專利名稱：：4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽及其...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6_喹啉羧酸酰胺的無定形鹽及其制備方法
背景技術(shù)：
已知專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例368中記載的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(別名4-[3-氯-4-(N'-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-曱氧基p套啉-6-羧酸酰胺)的游離體具有優(yōu)異的血管新生抑制作用。另外，也已知4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸酰胺具有較強(qiáng)的c-Kit激酶抑制作用(非專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2)。但是，人們迫切希望能夠提供一種與4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的游離體比較，在物性方面及動態(tài)方面具有更優(yōu)異的性質(zhì)，作為醫(yī)藥品的有用性高的血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑。專利文獻(xiàn)l:國際公開第02/32872號說明書專利文獻(xiàn)2:國際公開第2004/080462號說明書非專利文獻(xiàn)l:95thAnnualMeetingProceedings,AACR(AmericanAssociationforCancerResearch),Volume45,Page1070-1071，2004
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供作為醫(yī)藥品的有用性高的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供<1〉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽；<2〉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽；<3〉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形乙磺酸鹽；<4〉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽的制備方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-壹啉羧酸酰胺甲磺酸的結(jié)晶溶解于醇類及水；<5〉4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形乙磺酸鹽的制備方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸酰胺乙磺酸的結(jié)晶溶解于醇類及水；<6>—種藥物組合物，該藥物組合物含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽;<7〉一種血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療劑，該預(yù)防或治療劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<8〉一種血管新生抑制劑，該血管新生抑制劑含有<1〉~<3>中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<9〉一種抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<10〉如<9〉所述的抗胂瘤劑，其中，所述腫瘤為胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、血液癌或卵巢癌；<11〉一種血管瘤治療劑，該血管瘤治療劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<12〉一種癌轉(zhuǎn)移抑制劑，該癌轉(zhuǎn)移抑制劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<13〉一種血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療方法，該方法給與患者藥理學(xué)有效量的<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽.貝，<14><1>~<3>中任一項(xiàng)所述的無定形鹽在制備血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用；<15〉一種視網(wǎng)膜血管新生癥治療劑，該—見網(wǎng)膜血管新生癥治療劑含有<i>~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<16〉一種糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑，該糖尿病性一見網(wǎng)膜癥治療劑含有<l〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<17>—種炎癥性疾病治療劑，該炎癥性疾病治療劑含有<1>~<3〉中j壬一項(xiàng)所述的無定形鹽；<18〉如<17〉所述的炎癥性疾病治療劑，其中，炎癥性疾病為變形性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病或遲發(fā)性過敏反應(yīng)，及<19〉一種動脈粥樣硬化治療劑，該動脈粥樣^哽化治療劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。