專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有良好崩解特性的口服制劑，該制劑包括活性成分N_[4-[4_(1,2-苯并異p塞哇-3-基)-1-哌口秦基]-(2R,3R)-2,3-四亞曱基-丁基]-(1，R，2，S,3，R,4,S)-2,3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷二酰亞胺.鹽酸鹽(lurasidone)。更具體地，本發(fā)明涉及口服給藥制劑，特別是片劑，其包括lurasidone作為活性成分，該制劑具有相同的活性成分溶出特性，甚至當(dāng)活性成分在制劑中的含量發(fā)生變化時(shí)，溶出特性也是相同的。
背景技術(shù)：
：專利文獻(xiàn)1公開了lurasidone這樣的化合物可經(jīng)口服給藥，口月l制劑可以通過將活性成分與常用載體、賦型劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等共混來制備，但是該文獻(xiàn)沒有公開不但具有速溶性，而且具有相同的活性成分溶出特性的口服制劑，即使這些活性成分在該制劑中的含量會(huì)在很大范圍內(nèi)變化也是如此，特別是該文獻(xiàn)沒有公開這樣一種口服制劑，其中該制劑中的活性成分含量增高，其溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片中的活性成分的溶出特性相似。專利文獻(xiàn)2公開了含有l(wèi)urasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性，并且當(dāng)制劑中的活性成分含量變化時(shí)，該制劑仍然具有相同的溶出特性，特別是該文獻(xiàn)公開了一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出微溶于水的活性成分。專利文獻(xiàn)2進(jìn)一步公開了一種口服制劑，特別是一種片劑，該片劑的活性成分能速溶，甚至在制劑中的活性成分含量在幾毫克至數(shù)十毫克范圍內(nèi)(如5mg至20mg，或5mg至40mg)變化時(shí)也能速溶，而且該片劑在相同的成分比率的情況下具有相同的溶出特性。一般來講，人們希望口服制劑是具有較高含量的活性成分的制劑，從而實(shí)現(xiàn)較好的臨床效果，或者希望與多藥片具有相同溶出特性的制劑并能以所需濃度在較寬含量范圍內(nèi)從該制劑中釋放活性成分，從而根據(jù)病人的身體狀況調(diào)解臨床效果。在專利文獻(xiàn)2中公開的技術(shù)可以提供范圍為5mg至40mglurasidone/片相同溶出特性的口服制劑，如圖1所示。然而，如圖2所示，當(dāng)每片中的活性成分的含量增加一倍時(shí)，即為S0mg片劑時(shí)，該藥片不再具有相同的溶出特性。因此，目前還需要一次服用多藥片或采用具有較大體積的藥片，這種藥片在服用時(shí)存在一定困難。因此，對(duì)于如lumsidone這樣的微溶于水的活性成分來說，很難提供具有相同溶出特性的口服制劑，甚至在活性成分含量較高或含量較寬范圍時(shí)也是如此。在專利文獻(xiàn)2中，水溶性聚合粘合劑包括淀粉，但在該文獻(xiàn)中沒有公開預(yù)糊化淀粉。所述預(yù)糊化淀粉已知能顯著提高藥物組合物的崩解和溶出，如在專利文獻(xiàn)3中所述的那樣，但是如在非專利文獻(xiàn)1中所述，預(yù)糊化淀粉通常以10%或更低的濃度使用。專利文獻(xiàn)hJP2800953專利文獻(xiàn)2:WO2002/024166專利文獻(xiàn)3:JP2000-26292非專利文獻(xiàn)1:藥物賦型劑手冊(cè)第二版，491,1994，ThePharmaceuticalPress
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明致力于提供一種含有l(wèi)urasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性，并且即使該制劑中的活性成分的含量在較寬范圍內(nèi)變化時(shí)該制劑具有相同的溶出特性，特別是本發(fā)明提供一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中活性成分含量較低的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出活性成分。本發(fā)明的目的是提供一種口服制劑，該制劑包括活性成分N-[4-[4_(1,2-苯并異漆哇_3_基)_1-哌臻基]-(2R,3R)_2,3-四亞甲基-丁基]-(1，R,2,S,3，R,4,S)-2,3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷二酰亞胺'鹽酸鹽(下文中稱作lurasidone)，該制劑具有相同的活性成分溶出特性，即使當(dāng)該制劑中的活性成分的含量發(fā)生變化時(shí)也是如此。解決本發(fā)明問題的方法本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了縝密研究，發(fā)現(xiàn)通過下述方法可解決上述問題。本發(fā)明包括下述實(shí)施方案(1)口服制劑，該制劑含有通式(1)所示的N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌溱基]-(2R,3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-(1，R,2，S,3，R,4，S)-2,3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷二酰亞胺.鹽酸鹽(lurasidone),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>預(yù)糊化淀粉，水溶性賦型劑和水溶性聚合物粘合劑。(2)口服制劑，該制劑通過使用水溶性聚合物粘合劑的溶液將含有l(wèi)urasidone、預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物?；瘉碇苽?。分散體將含有預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物粒化來制備。(4)根據(jù)(1)至(3)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖。(5)?；勰┗旌衔锏姆椒?，該方法包括通過使用水溶性聚合物粘合劑溶液將含有l(wèi)urasidone、預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物?