專利名稱：：促動內(nèi)酯類化合物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及用于治療胃腸動力(motility)疾病的藥劑及其制備和應用的方法。
背景技術(shù)：
：胃腸("GI")動力調(diào)控所攝入的物質(zhì)通過腸的有序運動，以確保營養(yǎng)物、電解質(zhì)和流體的充分吸收。GI內(nèi)容物通過食管、胃、小腸和結(jié)腸的適當轉(zhuǎn)運取決于管腔內(nèi)壓力和數(shù)個括約肌的區(qū)域性控制，該括約肌調(diào)節(jié)Gl內(nèi)容物向前運動并防止返流。正常的GI運動模式可受到多種情況(包括疾病和手術(shù))損害。GI動力疾病包括胃輕癱和胃食管返流疾病("GERD")。胃輕癱(其癥狀包括胃不適、胃灼熱、惡心和嘔吐)是胃內(nèi)容物的排空延遲。GERD是指胃和十二指腸的內(nèi)容物返流入食管的各種臨床表現(xiàn)。最常見的癥狀是胃灼熱和言語困難，也知道會發(fā)生因食管腐蝕而導致血液喪失。其中涉及GI動力降低(impairedGImotility)的GI疾病的其它實例包括厭食、膽嚢淤積、術(shù)后麻痹性腸梗阻、硬皮病、假性腸梗阻、腸易激綜合征、胃炎、嘔吐和慢性便秘(結(jié)腸無力)。胃動素是由腸粘膜中的內(nèi)分泌細胞所分泌的22個氨基酸的肽類激素。它與GI道內(nèi)的胃動素受體結(jié)合，刺激GI運動。已經(jīng)提議給予起胃動素激動劑作用的治療劑("促運動藥")，作為GI疾病的治療。紅霉素類為一族大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其通過發(fā)酵放線菌紅色糖多孢菌(Saccharopolysporaerythraea)來制備。紅霉素A(—種常用的抗生素)是該族中最豐富和最重要的成員。(在紅霉素類中，16-元內(nèi)酯環(huán)被稱為大環(huán)內(nèi)酯或分子的糖香配基部分并且懸掛于3位和5位碳上的糖苷殘基分別被稱為克拉定糖和德糖胺殘基)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(1)紅霉素ARa=OHRb=Me(2)紅霉素BRa=HRb=Me(3)紅霉素CRa=OHRb=H(4)紅霉素DRa=HRb=H紅霉素A的副作用包括惡心、嘔吐和腹部不適。這些作用是由于紅霉素A(1),尤其是其初始酸催化的降解產(chǎn)物(5)的胃動素激動劑活性引起的。(繼發(fā)的降解產(chǎn)物螺酮縮醇(6)是無活性的。)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>受到紅霉素A和降解產(chǎn)物5的胃動素激動劑活性發(fā)現(xiàn)的鼓舞，研究人員努力發(fā)現(xiàn)新的促動內(nèi)酯類(motmde)，即所稱的具有促運動活性的大環(huán)內(nèi)酯類。許多研究集中于通過天然產(chǎn)生的紅霉素的發(fā)酵后化學轉(zhuǎn)化或者通過發(fā)酵方法的改進(包括遺傳工程)，來生產(chǎn)新的紅霉素類似物。涉及促動內(nèi)酯類的舉例說明性的公開內(nèi)容包括Omura等人，US5,008,249(1991)和US5,175,150(1992);Harada等人，US5,470,961(1995);Freiberg等人，US5,523,401(1996);US5,523,418(1996);US5,538,961(1996);和US5,554,605(1996);Lartey等人，US5,578,579(1996);US5,654,411(1997);US5,712,253(1998);和US5,834,438(1998);Koga等人，US5,658,888(1997);Mhira等人，US5,959,088(1998);Premchandran等人，US5,922,849(1999);Keyes等人，US6，084，079(2000);Ashley等人，US2002/0025936Al(2002);Ashley等人，US2002/0094962Al(2002);Carreras等人，US2002/0192709Al(2002);Ito等人,JP60-218321(1985)(對應的化學文摘(ChemicalAbstracts)文摘號為104:82047);Santi等人，US2004/138150Al(2004);Carreras等人，US2005/0113319Al(2005);Carreras等人，US2005/0119195Al(2005);Liu等人，US2005/0256064Al(2005);Om眼等人，丄1985,38，1631-2;Faghih等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，805-810;Faghih等人J.Med.Chem.,1998，41，3402-3408;Faghih等人，Synleee.,Jul.1998，751;和Lartey等人J.Med.Chem.，1995，38，1793-1798。還潛在涉及本發(fā)明的是在9位上具有衍生的醚氧或氮的紅霉素支架(scaffold)化合物，即使這樣的化合物不是促動內(nèi)酯類激動劑，舉例說明性的公開內(nèi)容為Krowicki等人，US3,855,200(1974);Radobolja等人，US3,939,144(1976);Kobrehel等人，US3,983,103(1976);Toscano,US4,588,712(1986);Agouridas等人，US5,444,051(1995);Agouridas等人，US5,561,118(1996);Agouridas等人，US5，770，579(1998);Asaka等人，US6,169,168Bl(2001);Kobrehel等人，DE2，402，200(1974);PlivaPharmaceuticals,GB1,416,281(1975);PlivaPharmaceuticals,GB1,461,032(1977);Asaga等人，JP2002/241391(2002);Ryden等人J.Med.Chemictry，1973，16(9),1059-1060;Naperty等人，RocznikiChemii，1977,51(6)，1207-10;Kobrehei等人，Eur.J.Med.Chemictry，1978，13(1)，83-7;Egan等人,J.Antibiotics,1978,31(1)，55-62;Matijasevic等人,CroaticaChenicaActa，1980,53(3)，519-24;Radobolja等人，CroaticaChenicaActa,1985，58(2)，219-25;Hunt等人,J.Antibiotics.1989，42(2)，293-298;Myles等人，J.Org.chem.,1990，55，1636-1648。通過參考將所有前迷文獻的公開內(nèi)容并入本文。發(fā)明簡要概述第一個方面，本發(fā)明提供具有式(I)所表示結(jié)構(gòu)的可用作促運動劑的化合物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，其中(A)RA為(i)OR1;(ii)0(CH2)mC(=0)R2;(iii)OC(=0)R4;(iv)OS(02)N(R3R3A);(v)0(CH2)nNHR5;(vi)N(H)S(02)R6;(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(=0)R2;或(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5;(B)RB選自由C2-Ct烷基、CVC4鏈烯基或C3-Ct炔基、3-或4-元脂環(huán)基(cycloaliphatic)和3-或4-元雜脂環(huán)基(heterocycloaliphatic)組成的組，該組的每個成員任選^皮一個或多個選自OH、CN和鹵素的取代基取代；(C)Rc為H或OH;(D)RD為H或Me;(E)RE為H或OH;并且(F)RF為H或Me;其中R1為c1-C4烷基，該c1-C4烷基任選被OH、CN、0(d-C3烷基)、卣素、芳基、脂環(huán)基、雜芳基或雜脂環(huán)基取代，所述的芳基、脂環(huán)基、雜芳基和雜脂環(huán)基部分任選被d-C4烷基取代；R2為OR3、N(R3R3A)、d-C4烷基、(CH2)nOH或C2-C4卣代烷基；R3為H、d-C4烷基或(CH2)nOH;R3A為H、C廣Cj烷基、(CH2)nOH、(CH2)nO(d-C2烷基)、C2-C4卣代烷基、d-C4烷基(芳基)、C廣d烷基(雜芳基)、0(Q-C4烷基)、雜芳基或<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X為N或CH;Y為O、S、NH、N(C廣Q烷基)、CH2或鍵；各個p為(i)當X為CH2時，獨立地為l或2;(ii)當X為N并且Y不是CH2或鍵時，為2;和(iii)當X為N并且Y為CH2或鍵時，獨立地為1或2;并且q為(i)當X為CH時，為0、1、2或3，和(ii)當X為N時，為2或3;R4為N(r3r3a)或d-d烷基；R5為S(02)(d-C4烷基)、C(-0)(d-C4烷基)、C(-O)芳基、C(-O)(雜芳基)、C(=0)H或C(-W)NH(d-C4烷基)，其中W為O或S;R6為d-C4烷基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、CF3或N(R3R3A);m為1、2、3、4、5或6;并且n在其每次出現(xiàn)時獨立地為2、3或4。在本發(fā)明的另一個方面，提供治療胃動力降低的疾病的方法，它包括給予需要該治療的受治療者治療上有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的又一個方面，提供包含本發(fā)明化合物和賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的又一個方面，提供誘導對胃動素有收縮性反應的組織收縮的方法，該方法包括使該組織與有效誘導該收縮的量的根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸。在本發(fā)明的又一個方面，提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療胃動力降低的疾病的藥物中的用途。發(fā)明詳述定義"脂肪族基"意指直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的、非芳香烴部分，具有指定數(shù)目的碳原子(辨如，在"C3脂肪族基，""d-C5脂肪族基,"或"d至Cs脂肪族基"，中，后面兩個短語相對于具有1至5個碳原子的脂肪族部分是同義的)或，在未指定碳原子的數(shù)目時，具有1至4個碳原子(在不飽和脂肪族部分的情況下為2至4個碳)。"烷基"意指飽和脂肪族部分，對于指定可適用的碳原子數(shù)目具有相同的規(guī)定。作為舉例說明，d-C4烷基部分包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、l-丁基和2-丁基等。"鏈烯基"意指具有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族部分，對于指定可適用的碳原子數(shù)目具有相同的規(guī)定。作為舉例說明，CVC4鏈烯基部分包括但不限于乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基(烯丙基或丙-2-烯基)、順-l-丙烯基、反-l-丙烯基、￡-(或Z-)-2-丁烯基、3-丁烯基和1,3-丁二烯基(丁-1，3-二烯基)等。"炔基"，意指具有至少一個碳-碳三鍵的脂肪族部分，對于指定可適用的碳原子數(shù)目具有相同的規(guī)定。作為舉例說明，CVC4炔基基團包括乙炔基(乙炔基)、炔丙基(丙-2-炔基)、l-丙炔基和丁-2-炔基等。"脂環(huán)基"，意指飽和的或不飽和的、非芳香烴部分，具有1至3個環(huán)并且每個環(huán)具有3至8個(優(yōu)選3至6個)碳原子。"環(huán)烷基"意指其中每個環(huán)均為飽和的脂環(huán)部分。"環(huán)烯基"，意指其中至少一個環(huán)具有至少一個碳-碳雙鍵的脂環(huán)部分。"環(huán)炔基"，意指其中至少一個環(huán)具有至少一個碳-碳三鍵的脂環(huán)部分。作為舉例說明，脂環(huán)部分包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基。優(yōu)選的脂環(huán)部分為環(huán)烷基部分，尤其為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。"雜脂環(huán)基，，是指脂環(huán)部分，其中在其至少一個環(huán)中，最多三(優(yōu)選1至2)個碳被獨立地選自N、O或S的雜原子替換，其中N和S可任選被氧化和N可任選被季銨化。