專利名稱：：用于糖尿病治療或者預(yù)防的作為二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑的氨基環(huán)己烷的制作方法用于糖尿病治療或者預(yù)防的作為二肽基肽酶-IV抑制劑的氨基環(huán)己烷發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新穎的作為二肽基肽酶-IV酶抑制劑("DPP-IV抑制劑")并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治療或者預(yù)防中的取代氨基環(huán)己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合4勿，以及這些化合物和組合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的預(yù)防或者治療中的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是指由多種病因因素導(dǎo)致的疾病過(guò)程，并且其特征在于，在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間給藥葡萄糖之后，血漿葡萄糖水平升高或者血糖過(guò)多。持續(xù)或者無(wú)控的高血糖癥與升高和過(guò)早的發(fā)病和致死相關(guān)。通常，異常的葡萄糖體內(nèi)平衡與脂類、脂蛋白和脫脂蛋白代謝的變化以及其它新陳代謝和血液動(dòng)力學(xué)疾病有著直接或者間接的聯(lián)系。因此，患有2型糖尿病的患者具有特別高的大血管和微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括冠心病、中風(fēng)、末梢血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和一見(jiàn)網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝和高血壓的治療學(xué)控制在糖尿病的臨床管理和治療中是至關(guān)重要的。通常有兩種公認(rèn)的糖尿病形式。在I型糖尿病或者胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生很少或者不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是用于調(diào)節(jié)葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有與非糖尿病對(duì)象相同或者甚至更高的血漿胰島素水平；然而，這些患者對(duì)主要的胰島素敏感組織中的葡萄糖和脂類代謝產(chǎn)生刺激作用的胰島素具有發(fā)展的抗性，所述胰島素敏感組織為肌肉、肝和脂肪組織，而胰島素水平雖然升高，^旦是不足以克月良這種顯著的胰島素抗性。胰島素受體數(shù)目減少并不是引起胰島素抗性的主要原因，主要原因是胰島素后受體的結(jié)合缺陷，關(guān)于這一點(diǎn)尚未得到完全了解。這種對(duì)胰島素響應(yīng)的抗性導(dǎo)致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和貯存的胰島素活化不足，并且導(dǎo)致脂肪組織中脂解作用和肝臟中葡萄糖的形成和分泌的胰島素抑制不足。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，多年來(lái)基本沒(méi)有發(fā)生改變的可以用于2型糖尿病的療法存在局限性。雖然體育活動(dòng)和飲食中卡路里的降低將顯著改善糖尿病狀況，但是對(duì)這種治療的順應(yīng)性很差，這是因?yàn)殚L(zhǎng)期建立的生活方式和過(guò)量的能量消耗，特別是含有高量的飽和脂肪的食物。通過(guò)給藥刺激胰腺P細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列曱溱)或者美格列奈和/或通過(guò)注射胰島素升高血漿胰島素水平，當(dāng)磺酰脲或者美格列奈變得無(wú)效時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胰島素濃度高至足以刺激所述胰島素抵抗組織。然而，危險(xiǎn)性的低血漿葡萄糖水平會(huì)由皇合藥胰島素或者胰島素促泌劑(磺酰脲或者美格列奈)引起，和由更高血漿胰島素水平引起的升高的胰島素抵抗水平可能存在。雙胍類藥物升高力夷島素每丈感性，從而對(duì)高血糖癥有一些改善。然而，兩種雙胍，苯乙雙胍和二曱雙胍可以誘發(fā)乳酸性酸中毒和惡心/腹瀉。相對(duì)于笨乙雙胍，二甲雙胍具有較低的副作用，因此通常纟皮廣泛作為治療2型糖尿病的處方。格列酮類藥物(即5-千基噻唑烷-2,4-二酮)是新近描述的一類具有改善多種2型糖尿病癥狀的潛在性的化合物。這些試劑顯著地增強(qiáng)數(shù)種2型糖尿病動(dòng)物才莫型中月/l肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素每文感性，從而部分或者完全使得升高的血漿葡萄糖水平恢復(fù)正常，不會(huì)發(fā)生低血糖。當(dāng)前市售的格列酮是過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體，主要是ppar-y亞型(ppar)的激動(dòng)劑。通常認(rèn)為，ppar-y激動(dòng)作用主要負(fù)責(zé)改善在用格列酮治療時(shí)觀察到的胰島素敏感性。正在試驗(yàn)用于治療2型糖尿病的較新ppar激動(dòng)劑是cc、y或者5亞型或者這些亞型的組合的激動(dòng)劑，并且在許多情況下在化學(xué)上不同于格列酮(即，它們不是噻唑烷二酮)。使用一些格列酮，比如曲格列酮時(shí)，已經(jīng)產(chǎn)生了嚴(yán)重的副作用(例如肝毒性)。治療這些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已經(jīng)提出或者仍在開發(fā)的新穎生物化學(xué)方法包括用cc-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-ib(ptp-ib)抑制劑進(jìn)^"治療。作為二肽基肽酶-iv("dpp-iv，，)酶抑制劑的化合物正在作為可用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病的藥物，同樣在研究之中。參見(jiàn)例如10WO97/40832、WO98/19998、U.S.專利No.5,939,560，Bioorg.Med.Chem.Lett.,6:1163-1166(1996);和Bioorg.Med.Chem.Lett,6:2745-2748(1996)。用于2型糖尿病治療中的DPP-IV抑制劑基于DPP-IV在體內(nèi)可以輕易使比如肽-l(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的胰高血糖素失活的事實(shí)。GLP-1和GIP是腸促胰島素，在消耗食物時(shí)產(chǎn)生。腸促"夷島素刺激胰島素的形成。DPP-IV的抑制作用導(dǎo)致腸促胰島素失活的1%{氐，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致腸促胰島素在通過(guò)胰腺刺激胰島素形成中產(chǎn)生升高白勺有效性。因此，DPP-IV抑制作用導(dǎo)致升高的血清胰島素水平。有利i也，因?yàn)閮H僅當(dāng)食物被消耗時(shí)身體產(chǎn)生腸促胰島素，所以預(yù)期DPP-IV4卬制作用并不能在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間升高胰島素水平，比如在兩餐之間，其可以導(dǎo)致過(guò)低的血糖(低血糖癥)。因此，預(yù)期DPP-IV的抑制作用能升高胰島素，同時(shí)不存在升高低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)是與胰島素促泌劑白勺4吏用相關(guān)的危險(xiǎn)副作用。DPP-IV抑制劑還具有本文中所述的其它治療學(xué)應(yīng)用。迄今為止，并未對(duì)DPP-IV抑制劑進(jìn)行廣泛研究，特別是除糖尿病之外的應(yīng)用。由此，需要新化合物，以發(fā)現(xiàn)改良的DPP-IV抑制劑可以用于治療、,、臺(tái)療糖尿病和潛在的其它疾病和狀況。DPP-IV抑制劑用于治療2型if唐^病的治療學(xué)可能性在以下文獻(xiàn)中進(jìn)行了論述DJ.Drucker,Exp.Opm.Invest.Drugs,12:87-100(2003)和K.Augustyns等人，Exp.Opm.Ther.Patents,13:499-510(2003)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的作為二肽基肽酶-IV酶抑制劑("DPP-IV抑制劑")并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治療或者預(yù)P方中的取代氨基環(huán)己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合4勿，以及這些化合物和組合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的預(yù)防或者、,、臺(tái)療中的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可以用作二肽基肽酶-IV抑制劑的取代氨基環(huán)己坑。本發(fā)明化合物由結(jié)構(gòu)式I表示或者其藥學(xué)上可接受的鹽；其中n各自獨(dú)立地為0、X選自>〉A(chǔ)r為未被取代的苯基或被1~5個(gè)W取代基取代的笨基;每個(gè)R/獨(dú)立地選自鹵原子，氰基，羥基，c"烷基，其未被取代或者被15個(gè)卣原子取代，Cw烷氧基，其未被取代或者被15個(gè)面原子取代，羧基，c^烷氧基羰基，氨基，nhr2,nr2r2，nhso2r2，nr2so2r2，nhcor2，nr2cor2,nhco2r2，nr2co2r2，s02r2，s02nh2,ArX1、2或者3;r3和NVr3Ns〇2nhr/,和S02nr2r2;每個(gè)r獨(dú)立地為Cw烷基，其未被取代或者被1~5個(gè)獨(dú)立地選自卣原子、C02H和c"烷氧基羰基的取代基取代；R3選自氫，羥基，鹵原子，氰基，c〇2h,nr4r5,conr4r5，ch2conr4r5，oconr4r5，S02nr4r5，S02r6,nr7S02r6，nr7conr4r5,nr7cor6,nr7C02r6,lH-四哇-5-基，6烷氧基羰基，未被取代或者被羥基或1~5個(gè)卣原子取代的Cw烷基，未被取代或者被羥基或1~5個(gè)卣原子取代的d—6烷氧基，Ci-6統(tǒng)硫基，Cw烷基磺酰基，和(ch2)n-C3—6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或者被1~3個(gè)獨(dú)立地選自卣原子、羥基、C"烷基和Cw烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被]5個(gè)卣原子取代；其中(CH2)n中的任何單個(gè)亞曱基(CH2)碳原子未被取代或者被1或2個(gè)獨(dú)立地選自卣原子、羥基、Cw烷基和C卜4烷氧基的基團(tuán)取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)卣原子取代；13R4和RS各自獨(dú)立地選自(CH2)n-苯基，(CH2)n-C^環(huán)烷基，和Cw烷基，其中烷基未被取代或者被1~5個(gè)獨(dú)立地選自卣原子和羥基的取代基取代，并且其中苯基和環(huán)烷基未被取代或者被1~5個(gè)獨(dú)立地選自由原子、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)卣原子取代；或者R4和R5連同它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌。秦和嗎啉的雜環(huán)，并且其中所述雜環(huán)未被取代或者被1~3個(gè)獨(dú)立地選自卣原子、羥基、Cw烷基和和Cw烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)卣原子取代；每個(gè)W獨(dú)立地為Cw烷基，其中烷基未被取代或者被1~5個(gè)獨(dú)立地選自卣原子和羥基的取代基取代；和f為氫或者R6。在本發(fā)明化合物的一種實(shí)施方案中，R'各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、曱基、三氟曱基和三氟甲氧基。在本發(fā)明化合物的第二實(shí)施方案中，提供了所示立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物，其在標(biāo)記為*的兩個(gè)立體屬性的(stereogemc)環(huán)己烷碳原子處具有反式方向的Ar和NH2取代基(la)(lb)其中Ar和X如上所述。在本發(fā)明化合物該實(shí)施方案的第一類中，提供了所示絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ia化合物，其在標(biāo)記為*的兩個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有相反式方向的Ar和NH2取代基14在本發(fā)明化合物的該實(shí)施方案的第二類中，提供了所示立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ic和Id化合物，其在標(biāo)記為*的三個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有反式方向的Ar和NHb取代基、順式方向的Ar和X取代基和反式方向的NH2和X取代基(Ic)bJH2X(Id)在該類的亞類中，提供了所示絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ic化合物，其在標(biāo)記為*的三個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有反式方向的Ar和NH2取代基、順式方向的Ar和X取代基和反式方向的NH2和X取代基在該第二實(shí)施方案的第三類中，提供了所示立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ie和If化合物，其在標(biāo)記為*的三個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有反式方向的Ar和NH2取代基、順式方向的Ar和X取代基和順式方向的麗2和X取代基15在該類的亞類中，提供了所示絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ie4t合物，其在標(biāo)記為*的三個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有反式方向的Ar和NH2取代基、順式方向的Ar和X取代基和順式方向的NH2和X取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(Ie)在本發(fā)明化合物的該亞類的小類中，提供了結(jié)構(gòu)式lg的化合4為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(Ig)其中Ar和Rg如上所述。在本發(fā)明化合物的該亞-物的另一小類中，提供了結(jié)構(gòu)式Ih的化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>則其中Ar和R/如上所述。在式Ie化合物的類別中，W選自氫，氰基，c〇2h,1h-四峻-5-基，Cw烷氧基羰基，conr4r5，ch2conr4r5,Cw烷基，其中烷基未被取代或者被15個(gè)氟取代，Cw烷氧基，其中烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)氟取代，和c3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或者被1~3個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C"烷基和Cw烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)卣原子取代。可以用作二肽基肽酶-IV抑制劑的本發(fā)明化合物的非限制性實(shí)例是以下在三個(gè)立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>及其藥學(xué)上可接受的鹽。在本文中適用以下定義。"烷基"以及其它具有前綴的基團(tuán)，比如烷氧基和烷?；?，除非對(duì)碳鏈進(jìn)行了另外定義，是指可以為直鏈或者支鏈及其組合的碳鏈。烷基實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等等。當(dāng)碳原子的具體數(shù)目允許時(shí)，例如，C3-10時(shí)，術(shù)語(yǔ)烷基還包括環(huán)烷基基團(tuán)，以及同環(huán)烷基結(jié)構(gòu)相結(jié)合的直鏈或者支鏈烷基鏈的組合。當(dāng)碳原子數(shù)目沒(méi)有明確說(shuō)明時(shí)，意指C"。"環(huán)烷基"是烷基的子集，并且是指具有特定數(shù)目碳原子的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等等。除非另有說(shuō)明，環(huán)烷基基團(tuán)通常是單環(huán)環(huán)烷基。除非另有說(shuō)明，環(huán)烷基基團(tuán)通常是飽和環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指指定碳原子數(shù)目(例如，Cu烷氧基)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，曱氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等等]的直鏈或者支鏈醇鹽。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指指定碳原子數(shù)目(例如，Cu烷硫基)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等等]的直鏈或者支鏈烷基硫化物。