；?6)?；勰┗旌衔锏姆椒ǎ摲椒òㄊ褂胠urasidone和水溶性聚合合物?；?。(7)根據(jù)(5)所述的?；椒?，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖。(8)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的10至50%(wt/wt)。(9)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的20至30%(wt/wt)。(10)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為20至45%(wt/wt)。(11)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt)。(12)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為10至160mg。(13)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為20至120mg。(14)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為40至120mg。(15)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的10至50%(wt/wt)。(16)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt)。(17)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的10至50%(wt/wt)，所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt)。(18)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的10至50%(wt/wt),所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt)。(19)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的20至30%(wt/wt)，所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt)。(20)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的20至30%(wt/wt)，每片中l(wèi)urasidone的含量為40至120mg。(21)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉的預(yù)糊化率為50至95%。(22)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中l(wèi)urasidone平均粒徑為0.1至8pm。(23)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉包含30%或更少的水溶性物質(zhì)。(24)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的20至30%(wt/wt)，所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25至40%(wt/wt),每片中l(wèi)urasidone的含量為20至120mg。發(fā)明效果專利文件2中已經(jīng)證實(shí)每片含有少量(最多40mg)lurasidone的藥物制劑可以提供具有相同溶出特性的口服制劑。然而，含有更高含量lurasidone的藥物制劑不具有相同的溶出特性。因此，必須將雙倍量或更多的含量較低的制劑給藥至需要較高劑量lurasidone的病人，這會(huì)對(duì)病人造成負(fù)擔(dān)，為此急需對(duì)該方法進(jìn)行改進(jìn)。包含預(yù)糊化淀粉的本發(fā)明的制劑可以提供一種具有更高含量lurasidone的口服制劑，該口服制劑減小了病人的負(fù)擔(dān)。此外，本發(fā)明能提供一種lurasidone含量高的口服制劑，和用于口服給藥的制劑，即使該制劑中的lurasidone含量變化時(shí)，其也具有相同的溶出特性。而且，所述制劑完全適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存。具體實(shí)施方式N一[4-[4_(1,2_苯并異p塞哇-3_基)-1-哌溱基]-(2R,3R)-2,3-四亞曱基-丁基]-(1，R,2，S,3，R,4，S)-2,3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷二酰亞胺.鹽酸鹽(lurasidone)是指具有下列通式的化合物0(見例如，JP2800953)。lurasidone已知具有治療精神病的作用，其可用作針對(duì)精神分裂癥等的治療藥物。將所述的化合物加入到所述制劑中，例如以片劑總重量的10至50wt。/o加入，優(yōu)選以20至4Swt。/。，特別是以20至45wt%。此外，優(yōu)選將該化合物細(xì)細(xì)研磨，例如90%體積或更多的粒子具有27pm或小粒徑，以體積比率計(jì)的平均粒徑(即，50%體積粒徑)包括例如，0.1至8jam,優(yōu)選1至4fxm。每片中l(wèi)urasidone的含量為10-160mg，優(yōu)選為20至120mg,更有選為40至120mg。所述"預(yù)糊化淀粉"指通過預(yù)糊化各種淀粉(如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，木薯淀粉等)制備的淀粉，也可包括在日本預(yù)糊化率例如為50至100%，優(yōu)選50至95%,更有選為80至95%。此外，所述預(yù)糊化淀粉例如含有40%或更少，優(yōu)選30%或更少的水溶性物質(zhì)。這樣的預(yù)糊化淀粉通常以粉末形式使用，其平均粒徑為1至1000pm,優(yōu)選l至500pm,更優(yōu)選10至100|am。適用于本發(fā)明的商業(yè)可購得的預(yù)糊化淀粉包括例如，部分預(yù)糊化淀粉如PCS(商品名，由10H一;^-V二Hj:水el卞J-AsahiKaseiCorporation生產(chǎn))或淀粉1500(商品名，由Colorcon，Inc生產(chǎn))，等等。在上述預(yù)糊化淀粉中，優(yōu)選使用部分預(yù)糊化淀粉如PCS(商品名，由AsahiKaseiCorporation生產(chǎn))。