類似地，"雜環(huán)烷基，""雜環(huán)烯基，，，和"雜環(huán)炔基"分別意指環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基部分，其中其至少一個環(huán)被如此修飾。示例性的雜脂環(huán)基部分包括吖丙啶基、吖丁啶基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫吹喃基、他咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫瘞喃基、四氫蓉喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)基、四氬-l，l-二氧瘞吩基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基和thietanyl等。"烷氧基"、"芳氧基"、"烷硫基"和"芳硫基"分別意指-O(烷基)、-O(芳基)、-S(烷基)和-S(芳基)。實例分別為甲氧基、苯氧基、甲硫基和苯硫基。"卣素"或"鹵代"意指氟、氯、溴或橫。"芳基，，意指具有單、雙或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)的碳氫化合物部分，其中每個環(huán)具有3至7個碳原子并且至少一個環(huán)為芳香族的。環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)可以相互稠合(如在萘基中)或互相鍵合(如在聯(lián)苯基中)和可以與非芳香環(huán)稠合或鍵合(如在茚滿基或環(huán)己基苯基中)。作為進一步舉例說明，芳基部分包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。"雜芳基，，意指具有單、雙或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)的部分，其中每個環(huán)具有3至7個碳原子并且至少一個環(huán)為芳環(huán)，該芳環(huán)含有1至4個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中N和S可任選被氧化和N可任選被季銨化。這樣的含有至少一個雜原子的芳環(huán)可以與其它類型的環(huán)稠合(如在苯并呋喃基或四氫異喹啉基中)或與其它類型的環(huán)直接鍵合(如在苯基吡啶基或2-環(huán)戊基吡啶基中)。作為進一步舉例說明，雜芳基部分包括吡咯基、呋喃基、噻吩基(漆吩基)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、N-氧代吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基(quinozalinyl)、二氮雜萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噢哈基、噁二唑基、噻二唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、苯并咪唑基、苯并三唑基、二苯并呋喃基、咔唑基、二苯并噻吩基和吖啶基等。當顯示部分可以被取代時，諸如通過在"取代的或未取代的C1-C5烷基"或"任選取代的雜芳基，"中應用"取代的或未取代的”或"任選取代的”短語，這樣的部分可以具有一個或多個獨立選擇的取代基，在數(shù)字上優(yōu)選一至五個，在數(shù)字上更優(yōu)選一或兩個。本領域普通技術(shù)人員考慮與取代基連接的部分，能夠選擇取代基和取代模式，以提供化學穩(wěn)定的并可通過本領域已知的技術(shù)以及本文提出的方法來合成的化合物。"芳基烷基"、(雜脂環(huán)基)烷基"、"芳基鏈烯基"、"芳基炔基"和"聯(lián)芳基烷基，，等意指烷基、鏈烯基或炔基部分，根據(jù)具體情況其可以被芳基、雜脂環(huán)基、聯(lián)芳基等部分取代，根據(jù)具體情況在烷基、鏈烯基或炔基部分可具有開放的(未飽和的)化合價，例如在芐基、苯乙基、N-咪唑基乙基和N-嗎啉代乙基等中。相反地，"烷基芳基，，和"鏈烯基環(huán)烷基"等意指芳基、環(huán)烷基等部分，根據(jù)具體情況其可以被烷基、鏈烯基等部分取代，根據(jù)具體情況，例如在甲基苯基(甲苯基)或烯丙基環(huán)己基中。"羥基烷基"、"鹵代烷基"、"烷基芳基"和"氰基芳基"等意指烷基、芳基等部分，根據(jù)具體情況其可以被一個或多個經(jīng)確定的取代基取代(根據(jù)具體情況該取代基為羥基、鹵素等)。作為舉例說明，可允許的取代基包括但不限于烷基(尤其為甲基或乙基)、鏈烯基(尤其為烯丙基)、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、卣素(尤其為氟)、卣代烷基(尤其為三氟甲基)、羥基、羥基烷基(尤其為羥乙基)、氰基、硝基、烷氧基、-O(羥基烷基)、-O(鹵代烷基)(尤其為-OCF3)、-O(環(huán)烷基)、-O(雜環(huán)烷基)、-O(芳基)、烷硫基、芳硫基、-O、-NH、-N(烷基)、=NOH、=NO(烷基)、-C(-O)(烷基)、-C(-O)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、國C(-O)O(羥基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-<:(=0)1^(烷基)2、-OC(-O)(烷基)、-oc一o)(羥基烷基)、-oc(-o)o(烷基)、-oc(-o)o(羥基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-0<:(=0)1\(烷基)2、疊氮基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(芳基)、-NH(羥基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、畫NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-1\11(:(=0)]\(烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-0802(烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(環(huán)烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-8021\11(烷基)和-802]\(烷基)2等。當被取代的部分為脂肪族部分時，優(yōu)選的取代基為芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、閨素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、-O(羥基烷基)、-O(卣代烷基)、-O(環(huán)烷基)、-O(雜環(huán)烷基)、-O(芳基)、烷疏基、芳硫基、=0、=NH、=N(烷基)、=NOH、-NO(烷基)、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、-C(-O)O(羥基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-C(-O)N(烷基;h、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)(羥基烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(-O)O(羥基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(烷基:h、疊氮基、-NH2、-NH(烷基)、-]\(烷基)2、-NH(芳基)、-NH(羥基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(=0)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-11<:(=0)1\(烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-OS(M烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(環(huán)烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-S02NH(烷基)和-S02N(烷基)2。更優(yōu)選的取代基為鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、-O(芳基)、=0、=NOH、-NO(烷基)、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(垸基;b、疊氮基、-NH2、-NH(烷基)、-]\(烷基)2、-NH(芳基)、NHCO)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-冊:(=0顧烷基)2和-冊(=,跳。當被取代的部分為脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基部分時，優(yōu)選的取代基為烷基、鏈烯基、炔基、卣素、離代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、硝基、烷氧基、-o(羥基烷基)、-o(囟代烷基)、-o(環(huán)烷基)、-o(雜環(huán)烷基)、-o(芳基)、烷硫基、芳硫基、-c(-o)(烷基)、-C(-O)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、-C(-O)O(羥基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-<:(=0)]^(烷基)2、-OC(-O)(烷基)、-oc(-o)(羥基烷基)、-oc(-o)o(烷基)、-oc(-o)o(羥基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-0)N(烷基)2、疊氮基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(芳基)、-NH(羥基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-NHC(=O)N0^^)2、-NHC(=NH)NH2、-OSO"烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(環(huán)烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-802>^(烷基)和-8021^(烷基)2。更優(yōu)選的取代基為烷基、鏈烯基、卣素、囟代烷基、羥基、羥基烷基、氰基、硝基、烷氧基、-O(羥基烷基)、-C(-O)(烷基)、-C(=0)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-<:(=0)0(烷基)、嗎C(-O)O(羥基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-C(-O)N(烷基h、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)(羥基烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(-O)O(羥基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(烷基)2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-1^1:(=0)]\(烷基)2和-]\11(:(=]\11)1^112。在描述了范圍時，例如在"d至Cs烷基，，或"5至10%，"中這樣的范圍包括該范圍的端點或邊界。除非明確指明特定的立體異構(gòu)體(例如在結(jié)構(gòu)式中，在有關(guān)的立體中心上用黑體或虛線鍵表示；在結(jié)構(gòu)式中，通過將雙鍵表示為具有E或Z構(gòu)型；或通過應用立體化學命名的命名法)，所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，作為純化合物以及其混合物。除非另外指明，單個對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、及其組合和混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。"藥學上可接受的鹽"意指化合物的適用于藥物制劑的鹽。