另外，本發(fā)明還提供<20>—種c—kit;敫酵4中制劑，該c一kit;敫酵4中制劑含有<1>~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<21〉一種抗癌劑，該抗癌劑含有<1〉~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽，治療過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌癥；<22〉如<21〉所述的抗癌劑，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細(xì)胞性白血病、小細(xì)胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或大腸癌；<23〉如<21〉所述的抗癌劑，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、小細(xì)胞肺癌或GIST;<24〉如<21〉~<23〉中任一項(xiàng)所述的抗癌劑，其特征在于，確認(rèn)從患者中取出的癌細(xì)胞過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶后，進(jìn)4亍給藥；<25〉一種肥大細(xì)胞癥、過敏或哞喘的治療劑，該治療劑含有<1>~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<26〉一種癌癥的治療方法，該方法為給與患有過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌癥的患者藥理學(xué)上有效量的<1>~<3〉中任一項(xiàng)所述的無定形鹽；<27>如<26>所述的方法，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細(xì)胞性白血病、小細(xì)胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或大腸癌；<28〉如<26〉所述的方法，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、小細(xì)胞肺癌或GIST;<29>—種癌癥的治療方法，包含下述步"^驟，即，從患有癌癥的患者中取出癌細(xì)胞的步驟、和確認(rèn)該癌細(xì)胞過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的步驟、給與該患者藥理學(xué)有效量的<20>所述的c-Kit激酶抑制劑的步驟?！?0〉一種治療方法，該治療方法是肥大細(xì)力包癥、過每文或哞喘的治療方法，其特征在于，給與患有上述疾病的患者藥理學(xué)上有效量的<20>所述的c-Kit;效酵才中制劑；<31〉抑制c-Kit激酶活性的方法，將藥理學(xué)上有效量的<20>所述的c-Kit激酶抑制劑用于過度表達(dá)c-Kit激酶或表達(dá)變異型c-Kit激酶的細(xì)胞；<32><20〉所述的c-Kit激酶抑制劑在制備治療過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌的抗癌劑中的應(yīng)用；<33〉如<32〉所述的應(yīng)用，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌為急性骨髓性白血病、肥大細(xì)胞性白血病、小細(xì)胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或大腸癌；<34>如<32〉所述的應(yīng)用，其中，過度表達(dá)c-Kit激酶、或表達(dá)變異型c-Kit激酶的癌癥為急性骨髓性白血病、小細(xì)胞肺癌或GIST;及<35><20〉所述的c-Kit激酶抑制劑在制備肥大細(xì)胞癥、過敏或哞喘的治療劑中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(以下稱為羧酸酰胺)的無定形鹽，作為血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑極其有用。[圖l]圖1表示參考例1所得的羧酸酰胺的游離體的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖2]圖2表示參考例4所得的羧酸酰胺的鹽酸鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖3]圖3表示參考例5所得的羧酸酰胺的氫溴酸鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖4]圖4表示參考例6所得的羧酸酰胺的對曱苯磺酸鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖5]圖5表示參考例7所得的羧酸酰胺的硫酸鹽的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。[圖6]圖6表示參考例8所得的羧酸酰胺的曱磺酸鹽的結(jié)晶(A)的粉末X射線衍射圖。[圖7]圖7表示參考例9所得的羧酸酰胺的曱磺酸鹽的結(jié)晶(B)的粉末X射線衍射圖。[圖8]圖8表示參考例10所得的羧酸酰胺的甲磺酸鹽的結(jié)晶(C)的粉末X射線衍射圖。[圖9]圖9表示參考例12所得的羧酸酰胺的曱磺酸鹽的水合物的結(jié)晶(F)的粉末X射線衍射圖。[圖IO]圖10表示參考例13所得的羧酸酰胺的甲磺酸鹽的乙酸合物的結(jié)晶(I)的粉末X射線衍射圖。[圖ll]圖11表示參考例14所得的羧酸酰胺的乙磺酸鹽的結(jié)晶(a)的粉末X射線衍射圖。[圖12]圖12表示參考例15所得的羧酸酰胺的乙磺酸鹽的結(jié)晶(p)的粉末X射線衍射圖。[圖13]圖13表示實(shí)施例1所得的羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。[圖14]圖14表示實(shí)施例2所得的羧酸酰胺的無定形乙磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。[圖15]圖15表示實(shí)施例1所得的羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽的紅外吸收光譜。[圖16]圖16表示實(shí)施例2所得的羧酸酰胺的無定形乙磺酸鹽的紅外吸收光譜。具體實(shí)施方式以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明的內(nèi)容。作為本發(fā)明涉及的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸酰胺(以下稱為羧酸酰胺)的鹽，例如可以舉出曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽等。羧酸酰胺的鹽可以根據(jù)常規(guī)方法(例如，將羧酸酰胺及對應(yīng)的酸明的是，羧酸酰胺除可以采用國際公開第02/32872號說明書所述的方法進(jìn)行制備之外，也可以采用以下參考例l~3所述的方法進(jìn)行制備。