黏蛋白層的斜的惰性支持體上滑動(dòng)來(lái)完成的。參考相同的樣品在未覆蓋的斜的惰性支持體上的吸收來(lái)得到勦蛋白層的吸收值。將表1報(bào)告的每種含有純化的木葡聚糖的溶液樣品各500mg置于60°斜面的較高點(diǎn)上，并收集在2分鐘內(nèi)在斜面上滑動(dòng)的混合物部分并通過(guò)稱(chēng)重進(jìn)行測(cè)量。實(shí)施例2所述的雙氯芬酸鈉溶液的粘度和粘膜粘附性值報(bào)告于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例4雙氯芬酸鈉溶液的控釋特性的評(píng)估根據(jù)實(shí)施例2制備的含有雙氯芬酸鈉的溶液的控釋特性，已通過(guò)測(cè)量粘性溶液在Franz細(xì)胞上的可洗性進(jìn)行了評(píng)估。將溶液在恒溫于37。C的裝置中利用pH7.4的磷酸鹽緩沖液進(jìn)行洗滌,并在l、2、3和4小時(shí)后測(cè)定釋放的活性成分的量。所釋放的雙氯芬酸鈉占總量的百分比才艮告于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例5具有水化特性的含純化的木葡聚糖的栓劑的制備將翠葉蘆薈(j/^^w》^fmy/y)低溫脫水提取物、魚(yú)明膠、對(duì)羥基苯甲酸曱酯鈉、對(duì)羥基苯曱酸乙酯鈉和對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉在70。C溶解于15ml水中。在完全溶解后，將溶液冷卻至25。C并加入純化的木葡聚糖。將溶液持續(xù)攪拌約8小時(shí)并在完全溶脹后將其加熱至45。C并加入甘油。通過(guò)混合使其均勻后，加入去離子水至30g總重，并將產(chǎn)物分配至10個(gè)模具中。用于制備10個(gè)栓劑的每種成分的量報(bào)告于表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例6含有孕酮的陰道凝膠劑的制備在70。C下將對(duì)羥基苯甲酸甲酯加入水中。在完全溶解并冷卻溶液后，將含有先前溶解的孕酮的氫化棕櫚油甘油酯加入。在完全混合后，加入純化的木葡聚糖并將混合物持續(xù)攪拌8小時(shí)，直至聚合物完全溶脹。最后加入甘油并攪拌終溶液。用于制備陰道凝膠劑的各種成分的量報(bào)告于表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例7含有benzidamine鹽酸鹽的陰道灌洗劑的制備將三甲基十六烷基對(duì)甲苯磺酸銨、玫瑰香料和benzidamine鹽酸鹽溶解于水中。在完全溶解后加入純化的木葡聚糖，并將溶液持續(xù)攪拌8小時(shí)直至聚合物完全溶脹。加入甘油并混合終溶液直至完全均勻。各種成分的量報(bào)告于表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例8含有降鉤素的鼻噴霧劑的制備將氯化鈉、一7K合檸檬酸、二水合檸檬酸鈉和鹽酸加入65ml水中。持續(xù)攪拌混合物直至完全溶解，然后將含有先前溶解的降鉤素的10ml水加入。加入純化的木葡聚糖，持續(xù)攪拌8小時(shí)直至聚合物完全溶脹。然后加入甘油，混合溶液并加入水至需要的重量。各種成分的量報(bào)告于表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例9含有天然提取物的口咽噴霧劑的制備將天然提取物、山梨酸鉀和一水合磷酸二氫鈉加入65ml水中。加入純化的木葡聚糖，持續(xù)攪拌8小時(shí)直至完全溶解。然后將水加入至需要的體積。各種成分的量報(bào)告于表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>蜀葵干提取物200mgNoni干提取物300mg一水合磷酸二氫鈉220mg山梨酸鉀100mg甘油30g去離子水至100g實(shí)施例10含有純化的木葡聚糖的栓劑對(duì)于志愿者的有效性和耐受性的評(píng)估根據(jù)實(shí)施例4制備的栓劑在治療絕經(jīng)期婦女中由陰道干燥引起的交媾困難的有效性和安全性已經(jīng)得到評(píng)估，所述婦女未接受替代的激素治療。開(kāi)放研究的目標(biāo)是評(píng)價(jià)實(shí)施例4的栓劑在減輕與陰道干斜目關(guān)的癥狀方面例如交媾困難、外陰灼痛和瘙癢的治療有效性。^研究中已招募了8名年齡在45至65歲之間的婦女，她們處于絕經(jīng)期大約3年且無(wú)活動(dòng)的陰道感染。治療計(jì)劃已預(yù)計(jì)通過(guò)陰道途徑施用栓劑，一天兩次共計(jì)8天的時(shí)間。通過(guò)利用O(缺乏癥狀)至5(非常強(qiáng)烈的癥狀)之間的記分量表已對(duì)臨床終點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)估。所有病人均已完成治療。在局部和系統(tǒng)水平上藥物均獲得了良好的耐受性和有效性，如表9中所示。未觀察到副反應(yīng)。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例11含有木葡聚糖和甘油的制劑的局部耐受研究通過(guò)重復(fù)在Syrian倉(cāng)鼠的頰嚢中放置測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目之后檢測(cè)局部組織的變化，共經(jīng)過(guò)7天的時(shí)間，來(lái)測(cè)定實(shí)施例9的口咽噴霧劑對(duì)口腔粘膜的局部效果。