在化合物具有一個或多個堿性官能度時，該鹽可以是酸加成鹽，諸如硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽embonate)、氫碘化物、硝酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、曱基硫酸鹽、延胡索酸鹽、苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乳糖酸鹽、辛二酸鹽和甲苯磺酸鹽等。當化合物具有一個或多個酸性部分時，該鹽可以是諸如釣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡曱胺鹽、銨鹽、鋅鹽、哌溱鹽、氨丁三醇鹽、鋰鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、4-苯基環(huán)己胺鹽、二千基乙二胺鹽、鈉鹽和四甲銨鹽等鹽。多晶型的晶型和溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。組成和方法在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，RC為OH、RD為Me、RE為OH和RF為H，對應于具有式Ia所表示的結(jié)構(gòu)的化合物。該化合物可如下文所述由容易得到的物質(zhì)紅霉素A制得。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Ib所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有根據(jù)式Ic的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有根據(jù)式Ic，的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有根據(jù)式Ic，的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式la的化合物具有根據(jù)式Ic"，的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Id所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式la的化合物具有式Id，所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Ie所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式If所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Ig所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Ih所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)式Ia的化合物具有式Ii所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>除非另外注明，在前述式Ia至Ii中，當存在時，各種基團RA、RB、R1、W等具有如同上文在發(fā)明簡要概述部分中關(guān)于式I中所定義的含義。在9位上具有醚氧的基團RA可選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>優(yōu)選地，該基團RA選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>尤其優(yōu)選的是將這些優(yōu)選的基團RA與RB為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Rc為H或OH，RD為Me，RE為H或OH和RF為H或Me的選擇組合。在9位上具有氮的優(yōu)選基團RA選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>優(yōu)選的基團RB選自乙基、正丙基、正丁基、2-丁基，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>更優(yōu)選地，基團RB選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在優(yōu)選的實施方案中，OR3中R3為H或Me和R3R3A中R3為H。將紅霉素化合物中的德糖胺二曱氨基基團修飾以用不同基團RB替換天然存在的曱基基團之一的技術(shù)已有教導了，例如Ashley爭，US6,750,205B2(2004);Ashley爭，US2002/0094962Al(2002);Santi爭，US2004/0138150Al(2004);Carreras爭，US2005/0113319Al(2005);Carreras爭，US2005/0119195Al(2005);和Liu爭，US2005/0256064Al(2005);在此將公開的這些內(nèi)容引入作為參考。當烷基被取代時，相對于a-碳，優(yōu)選在p-、，或S-碳上取代。根據(jù)式I的本發(fā)明化合物的具體實例被列表顯示于表A中。(除非在"其它，，列中另外注明，RC為OH、RD為Me、RE為OH和F^為H。)<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>優(yōu)選地，才艮據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、Ic,、Ic"、Ic,"、Id、Id，、Ie、If、Ig、Ih和Ii的本發(fā)明化合物在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的位置2、3、4、5、6、8、10、11、12和13的立體化學中心；在德糖胺殘基的位置1，、2，、3，和5，的立體化學中心和在克拉定糖殘基的位置1"、3"、4"和5"的立體化學中心具有紅霉素A立體化學。本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物為化合物A-12、A-13、A-15、A-21、A-71、A-74、A-77和A-78,它們完整的書寫結(jié)構(gòu)為(A-12)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-13)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-15)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-21)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-71)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-74)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本領域技術(shù)人員會理解許多參數(shù)與開發(fā)促動內(nèi)酯有關(guān)。首先，抗菌效能而不是促運動效能驅(qū)使天然產(chǎn)生的生物中紅霉素支架的進化。因此，仍存在相當大的空間用于胃動素激動劑活性的構(gòu)效關(guān)系的最優(yōu)化。其次，促動內(nèi)酯具有抗菌活性實際上是不需要的。GI道是大種群細菌的宿主，其暴露給具有抗菌活性的促動內(nèi)酯可在其中誘導對紅霉素類抗生素產(chǎn)生耐藥性?；蛘撸哂锌咕钚缘拇賱觾?nèi)酯可殺死有益的腸細菌。因此，促動內(nèi)酯理想的是設計具有增強的促運動活性和設計沒有抗菌活性。第三，在至今評價的促動內(nèi)酯中通常發(fā)現(xiàn)的缺點是它們傾向于對促動內(nèi)酯受體脫敏，其意指在初始劑量后，后續(xù)劑量的促動內(nèi)酯引發(fā)更弱的響應或無響應(快速脫敏)。第四，關(guān)注穩(wěn)定性和生物利用度一表明胃中紅霉素A易于降解并且其次級降解產(chǎn)物缺乏活性。第五，已經(jīng)報道了紅霉素家族中的一些化合物具有不希望的前心律失常效應，包括QT間隔延長和引起室性心律失常。將這些效應限制在可接受的水平是理想的。因此，存在繼續(xù)的開發(fā)新促動內(nèi)酯的需要，其平衡各種不同性能的需求。除前述因素之外，生物利用度是要考慮的因素。理想的是，促運動藥具有迅速的生物利用度，使其相對于餐前數(shù)小時，能夠在餐前短時間內(nèi)被患者服用一此為引起患者依從性的優(yōu)點。進一步地，促運動藥應該不持久，而是一旦它完成了其預期功能就迅速被清除出系統(tǒng)，即具有短半衰期。本發(fā)明的另一個方面提供在治療胃動力降低中應用本發(fā)明化合物的方法。一般而言，應用本發(fā)明化合物的方法包含給予需要它的受治療者治療上有效量的本發(fā)明化合物。可用本發(fā)明化合物治療的疾病的說明性實例包括但不限于胃輕癱、胃食管返流疾病、厭食、膽嚢淤積、術(shù)后麻痹性腸梗阻、硬皮病、腸假梗阻、胃炎、嘔吐和慢性便秘(結(jié)腸無力)，尤其是胃輕癱和胃食管返流疾病。受治療者可以是人或其它的哺乳動物。治療上有效量可以表示為本發(fā)明化合物的日總劑量，并且可以以單次或分次劑量給受治療者施用。總?cè)談┝靠梢允抢绱蠹s0.01至大約10mg/kg體重，或更常用的是大約0.1至大約2mg/kg體重。單劑量組合物可包含該劑量或其次多劑量(submultiple)，以組成日劑量。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的治療方案包含每天以單劑量或多劑量給予需要該治療的受治療者大約10mg至大約1000mg的本發(fā)明化合物。通常，本發(fā)明的化合物將為藥物組合物或制劑的一部分，所述藥物組合物或制劑可以是任何合適的形式，諸如固體、半固體或液體形式。一般而言，藥物組合物含有一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。通常活性成分與適用于外部、腸內(nèi)或胃腸外應用的有機或無機載體或賦形劑混合?；钚猿煞挚梢耘c例如常用無毒的、藥學上可接受的用于片劑、丸劑、膠嚢、栓劑、陰道栓劑、溶液、乳劑、混懸液和任何其它適合于應用的形式的載體混合?？蓱玫馁x形劑包括載體、表面活性劑、增稠或乳化劑、固體粘合劑、分散或懸浮助劑、增溶劑、著色劑、矯味劑、包衣、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、防腐劑、等滲劑和它們的組合。適用賦形劑的選擇和應用的教導見于Gennaro編,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版(LippincottWilliams&Wilkins2003)，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。通過參考下述實施例，可進一步理解本發(fā)明的實施，提供這些實施例作為舉例說明而非限制。實施例l一中間產(chǎn)物9的合成用于合成本發(fā)明多個化合物的中間產(chǎn)物9(N-脫甲基-N-異丙基-(9S)-二氫紅霉素A)合成如下。中間產(chǎn)物9也已經(jīng)描述于Santi等的US2004/0138150Al(2004)中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(9S)-二產(chǎn)ir霍素A(7)。將紅霉素A(1)(20.0g，27.3mmol)溶于2-丙醇-乙醚(ether)(l:lV/V，400mL)，并冷卻至0。C，分兩等份加入氫硼化鈉(2.1g,54.5mmol)。然后將混合物升溫至室溫("RT")并在RT下攪動3小時。通過加入pH6.0磷酸鹽緩沖液石皮壞過量的氫硼化物；然后加入三乙醇胺(80mL)。在攪動2小時后，混合物用EtOAc(300mlx4)萃取，經(jīng)MgSO4干燥。應用含l。/。三乙胺的2:1己烷-丙酮，通過硅膠色譜法將粗制品純化，得到純產(chǎn)物7(17.2g，86%產(chǎn)率)?？商娲兀蓱孟率龅牟僮鬟^程在裝備有機械攪拌器和內(nèi)部熱電偶探針的10升三頸圓底燒瓶中裝入甲基叔丁基醚(2，400mL)和紅霉素A(400g，545mmol，l.O當量(eq.))。向該懸浮液中加入MeOH(800mL)。攪動該溶液直到變得澄清(大約5-15min)。用冰浴將該溶液冷卻至內(nèi)部溫度為2。C。然后一次性加入固體NaBH4(30.9g,816mmol，1.5當量)。將生成的懸浮液在O。C攪動l小時，在此期間溶液保持澄清。在0。C1小時后，除去冰浴。讓混合物升溫至22。C，并再攪動3小時?；旌衔镏饾u變得不透明。通過TLC(含10%MeOH的CH2C12,用氨預處理珪膠(SilicaGel)60F板以中和硅膠中的任何酸度)監(jiān)測，反應完成。