術(shù)語(yǔ)"烷基氨基"是指指定碳原子數(shù)目(例如，C"烷基氨基)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲基氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁氨基等等]的直鏈或者支鏈烷基胺。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指指定碳原子數(shù)目(例如，d-6烷基磺?；?或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲磺?；?MeS02-)、乙磺?；惐酋；鹊萞的直鏈或者支鏈烷基磺基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指指定碳原子數(shù)目(例如，c"烷氧基羰基)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或者丁氧基羰基]的本發(fā)明羧酸衍生物的直鏈或者支鏈酯。"芳基"是指含有碳環(huán)原子的單環(huán)或者多環(huán)芳環(huán)。優(yōu)選的芳基是單環(huán)或者二環(huán)6-10元芳環(huán)系統(tǒng)。苯基和萘基是優(yōu)選的芳基。最優(yōu)選的芳基為苯基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，進(jìn)一步包括硫的氧化形式(即SO和so2)的飽和或者不飽和非芳環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、]，4-二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、1,4-二硫雜環(huán)己烷、哌"秦、哌啶、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、p比略烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧雜;克雜環(huán)戊烷、二碌b雜環(huán)戊烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二硫雜環(huán)己烷、氧雜硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉、吡咯烷酮、嚙唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡咬酮等等。"雜芳基"是指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的芳香或者部分芳香雜環(huán)。雜芳基還包括稠合至其它種類的環(huán)上的雜芳基，所述其它種類的環(huán)比如芳基、環(huán)烷基和非芳香雜環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異-惡唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(lH)-吡啶基(2-羥基-吡啶基)、嗜唑基、1,2,4-^惡二唑基、1,3,4J惡二唑基、噻二唑基、噻唑基、n米唾基、三唑基、四哇基、吹喃基、三。秦基、p塞吩基、嘧p定基、吡。秦基、苯并異嗜唑基、苯并-惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氬苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異氮雜茚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、。f唑基、笨并間二氧雜環(huán)戊烯基、喹喔啉基、。票呤基、呋咱基、異苯并呋喃基(isobenzylfuranyl)、苯并口米峻基、苯并呔喃基、苯并p塞。分基、會(huì)褲朱基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、[1,2，4-三唑并][4,3-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、[1,2,4-三唑并][l,5-a]吡啶基、2-氧代-l,3-苯并^惡唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1,2,4]-三唑并[4,3-a〗-2H-吡啶基、5-氧代-[l,2,4]-4H-嚙二唑基、2-氧代-[l,3,4]-3H-哺二哇基、2-氧代-l,3-二氫-2H-咪唑基、3-氧代-2,4-二氳-3H-l,2,4-三唑基等等。對(duì)于雜環(huán)基和雜芳基，包括含有315個(gè)原子的環(huán)狀系統(tǒng)，其形成1~3個(gè)環(huán)。"鹵原子"是指氟、氯、溴和碘。通常優(yōu)選氯和氟。當(dāng)鹵原子在烷基或者烷氧基上進(jìn)行取代時(shí)，最優(yōu)選氟(例如CF30和CF3CH20)。本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且由此可以以外消旋體、外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映異構(gòu)體存在。特別是，在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If中，本發(fā)明化合物具有標(biāo)記為*的立體屬性的碳原子不對(duì)稱中心。取決于分子上多種取代基的本性，可以存在其它不對(duì)稱中心。各個(gè)所述不對(duì)稱中心將獨(dú)立地形成兩種光學(xué)異構(gòu)體，意圖將所有為混合物或者純或部分純化合物形式的可能光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明意圖包括這些化合物的所有上述異構(gòu)形式。一些在此所述的化合物含有烯屬雙鍵，除非另有明確說(shuō)明，是指包在，伴隨著一個(gè)或者雙鍵的轉(zhuǎn)移，其具有不同的氫連接點(diǎn)。例力口，酮和它的烯醇形式為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單一互變異構(gòu)體及其混合物;t卩被包括在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。式I顯示了不具有優(yōu)選立體化學(xué)的化合物類別的結(jié)構(gòu)。式Ia和Ib顯示了在將NH2和Ar基團(tuán)連接在環(huán)己烷環(huán)的立體屬性的碳原子上的優(yōu)選立體化學(xué)。式Ic、Id、Ie和If顯示了在將NH2、Ar和X基團(tuán)連接在相同環(huán)己烷環(huán)上的立體屬性的碳原子上的優(yōu)選立體化學(xué)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，通過(guò)適當(dāng)改變?cè)诖斯_的方法，這些非對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或者它們的色譜分離可以得到實(shí)現(xiàn)。它們的絕對(duì)立體化合物可以通過(guò)晶體產(chǎn)品或者衍生化晶體中間體的X-射線晶體衍射法進(jìn)行確定，如果必要，使用含有已知絕對(duì)沖勾型的不對(duì)稱中心的試劑對(duì)其進(jìn)行衍生化。如果期望，可以對(duì)化合物的外消旋混合物進(jìn)行分離，從而4吏4尋單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體得到分離。所述分離可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)4亍，比如，使化合物的外消旋混合物與光學(xué)異構(gòu)純化合物偶聯(lián)，從而形成非對(duì)映體混合物，隨后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，比如分級(jí)結(jié)晶或者色譜分離-;去分離單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。所述偶聯(lián)反應(yīng)通常使用光學(xué)異構(gòu)純的酸或者石威形成21鹽。然后，通過(guò)裂解加入的手性殘基，可以將非對(duì)映衍生物轉(zhuǎn)化成純對(duì)映異構(gòu)體。化合物的外消旋混合物還可以通過(guò)利用手性固定相的色譜法直接進(jìn)行分離，該方法是本領(lǐng)域熟知的方法。另外地，化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)使用異構(gòu)構(gòu)型的光學(xué)純?cè)匣蛘咴噭?，通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行立體選擇性合成得到。應(yīng)當(dāng)理解，在本文中使用的有關(guān)結(jié)構(gòu)式I化合物還意指包括藥學(xué)上可接受的鹽以及當(dāng)用作釋放化合物或者它們藥學(xué)上可4妻受的鹽的前體時(shí)或者在其它合成操作中使用的非藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物還可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式進(jìn)行給藥。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒^威或者酸(包括無(wú)機(jī)或者有機(jī)^^和無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸)制備得到的鹽。包含在術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"的范圍內(nèi)的堿性化合物的鹽是指通常通過(guò)使游離堿與適宜的有機(jī)或者無(wú)機(jī)酸反應(yīng)進(jìn)行制備的本發(fā)明化合物的無(wú)毒鹽。本發(fā)明堿性化合物的代表性鹽包括但不限于以下醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、石克酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右》走樟腦石黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、才奉酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、依地酸鹽、estolate、乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚4唐酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己基間笨二甲酸鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、殃化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、7樣酸二曱酯、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氬鹽、多聚半乳糖酪酸鹽、水楊酸鹽、^更脂酸鹽、好u酸鹽、；威式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶石咸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基石典化物和戊酸鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于由無(wú)機(jī)堿衍生得到的鹽，包括鋁、銨、鍋、銅、三價(jià)鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、錳、鉀、鈉、鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、環(huán)胺鹽和陽(yáng)離子交換樹脂，比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、22哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的鹽。并且，在羧酸(-COOH)或者醇基團(tuán)存在于本發(fā)明化合物中的情形中，可以使用藥學(xué)上可接受的羧酸衍生物的酯，比如曱酯、乙酯或者新戊酰氧基曱酯，或者醇的?；苌?，比如O-乙?；?、O-新戊?；?、O-苯曱?；蚈-氨酰基。其中還包括那些本領(lǐng)域中已知用作緩釋或者前藥制劑的用于改性溶解或者水解特性的酯和酰基基團(tuán)。溶劑化物，并且特別是結(jié)構(gòu)式I化合物的水合物也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例證性說(shuō)明本發(fā)明的是在實(shí)施例和本文中公開的化合物的用途。本發(fā)明化合物可用于在需要所述抑制的患者(比如哺乳動(dòng)物)中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括給藥有效量的化合物。本發(fā)明涉及在此公開的化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的用途。除了靈長(zhǎng)類動(dòng)物，比如人類之外，可以根據(jù)本發(fā)明方法對(duì)多種其它哺乳動(dòng)物進(jìn)^"治療。例如，可以治療哺乳動(dòng)物，包4舌<旦不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或者其它牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動(dòng)物或者海洋動(dòng)物物種。然而，這一方法也可在其它物種中實(shí)踐，例如禽類(例如，雞)。本發(fā)明還涉及制造用于抑制人類或者動(dòng)物中二肽基肽酶-IV酶活性的藥物的方法，包括聯(lián)合本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。更特別而言，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物在制造用于治療選自哺乳動(dòng)物高血糖癥、2型糖尿病、肥胖病和脂類疾病的狀況中的藥物的用途，其中所述脂類疾病選自血脂病癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL。在本發(fā)明方法中治療的對(duì)象通常是期望抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類，男性或者女性。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人類生物反應(yīng)或者藥物反應(yīng)的目標(biāo)化合物的量，該量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或者其他臨床醫(yī)生進(jìn)行探索。在此使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意指包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分組合直"l妄或者間接得到的產(chǎn)品。涉及藥物組合物的該術(shù)語(yǔ)意指包括含有活性成分和組成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及任何由組合、配合或者聚集任何兩種或更多種成分、分解一種或多種成分、或者由一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用直接或者間接得到的產(chǎn)品。據(jù)此，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過(guò)混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體而制備的組合物。"藥學(xué)上可接受的"意指載體、稀釋劑或者賦形劑必須與其它制劑成分相容并且對(duì)其受者無(wú)害。的前藥提供給需要治療的個(gè)體。根據(jù)本發(fā)明的化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的應(yīng)用可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法得到證實(shí)。抑制常數(shù)確定如下。利用一種連續(xù)的熒光測(cè)試法，采用底物Gly-Pro-AMC進(jìn)行，該底物通過(guò)DPP-IV裂解釋放出熒光AMC離去基團(tuán)。描述該反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下Km=50yM;keat二75s:kcat/Km=1.5xK^M^S^—jt殳反應(yīng)含有大約50pM酶，50juMGly-Pro-AMC和緩沖液(lOOmMHEPES,pH7.5，0.1mg/mlBSA),總反應(yīng)量為100y1。在96孔板中，使用360nm激發(fā)波長(zhǎng)和460nm發(fā)射波長(zhǎng)對(duì)AMC的釋放進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控。在這些條件下，在"。C下，在30分鐘后產(chǎn)生大約0.8pMAMC。在這些研究中使用的酶是在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(Bac-To-Bac,GibcoBRL)中形成的可溶性(跨膜結(jié)構(gòu)域和胞漿突出端除外)人類蛋白。發(fā)現(xiàn)Gly-Pro-AMC和GLP-1水解的動(dòng)力學(xué)常^:與天然酶的文獻(xiàn)值一致。為了測(cè)量化合物的分解常數(shù)，將抑制劑的DMSO溶液加入到含有酶和基質(zhì)的反應(yīng)中(最終DMSO濃度為1%)。所有試一驗(yàn)都在室溫下使用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)進(jìn)行。