專利名稱：：用于治療上皮疾病的神經(jīng)節(jié)阻斷藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療上皮疾病的局部療法領(lǐng)域，例如皮膚的疾病和粘膜表面如口腔或陰道粘膜的疾病。本發(fā)明特別涉及局部施用神經(jīng)節(jié)阻斷藥治療如下疾病的領(lǐng)域，例如由病毒引起的疾病如熱病性皰疹、皮膚疣、和生殖器疣。
背景技術(shù)：
：在人體中，疣是由人乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的皮膚病，其中已經(jīng)確定了至少100種不同的類型。疣是良性上皮生長(zhǎng)，其特征是大大增厚和通常角化過度的表皮。疣通常表現(xiàn)為皮膚表面上離散的、皮膚色的、凸起和粗糙的損傷。疣還可以是扁平的，例如當(dāng)疣位于腳底上時(shí)通常如此，此時(shí)它們被稱為跖疣。估計(jì)疣的患病率在人口總數(shù)的0.78%至22%之間變化。因此，在美國(guó)，約250萬至6600萬人患有疣。尤其是在兒童和青少年中，許多疣是自限制的(self-limiting)，無需治療就將在幾個(gè)月內(nèi)消失。然而，在成人中，疣通常不會(huì)消失。大多數(shù)疣均未經(jīng)治療，除非疣難看或者疼痛。肥厚、增生和角化過度的組織使得疣的治療復(fù)雜化，這些組織對(duì)活性藥物的滲透造成了難以克服的障礙。目前的治療形式包括通過手術(shù)、低溫手術(shù)(冷凍)或激光除疣，施用化合物如斑蝥素，其會(huì)引起疣下面的皮膚產(chǎn)生水泡，從而利于除去疣，以及向疣表面施用腐蝕性化學(xué)品如水楊酸。所述腐蝕性化學(xué)品通過致角質(zhì)層分離活性緩慢破壞被病毒感染的表皮來發(fā)揮它們的有益作用。水楊酸可作為非處方藥來治療疣。施用水楊酸會(huì)引起輕微的刺激，并可以激發(fā)免疫響應(yīng)來幫助去除疣。已經(jīng)顯示水楊酸可對(duì)67%的手疣患者產(chǎn)生清除效果(Sterling等，BritishJournalofDermatology,144:4-11(2001))。目前沒有可用的具有極高的成功率的疣療法。盡管水楊酸只能有效清除約三分之二的患者的疣，但已經(jīng)確定它是治療疣的最有效方法；甚至比外科技術(shù)如低溫手術(shù)更有效(Gibbs等，BritishMedicalJournal(BMJ),325:461-464(2002))。存在對(duì)如下治療藥顯著的臨床需求其能夠作為療法施用至由病毒引起的損傷如疣的表面，該療法是有效的，具有較少的刺激或者優(yōu)選沒有刺激，并能在一定時(shí)間內(nèi)清除所述損傷，該時(shí)間少于目前推薦的水楊酸的12周治療期。Baldone的美國(guó)專利5,686,448、4,902,720和5,158,980公開了神經(jīng)節(jié)阻斷藥(GBA)，例如特定的季銨化合物，可有效地治療病毒感染。GBA是可阻斷自主神經(jīng)節(jié)的傳輸，而不會(huì)對(duì)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的膜電位產(chǎn)生任何預(yù)先或伴隨變化的藥物。GBA通過占據(jù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上的受體位點(diǎn)并穩(wěn)定突觸后膜對(duì)抗由突觸前神經(jīng)末稍釋放的乙酰膽堿作用產(chǎn)生神經(jīng)節(jié)阻斷作用。Baldone公開了季銨神經(jīng)節(jié)阻斷藥如四乙基氯化銜TEAC)可以用于治療由各科病毒、包括乳多空病毒引起的感染。Baldone公開了TEAC的抗病毒活性是所有神經(jīng)節(jié)阻斷藥共有的，且神經(jīng)節(jié)阻斷藥的抗病毒活性可有效對(duì)抗所有病毒而并非只能對(duì)抗單純皰疹病毒(HSV)，該病毒在Baldone的專利中作為示例。在實(shí)施例中，Baldone公開了用于患有HSV損傷的患者的有效的全身療法。此外，Baldone描述了當(dāng)用在親水軟膏基質(zhì)中包含1%TEAC的軟膏治療五天時(shí)，用于皮膚唇HSV損傷(cutaneouslabialisHSVlesion)的有效的局部療法。本文引用的每個(gè)Baldone專利均被納入本說明書作為參考。盡管已經(jīng)顯示TEAC和其它神經(jīng)節(jié)阻斷藥是相對(duì)無毒的，并可有效地治療病毒性疾病，但這些藥物并未被接受用于治療疣或其它病毒性皮膚病。在基礎(chǔ)臨床實(shí)驗(yàn)的證據(jù)中，發(fā)現(xiàn)親水軟膏基質(zhì)內(nèi)包含5%TEAC的軟膏在治療疣方面是安全并有效的。然而，盡管陽性結(jié)果是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，但總體臨床結(jié)果顯示了對(duì)疣的低清除水平。存在對(duì)包含一種或多種神經(jīng)節(jié)阻斷藥的制劑的顯著需求，與這些目前己知的制劑相比，其可更有效地對(duì)抗上皮疾病如疣。
發(fā)明內(nèi)容出人意料地，發(fā)現(xiàn)在組合物中將神經(jīng)節(jié)阻斷藥與己知可提高治療藥通過皮膚或粘膜表面的滲透的賦形劑如丙二醇、十二烷基硫酸鈉、乙醇酸、油酸、油醇、或尿素組合不會(huì)顯著提高所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥通過皮膚的滲透。相反，出人意料地，發(fā)現(xiàn)在組合物中將神經(jīng)節(jié)阻斷藥與水組合會(huì)使得所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥通過皮膚的滲透增加。因此，發(fā)現(xiàn)在組合物中將水與神經(jīng)節(jié)阻斷藥組合為所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥提供了意外的更好的上皮滲透，因此提高了治療影響上皮或位于上皮下面的組織的疾病的有效性。例如，在治療病毒誘導(dǎo)的皮膚和粘膜疾病時(shí)，本發(fā)明的組合物提高了抗病毒功效并提高了有效性。此外，通過在組合物中包括膠凝劑，能夠進(jìn)一步改進(jìn)所述包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥的水性組合物的效用。此外，對(duì)于本發(fā)明的某些應(yīng)用，通過在所述組合物中包括醇，能夠改進(jìn)所述水性組合物的效用。本發(fā)明的水性組合物可以是各種劑型之一，包括但不限于液體，包括溶液和混懸劑、泡沫、和各種半固體，包括洗劑、乳膏和凝膠，包括水凝膠和水醇凝膠。