部分預(yù)糊化淀4分的預(yù)糊化率優(yōu)選為50至95%,更優(yōu)選為80至95%。本發(fā)明中使用的預(yù)糊化淀粉的量為制劑重量的10%至50%，優(yōu)選10%至40%,特別是20%至30%。所述"水溶性賦型劑"包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等。更優(yōu)選的包括甘露醇和乳糖。更優(yōu)選的包括甘露醇。同樣，所述水溶性賦型劑可以單獨(dú)使用，或兩種或更多種聯(lián)合使用。所述水溶性賦型劑混合量例如為片劑總重量的30至80wt%,優(yōu)選40至60wty。。甘露醇的平均粒徑例如為10至20(Vm。所述"水溶性聚合物粘合劑"包括，例如，羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更有選的包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合劑可以單獨(dú)使用，也可以兩種或多種聯(lián)合使用。所述水溶性聚合物粘合劑混合量例如為片劑總重量的0.5至10wt%，優(yōu)選1至5wt%。采用本發(fā)明藥物組合物形式的口服制劑是指配制成片劑、膠嚢、顆?；蚣?xì)顆粒的藥物制劑。所述制劑可以通過使用水溶性賦型劑和水不溶性賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等經(jīng)傳統(tǒng)方法制成片劑、膠嚢、顆?；蚣?xì)顆粒?？梢詫⑾率龀煞旨尤肫渲?。所述"水不溶性賦型劑"包括例如玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等。所述水不溶性賦型劑可以單獨(dú)使用，或兩種或多種聯(lián)合使用。所述"崩解劑"包括例如玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮，等等。所述崩解劑可以單獨(dú)使用，或兩種或更多種聯(lián)合使用。所述崩解劑的用量例如為片劑總重量的o至10wt%,優(yōu)選為0.5至5wt%。所述"潤(rùn)滑劑"包括例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氳化植物油等等。本發(fā)明的口服制劑可以根據(jù)所需劑型采用傳統(tǒng)方法進(jìn)行制備。(1)制備水溶性聚合物粘合劑的水溶液將水溶性聚合物粘合劑溶于純水中。水溶性聚合物粘合劑的量例如為純水重量的1至20wt°/。，優(yōu)選2至8wt%。(2)制備含有l(wèi)urasidone的顆粒向流化床制粒機(jī)中加入含有l(wèi)urasidone、甘露醇、部分預(yù)糊化淀粉和崩解劑的賦型劑，向其上噴霧在步驟(1)制備的水溶性聚合物粘合劑進(jìn)行粒化。用于制粒的設(shè)備包括例如分類為流化床制粒、高速切削制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒等的設(shè)備，但不限于這些。(3)干燥顆粒將上述得到的顆粒在減壓或大氣壓下干燥。干燥的標(biāo)準(zhǔn)是通過紅外水分^[義測(cè)得的干燥失重例如為3wt。/。以內(nèi)，優(yōu)選為1-2wt%。(4)混合潤(rùn)滑劑向在上述(3)干燥的顆粒加入潤(rùn)滑劑，混合。為了達(dá)到混合目的，可以使用例如屬于擴(kuò)散混合器類型[滾筒]的攪拌機(jī)。特別地，使用滾筒型攪拌機(jī)、V攪拌機(jī)、雙錐型攪拌機(jī)、料斗型攪拌機(jī)，等等，但并不限于這些。(5)壓片:將上述混合物壓片得到片劑。用于壓片的設(shè)備包括例如屬于壓片機(jī)類型的設(shè)備，等等。選擇壓片硬度，例如范圍為30至200N。(6)任選進(jìn)行薄膜包衣如果需要，上述得到的片劑可任選經(jīng)薄膜包衣。用于包衣的設(shè)備包括例如屬于包衣鍋類型的設(shè)備。優(yōu)選為包括屬于穿孔包衣系統(tǒng)的設(shè)備。包衣試劑包括例如，基體材料混合物(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等)和增塑劑(如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯，檸檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇，等等)。如果需要，可以向其中加入諸如氧化鈦之類的添加劑。在薄膜包衣后，也可以加入巴西棕櫚蠟等作為拋光劑。(7)干燥將上述得到的片劑干燥。干燥在減壓或大氣壓下進(jìn)行以使經(jīng)紅外水分^f義測(cè)得的千燥失重例如為3wt。/。以內(nèi)，優(yōu)選為1-2wt%。本發(fā)明的實(shí)施例如下所述。所述實(shí)施例用于示例性說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例實(shí)施例1A.含有80mglumsidone的薄膜包衣片劑(實(shí)施例1)依次制備含有下述成分的顆粒、未包衣片劑和FC片劑。以下說明中括號(hào)內(nèi)所示的加入量是對(duì)實(shí)施例1所示處方的舉例說明。根據(jù)所述制備方法，其它實(shí)施例可采用相同的方法進(jìn)行制備，不同之處在于需要根據(jù)處方不同改變加入量。B.制備方法(1)制備粘合溶液(5%羥丙基曱基纖維素水溶液)將羥丙基甲基纖維素(32g)作為水溶性聚合物粘合劑溶于純水中(608g)得到粘合溶液。(2)制粒將Lumsidone(320g),甘露醇(576g)，部分預(yù)糊化淀粉(320g)和交聯(lián)羧曱纖維素鈉U6g)裝入流化床制粒機(jī)中(MultiplexMP-01/由PowrexCorporation制造)，通過在下述條件下利用在上述(1)制備的粘合溶液經(jīng)噴霧制粒將混合物制成顆粒而得到顆粒粉末。向所得的顆粒粉末中加入硬脂酸鎂在混合后(40rpm，5分鐘)得到具有處方(b)的用于壓片的顆粒。以顆粒粉末產(chǎn)量計(jì)，硬脂酸鎂的加入量由處方計(jì)算得出。?；瘲l件供給空氣溫度60°C氣流50至65m3/hr噴霧速度13g/分鐘噴嘴直徑1.2mm噴霧壓力0.12MPa噴槍位置中間位置(3)壓片:在上述(2)制備的用于壓片的顆粒經(jīng)HT-AP12SS-II(由HataIronWorksCo.,Ltd.制造)壓片得到片劑。沖尺寸(J)10mml4R厚度4.20至4.30mm壓片壓力10KN(4)包衣將在上述(3)制備的未包衣片劑用HighCoaterHCT30N(由FreundIndustrialCo.，Ltd.制造)在下述條件下進(jìn)行包衣以將包衣量控制在5mg,并在包衣后向其中加入棕櫚蠟得到薄膜包衣片劑。