為了確定分解常數(shù)(Kj),通過(guò)非線性回歸將反應(yīng)速率擬合為用于竟?fàn)幮砸种频腗ichaehs-Mentoii方程。再現(xiàn)分解常數(shù)的誤差一般小于2倍。特別是，在上述測(cè)定中，以下實(shí)施例的化合物具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，其IC5Q通常約小于1yM。所述結(jié)果表明了這些化合物具有用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的內(nèi)在活性。二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是與多種生物學(xué)功能存在聯(lián)系的細(xì)胞表面蛋白。其具有廣泛的組織分布(腸、腎、肝、胰腺、胎盤、胸腺、脾臟、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴樣和骨髓細(xì)胞、血清)和明顯的組織與細(xì)胞類型表達(dá)水平。DPP-IV等同于T細(xì)胞活化標(biāo)記物CD26,并且其可以在體外裂解多種免疫調(diào)節(jié)的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)學(xué)的肽。這表明了這種肽酶在人類或者其它物種中多種疾病過(guò)程中的作用。方法中。2型3f唐尿病和相關(guān)疾病腸促月夷島素GLP-1和GIP在體內(nèi)通過(guò)DPP-IV被迅速滅活得到了充分確認(rèn)。用DPP-IV(-A)缺乏小鼠進(jìn)行的研究和初步臨床試驗(yàn)表明DPP-IV抑制作用增加GLP-1和GIP的穩(wěn)態(tài)濃度，導(dǎo)致改良的葡萄糖耐受性。照GLP-1和GIP進(jìn)行類推，其它涉及葡萄糖調(diào)節(jié)的胰高血糖素家族肽同樣可能通過(guò)DPP-IV(例如PACAP)被滅活。這些肽通過(guò)DPP-IV產(chǎn)生的失活還可能在葡萄糖的體內(nèi)平衡中發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑在II型糖尿病的治療以及多種通常伴隨II型糖尿病的狀況的治療和預(yù)防中具有用途，這些狀況包括綜合癥X(亦稱新陳代謝綜合癥)、反應(yīng)性低血糖和糖尿病性血脂異常。以下討論的肥胖病是另一種通常與響應(yīng)本發(fā)明化合物處理的II型糖尿病一起發(fā)現(xiàn)的狀況。以下疾病、病癥和狀況與2型if唐尿病相關(guān)，因jt匕可以通過(guò)用本發(fā)明化合物進(jìn)行處理得到治療、控制或者在一些情形中得到預(yù)防(1)高血糖癥，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰島素抗性，(4)肥胖病，(5)脂類疾病，(6)血脂異常，(7)高脂血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平，(ll)高LDL水平，(12)動(dòng)脈粥樣硬化癥及其后遺癥，U3)血管再狹窄，(14)過(guò)敏性腸綜合征，(l5)炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(16)其它炎性狀況，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖病，(19)神經(jīng)變性疾病，(20)視網(wǎng)膜病，(21)腎病，(22)神經(jīng)病，(23)綜合癥X，(24)卵巢雄激素過(guò)多癥(多嚢卯巢綜合癥)和其中胰島素抵抗是組分的其它疾病。在綜合癥X，亦稱新陳代謝綜合癥中，認(rèn)為肥胖促進(jìn)胰島素抗性、糖尿病、血脂異常、高血壓并且增加新血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，DPP-IV抑制劑還可以用于治療與該癥狀相關(guān)的高血壓。月巴胖病DPP-IV抑制劑可以用于治療肥胖病。這基于GLP-1和GLP-2對(duì)食物攝入和胃排空的抑制作用的發(fā)現(xiàn)。外源性給藥人體GLP-1能顯著地降低食物攝取并且減慢胃排空(Am.J.Physiol..277:R910-R916(1999))。在大鼠和鼠中ICV給藥GLP-1也對(duì)食物攝取具有深遠(yuǎn)的影響25(NatureMedicme,2:1254-1258(1996))。在GLP-1R("小鼠中并未發(fā)現(xiàn)這種喂食的抑制作用，表明這些影響通過(guò)大腦GLP-1受體介導(dǎo)。與GLP-1類似，GLP-2也4艮可能由DPP-IV調(diào)節(jié)。GLP-2的ICV纟合藥同樣抑制食物攝取，這類似于使用GLP-1觀察到的作用(NatureMedicine,6:802-807(2000))。此外，使用DPP-IV缺失小鼠的研究表明這些動(dòng)物對(duì)食物i秀發(fā)的肥胖病和相關(guān)的疾病(例如，高胰島素血癥)具有抗性。心血管疾病已經(jīng)表明，當(dāng)在急性心肌梗塞后給藥患者時(shí)，GLP-1是有益的，其導(dǎo)致改善的左心室功能和初期血管成形術(shù)后降低的致死率(Circulation,109:962-965(2004))。GLP-1給藥還可以用于治療患有擴(kuò)張性心肌病和具有缺血誘發(fā)的左心室功能障礙的狗的左心室心臟收縮功能障礙，由此可以證實(shí)其可以用于治療患有心力衰竭的患者(US2004/0097411)。期望DPP-IV通過(guò)它們穩(wěn)定內(nèi)源性GLP-1的能力表現(xiàn)出類似的作用。生長(zhǎng)激素不足DPP-IV抑制作用可以用于治療生長(zhǎng)激素?fù)羰Х?，這基于生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF),—種刺激生長(zhǎng)激素從垂體前葉中釋放的肽，在體內(nèi)被DPP-IV酶裂解的假設(shè)(WO00/56297)。以下數(shù)才居^是供了GRF是內(nèi)源性基質(zhì)的證據(jù)(1)GRF在體外被有效裂解，從而產(chǎn)生非活性產(chǎn)品GRF[3陽(yáng)44](BBA1122:147-153(1992));(2)GRF在血漿中迅速被降解成GRF[3-44];這可以通過(guò)DPP-IV抑制劑雙質(zhì)子A得到預(yù)防；和(3)GRF[3-44]被發(fā)現(xiàn)于人類GRF轉(zhuǎn)基因的豬的血漿中(J.Clm.Invest,83:1533-1540(1989))。由此，DPP-IV抑制劑可以用于已經(jīng)考慮生長(zhǎng)激素促泌劑的適應(yīng)癥的相同范圍內(nèi)。腸損傷使用DPP-IV抑制劑處理腸損傷的可能性，由表明胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)(DPP-IV的可能內(nèi)源性基質(zhì))可以對(duì)腸上皮顯示出營(yíng)養(yǎng)作用的研究結(jié)果提出(RegulatoryPeptides,90:27-32(2000))。GLP-2的給藥導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物中產(chǎn)生升高的小腸質(zhì)量和在患有結(jié)腸炎和腸炎的嚙齒類模型中產(chǎn)生減弱的腸損傷。免疫抑制作用DPP-IV抑制作用可以用于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這基于涉及DPP-F/酶在T細(xì)胞活化和在趨化因子過(guò)程中的研究，以及DPP-IV抑制劑在體內(nèi)疾病模型中的效力的基礎(chǔ)上。已經(jīng)表明，DPP-IV等同于活化免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記物CD26。CD26的表達(dá)通過(guò)免疫細(xì)胞的分化和活化狀態(tài)調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為，CD26在T細(xì)胞活化的體外模型中起共26刺激分子的作用。多種趨化因子在倒數(shù)第二位含有脯氨酸，推測(cè)通過(guò)非特異性氨基肽酶防止降解。已經(jīng)表明這些中的很多參與DPP-IV處理過(guò)程。在數(shù)種情形中(RANTES、LD78-P、MDC、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、SDF-loc)，裂解導(dǎo)致在化學(xué)活性物質(zhì)運(yùn)載劑和信號(hào)測(cè)定中產(chǎn)生改變的活性。在一些情形中，受體選擇性也顯示發(fā)生了改變(RANTES)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中已經(jīng)鑒定了多種趨化因子的多N-末端截?cái)嗟男问?，包括預(yù)期的DPP-IV水解產(chǎn)品。在移植和關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，DPP-IV抑制劑已經(jīng)被證實(shí)是有效的免疫抑制劑。異丙二苯哌啶(Pro-Pro-二苯基-磷酸鹽)，一種不可逆的DPP-IV抑制劑，對(duì)7-14日大的大鼠表明具有雙重心臟移植存活率(Transplantation,63:1495-1500(1997))。DPP-IV抑制劑已經(jīng)在膠原蛋白和烷基二胺誘發(fā)的鼠關(guān)節(jié)炎中進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明在該模型中，后足肺脹存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的減弱作用[Int.J.Immunopharmacology,19:15-24(1997)和Immunopharmacology,40:21-26(1998)]。DPP-IV在多種自身免疫疾病中被正調(diào)節(jié)，所述疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性腦硬化、格雷夫斯氏病和橋本氏曱狀腺炎(ImmunologyToday,20:367-375(1999))。HIV感染DPP-IV抑制作用可以用于治療或者預(yù)防HIV感染或者AIDS,因?yàn)槎喾N抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞的趨化因子都是潛在的DPP-IV基質(zhì)(ImmunologyToday20:367-375(1999))。在SDF-la的情形中，裂解降低抗病毒活性(PNAS，95:6331-6(1998))。由此，通過(guò)抑制DPP-IV而產(chǎn)生的SDF-1a穩(wěn)定作用預(yù)期可以降〗氐HIV傳染性。造血作用DPP-IV作用可以用于治療或者預(yù)防造血作用，因?yàn)镈PP-IV可能與血細(xì)胞生成相關(guān)。DPP-IV抑制齊'J,Val-Boro-Pro,在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的中性白細(xì)胞減少鼠模型中刺激造血作用(WO99/56753)。神經(jīng)元疾病DPP-IV抑制作用可以用于治療或者預(yù)防多種神經(jīng)元或者精神疾病，因?yàn)樵S多涉及多種神經(jīng)元過(guò)程的肽都在體外被DPP-IV裂解。由此，DPP-IV抑制劑在神經(jīng)元疾病的治療中可能具有治療學(xué)益處。內(nèi)嗎啡肽-2、|3-酪朊嗎啡肽和P物質(zhì)都被證實(shí)是DPP-IV的體外基質(zhì)。在所有情形中，體外裂解都高度有效，kcat/Km約為1(/'M"S"或者更高。在大鼠止痛的電擊跳躍試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，DPP-IV抑制劑表現(xiàn)出獨(dú)立于外源性內(nèi)嗎啡肽-2的顯著作用(BramResearch.815:278-286(1999))。DPP-IV抑制劑的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生性作用同樣被這些抑制劑的保護(hù)27運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元避免發(fā)生興奮神經(jīng)毒性死亡的能力、當(dāng)與MPTP同時(shí)給藥時(shí)保護(hù)紋狀體對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的支配能力、和在MPTP治療之后以治療學(xué)方式給予時(shí)促進(jìn)紋狀體神經(jīng)分布密度恢復(fù)的能力得到證實(shí)[參見(jiàn)Yong-Q.Wu，等人,"NeuroprotectiveEffectsofInhibitorsofDipeptidylPeptidase-IVInVitroandInVivo，"Int.Conf.QnDipeptidylAminopeptidases:BasicScienceandCliciualApplications,September26-29，2002(Berlin,Germany)]。焦慮天然缺乏DPP-IV的大鼠具有抗焦慮表型(WO02/34243;Karl等人，Physiol.Behav.2003)。使用Porsolt和明/暗模型，DPP-IV缺乏鼠同樣具有抗焦慮表型。由此，可以證實(shí)DPP-IV抑制劑可以用于治療焦慮和相關(guān)病癥。i己憶力和i人知During等人(NatureMed.9:1173-1179(2003))證實(shí)，GLP-1激動(dòng)劑在學(xué)習(xí)(被動(dòng)逃避，Morns水迷宮)和神經(jīng)元損傷(紅藻氨酸鹽誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞程序死亡)模型中具有活性。該結(jié)果表明了GLP-1在學(xué)習(xí)和神經(jīng)元保護(hù)中的生理學(xué)作用。預(yù)期由DPP-IV抑制劑產(chǎn)生的GLP-1穩(wěn)定作用表現(xiàn)出類似的作用。心肌梗塞在急性心肌梗塞之后給藥至患者時(shí)，GLP-1已經(jīng)被證實(shí)具有有益作用(Circulation,109:962-965(2004))。期望DPP-IV通過(guò)它們穩(wěn)定內(nèi)源性GLP-1的能力表現(xiàn)出類似的作用。肺瘤侵入和轉(zhuǎn)移DPP-IV抑制作用可以用于治療或者預(yù)防腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移，因?yàn)樵谡＜?xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化過(guò)程中已經(jīng)觀察到幾種外肽酶(包括DPP-IV)表達(dá)的升高或者降^氐(J.Exp.Med..190:301-305(1999))。這些蛋白質(zhì)的上調(diào)或者下調(diào)都表現(xiàn)出組織和細(xì)胞類型的特異性。例如，升高的CD26/DPP-IV表達(dá)已經(jīng)在T細(xì)胞淋巴腺癌、T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病、源于細(xì)胞的甲狀腺癌、基底細(xì)胞癌和乳腺癌中觀察到。由此，DPP-IV抑制劑可能在所述癌癥的治療中具有用途。良性前列腺肥大DPP-IV抑制作用可以用于治療良性前列腺肥大，因?yàn)樯叩腄PP-IV活性已經(jīng)在患有BPH的患者前列腺組織中得到表明(Eur.J.Clin.Chem.Clm.Biochem..30:333-338(1992》。精子活力/雄性避孕DPP-IV抑制作用可以用于改變精子活力和雄性避孕，因?yàn)樵诰褐?，前列腺素體，對(duì)精子活力非常重要的前列腺衍生的細(xì)胞器具有非常高水平的DPP-IV活性(Eur.J.Clm.Chem.Clm.Biochem.,30:333-338(1992))。牙齦炎DPP-IV抑制作用可以用于治療牙齦炎，因?yàn)樵邶X齦溝液中和與牙周病嚴(yán)重程度相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)了DPP-IV活性(Arch.OralBiol..37:167-173(1992))。骨質(zhì)疏松癥DPP-IV抑制作用可以用于治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，因?yàn)镚IP受體存在于成骨細(xì)胞中。干細(xì)胞移植DPP-IV對(duì)給體干細(xì)胞的抑制作用已經(jīng)顯示出會(huì)引起它們的骨髓復(fù)位效率和移入的增強(qiáng)和小鼠存活率的升高(Christ叩herson等人，Science,305:1000-1003(2004))。由此，DPP-IV抑制劑用于骨髓移植。本發(fā)明化合物在一種或者多種以下?tīng)顩r或者疾病的治療或者預(yù)防中具有用途(1)高血糖癥，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰島素抵抗，(4)肥胖病，(5)脂類疾病，(6)血脂異常，(7)高脂血癥，(8)高甘油三酯血癥，(9)高膽固醇血癥，(IO)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)動(dòng)脈粥樣^^化癥及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)過(guò)敏性腸綜合征，(15)炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(16)其它炎性狀況，(n)胰腺炎，(is)腹部肥胖病，(19)神經(jīng)變性疾病，(20)視網(wǎng)膜病，(21)腎病，(22)神經(jīng)病，(23)綜合癥X,(24)卵巢雄激素過(guò)多癥(多嚢卯巢綜合癥)，(25)2型糖尿病，(26)生長(zhǎng)激素缺乏，(27)中性白細(xì)胞減少，(28)神經(jīng)元疾病，(29)腫瘤轉(zhuǎn)移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙齦炎，(33)高血壓，U4)骨質(zhì)疏水>癥和其它可以通過(guò)抑制DPP-IV進(jìn)4于治療或者預(yù)防的狀況。目標(biāo)化合物進(jìn)一步可以與其它試劑組合用于預(yù)防或者治療上述疾病、病癥和狀況的方法中。