本發(fā)明的水性組合物可以體現(xiàn)為用于局部或透皮施用的貼片，例如水凝膠貼片。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解如何制備和使用所述水性劑型的本發(fā)明組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于局部給藥的水性藥物制劑，該制劑包含水和神經(jīng)節(jié)阻斷藥，所述藥物以可有效減少病毒誘導(dǎo)損傷如疣或熱病性皰疹在患有所述損傷的對(duì)象的皮膚或粘膜表面上的數(shù)目和/或尺寸的濃度存在。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含膠凝劑或增稠劑。如果需要，所述藥物組合物可以包含醇。與基本上不含水的類似組合物相比，所述組合物中水的濃度至少應(yīng)提供促進(jìn)上皮滲透的作用，例如皮膚或粘膜表面滲透。如果需要，所述組合物可以任選地包括已知的促滲劑如丙二醇、十二烷基硫酸鈉、乙醇酸、油酸、油醇或尿素。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述制劑是粘度大于水的流體，例如稠化的液體或半固體。本發(fā)明液體制劑的粘度可以為例如水的粘度至約10厘泊(CP)。如果需要，所述液體制劑的粘度可以更高。優(yōu)選粘度為1000cP或更高，對(duì)于本發(fā)明的稠液體制劑，更優(yōu)選高至10,000cP的粘度。本發(fā)明半固體制劑的粘度通常為10，000cP至300,000cP或更高。優(yōu)選地，本發(fā)明半固體制劑的粘度為20,000cP至200,000cP之間，最優(yōu)選25,000cP至150,000cP之間。粘度測(cè)量可以在25"C下，使用任何合適的粘度計(jì)或流變儀如Brookfield旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(BrookfieWEngineering,Middleboro，MA)，并使用通過、源于美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)協(xié)會(huì)的方法驗(yàn)證的粘度標(biāo)準(zhǔn)液，例如可獲自BrookfiddEngineering的粘度標(biāo)準(zhǔn)液作為參照粘度匹配來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是用于制備局部給藥的藥物組合物的方法，該方法包括組合水和神經(jīng)節(jié)阻斷藥，其中存在于所述組合物中神經(jīng)節(jié)阻斷藥的濃度處于可有效降低病毒誘導(dǎo)損傷如疣或熱病性皰疹在患有所述損傷的對(duì)象的皮膚或粘膜表面上的數(shù)目或尺寸的水平，其中與基本上不含水的類似組合物相比，所述組合物中水的濃度足以提供促進(jìn)皮膚或粘膜滲透的作用。優(yōu)選地，進(jìn)一步將膠凝劑與水和所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥組合，以形成作為凝膠的本發(fā)明優(yōu)選的半固體實(shí)施方案。能夠使用或不使用所述膠凝劑制備本發(fā)明的乳膏或洗劑實(shí)施方案。如果需要，進(jìn)一步將醇與水和所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥、以及所述膠凝劑(如果存在)組合。如果需要，可以任選地組合已知的促滲劑如丙二醇、十二垸基硫酸鈉、乙醇酸、油酸、油醇或尿素以制備所述組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是治療病毒損傷的方法，例如皮膚疣或生殖器疣、生殖器皰疹、或熱病性皰疹。根據(jù)該實(shí)施方案，將有效量包含水和神經(jīng)節(jié)阻斷藥的藥物組合物施用到患有所述損傷的個(gè)體的損傷表面，其用量和應(yīng)用時(shí)間可有效地減少損傷在個(gè)體上的尺寸和/或數(shù)目。所述組合物中神經(jīng)節(jié)阻斷藥的濃度可有效地減少所述損傷在患有損傷的個(gè)體的皮膚或粘膜表面上的數(shù)目和/或尺寸。優(yōu)選地，所述組合物是半固體水性組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物包含膠凝劑。如果需要，所述藥物組合物包含醇。如果需要，所述組合物可以任選地包含已知的促滲劑如丙二醇、十二烷基硫酸鈉、乙醇酸、油酸、油醇或尿素。與基本上不含水的類似組合物相比，所述組合物中水的濃度至少應(yīng)提供促進(jìn)皮膚滲透的作用。具有抗病毒活性的任何一種或多種神經(jīng)節(jié)阻斷藥均適合本發(fā)明。神經(jīng)節(jié)阻斷藥在本領(lǐng)域中是公知的，所述藥物的抗病毒活性可以通過任何本領(lǐng)域中己知的用于檢驗(yàn)抗病毒活性的方法或者通過下面實(shí)施例中所述的方法測(cè)定。因此，所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥可以是季銨化合物，例如Baldone的美國(guó)專利5,686,448中公開的那些。并非所有的季銨化合物都是神經(jīng)節(jié)阻斷藥。例如，苯扎氯銨和二甲基二硬脂酰氯化銨是用于各種上皮表面的公知的局部殺菌劑或皮膚和毛發(fā)調(diào)理劑。本發(fā)明涉及神經(jīng)節(jié)阻斷藥并包括具有神經(jīng)節(jié)阻斷活性的少量季銨化合物子類。所述季銨神經(jīng)節(jié)阻斷藥可以是單季銨化合物。這些化合物的例子包括四乙基鹵化銨，例如四乙基氯化銨("TEAC")、三乙基-((3-4-芪(stilbene)氧乙基)-碘化銨、2，6-二甲基-l,l-二乙基哌啶(diethylpeperidinium)溴化物、2(對(duì)丁氧基苯基)-2-(亞甲基-N-嗎啉)-二氧戊環(huán)-(l,3)-甲基溴、N-苯甲酰甲基-O-kl-扁桃基(mandelyl)-托品氯化物、禾nd-3，4(1，3，-二芐基-2，-酮基咪唑垸代(ketoimidazolidino))-l,2-三亞甲基托品d-樟腦磺酸鹽。所述季銨神經(jīng)節(jié)阻斷藥可以是雙季銨化合物。這些化合物的例子包括己烷-l,6-雙-(三甲基卣化銨)，例如己烷-1,6-雙-(三甲基溴化銨)("六甲溴銨")、己烷-l,6-雙-(乙基二甲基溴化銨)、戊垸-l，5-雙-(三甲基鹵化銨)、N,N,Nl,N,3-五甲基-N，N，-二乙基-3-氮雜戊烷-l,5-二銨鹵化物、雙-[3-二乙基氨基乙基乙基二碘甲垸、雙-(卩-二甲基氨基乙基)-硫醚二碘乙烷、和五亞甲基-l,5-雙-(N-甲基吡咯烷酒石酸鹽)。