通過小心地加入丙酮(120mL;放熱反應以維持內(nèi)部溫度低于30。C的速度加入丙酮)和磷酸鹽緩沖液(5。/。，pH6.0，120mL)破壞過量的NaBH4。反應變?yōu)槌吻迦芤海⒂幸恍┌咨恋?。加入三乙醇?400mL)以有助于分解紅霉素-硼復合物，并將該溶液攪動1小時。在加入飽和的NaHC03溶液(3，200mL)后，用EtOAc(3x2,000mL)萃取混合物。將合并后的萃取物用水洗一次并用鹽水洗一次(各2,000mL)，經(jīng)固體Na2S04干燥。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物在真空烘箱中干燥(16h，50。C)。得到白色固體(416g，mp182-185。C),它不需要進一步純化就可適用于下一步驟。N-脫甲基-(S)-二氫紅霉素A(8).將于曱醇-水(8:2V/V,400mL)中的(9S)-二氫紅霉素A7(17.2g，23.4mmol)和乙酸鈉(9.75g，119mmol)的混合物在50。C下攪動。然后以30分鐘的間隔分兩等份加入珙(7.25g,28.6mmo1)。反應期間分小部分地加入3NNaOH(7.9mL)。通過薄層色譜分析確定反應完全。除去大多數(shù)溶劑后，用EtOAc萃取該混合物三次，然后經(jīng)Na2S04干燥。得到黃色固體的粗產(chǎn)物8(15.6g)，它不需要進一步純化就可適用于下一步驟?？蓱孟率隹商娲牟僮鬟^程在裝備有機械攪拌器和內(nèi)部熱電偶探針的6升三頸圓底燒瓶中裝入MeOH(2，000mL)、前面實例的化合物7(150g，理論上為197mmol,l.O當量)和三(羥甲基)氨基甲烷(119g,5當量)。將混合物加熱至內(nèi)部溫度為55。C,在此期間所有的物質(zhì)均被溶解。以防止輕度放熱反應的內(nèi)部溫度升高至60。C以上的速度，小心地加入碟(75g，1.5當量)。在55。C攪動混合物5小時。TLC(含15%MeOH的CH2C12，如上所述的珪膠板)顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。使用飽和的硫代硫酸鈉破壞任何過量的碘，直到碘顏色全部消失。通過除去大約一半的MeOH將混合物濃縮，當心不要除去太多的MeOH—這在隨后加入含水溶液時會引起產(chǎn)物沉淀，而此沉淀在隨后萃取中難于溶解。濃縮物用NaHC03水溶液(1，500mL)稀釋，用CH2C12(3x1,000mL)萃取。將合并后的有機層用水(1，500mL)洗一次，然后經(jīng)Na2S04干燥。在除去溶劑并在真空烘箱(16h，50°C)干燥后，得到粗產(chǎn)物8(113g，mp118-123。C)。該物質(zhì)適用于以后的合成操作過程，不需要進一步純化。中間產(chǎn)物9。將于CH3CN(50mL)中的上述粗產(chǎn)物8(2.50g，3.41mmol)、二異丙基乙胺(6.1mL,10當量)和2-碘丙烷(10.2mL，30當量)的混合物在70。C浴中加熱24小時。加入H20和飽和的NaHC03，用EtOAc萃取該溶液三次，經(jīng)MgS04干燥。粗產(chǎn)物用Si()2柱純化(3:l己烷-丙酮，1%TEA)，得到純產(chǎn)物9(1.80g，2個步驟75%產(chǎn)率)。m/z:765.0([M+H+)。可應用下述可替代的制備中間產(chǎn)物9的操作過程在1升三頸圓底燒瓶中，將于MeOH(150mL)和丙酮(30mL)中的產(chǎn)物8(30g，41.5mmol，1.0當量)的溶液用磁性攪拌器攪動。加入乙酸(3.5mL,62.2mmol，1.5當量)，隨后加入NACNBH3(5.25g，83.3mmol，2當量)。將該溶液用油浴加熱并在50。C浴溫下攪動4小時。通過TLC(1:1己烷-丙酮)監(jiān)測，觀察到完全反應。在混合物冷卻至室溫后，小心地加入(快速112逸出)磷酸鹽緩沖液(5%，pH6.0，60mL)，以淬滅過量的氫硼化物。然后加入三乙醇胺(100mL)。將混合物在RT下攪動1小時。將該溶液傾入飽和的NaHC03溶液(500mL)中，然后用EtOAc(2x800mL)萃取所產(chǎn)生的混合物。將合并后的提取物用鹽水(600mL)洗一次，經(jīng)Na2S04干燥，濾過并濃縮。在高真空下干燥16小時后，得到白色固體的粗產(chǎn)物(31.8g)。根據(jù)前體產(chǎn)物8的純度，需要或不需要在后應用之前純化。如果需要純化，將粗制中間產(chǎn)物9加熱溶于乙腈(100mL)中，隨后繼續(xù)加熱下滴加水(100mL)，直至混濁。讓混濁的混合物冷卻至RT,濾過，然后在50。C真空干燥16小時。這可提供純中間產(chǎn)物9(19g，24.9mmol，從紅霉素A起47o/。產(chǎn)率，mp127-130。C),為白色固體。實施例2—由中間產(chǎn)物9合成化合物化合物a-1。將氫化鈉(礦物油中的60%分散體，12.5mg)置于干燥的燒瓶中，用戊烷(5mL)洗一次，然后懸浮于二曱氧基乙烷(2mL)中。向此懸浮液中，加入中間產(chǎn)物9(200mg，0.262mmol)的二甲氧基乙烷(2mL)溶液。在RT下攪動10分鐘后，加入于二甲氧基乙烷(lmL)中的碘代甲烷(2M的叔丁基甲基醚溶液，0.16mL)。在RT下將混合物攪動過夜。通過加入飽和的NaHC03水溶液將反應淬滅，用CH2C12萃取三次，然后經(jīng)MgS04千燥。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化(4:1己烷-丙酮，1%三乙胺)，得到白色固體的化合物A-l(130mg)。m/z:779.0([M+H]+);ESITOFMS附々778.53ll，C40H76NO13([M+H+)的計算值為778.5340?；衔顰-3,在RT下將于四氫呋喃("THF，"4mL)中的中間產(chǎn)物9(80mg，0.105mmol)和KOtBu(17.6mg，1.5當量)的混合物攪動30分鐘。加入溶于THF(lmL)中的環(huán)氧乙烷飽和溶液，并將反應混合物攪動2小時。LC-MS顯示原料和產(chǎn)物的混合物。在類似于如上所述的后處理和純化后，^尋到純化合物A-3(17.5mg)。m/z:808.6([M+H+)?；衔顰-5/通過類似于化合物A-3的方法，但是用2-溴代乙基曱基醚作為烷化劑制得化合物A-5。m/z:823.0([M+H+);ESITOFMS附々822.5533，C42H80NO14([M+H+)的計算值為822.5573?；衔顰-7。應用類似于用于化合物A-3的方法，但是用2-氯代乙腈作為烷化劑。m/z:804.0([M+H+);ESITOFMS附々803.5278，C41H75N2013([M+H+)的計算值為803.5264?；衔顰-8。應用類似于用于化合物A-3的方法，但是用溴乙酸乙酯作為烷化劑。m/z:851.0([M+H+);ESITOFMS附々850.5499，C43H8。N015([M+H+)的計算值為850.5523?；衔顰-12。向中間產(chǎn)物9(276mg，0.362mmol)和溴乙酰胺(60mg,0.435mmol,1.2當量)的1，2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中，加入KOtBu(1.0M的THF溶液，0.54mL，1.5當量)。在RT下將生成的混濁的混合物攪動3小時，然后用EtOAc(50mL)和NaHC03溶液(10mL)稀釋。用鹽水(10mL)洗涂有機相，并用EtOAc(2x10mL)萃取水相。將合并后的有機層經(jīng)Na2S04干燥，濾過和濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化(于己烷中的10%~95%丙酮，含有1%三乙胺)，得到白色固體的化合物A-12(220mg，73%)。m/z:822.0([M+H+);ESITOFMS附々821.5385，C41H77N2014([M+H]+)的計算值為821.5369?；衔顰－15。除了用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替溴乙酰胺之外，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:850.0([M+H]+);ESITOFMSm/z849.5673,C43H81N2014([M+H]+)的計算值為849.5682?；衔顰-17。應用化合物A-12制備方法的修改方法。向中間產(chǎn)物9(256mg，0.335mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，加入KOtBu(1.0M的THF溶液，1.06mL，3.0當量)。在室溫下將生成的混合物攪動10分鐘，然后冷卻至-78。C。加入三氯乙?；惽杷狨?0.096mL，2.4當量)。將反應混合物3小時內(nèi)慢慢地升溫至RT。在如關(guān)于化合物A-12所報道的相同含水后處理期間，水解三氯乙?；鶊F，得到化合物A誦17。m/z:808.0([M+H廣)；ESITOFMSm/z807.5212，C4oH75N20"([M+H+)的計算值為807.5213。化合物A-18。除了用二甲基氨基甲酰氯代替溴乙酰胺外，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:836.0([M+H]+);ESITOFMSm/z835.5533,C42H79N2014([M+H]+)的計算值為835.5526。化合物A-19。除了用二甲基氨磺酰氯代替溴乙酰胺外，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:872.0([M+H]+);ESITOFMSm/z871.5218,C41H78N2015S([M+H+)的計算值為871.5196?；衔顰-21。除了用2-溴-N-甲基乙酰胺代替溴乙酰胺外，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:836([M+H]+)，678;ESITOFMSm/z835.5498，C42H78N2014([M+H]+)的計算值為835.5526。13CNMR(CDC13)3177.3、170.3、101.8、94.4、94.2、83.7、77.6、77.4、77.1、75.5、74.2、72.7、72.6、69.9、69.7、69.3、65.6、61.8、52.5、49.2、44.0、43.6、38.1、34.3、32.7、32.6、32.2、30.9、25.5、22.1、22.0、21.5、21.1、21.0、20.2、19.1、17.4、16.6、14.3、12.9、11.2、9.0ppm。可應用下述可替代的操作過程:在裝備有機械攪拌器和內(nèi)部熱電偶溫度探針的5升三頸圓底燒瓶中，將中間產(chǎn)物9(156.7g，205mmol)、N-甲基溴乙酰胺(37.4g，246mmol，1.2當量)的無水THF(1800mL)的溶液用水浴冷卻。在內(nèi)部溫度O'C和氮氣下攪動的同時，一批次性加入固體叔丁醇郜(25.3g,226mmol,1.1當量)。在0。C將該混合物攪動1小時。通過TLC(1:2己烷-丙酮，硅膠60F，氨預處理)監(jiān)測反應的完成。通過加入飽和的NaHC03溶液(300mL)使反應混合物淬滅。將混合物分配于稀的NaHCO3(2，500mL)溶液和EtOAc(1,500mL)之間。用乙酸乙酯(2x1500mL)萃取水層。合并后的有機層經(jīng)Na2S04干燥。得到微黃色固體的粗產(chǎn)物(178.1g)，然后將其用硅膠柱(2，800g硅膠60F，于己烷中的20-40%丙酮，1%三乙胺)純化，得到化合物A-21(135g，79%產(chǎn)率)。為了除去痕量的溶劑和三乙胺，將產(chǎn)物反復溶于二氯甲烷并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥(4個循環(huán))和在真空烘箱中干燥(16小時，50。C)，得到最終產(chǎn)物(mp106-108。C)。任選地，可如下制備已知的反應物iV-甲基溴乙酰胺:在裝備有機械攪拌器和內(nèi)部熱電偶溫度探針的10升三頸圓底燒瓶中裝入THF(3，200mL)、曱胺(2M的THF溶液，692mL,1.38mol，1.5當量)、NaHC03(155g，1.845mol,2當量)和三乙胺(128.2mL,922mmol，1.0當量)。用干冰丙酮浴冷卻此混懸液至內(nèi)部溫度-70。C。攪動下滴加2-溴乙酰溴(79.8mL，922mmol，1.0當量)。加入后，除去干水浴。讓混合物升溫至室溫。用飽和的NaHC03溶液(3200mLM吏生成的黃色混懸液淬滅，然后用乙酸乙酯(2x3,200mL)萃取。將合并后的有機物用飽和的氯化銨(2，000mL)和鹽水(2，000mL)洗滌,經(jīng)Na2S04干燥。在真空下濃縮后，將紅色粗產(chǎn)物(82g)溶于CH2C12(100mL)中，經(jīng)過二氧化硅墊(1,600g)，用50。/。乙酸乙酯/己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物(TLC,30%乙酸乙酯/己烷，用碘顯影)的部分，并在真空(注釋1)下濃縮，得到低溶點固體的純產(chǎn)物(77.5g，55%產(chǎn)率)?