本發(fā)明化合物可以與其它藥物組合用于治療、預(yù)防、壓制或者改善式I化合物或者其它藥物可以應(yīng)用的疾病或者癥狀，其中這些藥物聯(lián)用比任何一種藥物單獨(dú)使用更為安全或者更為有效。所述其它藥物可以以對(duì)此通常使用的途徑和劑量與式I化合物同時(shí)或者順序給藥。當(dāng)式I化合物與一種或者多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選在單位劑型中含有所述其它藥物和式I化合物的藥物組合物。然而，所述耳關(guān)合療法還可以包括在不同的重疊日程中給藥式I化合物和一種或者多種其它藥物的療法。還可以預(yù)期，當(dāng)與一種或者多種其它活性成分協(xié)同使用時(shí)，本發(fā)明化合物和其它活性成分可以以低于各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量的劑量使用。據(jù)29此，本發(fā)明的藥物組合物除了式I化合物之外，還含有一種或者多種其它活性成分。可以與式I化合物組合給藥并且或者分開給藥或者在相同藥物組合物中給藥的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，包括(i)PPARy激動(dòng)劑，比如格列酮(例如，曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、巴格列酮等等)和其它PPAR配體，包括PPARa/y二元激動(dòng)劑，比如KRP-297、莫格j也峻、naveglitazar、tesaglitazar、TAK-559,PPARcc;效動(dòng)劑，比j口非諾貝酸衍生物(吉非貝酸、氯苯丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和選擇性的PPARy調(diào)節(jié)劑(SPPARyM's),比如/>開于WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408和WO2004/066963中的那些；(ii)雙胍，比如二甲雙胍和苯乙雙胍，和(in)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或者胰島素模擬物；(d)磺酰脲和其它胰島素促泌劑，比如甲笨磺丁脲、格列本脲、格列曱。秦、格列美脲和美格列奈，比如那格列奈和瑞格列奈；(e)a-葡糖苷酶抑制劑(比如阿卡波糖和米格列醇)；(f)胰高血糖素受體拮抗劑，比如/>開于WO97/16442、WO98/04528、WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810、WO2004/050039和WO2004/069158中的那些拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1類似物或者模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑，比如exendm-4(艾賽那肽)、limglutide(麗-2211)、CJC-1131、LY-307161和公開于WO00/42026與WO00/59887中的那些；(h)GIP和GIP才莫擬物，比如/^開于WO00/58360中的那些，和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體激動(dòng)劑，比如公開于WO01/23420中的那些；(j)降膽固醇試劑，比如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿〗戈他汀、伊伐他汀和羅蘇伐他汀和其它抑制素)，(ii)多價(jià)螯合劑(膽苯烯胺、考來(lái)替潑和交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(lll)煙醇、煙酸或者其鹽，(IV)pparoc激動(dòng)劑，比如非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯苯丁酯、非i若貝特和苯4L貝特)，(v)pparoc/y二元激動(dòng)劑，比i。naveglitazar和莫格他唑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，比如p-谷甾醇和依澤替米貝，(Vll)脂肪酰輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，比如阿伐麥布，和(viii)抗氧4b劑，比3口丙丁S^;(k)PPAR5激動(dòng)劑，比如公開于WO97/28149中的那些；(l)抗肥胖化合物，比如苯氟拉明、右旋苯氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奧利司他、神經(jīng)肽Yi或者Y5拮抗劑、CB1受體反向激動(dòng)劑和拮抗劑、03腎上腺素能受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(特別是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑)、ghrelm拮抗劑、鈴蟾素受體激動(dòng)劑(比如鈴蟾素受體亞型-3激動(dòng)劑)、縮膽嚢素1(CCK-1)受體激動(dòng)劑和黑色素-濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)用于炎性狀況的試劑，比如阿斯匹林、非甾族抗炎藥物(NSAIDs)、腎上腺糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡咬和選4奪性環(huán)加氧酶2(COX-2)抑制劑；(o)抗高血壓藥，比如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托普利、喹那普利、培哚普利)、A-II受體阻斷劑(洛沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦、一齊米沙坦和j尹普羅沙坦)、(3阻斷劑和釣通道阻斷劑；(p)葡糖激酶活化劑(GKAs),比如公開于WO03/015774、WO04/076420和WO04/081001中的那些；(q)11P-羥基甾族脫氫酶1型抑制劑，比如公開于美國(guó)專利No.6,730,690、WO03/104207和WO04/058741中的那些；(r)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，比如托徹普；和(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，比如公開于美國(guó)專利Nos.6,054,587、6,110,9036,284,748、6,399,782和6,489,476中的那些?？梢耘c結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的二肽基肽酶-IV抑制劑包括公開于以下文獻(xiàn)中的那些美國(guó)專利No.6,699,871;WO02/076450(2002年10月3日)；WO03/004498(2003年1月16日)；WO03/004496(2003年1月16日)；EP1258476(2002年11月20曰)；WO02/083128(200231年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO03/000250(2003年1月3日)；WO03/002530(2003年1月9日)；WO03/002531(2003年1月9日)；WO03/002553(2003年1月9日)；WO03/002593(2003年1月9日)；WO03/000180(2003年1月3日)；WO03/082817(2003年10月9日)；WO03/000181(2003年1月3日)；WO04/007468(2004年1月22日)；WO04/032836(2004年4月24日)；WO04/037169(2004年5月6日)；和WO04/043940(2004年5月27日)。具體的DPP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸噻唑烷(P32/98)、NVP-DPP-728、維格列汀(LAF237)、P93/01和saxagliptm(BMS477118)?？梢耘c結(jié)構(gòu)式I的化合物組合使用的抗肥胖化合物包括苯氟拉明、優(yōu)選苯氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奧利司他、神經(jīng)肽Yl或者Y5拮抗劑、類大麻醇CB1受體拮抗劑或者反向激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(特別是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑)、ghrelm桔抗劑、鈴蟾素受體激動(dòng)劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。對(duì)于可以與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的抗肥胖化合物的綜述，參見(jiàn)Chaki等人，"Recentadvancesinfeedingsuppressingagents:potentialtherapeuticstrategyforthetreatmentofobesity",ExpertOpin.Ther.Patents.11:1677-1692(2001);D.Spanswick和K.Lee,"Emergingantiobesitydrugs",ExpertOpin.EmergingDrugs,8:217-237(2003);和J.A.Fernandez-Lopez等人，"PharmacologicalApproachesfortheTreatmentofObesity",Drugs,62:915-944(2002)?？梢耘c結(jié)構(gòu)式I的化合物組合使用的神經(jīng)肽Y5拮抗劑包括公開于美國(guó)專利No.6,335，345(2002年1月1日)和WO01/14376(2001年3月1日)中的那些拮抗劑；和確定為GW59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A的具體化合物?？梢耘c式I化合物聯(lián)合使用的類大麻醇CB1受體拮抗劑包括那些公開于以下文獻(xiàn)中的拮抗劑PCT公開WO03/007887;美國(guó)專利No.5,624,941，比如利莫那班；PCT公開WO02/076949，比如SLV-319;美國(guó)專利No.6,028,084;PCT公開WO98/41519;PCT/>開WO00/10968;PCT公開WO99/02499;美國(guó)專利No.5,532,237;美國(guó)專利No.5,292,736;PCT公開WO03/086288;PCT公開WO03/087037;PCT公開WO04/048317;PCT/>開WO03/007887;PCT/>開WO03/063781;32PCT公開WO03/075660;PCT公開WO03/077847;PCT/:開WO03/082190;PCT公開WO03/082191;PCT/>開WO03/087037;PCT開WO03/086288;PCT公開WO04/012671;PCT公開WO04/029204;PCT公開WO04/040040;PCT公開WO01/64632;PCT/}開WO01/64633;和PCT/>開WO01/64634?？梢杂糜诒景l(fā)明中的黑皮質(zhì)素-4受體(MC4R)激動(dòng)劑包4舌<旦不限于那些/>開于以下文獻(xiàn)中的激動(dòng)劑US6,294,534、US6,350,760、6,376,509、6,410,548、6,458,790、US6,472,398、US5837521、US6699873，它們的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考；和/^開于以下文南犬中的激動(dòng)劑；US專利申請(qǐng)公開Nos.US2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0236262、US2003/0225060、US2003/0O92732、US2003/109556、US2002/0177151、US2002/187932、US2003/0113263,它們的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考；和在以下文獻(xiàn)中的那些激動(dòng)劑WO99/64002、WO00/74679、WO02/15卯9、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、WO2004/024720、WO2004/089307、WO2004/078716、WO2004/078717、WO2004/037797、WO01/58891、WO02/070511、WO02/079146、WO03/009847、WO03/057671、WO03/068738、WO03/092690、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/085925、WO03/004480、WO03/009850、WO03/013571、WO03/031410、WO03/053927、WO03/061660、WO03/066597、WO03/094918、WO03/099818、WO04/037797、WO04/048345、WO02/018327、WO02/080896、WO02/081443、WO03/066587、WO03/066597、WO03/099818、WO02/062766、WO03/000663、WO03/000666、WO03/003977、WO03/040107、WO03/040117、WO03/040118、WO03/013509、WO03/057671、WO02/079753、WO02〃092566、WO'03/-093234、WO03/095474禾口WO03/104761。用于治療糖尿病的葡糖激酶(GKAs)的安全和有效活化劑6勺潛在應(yīng)用論述于J.Grimsby等人，"AllostericActivatorsofGlucokinase:PotentialRolemDiabetesTherapy"，Science.301:370-373(20O3)中。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或者多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除了本發(fā)明化合物之外還含有所述其它藥物的組合物。據(jù)此，本發(fā)明藥物組合物包括除了本發(fā)明化合物之外，還含有一種或者多種其它活性成分的那些藥物組合物。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可以變化，這將取決于各種成分的有效劑量。通常將使用各種制劑的有效劑量。由此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與其它試劑組合使用時(shí)，本發(fā)明化合物與其它試劑的重量比通常將是約1000:1~約1:1000,優(yōu)選約200:1~約1:200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的聯(lián)合通常也在上述范圍內(nèi)，但是在各種情況中，應(yīng)使用每一種活性成分的有效劑量。在所述組合物中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可以單獨(dú)給藥或者組合給藥。此外，一種組分的給藥可以在其它試劑給藥之前、同時(shí)或者之后進(jìn)行。本發(fā)明化合物可通過(guò)口月良、非腸道(例如肌內(nèi)、腹月莫內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌輸、皮下注射或植入)，通過(guò)吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，并且可以單獨(dú)或一起配制在含有適合于各種給藥途徑的常規(guī)非毒性藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑的合適劑量單位制劑中。除了治療恒溫動(dòng)物，比如鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、家犬、貓、猴子等等之外，本發(fā)明化合物可以有效用于人類治療。用于給藥本發(fā)明的化合物的藥用組合物合意地存在于劑量單元形式中并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法都包括使上述活性成分與構(gòu)成一種或者多種助劑的載體締合的步驟。通常，藥物組合物通過(guò)以下方式進(jìn)行制備將活性成分均勻和密切地與液體載體或者細(xì)碎的固體載體或者二者締合，隨后，如果必要，將所述產(chǎn)品成型為期望產(chǎn)生預(yù)期效果的量包含在其中。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意圖包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品以及任何由指定量的指定成分的組合物直接或者間接得到的產(chǎn)品。含有所述活性成分的藥物組合物可以為適用于口月l應(yīng)用的形式，例如，為片劑、藥片、錠劑、水或者油混懸劑、可分散性粉劑或者粒劑、乳劑、硬或者軟膠嚢、或者糖漿劑或者酏劑。設(shè)計(jì)用于口服應(yīng)用的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物的任何已知方法進(jìn)行制備，并且為了提供藥學(xué)上精美和可口的制劑，所述組合物可以含有一種或者多種34選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有與適合制造片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鉤或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無(wú)包衣或者它們可以通過(guò)已知的工藝進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)(比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。