所述季銨神經(jīng)節(jié)阻斷藥可以是不對(duì)稱的。這些化合物的例子包括苯乙烷-p-6-雙-(三甲基碘化銨)、N,N-二乙基-N，,N，-二甲基-雙-氨基乙基醚雙乙基酒石酸酯、l-[(3-(P，-二乙基氨基乙氧基)-乙基]-吡咯烷雙甲碘化物、1，6-二甲基皮考啉酸雙甲碘化物的二乙基氨基乙酯、1-氮雜雙環(huán)-[2,2,3]-辛烷-2-羧酸雙甲碘化物的二乙基氨基乙酯、4,5，6,7-四氯-2-甲基-2{雙-三甲基銨乙基)-二氯異吲哚、N-(Y-三甲基銨丙基)-N-甲基莰非啶(methylcamphidinium)雙甲基硫酸鹽、禾卩N，N，N，-三甲基-N-(5-氰基-5,5-二苯基戊基)-亞乙基-l-銨-2-嗎啉二氯化物或甲基硫酸鹽。本發(fā)明的神經(jīng)節(jié)阻斷藥可以是季銨化合物以外的化合物。這些非季銨化合物的合適化合物的例子包括叔胺，例如2，3,3-三甲基-2-二甲基氨基丁烷氫溴酸鹽、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(p印eridinium)酒石酸鹽、N，N，l,2,2-五甲基環(huán)己胺氫溴酸鹽或鹽酸鹽、3-二甲基氨基異莰垸氫溴酸鹽或鹽酸鹽、三-((3-二乙基氨基乙基)-胺三鹽酸鹽、禾卩d-司巴丁氫碘酸鹽，和仲胺如3-甲基氨基異莰烷鹽酸鹽和2,6-二甲基哌啶鹽酸鹽。其它神經(jīng)節(jié)阻斷藥包括六甲銨、四乙銨、美卡拉明、依美銨、噴托銨、曲美替定、松達(dá)銨(chlorisondamine)、曲美芬、和潘必啶。用于本發(fā)明的優(yōu)選神經(jīng)節(jié)阻斷藥是季銨化合物六甲銨，例如為鹵化物的形式，優(yōu)選六甲溴銨，在下文中稱為HMB，或者六甲氯銨，在下文中稱為HMC。用于本發(fā)明的更優(yōu)選神經(jīng)節(jié)阻斷藥是四乙基鹵化銨，優(yōu)選四乙基氯化銨，在下文中稱為TEAC。使用這兩種神經(jīng)節(jié)阻斷藥作為代表性例子描述本發(fā)明，尤其是關(guān)于TEAC。然而應(yīng)理解的是，這些描述并非限于這兩種藥物，而是適用于任何具有抗病毒活性的神經(jīng)節(jié)阻斷藥。多于兩種神經(jīng)節(jié)阻斷藥的組合或一種或多種神經(jīng)節(jié)阻斷藥與來自不同藥理學(xué)類型的藥物的組合表示了本發(fā)明的另一種實(shí)施方案。本發(fā)明組合物中神經(jīng)節(jié)阻斷藥的濃度可有效地導(dǎo)致皮膚損傷，如病毒誘導(dǎo)的損傷如疣在患有所述損傷的對(duì)象中的數(shù)目和/或尺寸減少。所述有效濃度可以根據(jù)幾個(gè)參數(shù)改變，這些參數(shù)包括所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥所用于的適應(yīng)癥和組合物中所含的神經(jīng)節(jié)阻斷藥的特性。對(duì)于TEAC，神經(jīng)節(jié)阻斷藥的濃度通常為約1重量％或更高，優(yōu)選為5重量％或更高。更優(yōu)選的濃度為7%或更高，例如至少為約10%。甚至更優(yōu)選的濃度為10°/。至40%之間，其中約10%至20%的濃度是最優(yōu)選的。如果需要，可以在組合物中使用高于40%的濃度。除非另有說明，本文中所述的所有濃度均為重量百分比(重量％)。本發(fā)明的組合物是水性的，優(yōu)選為半固體，例如凝膠、乳膏、或洗劑。乳膏或洗劑可以是水包油或油包水型乳劑。所述乳膏或洗劑優(yōu)選包含增稠劑，其可以為例如膠凝劑或蠟狀增稠劑，例如十六醇、十八醇、白蠟、或單硬脂酸甘油酯。本發(fā)明組合物中水的濃度可以有效地增加所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥的皮膚滲透。因此，本發(fā)明組合物中水的濃度考慮為1.5%至99.5重量％之間。優(yōu)選地，組合物中水的濃度為約5%至95%，最優(yōu)選為10重量％或更高。因此，所述濃度可以為如1.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55°/。、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99.5%，或者1.5%至99.5%之間的任何濃度。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，水的濃度可以根據(jù)組合物中神經(jīng)節(jié)阻斷藥的特性和濃度以及額外的賦形劑的存在和濃度而變化。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是半固體，最優(yōu)選的實(shí)施方案是凝膠，其包含膠凝劑，優(yōu)選為聚合物膠凝劑。任何可水分散的、適用于上皮組織、與組合物中特定的神經(jīng)節(jié)阻斷藥相容、并形成基本上均勻稠度水凝膠的膠凝劑均適用于本發(fā)明的組合物。一種優(yōu)選的膠凝劑是羥丙基纖維素，例如以商品名KLUCEL(HerculesIncorporated,Wilmington,DE,USA)出售的羥丙基纖維素。另一種優(yōu)選的膠凝劑是羥乙基纖維素，例如以商品名NATROSOL(HerculesIncorporated)出售的羥乙基纖維素。其它合適的膠凝劑包括羧乙烯基聚合物，例如CARBOPOL934、940和941(B.F.GoodrichCo"Akron，OH，USA)、ETD2020、禾BULTREZ(Noveon，Inc.,Cleveland,OH,USA)。其它合適的膠凝劑是聚乙烯醇、聚氧乙》希、丙二醇藻酸酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和天然聚合樹膠如黃原膠和角叉菜聚糖(carrageenan)。組合物中膠凝劑的濃度可以根據(jù)幾種因素變化，這些因素包括凝膠組合物的所需粘度。預(yù)期本發(fā)明的半固體具有各種粘度，其范圍為水狀粘度至糊狀粘度。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的水凝膠包含濃度為約0.2%至10重量％的羥丙基纖維素。任選在本發(fā)明的凝膠組合物中包含醇提供了更少的干燥時(shí)間、更小的粘度、和潛在增強(qiáng)的化妝美感(elegance)。優(yōu)選地，所述醇是烷基醇。優(yōu)選的烷基醇包括乙基醇(也稱為EtOH、乙醇和USP醇)和異丙醇。由于具有潛在的刺激性，所以通常不優(yōu)選將烷基醇用于治療具有裂紋和裂口的皮膚疾病或牽涉到粘膜的疾病。本發(fā)明凝膠組合物中醇的濃度可根據(jù)例如組合物所含醇的特性而變化。對(duì)于凝膠以外的本發(fā)明組合物，例如乳膏和洗劑，醇的濃度通常為10%或更少。優(yōu)選地，醇的濃度處于或高于提供所需皮膚感覺性質(zhì)的水平。