FC條件供給空氣溫度80°C氣流0.6m3/min包衣鍋的轉(zhuǎn)動(dòng)速率25rpm噴霧壓力0.15MPa液體流動(dòng)速率5g/min采用下述方法對(duì)由上述方法得到的制劑的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)測(cè)，本發(fā)明就是建立在由此得出的理論的基礎(chǔ)上。C.質(zhì)量評(píng)測(cè)(1)溶出試驗(yàn)根據(jù)日本藥典溶出試驗(yàn)方法2對(duì)本發(fā)明制備的制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)。測(cè)量條件如下所述。試驗(yàn)溶液稀釋McIlvaine緩沖液，pH4.0槳轉(zhuǎn)速50rpm試-驗(yàn)液體積900ml(2)溶出特性的相似性在Scale-UpandPast-ApprovalChangesforIntermediateReleaseProducts(SUPAC-IR)中采用的相似性因子f2在此用作評(píng)測(cè)溶出特性的相似性的指標(biāo)。f2值由下述式算出。據(jù)測(cè)定，如果由每一種制劑的溶出率經(jīng)SUPAC-IR計(jì)算得到的f2值在50sf2^100，則本發(fā)明制備的每一種制劑具有相似的溶出特性。在試驗(yàn)開始后，在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，如在l5分鐘，30分鐘和45分鐘的溶出率用于計(jì)算f2值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Ti和Ri為在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出百分比。n為要進(jìn)行比較的點(diǎn)的數(shù)目。(3)粒度分布根據(jù)激光衍射粒度分析儀(SLAD-3000/ShimadzuCorporation)的干噴方法來測(cè)量Lurasidone的粒度分布。測(cè)量條件如下所述。樣品量2g氣壓0.4MPa或更大轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)動(dòng)速率2參數(shù)設(shè)定環(huán)境設(shè)定監(jiān)測(cè)平均值暗測(cè)量平均值光密度顯示最大值先有空白打印機(jī)單色折射參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)折射度1622000讀取1.70-0.20i測(cè)量最佳范圍(最大)(最小)(CH-1)波特率(bps)空白可測(cè)量最大值空白可測(cè)量變化范圍1500700960030020測(cè)量條件設(shè)定測(cè)量平均值1測(cè)量間隔(秒)1平均值64測(cè)得的吸收范圍(最大)0.1(最小)0.05啟動(dòng)裝置模式關(guān)干燥閾值300干燥允許最小值300最大值2500用于評(píng)測(cè)的顆粒范圍(最小值)0.1用于評(píng)測(cè)的顆粒范圍(最大)2000使用傳感器的起始位置1<試驗(yàn)1>在實(shí)施例1,2和3中，制備了含有特定藥物組合物的片劑，所述組合物含有水溶性賦型劑(每片分別含有20mg，40mg和80mg的lurasidone)、部分預(yù)糊化淀粉和水溶性聚合物粘合劑。在對(duì)比實(shí)施例1和2中，制備了每片分別含有40mg和80mglurasidone的片劑，采用的為專利文獻(xiàn)2公開的處方。在(d)和(e)所示的條件下針對(duì)制備的制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并評(píng)測(cè)溶出特性的相似性。此外，對(duì)比實(shí)施例1和2中的預(yù)制備如試驗(yàn)8所示。結(jié)果列在表4和5中。(d)中的經(jīng)時(shí)溶出率如圖2和3所示。(a)顆粒粉末的處方表1單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(b)用于壓片的顆粒/未包衣片劑的處方表2單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(d)在每一個(gè)容器含有80mglurasidone的體系中進(jìn)行溶出試驗(yàn)對(duì)在每一個(gè)容器中含有80mglurasidone的體系中的每一個(gè)含有80mg，40mg或20mglurasidone的薄膜包衣片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，每一個(gè)溶出特性的相似性通過f2值進(jìn)行評(píng)測(cè)。如表4所示，實(shí)施例2和3中的f2值顯示出與實(shí)施例1的相似性，但對(duì)比實(shí)施例2的f2值沒有顯示出與對(duì)比實(shí)施例1具有相似性。換言之，如表4和圖3所示，在實(shí)施例1至3中，代表溶出特性相似性的f2值在5(^f2^100范圍內(nèi)，得到具有相似溶出特性的制劑，這種相似溶出特性不取決于片劑中的含量(單位效價(jià))，甚至對(duì)于具有不同含量的制劑也是如此。另一方面，如表4和圖2所示，專利文獻(xiàn)2對(duì)比實(shí)施例2中公開的制劑的溶出明顯比在對(duì)比實(shí)施例1中的兩個(gè)片劑的溶出慢，并且如試驗(yàn)8所示，沒有顯示出具有相似的溶出特性。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(e)在每一個(gè)容器含有40mglurasidone的體系中進(jìn)行溶出試驗(yàn)對(duì)在每一個(gè)容器中含有40mglurasidone的體系中的每一個(gè)含有40mg或20mglurasidone的薄膜包衣片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，每一個(gè)溶出特如表5所示，實(shí)施例3和對(duì)比實(shí)施例1的f2值顯示出與實(shí)施例2具有相似性。換言之，在每一個(gè)容器中含有40mglurasidone的體系中的f2值在50^2^100范圍內(nèi)，溶出特性的相似性不取決于片劑中的含量(單位效價(jià))。表6單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(b)用于壓片的顆粒/未包衣片劑的處方表7<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(c)FC片劑的處方表8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(d)溶出試驗(yàn)如表9所示，實(shí)施例4與實(shí)施例1顯示相似性，但在對(duì)比實(shí)施例3，4和5中的f2值與實(shí)施例1不顯示相似性。