它們也可通過(guò)美國(guó)專利4256108、4166452和4265874中描述的技術(shù)包衣，以形成用于控制釋放的滲透治療片劑。用于口服應(yīng)用的制劑還可以作為硬膠嚢存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸釣或者高呤土)進(jìn)行混合，或者作為軟膠嚢存在，其中將活性成分與水或者油類介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)進(jìn)行混合。含水混懸劑含有與適合制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。所述賦形劑為助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或者潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸鹽)或者氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烯-氧基鯨蠟醇)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物(比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。所述水混懸劑還可以含有一種或者多種防腐劑，比如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或者對(duì)羥基苯曱酸正丙酯；一種或者多種著色劑；一種或者多種增香劑；和一種或者多種甜味劑，比如蔗糖或者糖精。油混懸劑可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中而得到制備。所述油混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。可以將比如如上所列舉的甜味劑和增香劑加入其中，從而提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑(比如抗壞血酸)進(jìn)朽-保存。可分散性粉劑和適用于通過(guò)加入水制備含水懸浮液的粒劑提供了與分散劑或者潤(rùn)濕劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或者潤(rùn)濕劑和助懸劑的例證如上所述。還可以存在其它賦形劑，比如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為植物油(比如橄欖油或者花生油)、礦物油(比如液體石蠟)或者它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。。所述乳劑還可以含有甜味劑和增香劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)進(jìn)行配制。所述制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以為無(wú)菌可注射的含水混懸劑或者無(wú)菌可注射油質(zhì)混懸劑。所述混懸劑可以利用上述的適宜分散劑或者潤(rùn)濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制。所述可注射的無(wú)菌制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑中的可注射無(wú)菌溶液或者懸浮液，例如為1,3-丁二醇溶液。在可4姿受的賦形劑和溶劑中，可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無(wú)菌、固定油類用作溶劑或者懸浮介質(zhì)?；谏鲜瞿康模魏螣o(wú)味的固定油都可以使用，包括合成的甘油單酸酯或者甘油二酸酯。此外，在可注射制劑中可以應(yīng)用比如油酸的脂肪酸。本發(fā)明化合物還可以為用于直腸纟合藥藥物的纟全劑形式。這些組合物可以通過(guò)將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為固體并且由此將在直腸中熔化從而釋放藥物的適宜無(wú)刺激性賦形劑混合來(lái)制備。所述物質(zhì)為可可脂和聚乙二醇。對(duì)于局部應(yīng)用，可以使用含有本發(fā)明化合物的乳膏、油膏、膠狀物、溶液或者混懸劑等等。(對(duì)于這種應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)當(dāng)包含漱口劑和含漱劑。)本發(fā)明藥物和方法可以進(jìn)一步含有在本文中指出的通常用于治療上述病理學(xué)癥狀的其它治療活性化合物。在需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的狀況的治療或者預(yù)防中，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ⑹羌s0.01-500毫克/kg患者體重/天，可以以單劑量或者多個(gè)劑量給藥。優(yōu)選所述劑量水平為約0.1~約250mg/kg/天；更優(yōu)36選為約0.5~約100mg/kg/天。適宜的劑量水平可以為約0.01-250mg/kg/天、約0.05~100mg/kg/天或者約0.1~50mg/kg/天。在此范圍內(nèi)的劑量可以為0.05~0.5、0.5~5或者5~50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含有1.0~1000mg活性成分，特別是l.O、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片劑形式進(jìn)行提供，以對(duì)進(jìn)行治療的患者進(jìn)行癥狀調(diào)節(jié)。所述化合物可以按照每天給藥14次的方案給藥，優(yōu)選每天給藥一次或者兩次。當(dāng)治療或者預(yù)防糖尿病和/或高血糖癥或者高甘油三酯血癥或者其它需要式I化合物的疾病時(shí)，當(dāng)本發(fā)明化合物以約O.lmg約100mg/千克動(dòng)物體重的每日劑量進(jìn)行給藥時(shí)，優(yōu)選以單一劑量或者每天劑量分為2~6次給藥，或者以緩釋形式給藥時(shí)，通?？梢垣@得令人滿意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s1.0mg約1000mg,優(yōu)選約lmg約50mg。對(duì)于70kg成年人的情形，所述總?cè)談┝繉⑼ǔ榧s7mg約350mg?？梢詫?duì)此劑量方案進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而提供最佳的治療學(xué)響應(yīng)。然而，應(yīng)當(dāng)立即，對(duì)于任何具體患者，具體的劑量水平和劑量給藥頻率可以不同，并且這將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、所述化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用、具體癥狀的嚴(yán)重程度和經(jīng)受治療的客體。將制備本發(fā)明化合物的數(shù)種合成方法舉例說(shuō)明于以下方案和實(shí)施例中。原料可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備或者如本文舉例說(shuō)明的那樣進(jìn)4亍制備。本發(fā)明化合物可以由比如式II和III的那些中間體，利用標(biāo)準(zhǔn)還原氨基化條件隨后進(jìn)4亍脫保護(hù)進(jìn)行制備。這些中間體的制備描述于以下方案中。37其中Ar和R"如上所定義，和P為適宜的氮保護(hù)基，比如叔丁氧羰基(BOC)、千氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。方案1OH式II化合物在文獻(xiàn)中已知或者可以合意地通過(guò)多種本領(lǐng)^^熟練技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備。一種通用路線圖解于方案1中。將適當(dāng)取代的溴或者碘苯1用鎂處理，從而形成相應(yīng)的格氏試劑，或者用比如叔丁基鋰的試劑進(jìn)行鋰化，然后用環(huán)己酮2處理，從而形成醇3。只t醇3進(jìn)行脫水，例如通過(guò)用三氯氧磷進(jìn)行處理或者通過(guò)用對(duì)曱苯磺酸在曱苯中處理，同時(shí)共';弗除去水，從而提供苯乙烯4。通過(guò)在比如在石友上的4巴催化劑存在下，用氫氣處理進(jìn)行還原，得到4-芳基取代的環(huán)己烷5。在酸性條件下脫保護(hù)，給出環(huán)己酮6，然后使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的試劑和方法將其轉(zhuǎn)化為曱硅烷基烯醇醚，比如三異丙基甲硅》克基烯醇醚7。通過(guò)用亞石典酰苯和三甲基曱硅烷基疊氮化物處理烯醇醚7而形成疊氮基環(huán)己烯8,將該化合物用氫化鋁鋰或者其它文獻(xiàn)中已知的還原劑還原成胺，得到胺9,為順式和反式異構(gòu)體的混合物形式。對(duì)所4f胺進(jìn)行保護(hù)，例如通過(guò)用二碳酸二叔丁酯處理保護(hù)以其BOC衍生物形式進(jìn)行保護(hù)，給出10。用氟離子源處理10，除去甲硅烷基基團(tuán)，給出中間體IIa。C^/\碳酸二曱酯67聽(tīng)214MgMeOH方案211TfOO、Hunig's堿15NaOMeMeOHTfO.、PdC2(dppf)11O、DMF,Na2C03LiOHTHF/MeOHM(反式外消旋體)C^OHEt3N,DPFAAr\J^BnOH,甲苯Ar.0187H2S04NHCbz0-二￥惡坑NHCbzlib制備中間體II的另一方法示于方案2中。將市售的酮2用碳酸二甲酯進(jìn)行處理，從而形成酮酸酯ll，然后通過(guò)用三氟曱磺酸酐處理，將其轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯12。用適當(dāng)取代的芳基硼酸13處理12,得到芳基環(huán)己烯14。通過(guò)使用比如Mg的曱醇溶液的試劑，]4的還原可以輕易得到實(shí)現(xiàn)，從而提供作為順式和反式異構(gòu)體混合物的酯15。通過(guò)在比如曱醇的溶劑中用比如甲醇鈉的堿進(jìn)行處理，向熱力學(xué)更穩(wěn)定的反式異構(gòu)體16的轉(zhuǎn)化可以得到實(shí)現(xiàn)。用比如氫氧化鋰的堿水解該酯，從而形成酸17,隨后，例如在比如千醇的醇存在下^吏其進(jìn)行Curtms重排，給出作為其千基氨基曱酸酯衍生物的胺18。通過(guò)在二嗜烷中用比如硫酸的酸進(jìn)行處理來(lái)將縮酮脫{呆護(hù)，提供中間體IIb。39PN'OH[O]P、N方案3;ODMF-DMAP、N22HN.hR322III式III化合物在文獻(xiàn)中已知或者可以合意地通過(guò)多種本領(lǐng)i成,A練技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備。一種通用路線圖解于方案3中?？蒶乂將三笨甲基或者Boc保護(hù)的吡咯烷醇通過(guò)多種方法，比如本領(lǐng)域技術(shù)入員通常熟知的Swem方法進(jìn)行氧化，從而給出酮20，通過(guò)用二甲基曱敞胺二甲基縮醛進(jìn)4亍處理和加熱，主合出21。然后，通過(guò)在比如乙醇的〉容齊J中，在加入或者不加入比如乙醇鈉的堿的情況下，加熱21的溶液與皮f^22,可以輕易地制備期望的中間體III。相關(guān)的化學(xué)方法描述在國(guó)際專矛，P^開WO2003/000657(2003年1月3日)中。如方案4中所圖解，其中X為6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]。密，t的本發(fā)明式i化合物可以通過(guò)以下方法進(jìn)^亍制備，在胺in存在下，在》匕^口二氯甲烷、四氫呋喃或者曱醇的溶劑中使用比如氰基硼氫化鈉、務(wù)^^月:烷或40者三乙酰氧基硼氫化鈉的試劑對(duì)中間體II進(jìn)行還原氨基化，從而提供中間體IV。該反應(yīng)在路易斯酸(比如四氯化鈦或者四異丙醇鈦)存在或者不存在下進(jìn)行。該反應(yīng)還可以通過(guò)加入比如乙酸的酸而得到促進(jìn)。在一些情形中，中間體ni可以為鹽，比如鹽酸鹽或者三氟乙酸鹽，以及在這些情形中，可以合意地將堿(通常為N,N-二異丙基乙胺(Humg's堿))加入到反應(yīng)混合物中。然后，將保護(hù)基除去，例如在Boc的情形中使用三氟乙酸或者曱醇化氯化氫，或者在Cbz的情形中使用鈀碳和氫氣或者三曱基曱硅烷基碘，從而給出期望的胺I。如果必要，該產(chǎn)品可以通過(guò)重結(jié)晶、研制、制備薄層色譜法、在硅膠上進(jìn)行快速色謙法(比如使用Biotage⑧裝置)或者HPLC進(jìn)行純化。通過(guò)HPLC純化的化合物可以被分離為其相應(yīng)的鹽。中間體的純化按照相同的方式實(shí)現(xiàn)。方案5如方案5所圖解，其中X為6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶的式Ih化合物可以通過(guò)以下方式進(jìn)行制備在比如釔碳的試劑存在或者不存在下，將其中X為6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬的中間體IV或者化合物I的溶液暴露于空氣，或者用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)進(jìn)行處理。在中間體IV的情形中，如先前實(shí)施例所述除去保護(hù)基，提供化合物I。在一些情形中，可以對(duì)以上方案圖解的式I化合物或者合成中間體進(jìn)行進(jìn)一步改變，例如，通過(guò)對(duì)Ar或者X上的取代基進(jìn)行處理。所述41處理包括但不限于，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通常熟知的還原、氧化、烷基化、酰基化和水解反應(yīng)。在一些情形中，可以對(duì)進(jìn)行上述反應(yīng)方案的次序進(jìn)行改變，從而促進(jìn)反應(yīng)或者避免不必要的反應(yīng)產(chǎn)品。提供以下實(shí)施例，以-便可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更充分地理解。這些實(shí)施例僅僅是例證性地，不應(yīng)當(dāng)以任何方式將其視為對(duì)本發(fā)明的限制。氨基甲酸叔丁酯步驟A:8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇在氮?dú)鈿夥障?，將含有Mg切屑(9.8g)的三頸燒瓶(2L)攪拌l5分鐘，將四氫呋喃(90mL)加入其中并且繼續(xù)另外攪拌15分鐘。將1-淡-2,4,5-三氟苯("g)溶于四氫呋喃(MOmL)中。將部分該溶液(75mL)加入到攪拌的鎂切屑中，然后將其加熱至5CTC。將剩余溶液加入其中，并且在相同溫度下繼續(xù)另外攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至40。C,將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酉同(57.3g)的四氫呋喃(275mL)溶液加入其中，并且繼續(xù)攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入飽和的氯化銨水溶液(970mL)中并且用甲苯(700mL)提取。將所得有機(jī)層用水(3x700mL)洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，從而得到為紅橙色油的標(biāo)題化合物，其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。步驟B:8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]姿-7-烯在氮?dú)鈿夥障?，向裝配有Dean-Stark阱的圓底燒并瓦(3L)中加入甲苯(mL)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(p-TSA)(1g)和8-(2,4，5-三氟笨基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(94.2g)，并且將所得混合物回流過(guò)夜。將另外的p-TSA(1g)加入其中。繼續(xù)回流過(guò)夜，然后在室溫下將反應(yīng)另外攪拌兩天。將反應(yīng)混合物用O.IN氫氧化鈉水溶液(500mL)處理并中間體142且用庚烷(500mL)進(jìn)行提取。將所得有機(jī)層用水(3x500mL)洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度2%~40%乙酸乙酯的庚烷溶液)對(duì)其進(jìn)4亍純化，從而得到標(biāo)題化合物。步驟C:8-(2,4，5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷將8-(2,4，5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]發(fā)-7-烯的曱醇(240mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液用10%4巴/碳(7.0g)進(jìn)^亍處理，并且在氫氣氣氛(40psig)下將其攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮和色譜分離(硅膠，梯度5-7%乙酸乙酯的己烷溶液)，從而得到標(biāo)題化合物。步驟D:4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己酮將8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(19g)加入到1,4-二嗜烷(600mL)、水(160mL)和濃硫酸(160mL)溶液中，并且將所得混合物攪拌1小時(shí)。然后將所得溶液與水(1L)混合并且用二氯曱烷(1L)進(jìn)行提取。將所得有機(jī)層用水洗滌、用無(wú)水硫酸鎂干燥、進(jìn)行過(guò)濾和蒸發(fā)，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物。步驟E:三異丙基{[4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]氧基}硅烷在氮?dú)鈿夥障?