在包含醇的凝膠中，組合物中醇的濃度優(yōu)選為約5重量％或更多，更優(yōu)選為約10重量%或更多。如果需要，醇的濃度可以高至35%、50%、或甚至75%或更多。如果需要，本發(fā)明的組合物可以除上述成分以外還包含賦形劑。這些賦形劑包括例如芳香劑、染料和色素、防腐劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑如抗氧化劑、致角質(zhì)層分離劑、潤(rùn)膚劑、增稠劑、螯合劑、和額外的溶劑如丙二醇或聚乙二醇400。如果存在，所述賦形劑的濃度優(yōu)選處于不會(huì)過度地減少神經(jīng)節(jié)阻斷藥的皮膚滲透的水平。本發(fā)明的組合物可以通過制劑領(lǐng)域公知的合并各成分以獲得藥物組合物的方法制備。因此，本發(fā)明的組合物可以通過合并(例如混合)水和一種或多種神經(jīng)節(jié)阻斷藥以及任何賦形劑，加入醇或不加醇來制備。例如，可以這樣制備本發(fā)明的凝膠組合物獲得水，根據(jù)將使用的膠凝劑的性質(zhì)，將水加熱或冷卻到適當(dāng)?shù)臏囟?，向水中添加膠凝劑，在添加膠凝劑之前或之后添加神經(jīng)節(jié)阻斷藥如TEAC，及按需添加其它賦形劑，優(yōu)選每次添加和混合一種成分。所述膠凝劑和神經(jīng)節(jié)阻斷藥應(yīng)該在混合物中完全混合均勻。優(yōu)選完全混合所有成分。為了制備水醇凝膠，可以在添加膠凝劑之前或之后添加醇。本發(fā)明的組合物可以用于皮膚和粘膜損傷的局部治療，例如由病毒引起的損傷。設(shè)想本發(fā)明的組合物可用于治療由各種病毒引起的損傷和疾病。因此，本發(fā)明的組合物可以用于治療由下列病毒引起的損傷和疾病(1)dsDNA病毒，例如腺病毒、皰疹病毒如單純皰疹病毒和水痘病毒、乳多空病毒如多瘤病毒和乳頭狀瘤病毒、和痘病毒；(2)ssDNA病毒，例如圓環(huán)病毒和細(xì)小病毒；(3)dsRNA病毒，例如雙RNA病毒和呼腸孤病毒；(4)ssRNA病毒，例如星狀病毒、杯狀病毒、冠狀病毒、黃病毒、小RNA病毒、和披膜病毒；(5)反義RNA病毒，例如絲狀病毒、副粘液病毒、肺病毒、彈狀病毒、沙粒病毒、布尼安病毒、和正粘液病毒；(6)RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒，例如逆轉(zhuǎn)錄病毒；和CODNA逆轉(zhuǎn)錄病毒，例如嗜肝DNA病毒。本發(fā)明組合物的一個(gè)適應(yīng)癥是皮膚疣。其它適應(yīng)癥包括生殖器疣、生殖器皰疹和熱病性皰疹。本發(fā)明組合物的另一個(gè)適應(yīng)癥是向?qū)m頸粘膜施用神經(jīng)節(jié)阻斷藥以治療HPV(人乳頭狀瘤病毒)感染，它是宮頸發(fā)育異常的原因，這是婦女中普遍的癌前癥狀。對(duì)于待治療的損傷位于或接近粘膜表面的所述適應(yīng)癥，由于可能刺激粘膜表面，所以所述組合物優(yōu)選具有高水含量并包含極少量醇或不含醇。對(duì)于這些區(qū)域，優(yōu)選半固體制劑如粘性凝膠或乳膏。在凝膠的情況下，所述制劑優(yōu)選不含醇，在乳膏的情況下，所述制劑優(yōu)選具有高水含量，例如高于40%。對(duì)于陰道施用，所述制劑的pH可以有益地調(diào)節(jié)至處于或接近生理陰道酸度的pH。根據(jù)本發(fā)明的治療方法，通常將包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥的本發(fā)明水性組合物局部施用至需要治療的對(duì)象的疣表面或皮膚或粘膜表面的其它損傷的表面上。所述組合物的用量和施用頻率可有效地減少患有所述損傷的對(duì)象上損傷的尺寸和/或數(shù)目，并且可以根據(jù)特定對(duì)象的疾病嚴(yán)重性以及組合物中神經(jīng)節(jié)阻斷藥的特性和濃度而變化。所述對(duì)象以是患有皮膚或粘膜疾病的任何哺乳動(dòng)物，所述疾病可由神經(jīng)節(jié)阻斷藥治療，例如病毒性疾病如疣。因此，所述對(duì)象可以是人或較低等哺乳動(dòng)物，例如馴養(yǎng)動(dòng)物如狗、貓或馬。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于局部治療病毒誘導(dǎo)的上皮疾病如皮膚或粘膜疾病的藥盒。所述藥盒包含廣口瓶、管子、壓擠瓶、或容納含有水和神經(jīng)節(jié)阻斷藥的組合物的其它容器。所述組合物優(yōu)選為凝膠，例如本文所述的醇凝膠。優(yōu)選地，所述藥盒還包含用于將組合物局部施用至皮膚或粘膜表面的受感染區(qū)域以使疾病癥狀好轉(zhuǎn)的說明。優(yōu)選地，所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥是TEAC，優(yōu)選地，所述水性組合物是凝膠，例如水醇凝膠。所述廣口瓶、管子、壓擠瓶、或其它容器優(yōu)選包裝在盒子內(nèi)，在盒子上可以書寫額外的信息，例如說明。在下面的非限制性實(shí)施例中進(jìn)一步描述了本發(fā)明。在所述實(shí)施例中，參考疣的治療說明了本發(fā)明。然而應(yīng)理解的是，本發(fā)明可用于治療由病毒引起或惡化的其它皮膚或粘膜疾病。實(shí)施例實(shí)施例1-測(cè)試制劑的制備通過合并表1所示的成分，制備了包含5%TEAC的下列6種制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>制劑1至6是包含5%TEAC的組合物。制劑1是現(xiàn)有技術(shù)的閉合(occlusive)無水親水軟膏(Aquaphor基)。制劑2是包含丙二醇和尿素的閉合無水親水軟膏。制劑3至6是本發(fā)明的水性組合物。制劑3、5和6是水醇凝膠組合物，制劑4是乳膏組合物。實(shí)施例2-現(xiàn)有技術(shù)組合物的功效在雙盲安慰劑-對(duì)照研究中，測(cè)驗(yàn)實(shí)施例1制劑1的5%TEAC組合物在治療疣方面的功效。在研究中評(píng)價(jià)了四十五(45)名患有疣的患者。三十名患者為用制劑1治療的活性組，15名患者為用不含TEAC的相同軟膏運(yùn)載體治療的載體組。在第1天存在的疣被稱為基線疣。這些疣是初步功效確定的基礎(chǔ)。疣清除定義為消除疣并且治療位置完全愈合。完全響應(yīng)定義為消除所有基線疣。部分響應(yīng)是消除一些但不是全部的基線疣。沒有響應(yīng)定義為所有基線疣仍然存在?；钚越M有212只疣，載體組有90只疣，基線處總共有302只疣。從第4周開始到整個(gè)研究結(jié)束，與用安慰劑治療的載體組相比，在用制劑1治療的活性組中功效(清除疣。/。)是統(tǒng)計(jì)學(xué)更高的(p<0.02，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn))。