；衔顰-22應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用溴乙酸乙酯作為烷化劑。m/z:836.5([M+H廣)；ESITOFMS附々836.5343，C33H5QN08([M+H+)的計算值為836.5366?；衔顰-26。應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用4-(碘代甲基)-2-甲基噻唑作為烷化劑。m/z:876.0(M+H]+),ESITOFMSw々875.5310，C44H79N2013S([M+H+)的計算值為875.5297。化合物A-27應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用3-(溴代甲基)-5-甲基異噁唑作為烷化劑。m/z:860.0([M+H+)，ESITOFMS附々859.5494，C44H79N2014([M+H+)的計算值為859.5526。化合物A-28應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用4-(溴代曱基)吡啶作為烷化劑。m/z:856.0([M+H+)，ESITOFMS附々855.5613，C45H79N2013([M+H+)的計算值為855.5577?；衔?29。應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用2-(碘代曱基)噢唑作為烷化劑。m/z:862.0([M+H+)，ESITOFMS附々861.5181，C43H77N2013S([M+H+)的計算值為861.5141?；衔顰-31。應用類似于用于化合物A-12的方法，代之以用2-溴-N-乙基乙酰胺作為烷化劑。m/z:850([M+H]+)?；衔顰-33。應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴一N-(4-四氬吡喃基)乙酰胺作為烷化劑。m/z:906([M+H]+);ESITOFMS柳々905.5957，C46H84N2015([M+H+)的計算值為905.5946。化合物A-34。應用類似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]乙酰胺作為烷化劑。將9-烷基化產(chǎn)物(O,lOlg，0.104mmol)溶于THF(1.0mL)中并冷卻至0。C。加入氟化四丁銨(0.020g，0.114mmol，1.1當量)并將溶液在0。C攪動2.5小時，然后加入NaHC03(15mL)。用EtOAc(3x15mL)萃取有機相，合并，用鹽水(25mL)洗，干燥(Na2S04)和在減壓下濃縮。柱色鐠法(二氧化硅，55%丙酮-己烷，lV。三乙胺)得到白色固體化合物A-34(0.063g);m/z:866([M+H+);ESITOFMS附々865.5655,C43H80N2O15([M+H+)的計算值為865.5632?；衔顰-45。應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴-N-環(huán)丁基乙酰胺作為烷化劑。m/z:876([M+H+)，718;ESITOFMS柳々874.5833，C45H83N2014([M+H]+)的計算值為874.5839?；衔顰-46應用類似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴-N-環(huán)丙基乙酰胺作為烷化劑。m/z:862([M+H+)，703;ESITOFMSm/z861.5695，C44H81N2014([M+H+)的計算值為861.5682?；衔顰-48.應用類似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N-(2-嗎啉代)乙基乙酰胺作為烷化劑。m/z:934，6([M+H]+)。<p化合物A-49。應用類似于用于化合物A-12的方法，用1-碘-2-氟乙烷作為烷化劑。m/z:811.0([M+H]+)；ESITOFMSm/z810.5374，C39H74N014([M+H+)的計算值為810.5385?；衔顰-50.應用類似于用于化合物A-12的方法，用6-溴代己烷酰胺作為烷化劑。m/z:877.6([M+HI+);ESITOFMSm/z877.5995，C44H8。N015([M+H]+)的計算值為877.5999?；衔顰-52。應用類似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N-(三氟乙基)乙酰胺作為烷化劑。m/z:904(M+H]+)，ESITOFMSm/z903.5385,C43H77N2014F3([M+H]+)的計算值為903.5400?；衔顰-53。應用類似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N匿異丙基乙酰胺作為烷化劑。m/z:864([M+H]+)，ESITOFMSm/z863.5818，C44H82N2014([M+H+)的計算值為863.5839。<p化合物A-55。應用類似于用于化合物A-12的方法，用3-氯曱基-2-三苯甲基-1，2,4-三唑作為烷化劑。將含有初始烷基化產(chǎn)物(170mg)、鹽酸吡啶(7mg)和對甲苯磺酸吡啶鈸(10mg)的曱醇(6mL)溶液保持在50'C下攪動過夜。用飽和的NaHC03水溶液(20mL)使反應淬滅，然后用氯仿/甲醇(5/1)(20mL,3x)萃取。將合并后的有機萃取物經(jīng)石克酸鈉干燥。硅膠急驟色譜法(100:10:0.5CH2CCl2:MeOH:NH40H)得到白色固體化合物A-55(35mg),m/z:846.0([M+H+)?；衔顰-59。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-節(jié)基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:912([M+H]+)，754;ESITOFMSm/z911.5813，C48H82N2014([M+H+)的計算值為911.5839。<p化合物A-62。應用類似于用于化合物A-12的方法，用鹽酸2-氯甲基咪唑代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:845.0([M+H]+)。必合參A-63。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-(2-甲氧基)乙基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:879.6([M+H廣)。化合物-A69。應用類似于關(guān)于化合物A-12所報道的程序，以0.085mmol規(guī)模與溴乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙醚起反應，產(chǎn)生9-0-乙酸-2-(三甲基甲硅烷基)醚酯(0.045g，57%)，將其溶于N，N-二甲基曱酰胺(DMF，1.0mL)中，冷卻至0。C，然后加入氟化四丁銨(0.015g，0.059mmol，1.2當量)。在0。C將溶液攪動5小時，然后加入乙基-(3-二甲氨基)丙基碳二亞胺(0.014g，0.074mmol，1.5當量)、羥基苯并三哇(0.013g，0.098mmol,2.0當量)和鹽酸甲氧基胺(0.008g，0.098mmo1，2.0當量)。將溶液在室溫下攪動18小時，然后用EtOAc(15mL)稀釋，用NaHC03(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。將有機相干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮。柱色i瞽法(二氧化珪，30—50%丙酮一己烷，1%三乙胺)得到白色固體化合物A-69(0.009g，22%)。m/z:852([M+H+)，754;ESITOFMS附々851.54M，C42H78N2015([M+H+)的計算值為851.5475?；衔顰-70。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-吡嘹基(pyrazyl)溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:900([M+H+)，742;ESITOFMS附々899.5563，C45H78N40"([M+H]+)的計算值為899.5587。化合物A-73。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-曱基3_溴丙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:864([M+H+)，706;ESITOFMS附々863.5814，C44H82N2014([M+H]+)的計算值為863.5839?；衔顰-74。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-甲基5-溴戊酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:878([M+Hj+)，720;ESITOFMS附々877.5978，C45H84N2014([M+H+)的計算值為877.5995?；衔顰-76。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-曱基6-溴己酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:892([M+H+)，734;ESITOFMS附々891.6127，C46H86N2014([M+H+)的計算值為891.6152?；衔顰-77。應用類似于用于化合物A-12的方法，用N-嘧咬基(pyramidinyl)溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為垸化劑。m/z:922([M+Na+)，900([M+H+)，742;ESITOFMS附々899.5552，C45H78N40"([M+H]+)的計算值為899.5587?；衔顰-79向中間產(chǎn)物9(0.085g，0.111mmol，1.0當量)的二曱氧基乙烷(l.OmL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.17mL1M的THF溶液，0.167mmol,1.5當量)。將溶液在RT下攪動10分鐘，然后加入羰基二咪唑(0.022g，0.134mmol，1.2當量)。將溶液在室溫下攪動1小時，然后加入甲胺(溶于EtOH的33%的溶液0.024mL，0.134mmol，1.2當量)。將生成溶液在RT下攪動1.5小時，然后傾入NaHC03(25mL)中，用EtOAc(4x20mL)萃取。將合并后的有機物千燥(Na;jS04)并在減壓下濃縮。柱色語法(二氧化硅，30%丙酮一己烷，0.5。/。Et3N)得到白色固體化合物A-79(0.010g，11%)。m/z:822([M+H+)，664;ESITOFMSw々821.5339，C41H76N2014([M+H+)的計算值為821.5369。實施例3—化合物A-2化合物A-2.必合參H如上結(jié)合化合物A-l所述，應用2-碟乙醇將9S-二氫紅霉素A7甲基化。將所生成的9-甲氧基產(chǎn)物的德糖胺部分脫曱基化并烷基化，得到化合物A-2。m/z:780.5([M+H+);ESITOFMS附々780.5104，C39H74NO14([M+H+)的計算值為780.5113。實施例4—中間產(chǎn)物10在本發(fā)明化合物的合成中應用中間產(chǎn)物10(N-去甲基-N-環(huán)丁基一(9S)-二氫紅霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將于甲醇(40mL)中的iV-去甲基-(9S)-二氫紅霉素A8(4.96g，6.87mmol)、環(huán)丁酮、(1.03mL,2當量)、氰基硼氬化鈉(863mg，2當量)和HOAc(1.57mL，4當量)的混合物在50。C攪動4小時。加入水，隨后加三乙醇胺(20mL)。在攪動2小時后，將混合物用EtOAc提取三次，經(jīng)MgS04干燥。應用Si02柱純化粗產(chǎn)物(3:l至2:1己烷-丙酮，1%TEA),得到純中間產(chǎn)物10(3.70g)。m/z:777.0([M+H+)。實施例5—由中間產(chǎn)物IO合成化合物化合物A-4。用中間產(chǎn)物10為原料，應用類似于用于化合物A-3制備的方法。m/z:820.6([M+H+)?；衔顰-10。用中間產(chǎn)物10作為原料和溴乙酸乙酯作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-3的方法。