換言之，對(duì)比實(shí)施例3，4和5的含有玉米淀粉的制劑顯示不同的溶出特性，以及與實(shí)施例1和4中含有部分預(yù)糊化淀粉的制劑相比顯示較慢的溶出特性。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><試驗(yàn)3〉評(píng)測(cè)實(shí)施例4，5，6和7中部分預(yù)糊化淀粉混合量對(duì)溶出特性的影(a)顆粒粉末的處方表10單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表12單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><試驗(yàn)4〉在對(duì)比實(shí)施例6中，嘗試著制備含有水溶性賦型劑和部分預(yù)糊化淀粉但不含水溶性聚合物粘合劑的片劑。然而，在壓片步驟，由于頂裂和粘沖原因，這些組分不能經(jīng)壓片，不能得到相似的溶出特性，甚至不能成片。在實(shí)施例8，9,10和11中，制備含有藥物組合物的制劑，該藥物組合物具有不同混合量的水溶性賦型劑和部分預(yù)糊化淀粉及水溶性聚合物粘合劑。結(jié)果如表17所示。(a)顆粒粉末的處方表14單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表15單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(d)溶出試-險(xiǎn)如表17所示，實(shí)施例8，9,10和11的f2值與實(shí)施例1具有相似性。換言之，含有藥物組合物的制劑顯示速溶性和相似的溶出特性，所述藥物組合物含有1.8%wt/wt至3.8%wt/wt的水溶性聚合物粘合劑。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><試驗(yàn)5〉在實(shí)施例12中，通過使用乳糖作為水溶性賦型劑來制備含有藥物組合物的制劑，該組合物含有水溶性聚合物粘合劑和部分預(yù)糊化淀粉。結(jié)果如表21所示。(a)顆粒粉末的處方表18<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(b)用于壓片的顆粒/未包衣片劑的處方表19單位rng<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><試驗(yàn)6〉在實(shí)施例4，13，14和15中，通過1"吏用具有不同粒度分布的lurasidone散裝粉末制備含有特定藥物組合物的制劑，該藥物組合物含有水溶性賦型劑和水溶性聚合物粘合劑及部分預(yù)糊化淀粉。結(jié)果如表25所示。(a)l翻idone散裝粉末的粒度分布D50%(50%粒徑)代表某一點(diǎn)的粒徑，在這一點(diǎn)以體積計(jì)算出的積分分布為50%,D90%(90%粒徑)代表某一點(diǎn)的粒徑，在這一點(diǎn)以體積計(jì)算出的積分分布為％%(經(jīng)篩分)。表22單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><試驗(yàn)7>其中每片中l(wèi)urasidone含量為10mg至40mg的制劑通過使用在專利文獻(xiàn)2中公開的技術(shù)進(jìn)行制備，并且驗(yàn)證是否如在文獻(xiàn)2中公開的那樣，在每片中l(wèi)urasidone含量為10mg至40mg時(shí)，該制劑可以制成用于具有相同溶出特性的口服給藥的制劑。結(jié)果如圖l所示。如圖1所示，經(jīng)專利文獻(xiàn)2中/>開的技術(shù)制備的具有不同lurasidone含量的制劑的溶出特性通過f2值表示，并且每片中含有10mg和40mglurasidone的片劑可以用來制備用于口服給藥的制劑，其具有如專利文獻(xiàn)2所示的相同的溶出特性。(a)顆粒處方表26單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(b)未包衣片劑的處方表27單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(c)FC片劑的處方表28單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><試驗(yàn)8>可以肯定的是，在專利文獻(xiàn)2所公開的技術(shù)中，每片含有最多40mglurasidone的制劑可以提供具有相同溶出特性的口服制劑。在此根據(jù)專利文獻(xiàn)2公開的技術(shù)來制備lumsidone含量為每片80mg而不含有部分預(yù)糊化淀粉的制劑。該制劑的制備是通過使活性成分的含量比率增加一倍實(shí)現(xiàn)的，從而使片劑重量與40mg片劑相同，以避免因片劑尺寸增大給病人服用帶來負(fù)擔(dān)。對(duì)比實(shí)施例1和2的結(jié)果如表4和圖2所示。表29單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><試驗(yàn)9>對(duì)試驗(yàn)l中實(shí)施例1至3制備的具有不同含量的三種制劑的溶出特性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如圖3所示。如圖3所示，可以肯定本發(fā)明中每片含有20至80mglurasidone的制劑表現(xiàn)出相同的溶出特性，而不依賴于片劑的含量(單位效價(jià))。(a)顆粒粉末制劑表32單位mg<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(b)用于壓片的顆粒/未包衣片劑的處方表33<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><試〗全10>根據(jù)本發(fā)明和專利文件2公開的方法，制備lurasidoneU0mg片劑，其中每個(gè)片劑的重量相同，并評(píng)測(cè)每種制劑的溶出特性。(a)實(shí)馬全方法根據(jù)本發(fā)明的制備方法和專利文件2中的制備方法2(下文所述)(表35)制備lurasidone120mg片劑。采用在本發(fā)明說明書實(shí)施例C.質(zhì)量評(píng)測(cè)(1)溶出試驗(yàn)中公開的部分變化的條件對(duì)制備的制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)。