在第12周，在最后一次給藥后，活性組中清除了29%疣(212只疣中剩下151只)，對(duì)比載體組中清除了9%疣(90只疣中剩下82只)。在第12周，與基線相比，活性組30名患者中的12名和載體組15名患者中的5名響應(yīng)了治療，疣的總數(shù)有一些減少。在第12周，活性組的百分之十三(13°/。)患者(4名)所有的疣被完全清除，對(duì)比載體組的7%患者(1名)。與其基線水平相比，在此研究中沒有患者的疣數(shù)量增加。此研究的結(jié)果總結(jié)于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表2所示和上面所述，與不含TEAC的載體相比，包含5%TEAC的軟膏可有效地治療疣。用5%TEAC軟膏治療的疣中百分之二十九(29)被清除，13%患有疣的患者清除了疣。發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用載體獲得的結(jié)果相比，該結(jié)果是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p0.02)，在后者中只有9%的疣被清除，只有7%患者清除了疣。盡管現(xiàn)有技術(shù)的5%TEAC軟膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示出在治療疣方面是有效的，但該軟膏在活性組中無法清除71%疣，這表明現(xiàn)有技術(shù)的軟膏在臨床上具有低的疣清除水平。實(shí)施例3-皮膚滲透研究用示蹤劑水平(1^Ci/劑量)的"C-標(biāo)記TEAC制備實(shí)施例1中的所有6種包含TEAC的組合物(制劑1至6)。將單一的臨床相關(guān)的劑量(4mg制劑/cm勺施用至從選擇性手術(shù)(electivesurgery)中獲得的切片人皮膚。每個(gè)研究均使用來自單個(gè)人供體的腹部皮膚。每種制劑測(cè)定五個(gè)樣品。使用置于擴(kuò)散池上的皮膚評(píng)價(jià)經(jīng)皮吸收，以評(píng)價(jià)遞送至表皮的TEAC量。接受液由包含0.1%疊氮化鈉和1.5%Oleth20的磷酸鹽緩沖鹽水組成。在24小時(shí)的暴露后，通過用兩個(gè)干棉簽擦拭除去殘留在皮膚表面上的殘余制劑。用單面玻璃紙膠帶從表皮上除去角質(zhì)層的上層。然后從真皮上物理分離剩下的表皮。使用液體閃爍計(jì)數(shù)技術(shù)確定膠帶、表皮和總表皮(單面膠帶加表皮)樣品中的放射性的數(shù)據(jù)示于表3中。對(duì)于每個(gè)制劑，該數(shù)據(jù)是不同的擴(kuò)散池上的五個(gè)皮膚樣品的平均值。表3的值是所施用劑量的百分比。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3的數(shù)據(jù)顯示，制劑3、4和6的每種水性組合物中TEAC滲透入表皮的體外人皮膚滲透高至現(xiàn)有技術(shù)組合物制劑1的4至6.5倍。制劑5的皮膚滲透高至現(xiàn)有技術(shù)組合物制劑1的1.75倍，所述制劑5包含已證實(shí)可減少滲透的高水平尿素(參見實(shí)施例4)。制劑3、4和6的組合物的皮膚滲透高至制劑2的2.75至4.5倍，所述制劑2是包含尿素和丙二醇的親水軟膏。水性組合物制劑5顯示出比制劑2高約1.25倍的表皮滲透，盡管這兩種制劑都包含髙濃度的尿素。表3的數(shù)據(jù)還顯示出，制劑3至6的各水性組合物的TEAC表皮水平高于制劑1或2的任一種不含水的組合物。實(shí)施例4-額外的賦形劑的作用按實(shí)施例3中所述開展研究，以確定實(shí)施例1中制劑3至6的組合物所含的公認(rèn)的促滲劑丙二醇、十二烷基硫酸鈉、乙醇酸和尿素對(duì)皮膚滲透的可能的促進(jìn)作用。為了確定這些賦形劑對(duì)皮膚滲透的單獨(dú)和組合的作用，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)，制備了九種不同的TEAC水醇凝膠制劑，稱為制劑A至J，其中包含不同水平的這些賦形劑，并測(cè)定了每種制劑的皮膚滲透。所測(cè)定的制劑示于表4。表4中的所有值均為重量百分比(重量％)。表4包含各種濃度的賦形劑的TEAC制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>來自本研究的數(shù)據(jù)建立了關(guān)于本發(fā)明水醇凝膠組合物的下列結(jié)果。尿素減少了表皮、真皮或接受液(皮膚滲透)的水平(p0.05，非成對(duì)t-檢驗(yàn))。在高(20%)丙二醇濃度下，十二烷基硫酸鈉可以提高表皮藥物水平(p0.05)。提高丙二醇濃度會(huì)降低表皮、真皮和接受液(皮膚滲透)的水平(p0.05)。乙醇酸降低了真皮和接受液(皮膚滲透)的水平(p0.05)。從本研究中可得出添加尿素或乙醇酸不會(huì)提高TEAC從凝膠組合物中的皮膚沉積或滲透的結(jié)論。此外，與包含低濃度的丙二醇、不含十二烷基硫酸鈉并且不含乙醇酸的制劑相比，提高丙二醇濃度并添加十二垸基硫酸鈉沒有顯著改進(jìn)TEAC遞送。實(shí)施例5-提高醇和神經(jīng)節(jié)阻斷藥的水平對(duì)滲透的作用使用如實(shí)施例3所述的離體人皮膚，在24-小時(shí)暴露后，評(píng)價(jià)本發(fā)明原型水醇凝膠制劑中乙醇和TEAC濃度變化對(duì)"C標(biāo)記TEAC體外經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果總結(jié)于表5中。如表5所示，改變乙醇濃度產(chǎn)生了相當(dāng)?shù)腡EAC沉積和滲透。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例6-本發(fā)明制劑和現(xiàn)有技術(shù)制劑的總GBA皮膚滲透的對(duì)比開展了經(jīng)皮滲透的研究，其中比較了包含5。/?；钚猿煞?TEAC)的兩種制劑和包含1%TEAC的一種制劑。5%制劑之一是現(xiàn)有技術(shù)的制劑，其在不含添加水的基于Aquaphor的親水軟膏中包含TEAC(如Baldone所述)。本發(fā)明的制劑是水醇凝膠，其包含羥丙基纖維素1.8%、丙二醇5%、十二垸基硫酸鈉0.25°/。、乙醇50%、四乙基氯化銨5%、和凈化水37.95%至41.95%。表5A中的總結(jié)的結(jié)果是6個(gè)樣品的平均值，所述量表示為每平方厘米皮膚在32°。下24小時(shí)內(nèi)吸收的總藥量。皮膚滲透如實(shí)施例3所述確定。數(shù)據(jù)示于表5A中。表5A<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表5A的數(shù)據(jù)顯示活性成分(TEAC)由本發(fā)明水醇凝膠的滲透比由相同濃度的現(xiàn)有技術(shù)軟膏高27倍。