m/z:863.0([M+Hl+);ESITOFMS附々862.5523，C44H80NO15([M+H]+)的計算值為862.5515?；衔顰-13。用中間產(chǎn)物10為原料，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:834.0([M+H]+);ESITOFMS附々833.5348，C42H77N2014([M+H+)的計算值為833.5369?；衔顰-23。用中間產(chǎn)物IO為原料，應用類似于用于化合物A-22的方法。m/z:849.0([M+H+);ESITOFMS附々848.5366,C43H78N015([M+H+)的計算值為848.5367?；衔顰-24。向中間產(chǎn)物10(100mg，0.127mmol)的乙酸乙酯(IOmL)溶液中，加入醋酸酐(61nL，0.65mmol，5當量)和1<:2(:03。將混合物在RT攪動過夜。將反應用EtOAc(100mL)稀釋，然后用飽和NaHC03的水溶液(3x50mL)洗滌，經(jīng)Na2S04千燥，濾過，并蒸發(fā)至干燥。在硅膠柱色鐠法(于己烷中的5%至35%丙酮，1%三乙胺)后，獲得產(chǎn)物(95mg)。然后將該產(chǎn)物溶于曱醇(3mL)中并在50'C加熱過夜。除去溶劑，在硅膠柱色譜法(于己烷中的5%至35%丙酮，1%三乙胺)后，獲得化合物A-24(80mg)。m/z:819,0([M+H]+)。化合物A-25。除了用丙酸酐代替醋酸酐之外，應用類似于用于化合物A-24的方案。m/z:833.0([M+H+)?；衔顰-47。除用中間產(chǎn)物10代替中間產(chǎn)物9外，應用類似于用于化合物A-l的方法。m/z:791.0([M+H]+)；ESITOFMS附/z790.5311，C41H76N013([M+H]+)的計算值為790.5301?；衔顰-51。用中間產(chǎn)物10作為原料和2-溴-N-甲基乙酰胺作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:848.0([M+H+);ESITOFMS附々847.5529,C43H79N2014(M+H]+)的計算值為847.5526。實施例6—中間產(chǎn)物11在本發(fā)明化合物的合成中應用中間產(chǎn)物ll(N-去甲基-N-(2-羥丙基)-(9S)-二氫紅霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(8)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(11)將于曱醇(IOmL)中的7V-去曱基-(9S)-二氫紅霉素A8(參見實施例l，357mg，0.494mmol)和(S)-環(huán)氧丙烷(0.35mL，10當量)的溶液在RT攪動24小時。通過TLC確定反應的完成。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠柱(于己烷中的5%至45%丙酮，1。/。三乙胺)純化粗產(chǎn)物，得到純中間產(chǎn)物11(271mg，70%)。m/z:781.0([M+H+)；ESITOFMSm/z780.5099，C39H74N014([M+H廣)的計算值為780.5104。實施例7—由中間產(chǎn)物11合成化合物化合物A-6。用中間產(chǎn)物11作為原料和2-溴乙基甲基醚作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-3的方法。m/z:839.0([M+Hj+);ESITOFMS附々838.5489，C42H8。N015([M+H]+)的計算值為838.5522?；衔顰-9。用中間產(chǎn)物9作為原料和溴乙酸乙酯作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-3的方法。m/z:867.0([M+H]+);ESITOFMS附々866.5433,C43H80NO16([M+H]+)的計算值為866.5472?；衔顰-14。用中間產(chǎn)物11為原料，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:838.0([M+H]+);ESITOFMS附々875.4834，C41H76N2015K([M+K]+)的計算值為875.4877?；衔顰-16。用中間產(chǎn)物11作為原料和2-氯-N，N-二曱基乙酰胺作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:866.0([M+H]+);ESITOFMS附々865.5630，C43H81N2015([M+H]+)的計算值為865.5632?；衔顰-20。用中間產(chǎn)物11作為原料和二曱基氨磺酰氯代替溴乙酰胺作為烷化劑，應用類似于用于化合物A-12的方法。m/z:888.0([M+H]+);ESITOFMS附々887.5151，C41H79N2016S([M+H]+)的計算值為887.5145。實施例8—化合物A-ll化合物A-ll。向化合物A-9(80mg，0.0923mmol)的MeOH(3.0mL)溶液中加入NaOH(1,0MH20溶液，0.1mL)。將反應混合物在RT攪動過夜，然后在5(TC攪動4小時。LC/MS表明原料全部耗盡并且預期的產(chǎn)物為唯一可檢測到的產(chǎn)物。在減壓下除去溶劑，將生成的固體凍干，得到鈉鹽化合物A-11(79mg.0.092mmol,99%)。m/z:839.0([M+H]+);ESITOFMS附々838.5176，C41H76N016([M+H]+)的計算值為838.5159。實施例9一中間產(chǎn)物12在本發(fā)明多個化合物的合成中應用中間產(chǎn)物12(9-二氫-9-0-(2-氨乙基)-N-去曱基-N-異丙基紅霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向中間產(chǎn)物9(55mg,0.072mmol)的THF(2.4mL)溶液中，加入氬溴酸溴乙胺(43mg,0.209mmol，2.9當量)，隨后加入氫氧化鉀(38mg，0.684mmol,9.5當量)。將溶液在室溫下攪動20小時，然后用EtOAc(15mL)稀釋，用NaHC03(15mL)洗滌。水相用EtOAc(3x15mL)萃取，將合并后的有機相干燥(MgS04),然后在減壓下濃縮。柱色譜法(二氧化硅，35%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固體的中間產(chǎn)物12(23mg，40%);m/z:808([M+H+)，649。實施例10—由中間產(chǎn)物12合成化合物化合物A-30。在RT向中間產(chǎn)物12(50mg，0.062mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，加入吡咬(0.010mL,0.124mmol，2，0當量)，隨后加入醋酸酐(0.007mL,0.074mmol，1.2當量)。在RT將溶液攪動2.5小時，然后加入NaHC03水溶液(15mL)。在用CH2C12(3x15mL)萃取后，將有機相合并，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮。柱色譜法(二氧化硅，50%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到預期的7V-乙?；?，，7V-二乙酰基化合物的混合物，將其溶于甲醇(2mL)中，并在50'C攪動3小時。冷卻后，濃縮溶劑，得到白色固體化合物A-30(0.030g，57%);m/z:850([M+HI十)，ESITOFMS附/z849.5682，C43H81N2014([M+H+)的計算值為849.5682。必合物A-32。在RT向中間產(chǎn)物12(75mg，0.093mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入吡啶(0.015mL，0.186mmol，2.0當量)，隨后加入曱磺酰氯(0.009mL，0.112mmol，1.2當量)。在RT將溶液攪動2小時，然后加入NaHCO3水溶液(20mL)。用CH2C12(3x20mL)萃取后，將有機相合并，干燥(MgS04)并在減壓下濃縮。柱色譜法(二氧化硅，30%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固體化合物A-32(0.045mg，55%);m/z:886([M+H+)，728;ESITOFMS附々885.5321，C42H81N2015S([M+H+)的計算值為885.5352。必合物A54。在RT向中間產(chǎn)物12(0.080g，0.099mmol,1.0當量)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入異氰酸乙酯(0.014g，0.016mL，0.198mmol，2.0當量)。將溶液在室溫下攪動16小時，然后進一步加入異氰酸乙酯(0.022g，0.025mL，0.316mmol，3.2當量)并在RT攪動4小時。將溶液傾入NaHC03水溶液(15mL)中。在用CH2C12(3x15mL)萃取后，將合并后的有機相干燥(MgS04)并在減壓下濃縮。柱色語法(二氧化硅，30~50%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固體化合物A-54(0.019g);m/z:879([M+H+);ESITOFMS附々878.5954，C44H83N3014([M+H+)的計算值為878.5948?；衔顰－57。向中間產(chǎn)物12(0.075g，0.094mmol，1.0當量)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入異硫氰酸丙酯(0.014g,0.015mL，0.141mmo1，1.5當量)并在RT將溶液攪動18小時。將溶液傾入NaHC03(15mL)中，用CH2C12(3x15mL)萃取有機相。將合并后的有機相干燥(MgS04)并在減壓下濃縮。柱色鐠法(二氧化硅，50%丙酮-己烷，0—1%三乙胺)得到白色固體化合物A-57(0.032g，38%)。m/z:909([M+H+)，751;ESITOFMS附々908.5905，C45H85N3013S([M+H+)的計算值為908.5889?；衔顰－58。在0。C向于THF(1.0eq)中的乙基-(3-二甲基)丙基碳二亞胺(0.023g,0.121mmol，1.3當量)和羥基苯并三唑(0.025g，0.186mmol，2.0當量)的溶液中加入5-苯并咪唑羧酸(0.018g，0.112mmol，1.2當量)。在0。C將溶液攪動15分鐘，然后加入中間產(chǎn)物12(0.075g，0.093mmol，1.0當量)。在0。C保持1小時后，讓溶液升溫至RT并攪動1小時。加入DMF(0.5mL)，并將生成的混合物在RT攪動3小時。在用EtOAc(40mL)稀釋后，將溶液用NaHC03(2x30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮。柱色鐠法(二氧化硅，70—卯。/。丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固體化合物A-58(0.042g，48%)。m/z:952([M+H+)，794;ESITOFMS附々951.5898，C49H82N4014([M+H+)的計算值為951.5900?；衔顰-64向中間產(chǎn)物12(0.080g，0.099mmol，1.0當量)的CH2C12(1.0mL)溶液中，加入吡咬(0.016g,0.016mL，0.198mmol，2.0當量)，隨后加入氯曱酸乙酯(0.013g，0.011mL，0.119mmol，1.2當量)。在RT將溶液攪動3小時，然后進一步加入氯曱酸乙酯(0.013g，0.011mL，0.119mmol，1.2當量)并攪動1小時。將溶液傾入NaHC03(15mL)中，用CH2C12(3x15mL)萃取有機相。將合并后的有機相干燥(Na;jS04)并在減壓下濃縮。柱色語法(二氧化硅，50。/。丙酮-己烷，1YoEt3N)得到白色固體化合物A畫64(0.030g，34%);m/z:880([M+H+);ESITOFMS附々879.5796，C44H82N2015([M+H]+)的計算值為879.5788?；衔顰-65。應用類似于用于化合物A-64的方法，用氯甲酸甲酯代替氯曱酸乙酯。m/z:866([M+H+);ESITOFMS附々865.5630，C43H8QN2015([M+H]+)的計算值為856.5632。化合物A-67。應用類似于用于化合物A-57的方法，用異硫氰酸乙酯代替異硫氰酸丙酯。m/z:895([M+H+);ESITOFMS附々894.5724,C44H83N3013S([M+H+)的計算值為894.5719。化合物A-78。在0。