羧酸酰胺的鹽的結(jié)晶可以采用以下參考例4~16所述的方法制備。本發(fā)明涉及的羧酸酰胺的無定形鹽可以采用以下一般制備方法及實(shí)施例1及2所述的方法制備。[一般制備方法]本發(fā)明涉及的羧酸酰胺的無定形鹽可以如下制備，即，將羧酸酰胺的鹽的結(jié)晶及溶劑混合，使羧酸酰胺的鹽的結(jié)晶溶解后，將溶液凍干，由此制備羧酸酰胺的無定形鹽。根據(jù)情況，在凍干前可以蒸餾除去部分溶劑。作為溶劑，可以使用曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等醇類、四氫呋喃等醚類、乙腈及/或水，優(yōu)選使用醇類及水。溶劑量沒有特殊的限定，優(yōu)選使用基質(zhì)的10100倍量。凍干的時(shí)間沒有特殊的限定，優(yōu)選l~240小時(shí)。本發(fā)明的無定形鹽作為醫(yī)藥使用時(shí)，通常使用將本發(fā)明的無定形鹽和適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌希苿┗玫降奈镔|(zhì)。但是，上述情況并不否定本發(fā)明的無定形鹽本身直接作為醫(yī)藥使用。作為上述添加劑，可以舉出通常用于醫(yī)藥的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁化劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑等，根據(jù)期望，也可以將上述添加劑適當(dāng)組合使用。作為上述賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。作為上述粘合劑，例如可以舉出聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作為上述潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸《美、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、膠體二氧化硅等。作為上述崩解劑，例如可以舉出結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氳鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧曱基淀粉鈉等。上述著色劑，例如可以舉出三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、卡紅、焦糖、卩-胡蘿卜素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁沉淀色料等、允許添加到醫(yī)藥品中的著色劑。作為上述矯味矯臭劑，可以舉出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮末等。作為上述乳化劑或表面活性劑，例如可以舉出硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作為上述助溶劑，例如可以舉出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸千基酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸酯80、煙酰胺等。作為上述懸濁化劑，除上述表面活性劑之外，例如可以舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子。作為上述等滲劑，例如可以舉出葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇等。作為上述緩沖劑，例如可以舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩沖液。作為上述防腐劑，例如可以舉出對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為上述抗氧4b劑，例如可以舉出亞好u酸鹽、抗壞血酸、a-生育酚等。另外，作為上述制劑，可以舉出片劑、散劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑之類口服制劑；栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑之類外用劑或注射劑。上述口服制劑可以適當(dāng)組合上述添加劑進(jìn)行制劑化。需要說明的是，根據(jù)需要，也可以對上述劑型的表面進(jìn)行包衣。上述外用劑可以適當(dāng)組合上述添加劑、特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸濁化劑、等滲劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑，進(jìn)行制劑化。上述注射劑可以適當(dāng)?shù)亟M合上述添加劑、特別是乳化劑、表面活性劑、助溶劑、懸法化劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑，進(jìn)行制劑化。本發(fā)明的無定形鹽作為醫(yī)藥使用時(shí)，其使用量因癥狀、年齡、給藥方式的不同而不同，通常情況下，成人每天100嗎至10g，可以l次或分為數(shù)次使用。本發(fā)明的無定形鹽作為血管新生抑制劑極其有用，作為血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療劑、血管新生抑制劑、抗腫瘤劑、血管瘤治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、視網(wǎng)膜血管新生癥治療劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、炎癥性疾病治療劑、包括變形性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病或遲發(fā)性過敏反應(yīng)的炎癥性疾病治療劑、動脈粥樣硬化癥治療劑有用。此外，本發(fā)明的無定形鹽作為抗腫瘤劑使用時(shí)，作為腫瘤，例如可以舉出胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦胂瘤、血液癌或卵巢癌，特別優(yōu)選胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌或腎癌。