通過將作為試驗(yàn)溶液的稀釋Mcllvame緩沖液的pH從pH4.0調(diào)整為pH3.8進(jìn)行溶出試驗(yàn)。(b)本發(fā)明的制備方法向流化床制粒機(jī)(流涂機(jī)FLF—30/由FreundIndustrialCo.,Ltd.制造)中裝入lurasidone(8000g)，D-甘露醇(14200g),部分預(yù)糊化淀粉(8000g)和交聯(lián)羧曱纖維素鈉(400g),并向其上噴霧5%羥丙基甲基纖維素溶液(事先制備)以在下述條件下進(jìn)行?；M(jìn)口溫度80°C，進(jìn)口氣流為7m3/min,噴霧液體流動(dòng)速率200mL/min和霧化氣流為200L/min。所得顆粒在制粒機(jī)中干燥，條件是千燥溫度為80°C，干燥時(shí)間為10分鐘，千燥結(jié)果通過卣素水份測(cè)定儀進(jìn)行評(píng)測(cè)，千燥失重在2%以內(nèi)。所得顆粒用整粒機(jī)(FioreF-0型)進(jìn)行整粒。然后，將經(jīng)整粒的顆粒(18000g)和硬脂酸鎂(228g)用混合器(容器體積110L)混合在一起，條件是旋轉(zhuǎn)速率20rpm，混合時(shí)間為5分鐘。最后，將所得的混合物在壓片壓力12.5kN下利用壓片設(shè)備(HT-AP12SS-II/HatalronWorksCo.，Ltd.制造)進(jìn)行壓片來制備lurasidonel20mg未包衣片劑。(c)專利文獻(xiàn)2中的制備方法2向流化床制粒機(jī)(MultiplexMP—01/PowrexCorporation制造)中力口入l歸sidone(160g),D-甘露醇(296g)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(32g)，向其上噴霧5%羥丙基曱基纖維素溶液(事先制備)以進(jìn)行?；瑮l件是供給空氣溫度為60°C，?；瘯r(shí)間為45分鐘。所得顆粒在制粒機(jī)中干燥，條件是千燥溫度為80°C,千燥時(shí)間為5分鐘，干燥結(jié)果通過面素水份測(cè)定儀進(jìn)行評(píng)測(cè)，干燥失重在1%以內(nèi)。然后，將所得顆粒(254g)和乳糖(62g)利用混合器(由TsutsmRikagakuKikaiCo.,Ltd.制造)混合在一起，條件是旋轉(zhuǎn)速率為40rpm，混合時(shí)間為30分鐘。之后，將所得混合物(316g)和硬脂酸鎂(4g)利用混合器(由TsutsmRikagakuKikaiCo.，Ltd.制造)混合在一起，條件是旋轉(zhuǎn)速率為40rpm，混合時(shí)間為5分鐘。最后，利用壓片設(shè)備(HT-AP12SS-II/由HataIronWorksCo.，Ltd.制造)將所得混合物在壓片壓力12.5kN條件下進(jìn)行壓片，制備得到lurasidone120mg未包衣片劑。(d)結(jié)果制備的制劑的組分和溶出試驗(yàn)的結(jié)果如下所示。表35<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>結(jié)果可以肯定的是，根據(jù)本發(fā)明公開的技術(shù)制備的lurasidone120mg比根據(jù)專利文獻(xiàn)2公開的技術(shù)制備的lurasidone120mg片劑溶出的更快。<試驗(yàn)11>本發(fā)明中采用的藥物含量范圍根據(jù)制劑的溶出特性進(jìn)行評(píng)價(jià)。(a)實(shí)馬t方法根據(jù)本發(fā)明的制備方法(表36)來制備lurasidone80mg片劑。針對(duì)這些制備的制劑，在根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例中公開的C.質(zhì)量評(píng)測(cè)(1)溶出試驗(yàn)中所述的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)。(b)制備方法向流^匕床制4立才/L(MultiplexMP-01/由PowrexCorporation制造)中加入lurasidone,D-甘露醇，部分預(yù)糊化淀粉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，向其上噴霧5%羥丙基甲基纖維素溶液(事先制備)以進(jìn)行?；?，條件是供給空氣溫度為60°C,?；瘯r(shí)間為45分鐘或60分鐘。所得顆粒在制粒機(jī)中干燥，條件是干燥溫度為80°C,干燥時(shí)間為5分鐘，干燥結(jié)果通過鹵素水份測(cè)定儀進(jìn)行評(píng)測(cè)，干燥失重在2%以內(nèi)。然后，將所得顆粒和硬脂酸鎂利用混合器(由TsutsuiRikagakuKikaiCo.,Ltd.制造)混合在一起，條件是旋轉(zhuǎn)速率為40rpm，混合時(shí)間為5分鐘。最后，利用壓片設(shè)備(HT-AP12SS—11/由HataIronWorksCo.，Ltd.制造)將所得混合物在壓片壓力10kN條件下進(jìn)行壓片，制備得到lurasidone80mg未包衣片劑。(c)結(jié)果制備的制劑的組分和溶出試驗(yàn)的結(jié)果如下所示。表36處方034-15-80-1000RP-03320RP-03321RP-03322Lurasidorie甘露醇部分預(yù)糊化淀#分交聯(lián)羧曱纖維素鈉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂801428041048010480484806780463803080442總計(jì)320280240200溶出特性時(shí)間(min)溶出率(。/。)10153045858993'94738088'9071.8088:91688189:91f2值-i60i60;63結(jié)果可以肯定的是，對(duì)于lurasidone的含量范圍為25至40%的制劑來說，該制劑的組分顯示相似的溶出特性。<試驗(yàn)12〉(a)實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)本發(fā)明的制備方法(表37)來制備lurasidone80mg片劑。這些制備的制劑經(jīng)溶出試驗(yàn)，采用的條件如在本發(fā)明說明書實(shí)施例中C.質(zhì)量評(píng)測(cè)(1)溶出實(shí)驗(yàn)中公開的那樣。(b)制備方法向流化床制庫立才幾(MultiplexMP-01/由PowrexCorporation制造)中加入lurasidone(160g)，D-甘露醇(284g)，部分預(yù)糊化淀粉(160g)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(8g)，向其上噴霧5%水溶性聚合物粘合劑溶液(事先制備)以進(jìn)行?