，將含有攪拌?-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己酮(15.8g)的二氯曱烷(160mL)溶液的三頸燒瓶(1L)冷卻至0°C,然后用三乙胺(22mL)處理，隨后用三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷基酯(25.4g)進(jìn)行處理，同時(shí)保持溫度在5。C以下。在0。C下將上述反應(yīng)溶液攪拌30分鐘，然后在0.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)使其升溫至環(huán)境溫度。然后，用飽和氯化銨水溶液對(duì)其進(jìn)行處理。將有機(jī)層分離、用無(wú)水^L酸4美千燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離(硅膠，3%醚的己烷溶液)，從而得到標(biāo)題化合物。步驟F:{[3-疊氮基-4-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己-1-烯-1-基]氧基}(三異丙基)硅烷在三頸燒瓶中，將攪拌的三異丙基{[4-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-,0.068mol)的二氯曱烷(260mL)溶液冷卻至-15°C,并且將亞石典酰苯(19.5g，0.089mol)分成四4分對(duì)上述溶液進(jìn)4亍處理，隨后用疊氮基三甲基硅烷(24mL，0.116mol)處理，同時(shí)保持溫度在-10。C以下。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物短暫地升溫至室溫，然后將其再次冷卻至-15。C和對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。在25。C以下，在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出標(biāo)題化合物，其直接用于下一步驟。步驟G:反式-6-(2，4,5-三氟苯基)_3-[(三異丙基曱硅烷基)氧基]環(huán)己-2-烯-l-胺在0。C下，向三頸燒瓶(1L)中的攪拌的{[3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己-l-烯-l-基]氧基}(三異丙基)硅烷(48.2g)的醚(280mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1M醚溶液，85mL)，同時(shí)保持溫度在5。C以下。完全加入氫化物之后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。將所得混合物轉(zhuǎn)入含有一些飽和氯化銨水溶液的冰中，并且對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將所得殘余物用乙酸乙酯(1L)洗滌，將有機(jī)層分離、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，梯度10-35%乙酸乙酯的庚烷溶液)，從而得到洗脫較快的順式-和洗脫較慢的反式6-(2,4,5-三氟笨基)-3-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]環(huán)己-2-烯-1-胺。步驟H:反式(6-(2,4,5-三氟苯基)-3-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]環(huán)己-2-烯-1-基)氨基曱酸叔丁酯向含有溶于二氯甲烷(80mL)中的反式-6-(2，4,5-三氟苯基)-3-[(三異丙基甲硅烷基)氧基]環(huán)己-2-烯-l-胺(8.77g)的圓底燒瓶(500mL)中加入三乙胺(3.5mL)和二石友酸二^又丁酯(1.0M四氫吹喃溶液，25ml)。將上述反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。第二天，對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，并且對(duì)濃縮的紅色殘余物進(jìn)行色鐠分離(硅膠，梯度25-85%二氯曱烷-己烷)，從而得到期望的產(chǎn)品。步驟I:[(lS,2R)5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸叔丁酯向含有溶于四氫呋喃(]OOmL)的反式(6-(2,4,5-三氟苯基)-3-[(三異丙基曱硅烷基)氧基]環(huán)己-2-烯-l-基)氨基甲酸叔丁酯(10.7g)的圓底燒瓶(500mL)中加入四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，26mL)，并且44將所得混合物攪拌l小時(shí)。將上述溶液濃縮成暗褐色油，并且通過(guò)色i普法(硅膠，梯度20%-40%乙酸乙酯的己烷溶液)對(duì)其進(jìn)行純化，乂人而得到為對(duì)映異構(gòu)體混合物的產(chǎn)品。進(jìn)行使用手性AD柱(12%異丙醇的庚烷溶液)的HPLC分離，得到為較慢洗脫的異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。LC/MS227.1(M+l).氨基甲酸千基酯步驟A:8-氧代-l，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-曱酸甲酯在室溫下，向攪拌的1,4_環(huán)己二酮單亞乙基縮酮(1.00g，6.4mmol)的石友酸二曱酯(6mL)'溶液中加入氫化鈉(0.31g,7.7mmol)。在80。C下將上述混合物加熱20分鐘，然后用無(wú)水甲苯(20mL)進(jìn)4亍考希釋。在80。C下將混合物另外攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，用水猝滅，然后用二氯甲烷進(jìn)行提取。將所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥和進(jìn)行蒸發(fā)，,人而得到粗產(chǎn)品，通過(guò)Biotage⑧色譜法(硅膠，乙酸乙酯在己烷中的沖弟度為30-42%)進(jìn)4于純化，從而得到標(biāo)題化合物。步驟B:7-(甲氧羰基)-8-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-4-氧雜-1-氧錙螺[4.5]癸-7-烯在-78'C下，向攪拌的8-氧代-l，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲西菱甲酯(2.14g,lOmmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(8.5mL,mmol)。IO分鐘之后，將三氟曱磺酸酐(2.0mL，12mmo1)滴加加入其中。將所得混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)使溫度升溫至室溫。一夸所得混合物用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋并且用10%棕檬酸水溶液洗滌。所《尋有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。步驟C:8-(2，4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-曱酸甲酉旨中間體2向攪拌的溶于N,N-二甲基曱酰胺(1卯mL)的7-(甲氧羰基)-8-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-4-氧雜-1-氧鏡螺[4.5]癸-7-烯(5.65g，16.0mmo1)溶液中加入碳酸鈉水溶液(2.0M，20mL，39.0mmol)和2,4,5-三氟苯基硼酸(4.11g,23.4mmo1)。對(duì)所得混合物進(jìn)行脫氣并且用PdC12(dppf)([l,l'-二(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯曱烷的配合物(1:1)，12了4mg)進(jìn)行處理。在室溫下，在氮?dú)鈿夥障聦⑺没旌衔飻嚢柽^(guò)夜、濾過(guò)》圭藻土、用乙酸乙酯稀釋并且用水洗滌。將所4尋有才幾相用無(wú)水」琉酸鈉干燥、進(jìn)行蒸發(fā)和在Biotage⑧系統(tǒng)上通過(guò)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯在己烷中的梯度為30-50%)對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，/人而得到標(biāo)題化合物。步驟D:8-(2,4，5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-曱酸曱酯向攪拌的8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯(1.93g，5.9mmol)的曱醇(50mL)溶液中加入4美(1.43g，59mmol),并且在氮?dú)鈿夥障聦⑺没旌衔锘亓鬟^(guò)夜。將形成的白色沉淀濾過(guò)硅藻土，并且在減壓下將濾液蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。步驟E:反式8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯向攪拌的8-(2,4,5-三氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-曱酸甲酯(1.95g，5.9mmo1)的甲醇(50mL)溶液中加入甲醇鈉(0.5M曱醇溶液，14.2ml,7.1mmol)，在氮?dú)鈿夥障聦⑺萌芤夯亓鬟^(guò)夜，冷卻至室溫并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，在Biotage⑧系統(tǒng)上通過(guò)色譜法(硅膠，乙酸乙酯在己烷中的梯度為25-54%)對(duì)其進(jìn)^亍純化，從而得到含有一些順式異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。步驟F:反式8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-曱酸將攪拌的溶于四氫呋喃(llmL)和甲醇(22mL)的得自于步驟F的反式8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(1.82g,5.5mmol)溶液用氫氧化鋰水溶液(1.0M,18.5mL)進(jìn)4亍處理，并且在室溫下將所得混合物攪拌過(guò)夜。用鹽酸(1N)將上述反應(yīng)溶液酸化至pH1，并且用乙酸乙酯進(jìn)行才是取。將所得有才幾相用々包和鹽水溶液洗滌、用無(wú)水石克酸鈉干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。步驟G:[8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸千基酯在室溫下，在氮?dú)鈿夥罩校瑢嚢璧姆词?-(2,4,5-三氟苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(500mg，1.29mmo1)的甲苯(20mL)溶液用二苯基磷?；B氮化物(0.33mL,1.55mmo1)、三乙胺(0.22mL,1.55mmol)和無(wú)水千醇(0.33mL,3.2mmol)處理。在90。C下加熱2天之后，在減壓下對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，并且所得殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋和用々包和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)^亍洗滌。將所得有才幾相用無(wú)水辟^酸鈉干燥和進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，在Biotage⑧系統(tǒng)上通過(guò)色譜法(硅膠，乙酸乙酯在己烷中的梯度為25-40%)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。步驟H:[(7S,8R)-8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基]氨基曱酸千基酯通過(guò)使用手性AD柱的HPLC(13%異丙醇的庚烷溶液)對(duì)[8-(2,4,5-三氟苯基)-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基]氨基曱酸千基酯(528mg)進(jìn)行拆分，從而得到作為較慢洗脫的對(duì)映異構(gòu)體的[(7S，8R)-8-(2,4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸千基酯。步驟I:[(1S,2R)-5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸千基酯向攪拌的[(7S,8R)-8-(2，4,5-三氟苯基)-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸節(jié)基酯(315mg，0.75mmo1)的硫酸(15mL,1:1水溶液)溶液中加入1,4-二w惡烷(30mL)。在室溫下將上述混合物攪拌1小時(shí)。將所得混合物傾倒入水(70mL)中并且用二氯曱烷進(jìn)行提取。將所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物。LC/MS378.0(M+l).中間體347[(1S,2R)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物由l-溴-2，5-二氟苯大概遵循中間體1合成所示的方法進(jìn)4亍制備。LC/MS209.1(M+l).2-曱基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬步驟A:l-三苯曱基吡咯烷-3-酮向在具有溫度計(jì)的三頸燒瓶中的攪拌的無(wú)水二氯曱烷(35.0mL)溶液中加入草酰氯(1.5mL)，并且將所得溶液冷卻至-60°C。在10分鐘時(shí)間內(nèi)將二甲亞砜(2.6mL)的二氯曱烷(7.5mL)溶液加入其中，然后在10分鐘時(shí)間內(nèi)將(3R)-l-三苯曱基吡咯烷-3-醇(5.0g)的二氯曱烷(15.0mL)溶液加入其中。在-60。C下將所得溶液攪拌15分鐘，然后在5分鐘時(shí)間內(nèi)將三乙胺(10.6mL)加入其中。形成白色沉淀。5分鐘之后，將冷卻浴除去并且使得混合物升溫至室溫。將水(45mL)加入其中。將所得混合物另外攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷進(jìn)行提取。將所得有機(jī)相用5%棕檬酸水溶液洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。LC-MS=243.1(M+l).步驟B:4-[(二曱基氨基)亞曱基]-l-三苯曱基吡咯烷-3-酮在氮?dú)鈿夥障?，通過(guò)在SO。C下加熱10分鐘，得自于步冬聚A的l-三苯甲基吡咯烷_3_酮(4"g)的無(wú)水DMF(3&0mL)懸浮液得到溶解。將所得透明溶液用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(18.0mL)處理并且在8(TC下加熱12小時(shí)。在減壓下對(duì)所得暗褐色溶液進(jìn)4亍蒸發(fā)。在Bmtage⑧系統(tǒng)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，梯度50%~100%乙酸乙酯的己烷溶液)，從而得到標(biāo)題化合物。LC-MS=243.1(M+l).步驟C:2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶在氮?dú)鈿夥障?，將鹽酸乙脒(12.8g，135mmo1)和乙醇鈉(59mL，l57.5mmol)的無(wú)水乙醇(400mL)溶液攪拌〗5分鐘，并且將得自于中間體448步驟B的4-[(二曱基氨基)亞甲基]-l-三苯甲基吡咯烷-3-酮(17.2g,45mmol)加入其中。在85。C下將所得混合物加熱3.5小時(shí)，用5%檸檬酸水溶液(50mL)猝滅并且將其蒸千。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在水層和有4幾層之間存在一些不溶性固體物質(zhì)，將其濾過(guò)硅藻土墊片和用乙酸乙酯洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯提取兩次。將有才幾層合并，用々包和石灰酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、用無(wú)水石克酸鈉干燥并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。在BiotageHorizon系統(tǒng)上通過(guò)色譜法(珪膠，10~75%乙酸乙酯/二氯曱烷梯度)對(duì)獲得的殘余物進(jìn)行純化，從而得到期望產(chǎn)品的N-三苯甲基保護(hù)的衍生物。將部分三苯甲基保護(hù)的產(chǎn)品(1.9g，5.0mmo1)溶于4N甲醇化氯化氫(20mL)中并且在室溫下將其攪拌2.5小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，在BiotageHorizon系統(tǒng)上通過(guò)色譜法(二氧化硅，4.5-14%梯度的10%濃氫氧化銨的曱醇/二氯曱烷溶液)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到期望的產(chǎn)品。LC-MS=136.0(M+l).2-環(huán)丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶通過(guò)基本上遵循在中間體4步驟C中所述的方法，由環(huán)丙基胍鹽酸鹽(16.28g,135mmol)和4-[(二曱基氨基)亞曱基]-1-三苯甲基吡咯烷陽(yáng)3-酮(17.2g,45mmo1)制備2-環(huán)丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶，從而得到期望的產(chǎn)品。