另外，本發(fā)明的無定形鹽具有較強(qiáng)的c-Kit激酶抑制活性，作為由于c-Kit激酶活化而惡化的癌(急性骨髓性白血病、肥大細(xì)胞性白血病、小細(xì)胞肺癌、GIST、睪丸腫瘤、卵巢癌、乳癌、腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或大腸癌)的抗癌劑有用。進(jìn)而，本發(fā)明的無定形鹽，作為由c-Kit激酶引發(fā)的肥大細(xì)胞增生病(Mastcytosis)、過敏、哮喘等疾病的治療劑也有效。實(shí)施例以下，為了更容易地理解本發(fā)明，給出參考例及實(shí)施例，但本發(fā)明并不限定于此。參考例l.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制備(1)如國際公開第02/32872號說明書所述，將N-(4-(6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(17.5g、37.7mmo1)溶解于N，N-二曱基曱酰胺(350mL)中，在氮?dú)夥罩?，向反?yīng)液中加入環(huán)丙基胺(6.53mL、94.25mmo1),在室溫下攪拌一晚。將反應(yīng)液加入水(1.75L)中，攪拌。濾取析出的粗結(jié)晶，水洗后，在70。C下干燥50分鐘。向所得粗結(jié)晶中加入乙醇(300mL),加熱回流約30分鐘，使其溶解，然后，攪拌下放置一晚，緩緩冷卻至室溫。濾取析出的結(jié)晶后，抽濾干燥，再于70。C下干燥8小時(shí)，得到標(biāo)題結(jié)晶(12.91g、80.2%)。參考例2.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制備(2)(1)N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基曱酸苯酯的制備將4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)懸濁在N,N-二曱基甲酰胺(100mL)中，冰浴冷卻下加入吡啶(23.4mL)后，在20。C以下滴入氯曱酸苯酯(23.2mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HC1(48mL),攪拌后，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用10%食鹽水(200mL)清洗2次后，用硫酸鎂干燥。通過蒸餾除去溶劑，得到46g固體狀標(biāo)題化合物。!H—NMR光語(CDC13)5(ppm):5.12(lh，brs)，6.75(1H，dd，J=9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J=2.8Hz)，7.18—7.28(4H，m)，7.37—7.43(2H，m)，7.94(1H，brs)(2)1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲的制備將N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基曱酸苯酯溶解于N,N-二曱基曱酰胺(100mL)中，冰冷卻下加入環(huán)丙基胺(22.7mL)，在室溫下攪拌整夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL),攪拌后，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用10%食鹽水(200mL)清洗2次后，用硫酸鎂干燥。濃縮溶劑，將所得的棱晶用庚烷洗滌過濾，得到22.8g標(biāo)題化合物。(從4-氨基-3-氯苯酚開始計(jì)算的收率為77%)!H-NMR光語(CDC13)3(ppm):0.72-0.77(2H,m),0.87一0.95(2H,m),2.60—2,65(1H，m),4.89(1H，brs),5.60(1H,brs),6.71(1H,dd，J=8,8,2.8Hz),6.88(1H,d，J=2.8Hz),7.24-7.30(1H，brs),7.90(1H，d,J=8.8Hz)(3)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制備在二曱基亞砜(20mL)中加入7-曱氧基-4-氯會啉-6-羧酸酰胺(0.983g)、l-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(1.13g)及碳酸銫(2.71g)，在70。C下加熱攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫后，加入水(50mL),濾取生成的結(jié)晶，得到1.56g標(biāo)題化合物。(收率88%)參考例3.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制備(3)在氮?dú)夥罩?，向反?yīng)容器中依次加入7-曱氧基-4-氯喹啉-6-羧酸酰胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亞石風(fēng)(55.05kg)、1_(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(5.75kg、25.35mol)及叔丁醇鉀(2.85kg、25.35mol)。然后，在20。C下攪拌30分鐘，之后，經(jīng)2.5小時(shí)使溫度上升至65。C。在相同溫度下攪拌19小時(shí)后，經(jīng)3.5小時(shí)，滴入33%(v/v)丙酮水(5.0L)及水(10.0L)。滴入結(jié)束后，在60。C下攪拌2小時(shí)，在55。C以上經(jīng)1小時(shí)滴入33。/。(v/v)丙酮水(20.0L)及水(40.0L)。在40。C下攪拌16小時(shí)后，使用氮壓式過濾器濾取析出的結(jié)晶，依次用33%(v/v)丙酮水(33.3L)、水(66.7L)及丙酮(50.0L)洗滌結(jié)晶。使用Conical式減壓干燥機(jī)，在60。C下將所得結(jié)晶干燥22小時(shí)，得到7.78kg標(biāo)題化合物。(收率96.3%)需要說明的是，上述參考例l~3所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的1H-NMR化學(xué)位移值，均與國際公開第02/32872號說明書所述的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺的^-NMR化學(xué)位移值一致。參考例4.