；?，條件是供給空氣溫度為60°C，?；瘯r(shí)間為45分鐘。所得顆粒在制粒機(jī)中干燥，條件是千燥溫度為80°C,干燥時(shí)間為5分鐘，干燥結(jié)果通過鹵素水份測(cè)定儀進(jìn)行評(píng)測(cè)，千燥失重在2%以內(nèi)。然后，將所得顆粒和石更脂酸^;利用混合器(由TsutsuiRikagakuKikaiCo.，Ltd.制造)混合在一起,條件是旋轉(zhuǎn)速率為40rpm,混合時(shí)間為5分鐘。最后，利用壓片設(shè)備(HT-AP12SS-II/由HataIronWorksCo.,Ltd.制造)將所得混合物在壓片壓力lOkN條件下進(jìn)行壓片，制備得到lurasidone80mg未包衣片劑。(c)結(jié)果制備的制劑的組分和溶出試驗(yàn)的結(jié)果如下所示。表37<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>結(jié)果可以肯定的是，采用水溶性聚合物粘合劑聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基纖維素的制劑滿足本發(fā)明說明書"C.質(zhì)量評(píng)測(cè)(2)溶出特性的相似性"標(biāo)準(zhǔn)(相似的溶出特性)。<試驗(yàn)13〉對(duì)根據(jù)本發(fā)明公開的技術(shù)制備的lumsidone20,40,80和120mgFC片劑的溶出特性進(jìn)行評(píng)測(cè)。(a)實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)本發(fā)明的制備方法制備lurasidone20,40,80和120mgFC片劑(表38)。(b)制備方法向流化床制粒機(jī)(流涂機(jī)FLF-30/由FreundIndustrialCo.，Ltd.制造)中加入lurasidone(8Q00g)，D-甘露醇(14200g)，部分預(yù)糊化淀粉(8000g)和交聯(lián)羧曱纖維素鈉(400g)，向其上噴霧5%羥丙基曱基纖維素溶液(事先制備)以進(jìn)行?；?，條件是進(jìn)口溫度為80°C，進(jìn)口氣流為7m3/min,噴霧液體流動(dòng)速率為200L/min和霧化氣流為200L/mm。噴霧之后，將所得顆粒千燥，條件是干燥溫度為80°C,干燥時(shí)間為10分鐘，干燥結(jié)果通過卣素水份測(cè)定儀進(jìn)行評(píng)測(cè)，干燥失重在2%以內(nèi)。所得顆粒斗分末用整粒才幾(FioreF-0型/由TokujuCorporation制造)進(jìn)行整粒。然后，將經(jīng)整粒的顆粒粉末(18000g)和硬脂酸鎂(228g)利用混合器(容器體積110L/由FurukawaAltecCo.，Ltd.制造)混合在一起，條件是旋轉(zhuǎn)速率為20rpm，混合時(shí)間為5分鐘。利用壓片設(shè)備(對(duì)于lurasidone20,40或80未包衣片劑用CLEANPRESSCorrect12HUK/由KikusmSeisakushoLtd.制造，針對(duì)lurasidone120mg未包衣片劑用HT-AP12SS-II/由HataIronWorksCo.,Ltd.制造)將所得混合物在壓片壓力約10kN條件下進(jìn)行壓片，制備得到lurasidone20，40，80或120mg未包衣片劑。然后，將未包衣片劑在下述條件下進(jìn)行包衣，供給空氣溫度80。C,氣流0.6mVmin，包衣鍋的;j定轉(zhuǎn)速率25rpm,噴霧壓力0.15MPa，液體流動(dòng)速率5g/min，得到lurasidone20,40,80或120mgFC片劑。(c)溶出試驗(yàn)制備的制劑根據(jù)日本藥典溶出試驗(yàn)方法2進(jìn)行溶出試驗(yàn)。測(cè)量條件如下所述。試驗(yàn)溶液稀釋Mcllvaine緩沖液，pH3.8和4.0槳轉(zhuǎn)速50rpm試-驗(yàn)液900ml(d)結(jié)果制備的制劑的組分和溶出試驗(yàn)結(jié)果如下所述。表38<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>結(jié)果可肯定的是，根據(jù)本發(fā)明公開的方法制備的lurasidone20,40,80和120mgFC片顯示速溶性。<試驗(yàn)13〉針對(duì)1片40mgFC片劑/2片20mgFC片劑，1片80mgFC片劑/2片40mgFC片劑/4片20mgFC片劑，1片120mgFC片劑/3片40mgFC片劑/6片20mgFC片劑來評(píng)測(cè)溶出特性的相似性。(a)實(shí)-驗(yàn)方法省略制備方法和試驗(yàn)方法，因?yàn)樗鼈兣c試驗(yàn)12中溶出特性相似。(b)結(jié)果制備的制劑的溶出特性和其相似性如下所示。表39<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>結(jié)果可以肯定的是，所有的制劑滿足本發(fā)明說明書中所述的"c.質(zhì)量評(píng)測(cè)(2)溶出特性的相似性"標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明可以提供一種用于口服給藥的具有良好崩解特性的制劑，該制劑含有N-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌溱基]-(2R，3R)-2,3-四亞甲基-丁基]-(rR,2，S,3，R，4,S)_2,3-雙環(huán)[2,2,1]庚烷二酰亞胺.鹽酸鹽(lurasidone)作為活性成分，其具有相同的活性成分溶出特性，即使其中的活性成分的含量發(fā)生變化也是如此。圖1顯示了具有不同lurasidone含量的制劑的溶出特性的對(duì)比。對(duì)根據(jù)專利文獻(xiàn)2公開的技術(shù)制備的制劑進(jìn)行溶出特性測(cè)量，其每片中l(wèi)urasidone的含量為10mg(4片)和40mg(1片)。圖2顯示了具有不同lurasidone含量的制劑的溶出特性的對(duì)比。對(duì)根據(jù)專利文獻(xiàn)2公開的技術(shù)制備的制劑進(jìn)行溶出特性測(cè)量，其每片中l(wèi)urasidone的含量為40mg(2片)和80mg(1片)。圖3顯示了具有不同lurasidone含量的制劑的溶出特性的對(duì)比。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)制備的制劑進(jìn)行溶出特性測(cè)量，其每片中l(wèi)urasidone的含量為20mg(4片)，40mg(2片)和80mg(1片)。