利用藥物制劑以每只動(dòng)物0.5ml的劑量對(duì)由5只雄性和5只雌性動(dòng)物構(gòu)成的一組進(jìn)行每日的治療，在同一天中共進(jìn)行3次，每次間隔2小時(shí)，以給出每只動(dòng)物1.5ml的總的日劑量。用無(wú)菌水處理對(duì)照組動(dòng)物相同的時(shí)間。在治療周期的過(guò)程中并未觀察到試驗(yàn)的系統(tǒng)效果的跡象。最后一次施用之后的大約1小時(shí)，在用藥物制劑處理的動(dòng)物中觀察到了輕微的粘液刺激，但在24小時(shí)之后未觀察到任何反應(yīng)，因而證明了在倉(cāng)鼠口腔粘膜中良好的耐受性。實(shí)施例12含有木葡聚糖和甘油的制劑的延遲性皮膚致敏研究將進(jìn)4亍了Magnusson和Kligman(J.Invest.Dermatol.，268-276，1969)測(cè)試的豚鼠模型用于誘導(dǎo)和引發(fā)延遲性皮膚致敏作用。為誘導(dǎo)致敏作用，對(duì)測(cè)驗(yàn)組的20只動(dòng)物和對(duì)照組的10只動(dòng)物進(jìn)行皮內(nèi)注射，利用弗氏完全佐劑的乳劑(前面的位置)，未稀釋的測(cè)試項(xiàng)目(中間的位置)和存在于50%濃度的弗氏完全佐劑乳劑中的測(cè)試項(xiàng)目(后面的位置)注射。一周后，通過(guò)在注射部位上局部施用100%的測(cè)試項(xiàng)目來(lái)加強(qiáng)此次施用。用無(wú)菌水處理對(duì)照組動(dòng)物相同的時(shí)間。第二次誘導(dǎo)階段的兩周后，通過(guò)局部施用兩種載體來(lái)攻擊所有的動(dòng)物。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在測(cè)試或?qū)φ战M的任何動(dòng)物中均無(wú)明顯的反應(yīng)，且在任何動(dòng)物中均未觀察到對(duì)僅僅載體的反應(yīng)。實(shí)施例13含有木葡聚糖和甘油的溶液的細(xì)胞毒性測(cè)定已對(duì)BALB/C3T3細(xì)胞評(píng)估了含有木葡聚糖和甘油的溶液的體外細(xì)胞毒性，在用不同濃度的測(cè)試項(xiàng)目處理的BALB/C3T3細(xì)胞的培養(yǎng)物上進(jìn)行細(xì)胞毒性的中性紅攝取測(cè)定，并在處理結(jié)束時(shí)，檢測(cè)培養(yǎng)物，以便評(píng)估細(xì)胞因測(cè)試項(xiàng)目的毒性效果造成的形態(tài)改變。本實(shí)驗(yàn)中包括陰性和陽(yáng)性對(duì)照。將測(cè)試項(xiàng)目溶解于培養(yǎng)基中，且使用的濃度為39.1、78.1、156、313、625、1250、2500和5000照/ml。24小時(shí)處理時(shí)間后分析細(xì)胞毒性。在任一實(shí)驗(yàn)中以任一測(cè)試濃度用測(cè)試項(xiàng)目處理后均未觀察到細(xì)胞形態(tài)的改變和中性紅攝取的相關(guān)減少。權(quán)利要求1、適于應(yīng)用于人粘膜的粘膜粘附性制劑，其包含水溶液中按重量計(jì)濃度為0.05％至5％的具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物和按重量計(jì)濃度為10％至70％的甘油的組合。2、根據(jù)權(quán)利要求l的粘膜粘附性制劑，其特征在于具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物具有在25'C的溫度下以200秒—i的剪切速率和15分鐘的靜置時(shí)間來(lái)操作測(cè)量的150mPa.秒至800mPa.秒的粘度和在25"C的溫度下在按重量計(jì)2%的水溶液中測(cè)定的在280nm下低于0.5吸光單位的吸光度值。3、根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑，其特征在于人粘膜是鼻的、口咽的和陰道的粘膜。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3的粘膜粘附性制劑，其特征在于它們可含有適于藥物制劑和醫(yī)藥裝置的活性藥物成分和賦形劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4的粘膜粘附制劑，其為控釋制劑的形式。6、根據(jù)權(quán)利要求5的粘膜粘附控釋制劑，其中通過(guò)調(diào)節(jié)木葡聚糖溶液中的甘油百分比來(lái)提供控釋。7、適于治療人粘膜的藥物制劑和醫(yī)藥裝置，其包含活性藥物成分和賦形劑，以及按重量計(jì)0.05%至5%的具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物和按重量計(jì)10%至70%的甘油。8、根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑和醫(yī)藥裝置，其特征在于具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物具有在25。