C向中間產(chǎn)物12(0.150g,0.186mmol，1.0當量)的DMF(2.0mL)溶液中加入二曱氨基丙基乙基碳二亞胺(0.079g，0.409mmol,2.2當量)和羥基苯并三哇(0.050g，0.372mmol,2.0當量)，隨后加入曱酸(0.017g，0.014mL，0.372mmol，2.0當量)。將溶液在0。C攪動30分鐘并在室溫攪動3小時，然后在EtOAc(25mL)和NaHC03(25mL)之間分配。用EtOAc(25mL)萃取水相，并將合并后的有機物用水(35mL)、NaHC03(35mL)和鹽水(40mL)洗滌，然后干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮。柱色鐠法(二氧化硅，40%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固體化合物A-78(0.072g，46%)。m/z:836([M+H+),678;ESITOFMS附々835.5501，C42H78N2014([M+H+)的計算值為835.5526。實施例11—中間產(chǎn)物15在本發(fā)明多個化合物的合成中應用中間產(chǎn)物15.<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向9(S)-紅霉胺13(15.8g，21.5mmol;參見，例如Massey爭，Af^/.C7^附.，1974，17(1),105-107)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入二異丙基乙胺(14.8mL，85.0mmo1)，隨后在-10。C1小時內(nèi)加入溶于CH2C12(35mL)中的甲磺酸酐(6.45g，37.0mmol)，在此溫度再繼續(xù)攪動1.5小時。通過加入飽和的NaHC03(100mL)和Na2C03(10%的1120溶液，20mL)將反應混合物淬滅。將生成的混合物在RT攪動10分鐘。將有機層分離，用EtOAc(2x20mL)萃取水層。將合并后的有機層經(jīng)MgS(VK2C03干燥，通過K2C03的薄墊濾過，并在減壓下濃縮。剩余物通過柱色i普法(于己烷中的5%至70%丙酮，1%三乙胺)純化，得到9.9g(12.2mmol，56%)的白色固體純化合物14。ESITOFMS附々813.4770，C38H73N2014S([M+H+)的計算值為813.4740。在50。C向攪動的于MeOH/H20(4:l，2mL)中的化合物14(86.8mg，0.107mmol)和乙酸鈉(43.9mg，0.535mmol，5.0當量)的溶液中加入碘(29.8mg，0.117mmol，1.1當量)。然后1小時內(nèi)滴加O.lNNaOH溶液(1.17mL，0.117mmol，1.1當量)。在相同溫度下繼續(xù)攪動2小時。加入NaOH(0.1mL，O.IN)和12(3mg)，并將反應混合物攪動1小時。將反應混合物濃縮至大約200nL，然后用CH2C12(10mL)和飽和的NaHC03(5mL)稀釋。用CH2C12(3x5mL)萃取水層。將合并后的有機相用稀釋的Na2S203(5mL)、H20(5mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥。將溶液過濾，并在減壓下除去溶劑。通過柱色鐠法(于CH2Cl2中的0%至5yoMeOH，y/o三乙胺)純化，得到白色固體的中間產(chǎn)物15(70mg,84%)。實施例12—由中間產(chǎn)物15合成化合物必合參J-J5。向于CH3CN(400]LiL)中的中間產(chǎn)物15(35mg，0.044mmol)的溶液中加入二異丙基乙胺(76.3fiL，0.44mmol，10.0當量)和2-碘丙烷(65.7^L,0.66mmol,15.0當量)。在減壓下除去溶劑，剩余物用柱色i普法(于己烷中的5%至70%丙酮，1%三乙胺)純化，得到化合物A-35(24mg，65%)。m/z:842.0([M+H]ESITOFMSm/z841.5093，C4。H77N2O14S([M+H+)的計算值為841.5090?；衔顰-36應用類似于用于化合物A-35的方法，但用2-碘乙醇為烷化劑。m/z:844.0([M+H]+);ESITOFMS附々843.4894，C40H75N2O15S([M+H+)的計算值為843.3883。化合物A-37。向于CH3OH(1.2mL)中的中間產(chǎn)物15(120mg,0.15mmol)的溶液中加入2，2-二甲基環(huán)氧乙烷(133jiL，1.5mmol，10當量)。將反應混合物在50°C攪動過夜，然后在減壓下濃縮。剩余物用柱色語法(于己烷中的5%至50%丙酮，1%三乙胺)純化，得到白色固體化合物A-37(73mg，54%)。m/z:872.0([M+H+);ESITOFMS附々871.5171，C41H79N2015S([M+H+)的計算值為871.5196?；衔顰-38應用類似于用于化合物A-35的方法，但用1-碘-2-甲基丙烷為烷化劑。m/z:856.0([M+H+);ESITOFMSw々855.5186，C41H79N2014S([M+H+)的計算值為855.5247?；衔顰-39向溶于MeOH(2.0mL)中的中間產(chǎn)物13(240mg，0.30mmol.)、NaCNBH3(43.4mg，0.69mmol，2.3當量)和乙酸(69^L，1.2mmol，4.0當量)的溶液中，加入環(huán)丁酮(45pL，0.6mmol,2.0當量)。將反應混合物在RT攪動過夜，用EtOAc(30mL)、Na2C03(10%,5mL)和飽和的NaHC03(10mL)、鹽水(IOmL)稀釋。用EtOAc(2xiomL)萃取水層。將合并后的有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮。剩余物通過柱色語法(于己烷中的5%至50%丙酮，1%三乙胺)純化，得到白色固體化合物A-39(106mg,42%)。m/z:854.0([M+H+);ESITOFMS附々853.5090，C41H77N20"S([M+H+)的計算值為853.5090。實施例13—中間產(chǎn)物19的合成應用類似于用于制備中間產(chǎn)物9的那些的方法，由4"-脫氧紅霉素A(16)合成了中間產(chǎn)物19，它為中間產(chǎn)物9的4"-脫氧對應物m/z:779([M+H+),621;ESITOFMSm/z778.5345，C40H76NO13([M+H+)的計算值為778.5311。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage55</formula>實施例14—由中間產(chǎn)物19合成化合物化合物A-60。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物19作為原料和用N，N-二甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:833.6([M+H+)?；衔顰-61。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物19作為原料和用N-甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:819.6([M+H]+)?；衔顰-68。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物19作為原料。m/z:806.0([M+H+)，ESITOFMS附々805.5410，C41H77N2013([M+H+)的計算值為805.5420。實施例15—中間產(chǎn)物23的合成應用類似于用于制備中間產(chǎn)物9的那些的方法，由紅霉素B(20)合成了中間產(chǎn)物23,它為中間產(chǎn)物9的紅霉素B對應物m/z:748.5([M+H+)。ESITOFMSm/z748.5225，C39H74N012([M+H+)的計算值為748.5206。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage56</formula>實施例16—由中間產(chǎn)物23合成化合物化合物A-71。在惰性氣氛下向中間產(chǎn)物23(490mg，0.66mmol)的無水二甲氧基乙烷(6mL)的溶液中，加入叔丁醇鉀溶液(lM的THF溶液，0.98mL，0.98mmo1)，并在室溫攪動10分鐘。加入7V-甲基溴乙酰胺(120mg，0.79mmo1)，并將反應混合物攪動30分鐘。TLC分析顯示原料完全消耗，通過加入NaHC03飽和溶液將過量的試劑淬滅，并用EtOAc萃取此混合物。將合并后的有機層經(jīng)Mg2S04干燥并在減壓下濃縮。應用含2。/。Et3N的己烷和丙酮的急驟色鐠法，得到期望的產(chǎn)物。ESITOFMSw々819.5572,C42H79N2013([M+HI+)的計算值為819.5577。13CNMR(CDC13).177.6、170.7、102.2、94.8、93.4、84.8、77.7、77.4、75.7、74.6、72.8(2)、70.7、70.0、69.4、65.6、62.2、52.6、49.3、43.7、43.1、38.8、34.7、32.8(2)、31.0、25.5、24.4、21.5、21.2、21.1、20.4、19.9、17.6、12.7、11.7、9.8、9.7、9.2?；衔顰-72。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物23作為原料和用N，N-二曱基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。ESITOFMS附々833.5699，C43H81N2013([M+H+)的計算值為833.5733?；衔顰-75。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物23作為原料和用N,N-二甲基氨基曱酰氯代替溴乙酰胺作為烷化劑。ESITOFMS附々819.5548，C42H79N2013([M+H]+)的計算值為819.5577。實施例17—Rf為甲基的化合物應用類似于制備中間產(chǎn)物9的那些的方法，由化合物24(6-0-甲基紅霉素A，也稱為克拉霉素)制得中間產(chǎn)物27，它為中間產(chǎn)物9的6國0畫甲基類似物m/z:779([M+H+)，621;ESITOFMSw々778.5345，C4()H76N013([M+H]+)的計算值為778.5311。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>化合物A-66。應用類似于用于化合物A-12的方法，但用中間產(chǎn)物27作為原料和用N-甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作為烷化劑。m/z:850.0([M+H]+)，+);ESITOFMS附々849.5710，C43H81N2014([M十H]+)的計算值為849.5682。實施例18—其它化合物的合成化合物A-40。應用類似于用于制備中間產(chǎn)物15的方法，制備乙磺酰胺，然后如上關(guān)于化合物A-38所述用異丙基碘將乙磺酰胺脫甲基化和再烷基化，得到化合物A畫40。m/z:856.0([M+H]+)?；衔顰-41。應用類似于用于中間產(chǎn)物15的方法，制備環(huán)丙烷磺酰胺，然后如上所述用異丙基碘將環(huán)丙烷磺酰胺脫甲基化和再烷基化，得到化合物A-41。m/z:868.0([M+H+)?；衔顰-42.應用用于化合物A-41的相同方法，但在還原胺化的條件下如上所述用環(huán)丁酮與脫甲基中間產(chǎn)物起反應，得到化合物A畫42。m/z:880.0([M+H]+)?；衔顰-43。應用類似于用于化合物A-39的方法，制備三氟甲磺酰胺，然后如上所述用異丙基碘將三氟甲磺酰胺脫甲基化和再烷基化，得到化合物A-43。m/z:896.0([M+H+)。化合物A-44。應用類似于用于化合物A-40的方法，但是用二曱基氨磺酰氯。m/z:872.0([M+H]+);ESITOFMS附々871.5218，C41H79N2015S([M+H+)的計算值為871.5196。化合物A-56合#向于CH3OH(1mL)中的化合物A-22(62mg，0.074mmol,1.0當量)的溶液中加入NaOH(1.0N，0.078mL，1.05當量)。在RT將反應混合物攪動2天，然后濃縮，并將剩余物與tBuOH/H20(93:7)—起凍干，得到鈉鹽化合物A-56(60mg，0.071mmol,96%)。m/z:823.0([M+H+);ESITOFMS附々822.5214，C41H75N015([M+H+)的計算值為822.5223。本領域技術(shù)人員會理解，可作必要的修正，應用前述合成技術(shù)，使用可替代選擇的已知的和/或商業(yè)上可得的前體材料，制備本發(fā)明的其它化合物，包括其中rC、Rd、re和rf分別不是OH、Me、OH和H的那些化合物?？捎煽死顾?6-0-甲基紅霉素A，Biaxin;Watanabe爭，US4，331，803(1982))制備其中RF為Me的化合物?？