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(854mg，2.0mmo1)懸濁于乙醇(17mL)中，攪4半，使用外溫10CTC的油浴在回流下向反應(yīng)液中滴入2N鹽酸(l.lmL，2.2mmol)。確認(rèn)懸濁液變成溶液后，停止油浴加熱，在油浴中緩緩冷卻至室溫，將反應(yīng)液攪拌一晚。向反應(yīng)液中加入乙醇(8.6mL)后，濾:取結(jié)晶，用乙醇(4.3mLx2)洗滌，在濾紙上通氣干燥(1.5小時(shí))后，在70。C下溫風(fēng)干燥(23小時(shí))，得到標(biāo)題結(jié)晶(786.1mg，85%)。麗R光譜(DMSO-d6)5(ppm):0.30-0.50(2H,m)，0.60-0.70(2H,m),2.56(1H,m),4.06(3H，s)，6.86(1H,d,J=6.4Hz),7.29-7.35(2H，m),7.60(1H,d，J=2.8Hz)，7,64(1H，s)，7,88(1H，s)，7.95(1H，s),8.07(1H,s)，8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.70(1H,s)，8.91(1H，d,J=6.4Hz)參考例5.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺氫溴酸鹽的結(jié)晶使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-查啉羧酸酰胺(500mg,1.17mmo1)懸濁在乙醇(10mL)中，攪拌，使用外溫100。C的油浴，在回流下，向反應(yīng)液中滴入1N氫溴酸水溶液(1.3mL,1.3mmo1)。向反應(yīng)液中緩緩加入水(2.0mL)，變成溶液后，停止油浴加熱，以在油浴中的狀態(tài)下緩緩冷卻至室溫，將反應(yīng)液攪拌一晚。濾取析出的結(jié)晶，用乙醇(2.5mLx2)洗滌，在濾紙上通氣干燥(15分鐘)后，在100。C下溫風(fēng)干燥(22小時(shí))，得到標(biāo)題結(jié)晶(483.7mg,81%)。力-NMR光譜(DMSO-dJ5(ppm):0.40-0.50(2H,m),0.60—0.70(2H,m),2.58(1H，m),4.09(3H,s),6.89(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H，d,J=2.8Hz),7.33(1H，dd,J=2.8，9.2Hz),7.59(1H,s),7.62(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,s),7.96(1H,s),8.06(1H，s),8.36(1H,d，J=9.2Hz),8.72(1H,s),8.93(1H,d,J=6.4Hz)參考例6.4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺對曱苯磺酸鹽的結(jié)晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二甲基亞砜(1.5mL)及對甲苯磺酸一水合物(80mg,0.422mmo1)。形成溶液，但立即析出結(jié)晶，因此在80。C下向反應(yīng)液中加入二曱基亞砜(2.25mL)，使結(jié)晶溶解。將該溶液緩緩冷卻至室溫，在此狀態(tài)下攪拌14小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在6(TC下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(177mg)。&_NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H,m),0.63(2H，m)，2.24(3H,s),2.54(1H,m),4.04(3H,s),6.88(1H,d,J=6.4Hz),7.05(1H,s),7.07(1H,s)，7.21(1H,d，J=2.8Hz)，7.31(1H，dd,J=2.6,9.3Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H,s)，7.92(1H,s),8.02(1H,s)，8.32(1H，d,J=9,6Hz),8.68(1H,s),8.91(1H，d,J=6.4Hz)參考例7.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺硫酸鹽的結(jié)晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二曱基亞砜(1.5mL)及硫酸(23pL，0.422mmo1)。形成溶液，但馬上析出結(jié)晶，因此在80。C下向反應(yīng)液中加入二曱基亞砜(2.25mL),使結(jié)晶溶解。將此溶液緩緩冷卻至室溫，在此狀態(tài)下攪拌16小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在6(TC下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(174mg)。)H-NMR光譜(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H，m),0.63(2H,m),2.46(2H,d，J=1.2Hz),2.52(1H,m),4.04(3H,s),6,88(1H,d,J=5.8Hz),7.21(1H,s),7.31(1H，d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),7.59(1H，s),7,86(1H,s),7.93(1H,s)，8.02(1H,s),8.33(1H,d，J=8.2Hz)，8.68(1H,s),8.91(1H,d，J=5.8Hz)參考例8.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的結(jié)晶(A)(制法l)在70。C下使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸酰胺(700mg，1.64mmo1)溶解于曱醇(14mL)及曱磺酸(143jiL,1.97mmo1)的混合溶液中。確認(rèn)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺溶解后，經(jīng)5.5小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至室溫，再于室溫下攪拌18.5小時(shí)，濾取結(jié)晶。