C的溫度下以200秒—i的"剪切速率，，和15分鐘的靜置時(shí)間來(lái)操作測(cè)量的150至800mPa.秒的粘度和在25'C的溫度下在按重量計(jì)2%的水溶液中測(cè)定的在280nm下低于0.5吸光單位的吸光度值。9、根據(jù)權(quán)利要求5和6的藥物制劑和醫(yī)藥裝置，其特征在于有效成分選自抗生素、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗病毒劑、消炎劑、消毒劑、化學(xué)治療劑、止痛劑、防腐劑、粘液溶解劑、止咳劑、解充血?jiǎng)?、鈣吸收和調(diào)節(jié)劑、激素和疫苗。10、根據(jù)權(quán)利要求5至7的藥物制劑和醫(yī)藥裝置，其特征在于它們?yōu)槿芤簞⒛z劑、栓劑(ovules)、噴霧劑、漱口劑、霜?jiǎng)?、軟骨劑、油骨劑和灌洗劑的形式?1、口咽噴霧劑形式的藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和雙氯芬酸或其鹽。12、陰道凝膠劑形式的藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和孕酮。13、陰道灌洗劑形式的藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和benzidamine鹽酸鹽。14、口腔噴霧劑形式的藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和benzidamine鹽酸鹽。15、鼻噴霧劑形式的藥物制劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和降鉀素。16、陰道栓劑形式的醫(yī)藥裝置，其具有濕潤(rùn)活性，含有根據(jù)權(quán)利要求l和2的粘膜粘附制劑和賦形劑。17、口咽噴霧劑形式的醫(yī)藥裝置，其具有軟化活性，含有根據(jù)權(quán)利要求1和2的粘膜粘附制劑和賦形劑。18、具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物，其特征在于在25C的溫度下以200秒—1的剪切速率和15分鐘的靜置時(shí)間來(lái)操作測(cè)量的150至800mPa.秒的粘度值和在25'C的溫度下在按重量計(jì)2%的水溶液中測(cè)定的在280nm下低于0.5吸光單位的吸光度值。19、根據(jù)權(quán)利要求18的具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的純化的天然聚合物，其特征在于它是從酸豆種子獲得的。20、純化具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的天然聚合物的方法，其在于將按重量計(jì)0.5%至5%的初級(jí)木葡聚糖提取物懸浮在一定體積的冷蒸餾水中，將所獲得的懸浮液倒入四倍體積的沸騰蒸餾水中，保持沸騰并攪拌15至30分鐘，將其靜置10至20小時(shí)的時(shí)間，4000-8000轉(zhuǎn)/分鐘離心15至30分鐘，通過(guò)6jim的聚丙烯濾膜過(guò)濾上清液，進(jìn)一步在12000-18000轉(zhuǎn)/分鐘下離心濾液30至60分鐘，并通過(guò)0.22fim的聚丙烯濾膜對(duì)濾液除菌或在121°C下高壓滅菌20至40分鐘對(duì)濾液消毒。21、根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于初級(jí)木葡聚糖提取物是酸豆種子的提取物。22、根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于初級(jí)木葡聚糖提取物是Z)etoWw附se"ega/e"seOwe//"的提取物。23、根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于初級(jí)木葡聚糖提取物是緬茄的提取物。全文摘要本發(fā)明的目的是粘膜粘附且控釋的制劑，其由水溶液組成，該水溶液含有按重量計(jì)0.05％至5％的具有木葡聚糖結(jié)構(gòu)的天然純化的聚合物和按重量計(jì)10％至70％的甘油。這些制劑適合應(yīng)用于人粘膜，例如鼻、口腔和陰道粘膜，作為濕潤(rùn)和軟化劑或作為藥物釋放系統(tǒng)。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是適于應(yīng)用于人粘膜的藥物制劑和醫(yī)藥裝置，其含有粘膜粘附且控釋的制劑以及活性成分和賦形劑。文檔編號(hào)A61K9/00GK101180036SQ200680017644公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年6月1日優(yōu)先權(quán)日2005年6月6日發(fā)明者A·斯福爾齊尼,C·卡拉梅拉,G·C·維斯科米,G·博托尼,M·費(fèi)德里西,P·馬費(fèi)伊,S·羅西申請(qǐng)人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司