LC-MS=162.1(M+l).2-(三氟曱基)-6,7-二氫巧H-吡咯并[3,4-d]嘧啶步驟A:3-[(二曱基氨基)亞甲基]-4-氧代吡咯烷-l-曱酸叔丁酯將l-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷酮(4.10g)和N,N-二甲基甲酰胺二曱中間體5中間體649基縮酪(30.0mL)溶液加熱至140°C1小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫并且在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物再溶解于少量二氯甲》克中并且用己烷研制，從而得到黃色沉淀。LC-MS=241.1(M+l).步驟B:2-(三氟甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[人4-d]嘧啶向得自于步驟A的產(chǎn)品(500mg)的無(wú)水乙醇(25mL)'溶'液中加入乙醇鈉(2.33mL,21%乙醇溶液)。攪拌5分鐘之后，將三氟乙脈(700mg)加入其中，并且將所得混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合4為冷卻至室溫并且用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將所得有機(jī)層用5%檸檬酸水〉容液和鹽水進(jìn)行順序洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮，從而4尋到粗產(chǎn)品，通過(guò)將其溶于曱醇型氯化氫中1小時(shí)對(duì)其進(jìn)行脫保護(hù)。對(duì)所得溶液進(jìn)行濃縮并且在Biotage⑧系統(tǒng)上對(duì)其進(jìn)行色譜分離(硅膠柱體，梯度10%~18%的10%濃氫氧化銨的曱醇/二氯曱烷溶、液)，從而得到標(biāo)題化合物。LC-MS=190.0(M+l).6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬在氮?dú)鈿夥障?，向曱脒鹽酸鹽(l卯mg)的無(wú)水乙醇(25.0mL)溶液中加入乙醇鈉(在乙醇中21%wt,1.2mL)和4-[(二曱基氨基)亞甲基]-l-三苯甲基吡咯烷-3-酮(300mg,如中間體4步驟B所述進(jìn)行制備)。在80。C下將上述混合物回流8小時(shí)。將上述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將所得有機(jī)層用5%椋檬酸水溶液和鹽7^順序洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。通過(guò)用4N甲醇^b的氯化氫處理2.5小時(shí)，所得粗殘余物被去保護(hù)。對(duì)混合物進(jìn)行濃縮，并且在Biotage⑧系統(tǒng)上通過(guò)色譜法(二氧化硅，梯度15%~25%的10%;農(nóng)氫氧化銨的曱醇/二氯曱烷溶液)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到才示題化合物。LC陽(yáng)MS=243.1(M+l).中間體750中間體8嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸千基酯步驟A:2-(甲硫基)-6-三苯甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶向4.83g(12.63mmol)4-[(二甲基氨基)亞曱基]-l-三苯甲基吡咯烷-3-酮的無(wú)水乙醇(50mL)溶液中加入乙醇鈉(11.8mL,在乙醇中為21%)。攪拌5分鐘之后，將3.51g(25.25mmol)2-甲基-2-硫代擬脲硫酸鹽加入其中，并且在回流溫度下將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且將3.51g(25.25mmol)2-曱基-2-硫代擬脲硫酸鹽加入其中，隨后將11.8mL(在乙醇中為2P/。)乙醇鈉加入其中。將上述反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，并且將其冷卻至環(huán)境溫度。將該工藝另外重復(fù)兩次，此時(shí)在真空中對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，用200mL乙酸乙酯和飽和鹽水的1:1混合物進(jìn)行稀釋。將各層分離，將所得水相用每份100mL的乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。在Biotage⑧系統(tǒng)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，0~25%乙酸乙酯/己烷梯度)，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS=410.3(M+l).步驟B:2-(曱硫基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶向1.5g得自于步驟A的產(chǎn)品中加入15mL(在1,4-二嚅烷中為4.0M)鹽酸，將所得溶液攪拌1小時(shí)，然后在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。在Biotage⑧系統(tǒng)上對(duì)所得粗殘余物進(jìn)行色謙分離(硅膠，0~50%曱醇/乙酸乙酯，1%氫氧化銨)，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS167.3(M+l).步驟C:[(1S,2R,5S)-5-[2-(曱硫基)-5,7-二氫-6^吡咯并[3,4-^嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基甲酸千基酯向717mg(1.9mmol)中間體2和318mg(1.9mmol)得自于步驟B的產(chǎn)品的13mL曱醇溶液中加入77mg(0.63mmol)務(wù)》硼烷。將上述反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，在真空中濃縮，并且在Biotage⑧系統(tǒng)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，0~70%己烷/乙酸乙酯)，從而給出為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS529.3(M+l).步驟D:[(1S，2R,5S)-5-[2-(甲基磺?；?-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸芐基酯向112mg(0.21mmol)得自于步驟C的產(chǎn)品的4mL乙酸乙酯和異丙醇1:1混合物的溶液中加入0.8mL(在1,4-二嘈、烷中為4.0M)無(wú)水鹽酸。攪拌10分鐘之后，將0.3mL(在水中為30%)過(guò)氧化氫加入其中，并且將所得反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將上述反應(yīng)混合物用15mL乙醚稀釋，并且將其傾倒入22mL1:5:5飽和硫代硫酸鈉溶液/飽和碳酸氳鈉水溶液/飽和鹽水的冰冷混合物中。將各層分離，所得水相用每份5mL乙醚提取三次。將合并的有機(jī)相用^L酸4美干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮，不需要進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS561.1(M+l).6,7-二氫_511-吡咯并[3,4-(1]嘧啶-2-腈步驟A:3-[(二曱基氨基)亞甲基]-4-氧代吡咯烷-l-甲酸叔丁酯在M0。C下，將1-(叔丁氧羰基>3-吡咯烷酮(4.10g)和N，N-二甲基甲酰胺二曱基縮醛(30.0mL)的溶液加熱1小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫并且在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物再溶解于少量二氯曱烷中并且用己烷研制，從而得到為黃色沉淀的期望產(chǎn)品。LC-MS=241.1(M+l).步驟B:2-(甲硫基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯中間體9在(TC下，向2-曱基-2-硫代擬脲硫酸鹽(3.5g,25mmol)的乙醇溶液中加入乙醇鈉溶液(9.6mL,21%)。攪拌10分鐘之后，將3-[(二甲基氨基)亞曱基]-4-氧代吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(2.0g,8.32mmo1)的乙醇溶液加入其中，并且在8(TC下將混合物加熱1小時(shí)。將另外的2-甲基-2-硫代擬脲硫酸鹽(3.5g,25mmol)和乙醇鈉(9.6mL,21%)加入其中，并且在8(TC下將其加熱1小時(shí)。在減壓下將乙醇除去，將所得殘余物用乙酸乙酯(400mL)稀釋、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥和進(jìn)行濃縮。在Biotage硅膠柱體(梯度10-35%乙酸乙酯的己烷溶液)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到2-(曱石克基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。步驟C:2-(曱磺?；?-S,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯在(TC下，向2-(甲硫基)-5，7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(868mg，3.25mmo1)的無(wú)水二氯甲烷(16mL)溶液中加入3-氯過(guò)氧苯曱酸(2.67g，60%,9.28mmo1)。在(TC下將所得混合物攪拌5小時(shí)。然后，將冰浴除去，將所得粗產(chǎn)品用二氯曱烷稀釋并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且進(jìn)行濃縮，從而得到期望的產(chǎn)品。LC-MS=300.2(M+l).步驟D:2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸叔丁酯向得自于步驟C的曱基砜(1.2g,4.0mmo1)的二氯甲烷溶液總加入四丁基氰化銨(U3g，4.2mmo1)。在室溫下將上述所得混合物攪拌過(guò)夜。然后，用二氯甲烷(100mL)和1N氫氧化鈉(100mL)對(duì)其進(jìn)行稀釋。將所得水層用乙酸乙酯(200mL)提取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且進(jìn)行濃縮.、在Biotage硅膠柱體(梯度35-55%乙酸乙酯的己烷溶液)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。步驟E:6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-dl嘧啶-2-腈將2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-dl嘧啶-6-甲酸叔丁酯(150mg)的三氟乙酸和二氯甲烷(1:1，lmL)溶液攪拌l小時(shí)，并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(二氧化硅，含有10%氫氧化銨的0-4%甲醇的二氯曱烷溶液)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-腈。中間體10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-(lH-四唑-5-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬向2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸曱酯(中間體9，步驟D)(71mg,0.29mmo1)的曱苯溶液中加入疊氮基三曱基錫(596mg，2.9mmo1)。在110。C下將上述所得混合物加熱過(guò)^艾。在減壓下除去溶劑之后，通過(guò)反相硅膠色譜法(含有0.1。/qTFA的梯度5-50%乙腈的水溶液)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到2-(lH-四唑-5-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸叔丁酯。如中間體9步驟e所述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行處理，從而得到標(biāo)題化合物。中間體11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲酰胺在80。C下，將2-氰基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸叔丁酯(中間體9,步專聚D)(190mg,0.77mmo1)的4.8N氯化氳(3mL)溶液加熱2小時(shí)。在減壓下將溶劑除去之后，通過(guò)制備-TLC對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，用含有1N氨的13%曱醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行洗脫，從而得到2-(氨基羰基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。如中間體9步驟e所述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)4亍處理，從而得到標(biāo)題化合物。中間體122_(6.7-二氫-5;-吡咯并[3,4-(1]嘧啶-2-基)乙酰胺在0。C下，向乙酸胺脒鹽酸鹽(773mg，5.6mmol)的乙醇懸浮液中加入乙醇鈉溶液(2.2mL,21%)。攪拌15分鐘之后，將3-[(二曱基氨基)亞甲基]-4-氧代吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(450mg，1.9mmol)的乙醇溶液加入其中，并且在85。C下將混合物加熱4小時(shí)。在減壓下〗夸乙醇除去，將所得殘余物用乙酸乙酯(150mL)稀釋、用飽和-友酸氫鈉溶液洗滌、用鹽水洗滌、用石克酸鈉干燥和進(jìn)4亍濃縮。在Biotage石圭月交4主體上對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化(含有0.1%乙醇和0.01%氫氧化銨的梯度10-35%乙酸乙酯的己烷溶液)。如中間體9步驟E所述對(duì)產(chǎn)品進(jìn)^亍處J里，從而得到標(biāo)題化合物。嘧夂-6-基]匿2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺在氮?dú)庵?，向[(lS,2R)-5-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸芐基酯(中間體2，800mg)的無(wú)水曱醇(20mL)溶液中加入2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶(中間體4,286mg)和癸硼烷(77mg)。在室溫下攪拌過(guò)4復(fù)之后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮和在BiotageHorizon系統(tǒng)(硅膠，60-80%乙酸乙酯/二氯曱烷梯度，隨后4-6.5%10%濃氫氧化銨的曱醇/二氯曱烷梯度)上進(jìn)行色譜分離。將較慢洗脫的N-Cbz保護(hù)的化合物(430mg)溶于曱醇(13mL)中，并且在氫氣氣氛下用氫氧化鈀/碳(86mg)處理2小時(shí)。對(duì)所得混合物進(jìn)行過(guò)濾和濃縮，并且通實(shí)施例1過(guò)制備薄層色譜法(TLC，二氧化硅，1:11:88氫氧化銨/曱醇/二氯甲烷)對(duì)由此獲得的殘余物進(jìn)行純化，從而得到期望的化合物。LC-MS=363.1(M+l).嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺二鹽酸鹽在氮?dú)庵?，?1S,2R)-5-氧代-2-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(中間體1,464mg)的無(wú)水甲醇(l9.0mL)溶液中加入2-環(huán)丙基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(中間體5,218mg)和癸硼烷(11mg)。在室溫下攪拌過(guò)^復(fù)之后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮和使用Biotage⑧系統(tǒng)(硅膠，4-8%10%濃氫氧化銨的曱醇/二氯甲烷溶液)進(jìn)行色譜分離。對(duì)較慢洗脫的期望化合物進(jìn)行回收，以及在1N曱醇化鹽酸中進(jìn)4亍脫4呆護(hù)40分鐘，并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過(guò)制備TLC(二氧化硅，1:8:91氫氧化銨/甲醇/二氯曱烷)進(jìn)行純化，從而提供標(biāo)題化合物。&NMR(500MHz,CD3OD):關(guān)鍵的共振:53.99(s,2H),4.07(s,2H)，8.45(s,IH).LC-MS=389.1(M+l).通過(guò)將其溶解在1N曱醇化鹽酸中和在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，游離石咸一皮轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽。嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺實(shí)施例2實(shí)施例356步驟A:[(1S,2R,5S)-5-[2-(三氟甲基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧口定-6-基]-2-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庵?