即使處于五分之一的活性成分濃度下，本發(fā)明的凝膠制劑也能將超過現(xiàn)有技術(shù)制劑4倍的藥量送入皮膚內(nèi)。因此，與現(xiàn)有技術(shù)形成對(duì)照，本發(fā)明的制劑能夠在二十四小時(shí)內(nèi)提供每平米厘米10微克或更多的活性成分的總?cè)似つw輸送(表皮、真皮和接受液)。實(shí)施例7-體外釋放研究通過合并表6所示的成分，制備了七種(7)制劑，稱為6A至6G，每種制劑包含約1。/。神經(jīng)節(jié)阻斷藥(GBA)。表6的成分是重量百分比(重量％)。制劑6A至6C包含TEAC。制劑6D和6E包含六甲氯銨。制劑6F和6G包含非季銨GBA潘必啶。制劑6C、6E和6G不是本發(fā)明的水性組合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>研究了表6所示的制劑，以說明GBA從本發(fā)明含水制劑中的體外釋放與不含水的制劑的對(duì)比。將Fmnz靜態(tài)擴(kuò)散池(15mm孔徑，O-環(huán)接合，CrownBioScientific,Clinton,NJ,USA)安裝在9池支架上，通過使用循環(huán)水浴保持在32X:的恒定溫度。這些池具有標(biāo)稱面積為1.767cm2的開口和體積范圍為12至13ml的接受室。通過放置支撐膜(TUFFRYN⑧薄膜濾器，HT-450，25mm直徑，0.45拜孑L徑，GelmanSciencesInc.,AnnArbor,MI，USA),然后放置TEFLON(E丄duPontdeNemoursandCo.,Wilmington,DE，USA)O-環(huán)，組裝每個(gè)擴(kuò)散池，O-環(huán)放置在擴(kuò)散池接收側(cè)(下半部分)的槽內(nèi)。然后將擴(kuò)散池的供應(yīng)側(cè)(上半部分)放在支撐膜的頂部，并通過使用收縮夾使其保持在原位。用PARAFILM(AmericanCanCo.,Greenwich,CT，USA)裹住每個(gè)池的供應(yīng)側(cè)和接收側(cè)之間的接合處，以防止池內(nèi)接受液的蒸發(fā)。然后用包含50%乙醇的去離子水脫氣溶液的接受液填充每個(gè)池，注意從膜下面排出所有氣泡。使用TEFLON⑧磁力攪拌棒和接種環(huán)連續(xù)地?cái)嚢杞邮芤?，從環(huán)頂部將接種環(huán)切成6.0cm。在施用測(cè)定制劑6A至6G之一之前，用接受液將膜浸泡l小時(shí)。使用注射器將極大劑量(約1.5ml)的每種制劑施用到膜上。以交替模式將每種制劑施用至4個(gè)擴(kuò)散池。用PARAFILM⑧密封所述擴(kuò)散池供應(yīng)室和取樣孔，以防止蒸發(fā)。在施用后2、4和6小時(shí)，使用針上安有TEFLON⑧管的注射器，通過取樣孔收集所有接受液。然后用保持在32'C的新鮮接受液再填充該接收室。然后在適當(dāng)時(shí)，通過離子對(duì)色譜法分析所收集的接受液樣品中TEAC、六甲氯銨、或潘必啶的存在和濃度。表7顯示了從每個(gè)制劑的四個(gè)樣品中釋放到接受液內(nèi)的TEAC、六甲氯銨和潘必啶的平均累積量。在所述七個(gè)樣品中，在使用六甲氯銨的水基凝膠制劑6D中觀察到了最高的GBA釋放速率，為3595pg/hr1/2。TEAC在水基凝膠中的制劑6A的釋放速率僅是略低。TEAC從水基凝膠制劑6A的釋放速率為3472jig/hr1/2，TEAC從醇凝膠制劑6B的釋放速率為2921pg/hr1/2。TEAC和六甲氯銨兩者從非水軟膏制劑6C和6E中的釋放均低于檢測(cè)限。潘必啶從醇凝膠制劑6F和非水軟膏制劑6G的釋放速率分別為2532pg/hr^和304(_ig/hr1/2。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>該研究的結(jié)果證明，GBA從含水制劑中的釋放顯著(pO.05)大于從無水軟膏制劑中的釋放。使用水基無醇凝膠獲得了最高的釋放速率，其次是水基醇凝膠。每種受試GBA從每種水基凝膠中的釋放速率均比從任何受試無水制劑中觀察到的最高釋放速率高至少15倍。使用季銨化合物神經(jīng)節(jié)阻斷藥如TEAC和六甲氯銨以及不帶電的非季銨神經(jīng)節(jié)阻斷藥潘必啶獲得了這些出人意料的有益結(jié)果。實(shí)施例8-體內(nèi)抗病毒功效開展了研究以證明與現(xiàn)有技術(shù)的不含水的組合物相比，包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥的本發(fā)明水性組合物的抗病毒活性的提高。還將所述組合物與安慰劑治療和未治療作了比較。此外，通過比較不同濃度的本發(fā)明水性組合物的抗病毒活性，生成了本發(fā)明水性組合物的劑量響應(yīng)曲線。所研究的各制劑的成分列于表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>從CovanceResearchProducts,Inc.(Denver,PA，USA)購(gòu)買了三十只兩種性別的新西蘭白兔。購(gòu)買時(shí)兔的體重為2.0至2.5kg，在研究結(jié)束時(shí)長(zhǎng)到了4至5kg。在所述研究的治療部分中，兔的體重為2.5和3.5kg之間。將兔分成6組，每組5只。每只兔的背上有四個(gè)(4)1cn^的治療位置，其中兩個(gè)位置在背的右側(cè)，2個(gè)位置在背的左側(cè)，用已知足以誘導(dǎo)形成乳頭狀瘤的的劑量的棉尾兔乳頭狀瘤病毒(CRPV)原種(stock)接種這些位置。最先在Shope和Hurst，J.Exp.Med.,58:607-624(1933)中描述的該CRPV模型已經(jīng)被廣泛用于檢驗(yàn)化合物的抗病毒功效，并且已經(jīng)被認(rèn)可作為人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關(guān)疾病的動(dòng)物模型。在CRPV感染后第5天開始治療，治療由在每周的5天中，每天一次向每個(gè)位置局部施用100^d測(cè)試制劑，進(jìn)行8周組成。治療組的劑量如表9所示。每只兔在其背部同側(cè)兩個(gè)位置上的每一個(gè)位置接受相同的治療。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>從乳頭狀瘤病毒接種后第12天開始，在7周內(nèi)視覺評(píng)價(jià)了每種GBA測(cè)試制劑抑制感染后乳頭狀瘤發(fā)展的能力。表IO總結(jié)了與每種GBA制劑和治療組相關(guān)的抗病毒活性。結(jié)果顯示每個(gè)位置存在或不存在乳頭狀瘤。