將所得結(jié)晶在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(647mg)。(制法2)在50。C下使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(600mg，1.41mmo1)溶解于乙酸(6mL)及曱磺酸(20(VL,3.08mmo1)的混合溶液中。確認(rèn)4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺溶解后，向反應(yīng)液中依次加入乙醇(7.2mL)及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉#友酸酰胺曱磺酸鹽的種結(jié)晶(A)U2mg),再經(jīng)2小時(shí)滴入乙醇(4.8mL)。滴入結(jié)束后，將反應(yīng)液在40。C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌9小時(shí)，濾取結(jié)晶。所得結(jié)晶在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(545mg)。參考例9.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶(B)將參考例13所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽乙酸合物的結(jié)晶(I)(250mg)在30。C下通風(fēng)干燥3小時(shí)、在40。C下通風(fēng)干燥16小時(shí)，得到標(biāo)題結(jié)晶(240mg)。參考例IO.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的結(jié)晶(C)(制法l)向參考例ll的(制法1)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸鹽二甲基亞石風(fēng)合物的結(jié)晶(600mg，1.15mmo1)中加入乙酸正丁酯(12mL)，在115。C下將反應(yīng)液攪拌10小時(shí)，再于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，濾取結(jié)晶。在60。C下干燥后，得到標(biāo)題結(jié)晶(503mg)。(制法2)在參考例13所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸鹽乙酸合物的結(jié)晶(I)(1,28g)中加入乙醇(6.4mL)，在40。C下使其溶解，在相同溫度下將反應(yīng)液攪拌36小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在50。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(0.87g)。(制法3)將4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g,4.69mmo1)加入乙酸(14mL)和曱磺酸(0.37mL,5.62mmo1)的混合溶液中，在40。C下使其溶解。確認(rèn)溶解后，向反應(yīng)液中依次加入2-丙醇(9mL)及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的種結(jié)晶(C)(100mg)后，將反應(yīng)液攪拌20分鐘，再經(jīng)30分鐘滴入乙酸異丙酯(10mL)。乙酸異丙酯滴入結(jié)束后，將反應(yīng)液攪拌1.5小時(shí)，再于15。C下攪拌14小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(2.22g)。(制法4)將4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸酰胺(1.28g,3mmo1)及乙酸(12.8ml)混合，向該懸濁液中加入甲磺酸(0.408ml，6.3mmo1),在室溫下攪拌-使其溶解。將反應(yīng)液在浴溫度30。C下加熱，添加2-丙醇(7.7ml)。加入4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-奮啉羧酸酰胺甲磺酸鹽的種結(jié)晶(C),再經(jīng)44分鐘添加2-丙醇，分成14次每次1.28ml。除去溫浴，在室溫下攪拌10分鐘后，在水浴下攪拌5分鐘，再于加入少量冰的水浴中，攪拌25分鐘(內(nèi)溫17.6。C)。濾取所得的結(jié)晶，用2-丙醇(10ml)洗滌。在室溫下將濾取后所得的結(jié)晶在乙醇(6.4ml)中攪拌1小時(shí)。濾取所得的結(jié)晶后，用乙醇(4ml)洗滌，在6(TC下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(1068mg)。參考例ll.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽二甲基亞砜合物的結(jié)晶(制法l)在室溫下，向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸酰胺(700mg，1.640mmo1)中加入二曱基亞^風(fēng)(7mL),在80。C下^f吏其溶解。在60。C下向反應(yīng)液中依次加入曱磺酸(143nL,1.97mmo1)、乙酸乙酯(1.4mL)及4-(3-氯一4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的種結(jié)晶(A),再經(jīng)45分鐘滴入乙酸乙酯(5.6mL)。乙酸乙酯滴入結(jié)束15分鐘后，經(jīng)l小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至室溫，在相同溫度下攪拌18小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(746mg)。(制法2)在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亞砜(6.8mL)，使其在60。C下溶解。在相同溫度下向反應(yīng)液中依次加入曱磺酸(389nL,6mmol)及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的種結(jié)晶(A),經(jīng)30分鐘滴入2-丙醇(6.8mL)。2-丙醇滴入結(jié)束后，用2小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至15。