蓱弥T如前體紅霉素B、C或D制備其中RC和RD分別不是OH和Me的化合物?？蓮募t霉素除去4"-OH基團制備其中RE為H的化合物，例如Lartey爭，US5，578，579(1996)中所教導的。實施例19一基于組織的胃動素激動劑效能的測定法應用基于組織的測定法，應用基于兔十二指腸組織的收縮力測定法，評價本發(fā)明化合物的胃動素激動劑效能，這通常根據(jù)Depoortere等的方法，/.G^,fwVi^Wwfl/Afo////(v，1，150-159(1989)進行，其7>開內(nèi)容在此引入作為參考。簡要地，這種方法測量化合物誘導兔十二指腸組織對胃動素收縮性反應的(具攜有胃動素受體的組織)收縮的能力。為用于測定，如下進行兔十二指腸條的試驗和資格檢查。將兔十二指腸幽門遠端的20-30cm節(jié)段縱向切開。除去粘膜，從該節(jié)段切出2x2x15mm縱向平滑肌條。將這些肌條浴泡在37。C充氧的具有1.5g張力的克雷布斯(Krebs)液中，并增加張力地(auxotonically)測量收縮力。顯示出有力的、規(guī)則相活動(振幅0.3g，F(xiàn)FT峰在0.3-0.4Hz，比其它峰強>3倍)的并且對1uM卡巴膽堿("CCH，，)有迅速的可重現(xiàn)響應的(峰濃度在<30秒內(nèi)，>3x相振幅)肌條，具有用于測定的資格；棄去不符合上述的標準的肌條。然后通過兩次更換器官浴緩沖液洗掉卡巴膽堿?？ò湍憠A收縮后將肌條再清洗20士5分鐘。這次最后清洗之后，在10士5分鐘內(nèi)開始劑量響應研究。將各個測試的化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，得到10mM終濃度。在水中制備一系列的七個10X連續(xù)稀釋液，使得第七個連續(xù)稀釋液的濃度為1.0xl(T6mM。應用化合物的第一至第五個連續(xù)稀釋液，從200nL最稀釋溶液開始。在每次應用后，等候2士0.5分鐘直至響應穩(wěn)定，然后應用下一個劑量(相鄰的更高濃度的連續(xù)稀釋液)。劑量以10倍增量地增加直至觀察到小的響應。隨后劑量以2倍至5倍增量增加，直至獲得最大響應。在最后藥物加入后的2±0.5分鐘，給肌條用lμM卡巴膽堿。如下計算EC50(產(chǎn)生半數(shù)最大效應的濃度)。從每次讀數(shù)的化合物誘導的張力減去基礎張力。相對于在實驗結(jié)束時由1μM卡巴膽堿獲得的響應將數(shù)據(jù)點標準化。將化合物的濃度對響應繪圖并擬合為下列方程式R=(RmaxC)/(EC50+C)其中R為收縮響應，Rmax為最大收縮響應，C為化合物的濃度。R和Rmax均表示為lμM卡巴膽堿收縮的分數(shù)，范圍為0至1。結(jié)果報道于下表B中。任選地可如下評價和驗證EC90(產(chǎn)生90%最大效應的濃度):EC90最初近似為10倍的EC5。。然后通過劑量響應曲線驗證這種近似值的準確度。合格的十二指腸肌條以0.25EC卯給藥。在獲得最大響應(2士0.5分鐘)后，將劑量增加4倍。在2士0.5分鐘后，給肌條用1卡巴膽堿。這兩種劑量之間的差異應當在10-20%的范圍內(nèi)。第二組合格的十二指腸肌條以EC90給藥。在獲得最大響應(2士0.5分鐘)后，將劑量增加2倍。在2±0.5分鐘后，給肌條用1μM卡巴膽堿。這兩種劑量之間的差異應當小于10%。因此，本發(fā)明化合物可用于誘導具有胃動素受體的組織收縮，該組織對胃動素有收縮性反應。誘導這種收縮在刺激GI動力中可具有有益效果。該組織可以是哺乳動物組織，諸如兔或人組織，尤其為GI組織。實施例20—抗菌活性的評價在96孔微量滴定板上應用系列稀釋液，通過測量本發(fā)明化合物抗肺炎鏈球菌(Streptococuspneumoniae)ATCC6301(紅霉素A敏感菌林)的最低抑制濃度(MIC),來評價它們的抗菌活性。理想的是，這些化合物具有低的抗菌活性。將結(jié)果報道于下表B中。下表B匯總了本發(fā)明化合物的數(shù)據(jù)。也給出了紅霉素A、ABT-229、GM-611和KC-11458的比較數(shù)據(jù)。最后三個化合物分別為AbbottLaboratories、Chugai和Solvay開發(fā)的促動內(nèi)酯類。ABT-229<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>GM-611<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>KC-11458<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表B<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage64<table>表B(續(xù)上)<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實施例21—評價快速脫敏的長期給藥模型本實施例描述可如何評價本發(fā)明化合物的快速脫敏(在開始施用后響應的減少；對化合物激動劑效應的脫敏作用的效應減少)的情況。如上所述對兔十二指腸肌條進行資格檢查，并用測試化合物以其EC卯濃度給藥。記錄收縮。當達到峰收縮力時，加入卡巴膽堿(lpM)，記錄任何進一步的收縮。將所導致的收縮表示為1pM卡巴膽堿收縮的分數(shù)。通過兩次更換浴液洗掉測試化合物和卡巴膽堿。在初始給藥后的30、60和90分鐘重復上述操作。將快速脫敏量化為被測試化合物第四次劑量后所保留的初始收縮的百分數(shù)。顯示低快速脫敏的化合物將具有高的價值?？焖倜撁?100%x(第四次劑量后的收縮)/(初始劑量后的收縮)實施例22—hERG通道抑制紅霉素和相關(guān)化合物的原心律失常效應歸因于它們對hERG(人快速延遲性整流性ether-a-go-go)相關(guān)基因)鉀通道的抑制。應用Stanat等,Mol.CellularBiochem.,2003,254,l-7，"CharacterizationoftheInhibitoryEffectsofErythromycinandClarithromycinontheHERGPotassiumChannel"中所報道的技術(shù)，可評價本發(fā)明化合物的hERG通道抑制效應?？蓪⒁种票硎緸楸粶y試化合物在30nM濃度時的％抑制。理想的是，化合物具有低的％抑制。本發(fā)明先前的詳述包括主要或唯一關(guān)注本發(fā)明特定部分或方面的段落。應當理解這是為了清楚和簡明，特定的特征可能不只是在公開它的段落相關(guān)，并且本文的公開內(nèi)容包括在不同段落中存在信息的所有適當?shù)慕M合。相似地，雖然本文的多種描述涉及本發(fā)明具體實施方案，但應當理解當在特定實施方案中的背景下公開了具體特征時，一般地說這種特征也可適當程度地用于另一實施方案的上下文中，與另一特征組合使用，或用于本發(fā)明中。此外，雖然以一些優(yōu)選的實施方案的方式對本發(fā)明進行了特別的描述，但本發(fā)明不限于這些優(yōu)選的實施方案。更正確地，本發(fā)明的范圍由附隨的權(quán)利要求所確定。權(quán)利要求1.具有式(I)所表示的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，其中(A)RA為(i)OR1；(ii)O(CH2)mC(＝O)R2；(iii)OC(＝O)R4；(iv)OS(O2)N(R3R3A)；(v)O(CH2)nNHR5；(vi)N(H)S(O2)R6；(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(＝O)R2；或者(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5；(B)RB選自由C2-C4烷基、C3-C4鏈烯基或C3-C4炔基、3-或4-元脂環(huán)基和3-或4-元雜脂環(huán)基組成的組，該組的每個成員任選被一個或多個選自由OH、CN和鹵素組成的組的取代基取代；(C)RC為H或OH；(D)RD為H或Me；(E)RE為H或OH；并且(F)RF為H或Me；其中R1為C1-C4烷基，該C1-C4烷基任選被OH、CN、O(C1-C3烷基)、鹵素、芳基、脂環(huán)基、雜芳基或雜脂環(huán)基取代，所述的芳基、脂環(huán)基、雜芳基和雜脂環(huán)基部分任選被C1-C4烷基取代；R2為OR3、N(R3R3A)、C1-C4烷基、(CH2)nOH或C2-C4鹵代烷基；R3為H、C1-C4烷基或(CH2)nOH；R3A為H、C1-C4烷基、(CH2)nOH、(CH2)nO(C1-C2烷基)、C2-C4鹵代烷基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、O(C1-C4烷基)、雜芳基或其中X為N或CH；Y為O、S、NH、N(C1-C3烷基)、CH2或鍵；各個p為(i)當X為CH2時，獨立地為1或2；(ii)當X為N并且Y不是CH2或鍵時，為2；和(iii)當X為N并且Y為CH2或鍵時，獨立地為1或2；并且q為(i)當X為CH時，為0、1、2或3，和(ii)當X為N時，為2或3；R4為N(R3R3A)或C1-C4烷基；R5為S(O2)(C1-C4烷基)、C(＝O)(C1-C4烷基)、C(＝O)芳基、C(＝O)(雜芳基)、C(＝O)H或C(＝W)NH(C1-C4烷基)，其中W為O或S；R6為C1-C4烷基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、CF3或N(R3R3A)；m為1、2、3、4、5或6；并且n在其每次出現(xiàn)時獨立地為2、3或4。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其具有式(Ia)所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RA選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RA選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中RA選自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中RB為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或,<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>RC為H或OH，RD為Me，RE為H或OH，并且RF為H或Me,7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其具有式Ib、Ic、Ic，、Ic"、Ic"，，Id、Id，、Ie、If、Ig、Ih或Ii所表示的結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RB選自乙基、基、2-丁基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>正丙基、正丁9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中RB選自10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物其具有式A-12、A-13、A-15、A-21、A-71、A-74、A-77或A-78所表示的結(jié)構(gòu):11.治療胃動力降低的疾病的方法，它包括給予需要該治療的受治療者治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中所述疾病選自胃輕癱、胃食管返流疾病、厭食、膽嚢淤積、術(shù)后麻痹性腸梗阻、硬皮病、腸假梗阻、胃炎、嘔吐和慢性便秘(結(jié)腸無力)。13.藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和賦形劑。14.誘導對胃動素有收縮性反應的組織收縮的方法，該方法包括使該組織與有效誘導該收縮的量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物接觸。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述組織為人組織。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療胃動力降低的疾病的藥物中的用途。全文摘要具有根據(jù)式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R^A、R^B、R^C、R^D、R^E和R^F為本文中所定義，可用作促運動藥。文檔編號A61K31/70GK101203227SQ200680018166公開日2008年6月18日申請日期2006年5月8日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者C·卡雷拉斯,D·C·邁爾斯,H·付,H·鄭,M·A·柏林蓋姆,S·J·肖,Y·劉,Y·李,Y·陳申請人:輝瑞大藥廠