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表10的數(shù)據(jù)顯示下列結(jié)果。相對(duì)于未治療的接種位置，安慰劑凝膠沒有表現(xiàn)明顯的抗病毒活性。5%TEAC軟膏(非水)表現(xiàn)無抗病毒活性。在施用該軟膏后的乳頭狀瘤生長(zhǎng)與安慰劑凝膠和未治療的接種位置相當(dāng)。相比之下，5。/。TEAC水凝膠表現(xiàn)了顯著的、幾乎是完全的抗病毒活性，并且在每個(gè)觀察點(diǎn)處均顯著(pO.05)優(yōu)于安慰劑凝膠和5。/。TEAC軟膏。即使在1%時(shí)，TEAC水凝膠仍表現(xiàn)了抗病毒活性。15%和30%TEAC水凝膠的顯著抗病毒活性與凝膠中醇的濃度無關(guān)。相對(duì)于安慰劑凝膠和TEAC軟膏，15%六甲銨水凝膠表現(xiàn)了顯著的抗病毒活性。此結(jié)果證實(shí)了包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥的水凝膠制劑具有顯著優(yōu)于類似非水制劑的體內(nèi)抗病毒活性，對(duì)于TEAC，存在典型的劑量響應(yīng)曲線，其中使用15%TEAC濃度獲得了最大的有效性。本研究使用的對(duì)側(cè)位置給藥方案排除了因GBA的全身吸收所觀察到的抗病毒活性。在組A中，給兔左側(cè)兩個(gè)治療位置施用安慰劑凝膠，給右側(cè)治療位置施用最高濃度的TEAC凝膠，即30%。組A的兔接受了最高的TEAC身體負(fù)荷，即21.6mgTEAC/kg/天。然而，組A的安慰劑凝膠治療位置與組E禾BF的未治療位置具有相當(dāng)?shù)娜轭^狀瘤生長(zhǎng)水平。組E的兔沒有給藥TEAC制劑，組F接受了最低的TEAC身體負(fù)荷，即3.6mgTEAC/kg/天。然而，處于安慰劑凝膠和未治療位置對(duì)側(cè)的給藥TEAC凝膠的治療位置表^見出驚人的且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抗病毒活性。尤其值得一提的是，處于5%TEAC軟膏對(duì)側(cè)的給藥15%TEAC凝膠的治療位置表現(xiàn)出驚人的且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抗病毒活性，而5%TEAC軟膏在該動(dòng)物模型中沒有表現(xiàn)出抗病毒活性。實(shí)施例9本發(fā)明的組合物包括優(yōu)選的半固體劑型如乳膏和洗劑。本發(fā)明的乳膏和洗劑可以是水相分散在油相中的組合物?；蛘撸鼈兛梢允怯拖喾稚⒃谒嘀?。所述一相在另一相中的分散可以借助乳劑領(lǐng)域中公知的任何乳化劑。所述油相可以是眾多水不混溶成分的任意成分，例如礦物油、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、硅酮、乳化蠟、十六醇、十八醇的共混物。可以通過分別將水相成分和油相成分混合到一起，然后通過在高溫下混合來乳化兩種混合物來制備所述乳劑。本發(fā)明洗劑和乳膏的非限制性實(shí)例示于表11和12中。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表12優(yōu)選的乳膏制劑的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例10本發(fā)明溶液制劑的非限制性實(shí)例示于表13。表13優(yōu)選的溶液制劑的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>如果需要，可以將低水平的增稠劑如0.1至0.3。/c^3乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇添加到表13的制劑中。實(shí)施例11本發(fā)明凝膠制劑的非限制性實(shí)例示于表14中。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>按如下方法制備該凝膠在合適的容器中使用螺旋槳混合共混乙醇、己二醇和水以制備水溶液，將苯甲醇添加到所述水溶液中并通過連續(xù)的螺旋槳混合使其溶解，在混合下緩慢添加鹽酸美卡拉明直到其溶解，然后將膠凝劑羥丙基纖維素添加(例如通過噴灑)到所述水溶液中，同時(shí)用螺旋槳混合器混合。調(diào)節(jié)羥丙基纖維素的添加速率和混合速度以使所述膠凝劑平滑地分散。繼續(xù)混合直到形成平滑且無氣泡的凝膠，這可能需要多至2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，取決于投料量。實(shí)施例13本發(fā)明美卡拉明(游離堿)的非限制性乳膏制劑示于表16中。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>通過將包含棕櫚酸異丙酯、輕礦物油、十六醇和單硬脂酸甘油酯的油相加熱到約70。C來制備該乳膏的油相。通過將水加熱到約7(TC并用螺旋槳混合溶解羥苯甲酯和羥苯丙酯來制備水相。然后在螺旋槳混合下將丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30垸基酯交聯(lián)聚合物緩慢添加到熱水中，直到均勻分散。通過添加steareth21并在混合下緩慢分散，完成水相的制備。通過將熱油相與熱水相合并，同時(shí)用螺旋槳或轉(zhuǎn)子-定子式混合器劇烈混合，形成乳劑。在充分混合以形成充分分散的乳劑后，將該乳劑冷卻到約4(TC，此時(shí)在快速的混合下添加美卡拉明，以使該神經(jīng)節(jié)阻斷藥均勻分散。然后分批添加優(yōu)選溶于為其重量20倍的凈化水中的氨丁三醇，以獲得7至8的所需pH。在逆流和側(cè)掃混合下繼續(xù)冷卻，直到乳膏達(dá)到接近室溫?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)顯示出神經(jīng)節(jié)阻斷藥如TEAC在人體中治療病毒性疾病和損傷方面是有活性的，所述的病毒性疾病和損傷如由于人乳頭狀瘤病毒所致的疣和由于單純皰疹病毒所致的疾病。如本文所示，通過在含水的組合物中合并GBA，提高了GBA滲入皮膚的能力。如本文所示，當(dāng)所述組合物包含水時(shí)，提高了GBA從藥物組合物中的釋放速率。此外，如本文所示，與非水組合物中的GBA相比，水性組合物中GBA的抗病毒功效明顯提高。這些相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)顯著的改進(jìn)并非依賴于組合物中存在除水以外的成分，如醇。本發(fā)明代表了在開發(fā)用于局部治療由病毒感染所致的損傷或疾病的治療制劑方面的重大的進(jìn)步。