，向[(1S,2R)-5-氧代-2-(2,4,S三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸叔丁酯(中間體1,100mg)的無(wú)水曱醇(4.0mL)溶液中加入2-(三氟曱基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶(中間體6,55mg)和癸硼垸(11mg)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮和通過(guò)制備TLC(硅膠，1:6:93氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行色譜分離。對(duì)較慢洗脫的期望異構(gòu)體進(jìn)行回收。步驟B:[(1S,2R,5S)-5-[2-(三氟甲基)-5,7-二氬-6H-吡咯并[3,4-d]嘧咬-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)環(huán)己基]胺將得自于步驟A的化合物溶于4N氯化氫的1,4-二嗜烷溶液中1小時(shí)，進(jìn)行濃縮和通過(guò)制備TLC(二氧化硅，1:9:90氫氧化銨/曱醇/二氯曱烷)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。iHNMR(500MHz,CD3OD):關(guān)4建的共振54.16(s,2H),4.20(s,2H),8.80(s,IH).LC畫MS=363.1(M+l).基本上按照對(duì)于實(shí)施例l-3所實(shí)施的方法，制備了表l中所列的化合物。表1實(shí)施例Rl區(qū)2MS(M+l)42-F,5-FMe345.252-P，5-F環(huán)丙基371.262-F,5-FCF3399.272-F，4-F,5-FH349.157實(shí)施例8嘧啶-6-基]-2-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺將[(lS,2R,5S)-5-[2-(三氟曱基)-5,7-二氳-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基甲酸千基酯(265mg)和DDQ(111mg)的4mL二"惡烷溶液4覺(jué)拌4小時(shí)，并且在BiotageHorizon系纟克(二氧化硅，梯度10-35%乙酸乙酯/二氯甲烷)上對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行純4b,從而得到標(biāo)題化合物。LC-MS549.3(M+l).將該產(chǎn)品部分(20mg)溶于乙腈(2mL)中，用三甲基曱硅烷基碘(0.2mL)處理、攪拌30分鐘和用甲醇(2mL)猝滅。將期望的產(chǎn)品通過(guò)制備TLC(二氧化硅，1:9:90氫氧化銨:曱醇:二氯曱烷)進(jìn)行純化。LC-MS415.3.嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺將描述在實(shí)施例2中的[(lS，2R,5S)-S-[2-環(huán)丙基-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己基]胺(30.0mg)的曱醇(6mL)溶液與10%釔/碳(6mg)—起攪拌七天，通過(guò)制備TLC(二氧4t硅，7:93甲醇/二氯甲烷)對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而給出標(biāo)題化合物。LC-MS387.3(M+l).實(shí)施例958實(shí)施例10嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)-環(huán)己基]胺，二(三氟乙酸)鹽步驟A:[(IS,2R,5S)-5-[2-(2-氟乙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)-環(huán)己基]氨基曱酸芐基酯向106mg(0.19mmol)中間體8的6.3mL乙腈溶液中加入O.llmL(1.9mmol)2-氟乙醇和309mg(0.95mmol)碳酸銫。將反應(yīng)混合物回流5分鐘并冷卻至0。C,用2mL乙酸乙酯稀釋并進(jìn)行過(guò)濾。將所得濾液用2mL乙酸乙酯洗滌兩次，以及在真空中對(duì)合并的洗滌液進(jìn)4亍濃縮。使用Analtech1500微米板(乙酸乙酯)，通過(guò)制備薄層色譜法對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS545.2(M+l).步驟B:[(IS,2R,5S)-5-[2-(2-氟乙氧基)-5，7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)-環(huán)己基]胺，二(三氟乙酸)鹽在0。C下，向44mg(0.08mmol)得自于步驟A的產(chǎn)品的2mL乙腈溶液中加入O.llmL(0.8mmol)三甲基曱硅烷基碘。立即將冰浴除去，將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并且攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0X:和用1mL曱醇進(jìn)行緩慢稀釋、在真空中濃縮和通過(guò)反相HPLC(YMCPro—C18柱，梯度洗脫，0%~65%乙腈/水，含有0.1%TFA)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而提供為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS411.1(M+l).實(shí)施例11嘧啶-6-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺，二(三氟乙酸)鹽步驟A:[(IS，2R,58)-5-(2-曱氧基)-5,7-二氫-611-吡咯并[3,4-司嘧啶-6-基)-2-(2,4，5-三氟苯基)環(huán)己基]氨基曱酸芐基酯向43mg(0.076mmol)中間體8的2mL甲醇溶液中加入99mg(0.3mmol)碳酸銫。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用5mL乙酸乙酯稀釋和將其傾倒入5mL飽和鹽水溶液中。將各層分離，將所得水相用每份5mL的乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥、進(jìn)行過(guò)濾和在真空中進(jìn)行濃縮。通過(guò)使用Analtech⑧]500微米板(乙酸乙酯)的制備薄層色譜對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出為白色固體的標(biāo)題化合物。LC/MS513.0(M+l).步驟B:[(IS,2R,5S)-5-(2-甲氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺，二(三氟乙酸)鹽向22mg(0.04mmol)得自于步驟A的產(chǎn)品中加入2mL(在乙酸中為33%)氫淡酸。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮和通過(guò)反相HPLC(YMCPro-C18柱，梯度洗脫，0%~65%乙腈/水，含有0.1%TFA)對(duì)所得殘余物進(jìn)^f亍純化，從而提供為黃色固體的標(biāo)題化合物。LCMS379.1(M+l).實(shí)施例12[(1S,2R，5S)-5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-S,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧咬-6-基]-2-(2，4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺，二鹽酸鹽步驟A:2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶向2-(甲磺?；?-5，7_二氫-611-吡咯并[3,4-"嘧啶-6-甲酸叔丁酯(300mg)的無(wú)水乙腈(20mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙醇(1.8mL)和碳酸銫(815mg)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)通過(guò)過(guò)濾將沉淀除去。對(duì)所得溶液進(jìn)行蒸發(fā)，并且在BiotageHorizon系統(tǒng)(二氧化娃，梯度35-65%乙酸乙酯的己烷溶液)上對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。在濃縮之后，將2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸叔丁酯用HC1(4M曱醇溶液)處理1小時(shí)。使所得殘余物通過(guò)離子交換樹脂(Stmta-X-CTM)和用含有10%氫氧化銨的曱醇洗脫，從而得到為標(biāo)題化合物的2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氫-SH-吡咯并p，4-d]嘧啶。LC/MS220.0(M+l).步驟B:[(1S，2R,5S)-5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(2,4,5-三氟苯基)環(huán)己基]胺，二鹽酸鹽通過(guò)按照基本上與實(shí)施例2所述的還原氨基化和脫保護(hù)方法相同的方法，制備了標(biāo)題化合物。LC-MS447.00(M+l).按照基本上與對(duì)實(shí)施例1-12所述相同的方法，制備了以下表2中所列舉的其它實(shí)施例。表261<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>藥物制劑實(shí)施例作為口服藥物組合物的具體實(shí)施方案，100mg效能片劑包括100mg實(shí)施例1-22中的任何化合物、268mg微晶纖維素、20mg交聯(lián)的羧甲纖維素鈉和4mg硬脂酸鎂。首先將活性成分、微晶纖維素和交聯(lián)的羧纖維素混合。然后，通過(guò)硬脂酸鎂對(duì)所得混合物進(jìn)行潤(rùn)滑和將其沖壓成片劑。雖然參考某些具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)4亍了描述和說(shuō)明，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)所述方法和方案進(jìn)行多種修改、改變、變型、替換、刪除或者添加，這并不背離本發(fā)明的精神和范圍。例如，由于本發(fā)明上述化合物治療任何癥狀時(shí)接受治療的哺乳動(dòng)物響應(yīng)發(fā)生了變化，因此可以應(yīng)用不同于如上所述具體劑量的有效劑量。同樣，所觀察到的具體藥理學(xué)響應(yīng)可以4艮據(jù)和取決于所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及所應(yīng)用的制劑類型和給藥模式變化而變致。因此,'本發(fā)明意圖通^t隨:的權(quán)利要求的范圍進(jìn)行限定，:當(dāng)將這些權(quán)利要求解釋為合理寬的范圍。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽；其中n各自獨(dú)立地為0、1、2或者3；X選自和Ar為未被取代的苯基或者被1～5個(gè)R1取代基取代的苯基；每個(gè)R1獨(dú)立地選自鹵原子，氰基，羥基，C1-6烷基，其未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代，C1-6烷氧基，其未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基，NHR2，NR2R2，NHSO2R2，NR2SO2R2，NHCOR2，NR2COR2，NHCO2R2，NR2CO2R2，SO2R2，SO2NH2，SO2NHR2，和SO2NR2R2；每個(gè)R2獨(dú)立地為C1-6烷基，其未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；R3選自氫，羥基，鹵原子，氰基，CO2H，NR4R5，CONR4R5，CH2CONR4R5，OCONR4R5，SO2NR4R5，SO2R6，NR7SO2R6，NR7CONR4R5，NR7COR6，NR7CO2R6，1H-四唑-5-基，C1-6烷氧基羰基，未被取代或者被羥基或1～5個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基，未被取代或者被羥基或1～5個(gè)鹵原子取代的C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺?；?，和(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或者被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代；其中(CH2)n中的任何單個(gè)亞甲基(CH2)的碳原子未被取代或者被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代；R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，和C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子和羥基的取代基取代，并且其中苯基和環(huán)烷基未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代；或者R4和R5連同它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，并且其中所述雜環(huán)未被取代或者被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5個(gè)鹵原子取代；每個(gè)R6獨(dú)立地為C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子和羥基的取代基取代；和R7為氫或R6。2.權(quán)利要求l的化合物，其中每個(gè)R^獨(dú)立地選自氟、氯、溴、甲基、三氟曱基和三氟曱氧基。3.結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的權(quán)利要求1的化合物，它在兩個(gè)用*沖示記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(Ib)。4.結(jié)構(gòu)式Ia的權(quán)利要求3的化合物，它在兩個(gè)用*標(biāo)記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型5.結(jié)構(gòu)式Ic和Id的^又利要求3的化合物，它在三個(gè)用*標(biāo)記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Io)腳6.結(jié)構(gòu)式Ic的權(quán)利要求5的化合物，它在三個(gè)用*標(biāo)記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ic)7.結(jié)構(gòu)式Ie和If的權(quán)利要求3的化合物，它在三個(gè)用*標(biāo)記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ie)(W)8.結(jié)構(gòu)式Ie的權(quán)利要求7的化合物，它在三個(gè)用*標(biāo)記的立體屬性的環(huán)己烷碳原子處具有所示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型NH5Ar,,,x(Ie)9.結(jié)構(gòu)式Ig的權(quán)利要求8的化合物NHAr',,,N(Ig)10.結(jié)構(gòu)式Ih的^5L利要求8的化合物:NHAr、\V_R3則11.權(quán)利要求8的化合物，其中113選自氰基，C02H,1H-四^上-5-基，Cw烷氧基羰基，conr4r5,ch2conr4r5，Cw烷基，其中烷基未被取代或者被1~5個(gè)氟取代，c^烷氧基，其中烷氧基未被取代或者被羥基或者15個(gè)氟取代，和C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或者被1~3個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1~5個(gè)卣原子取代。12.權(quán)利要求ll的化合物，其結(jié)構(gòu)式選自<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>或者其藥學(xué)上可接受的13.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制造用于在哺乳動(dòng)物中治療2型糖尿病的藥物中的用途。15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其另外包含二甲雙胍。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的作為二肽基肽酶-IV酶抑制劑(“DPP-IV抑制劑”)并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治療或者預(yù)防中的取代氨基環(huán)己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特別是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的預(yù)防或者治療中的用途。文檔編號(hào)A61K31/50GK101500573SQ200680017656公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2006年5月19日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者A·E·韋伯,J·科克斯,T·比夫圖,馮丹青,錢曉霞申請(qǐng)人:默克公司