權(quán)利要求1.一種口服制劑，該制劑含有通式(1)所示的N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-雙環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)，id="icf0001"file="S2006800182234C00011.gif"wi="105"he="32"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>預(yù)糊化淀粉，水溶性賦型劑和水溶性聚合物粘合劑。2.—種口服制劑，該制劑通過利用水溶性聚合物粘合劑溶液將含有l(wèi)urasidone、預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物?；瘉碇苽洹?.—種口^^制劑，該制劑通過利用lurasidone和水溶性聚合物粘合劑的溶液或分散體將含有預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物?；瘉碇苽?。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖。5.—種?；勰┗旌衔锏姆椒ǎ摲椒òɡ盟苄跃酆衔镎澈蟿┑娜芤簩⒑衛(wèi)urasidone、預(yù)糊化淀粉和水溶性賦型劑的粉末混合物?；?。6.—種?；勰┗旌衔锏姆椒?，該方法包括利用lurasidone和水溶粉末混合物粒化。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的粒化方法，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖。8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的10-50%(wt/wt)。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉混合量為制劑重量的20-30%(wt/wt)。10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述制劑中l(wèi)urasidone含量為20-45%(wt/wt)。11.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述制劑中l(wèi)urasidone含量為25-40%(wt/wt)。12.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為10-160mg。13.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為20-120mg。14.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中每片中l(wèi)urasidone的含量為40-120mg。15.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，并且所述預(yù)糊化淀粉的混合量為制劑重量的10-50%(wt/wt)。16.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖并且所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25-40%(wt/wt)。17.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀斗分的混合量為制劑重量的10-50%(wt/wt),并且所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25-40%(wt/wt)。18.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉的混合量為制劑重量的10-50%(wt/wt)，并且所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25—40%(wt/wt)。19.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30%(wt/wt),并且所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25—40%(wt/wt)。20.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30%(wt/wt)，并且每片中l(wèi)urasidone的含量為40_120mg。21.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉的預(yù)糊化率為50-95%。22.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中l(wèi)urasidone平均粒徑為0.1-8jim。23.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中所述預(yù)糊化淀粉包含30%或更少的水溶性物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服制劑，其中水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖，所述預(yù)糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30%(wt/wt),所述制劑中l(wèi)urasidone的含量為25-40%(wt/wt)，并且每片中l(wèi)urasidone的含量為20-120mg。全文摘要本發(fā)明涉及一種口服給藥制劑，該制劑含有預(yù)糊化淀粉，其含有通式(1)所示的N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-雙環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)作為活性成分；水溶性賦型劑；水溶性聚合物粘合劑，所述制劑具有恒定的溶出特性，即使其活性成分的含量發(fā)生變化時(shí)也是如此。文檔編號(hào)A61K31/496GK101184489SQ20068001822公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年5月26日優(yōu)先權(quán)日2005年5月26日發(fā)明者富士原和之申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社