本文所述發(fā)明的其它修改、使用和應(yīng)用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這些修改應(yīng)由下列權(quán)利要求所涵蓋。權(quán)利要求1.藥物制劑，其包括神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中與類似的不含水的組合物相比，所述制劑中水的濃度足以提高皮膚或粘膜滲透。3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其在二十四小時(shí)內(nèi)提供每平方厘米IO微克或更多活性成分的總?cè)梭w皮膚輸送。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑中水的濃度為5重量％或更咼。5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其為半固體。6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其包括膠凝劑。7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其還包括醇。8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥為季銨化合物。9.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述季銨化合物選自單季銨化合物、雙季銨化合物、和不對(duì)稱的季銨化合物。10.權(quán)利要求9的藥物制劑，其中所述季銨化合物為六甲銨或四乙銨化合物。11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥為除季銨化合物以外的化合物。12.權(quán)利要求11的藥物制劑，其中所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥選自叔胺、仲胺、六甲銨、四乙胺、美卡拉明、依美銨、噴托銨、曲美替定、松達(dá)銨、曲美芬、和潘必啶。13.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述祌經(jīng)節(jié)阻斷藥是濃度為5重量％或更高的四乙基氯化銨。14.制備藥物制劑的方法，該方法包括合并神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水。15.權(quán)利要求14的方法，其中與類似的不含水的組合物相比，所述制劑中水的濃度足以提高皮膚或粘膜滲透。16.權(quán)利要求14的方法，其中在二十四小時(shí)內(nèi)，所述制劑提供每平方厘米10微克或更多活性成分的總?cè)梭w皮膚輸送。17.權(quán)利要求14的方法，其還包括將膠凝劑與所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水合并。18.權(quán)利要求17的方法，其還包括將醇與所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水合并。19.一種治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的疾病的方法，該方法包括向上皮表面局部施用包括神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水的組合物。20.權(quán)利要求19的方法，其中與類似的不含水的組合物相比，所述組合物中水的濃度足以提高皮膚或粘膜滲透。21.權(quán)利要求19的方法，其中在二十四小時(shí)內(nèi)，所述制劑提供每平方厘米10微克或更多活性成分的總?cè)梭w皮膚輸送。22.權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病是病毒性疾病或損傷。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述病毒性疾病或損傷由乳頭狀瘤病毒感染引起。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述病毒性疾病或損傷是皮膚疣。25.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物還包含膠凝劑。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物還包含醇。27.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物中水的濃度為5重量％或更高.28.權(quán)利要求19的方法，其中所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥為季銨化合物。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述季銨化合物為四乙銨或六甲銨化合物.30.—種用于局部治療病毒誘導(dǎo)的上皮疾病的藥盒，該藥盒包含含有組合物的容器，所述組合物包含水和神經(jīng)節(jié)阻斷藥。31.權(quán)利要求30的藥盒，其中與類似的不含水的組合物相比，所述組合物中水的濃度足以提高皮膚或粘膜滲透。32.權(quán)利要求30的藥盒，其中在二十四小時(shí)內(nèi)，所述組合物提供每平方厘米IO微克或更多活性成分的總?cè)梭w皮膚輸送。33.權(quán)利要求30的藥盒，其中所述組合物還包含膠凝劑。34.權(quán)利要求33的藥盒，其中所述組合物還包含醇。35.權(quán)利要求30的藥盒，其中所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥為季銨化合物。36.權(quán)利要求35的藥盒，其中所述季銨化合物為四乙銨或六甲銨化合全文摘要本發(fā)明公開了包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥和水的組合物以及制備和使用所述組合物的方法，與包含神經(jīng)節(jié)阻斷藥而不含水的組合物相比，該組合物可提高神經(jīng)節(jié)阻斷藥進(jìn)入和通過上皮表面如皮膚和粘膜表面的滲透，提高從包含所述神經(jīng)節(jié)阻斷藥的制劑中的釋放，并提高抗病毒有效性。文檔編號(hào)A61K31/14GK101203215SQ200680018235公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年3月14日優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日發(fā)明者D·A·巴克斯,G·J·道,N·德賽申請(qǐng)人:陶氏制藥科學(xué)公司