C,在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(1095mg)。(制法3)在室溫下，向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亞砜(6.8mL),使其在62。C下溶解。在相同溫度下向反應(yīng)液中依次加入曱磺酸(454pL，7mmol)及4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的種結(jié)晶(A),經(jīng)1小時(shí)滴入2-丙醇(13.6mL)。2-丙醇滴入結(jié)束后，經(jīng)2小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至15。C，在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取析出的結(jié)晶后，在6(TC下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(1082mg)。參考例12.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽水合物的結(jié)晶(F)在5(TC下使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmo1)溶解于乙酸(1.5mL)及曱磺酸(31|iL,0.422mmol)的混合溶液中。確認(rèn)溶解后，向反應(yīng)液中依次加入乙酸乙酯(0.6mL)及參考例8的(制法l)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-會啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的結(jié)晶(A),再經(jīng)2小時(shí)滴入乙酸乙酉旨(1.8mL)。乙酸乙酯滴入結(jié)束后，將反應(yīng)液在50。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌7.5小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(176mg)。參考例13.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽乙酸合物的結(jié)晶(I)在4(TC下使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g，4.69mmol)溶解于乙酸(14mL)及曱磺酸(0.36mL，5.62mmo1)的混合溶液中。確認(rèn)溶解后，向反應(yīng)液中依次加入l-丙醇(4ml)及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸鹽的種結(jié)晶(C)(100mg),再經(jīng)l小時(shí)滴入l-丙醇(14mL)及乙酸異丙酯(10mL)。滴入結(jié)束后，將反應(yīng)液在40。C下攪拌1小時(shí)，再于25。C下攪拌40分鐘。濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題結(jié)晶(2.61g)。需要說明的是，曱磺酸鹽的:H-NMR化學(xué)位移值如下所示。'H-NMR光譜(DMSO-d6)S(ppm):0.44(2H,m),0.67(2H,m)，2.36(3H,s),2.59(1H，m),4.09(3H，s),6.95(1H,d，J=7Hz),7.25(1H，d,J=2Hz),7.36(1H,dd，J=3，9Hz)，7.63(1H,d,J=3Hz)，7.65(1H,s)，7.88(1H,brs)，7.95(1H,brs),8.06(1H,s),8.37(1H，d,J=9Hz),8.73(1H,s)，8.97(1H，d,J=7Hz)參考例14.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-甲氧基-6-壹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶(a)(制法l)在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(150mg，0.351mmo1)中加入二曱基亞砜(1.5mL)及乙磺酸(34^iL,0.422mmo1)使其溶解。在60。C下，經(jīng)1.5小時(shí)向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(1.5mL),乙酸乙酯滴入結(jié)束30分鐘后，經(jīng)1.5小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至室溫，再于室溫下攪拌7小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(176mg)。(制法2)在室溫下向4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g,4.685mmo1)中加入乙醇(40mL)及乙磺酸(459pL，5.622mmo1),在65。C下使其溶解。在22。C的水浴溫度下將反應(yīng)液冷卻，向反應(yīng)液中加入4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的種結(jié)晶(a)。進(jìn)一步將反應(yīng)液攪拌7小時(shí)，濾取析出的結(jié)晶后，在70。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶U.55g)。參考例15.4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶(13)(制法l)向參考例14所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶(a)(198mg)中加入乙醇(3mL)及水(0.5mL),在室溫下將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)。濾取結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(89mg)。(制法2)在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入乙酸(0.75mL)及乙磺酸(34nL,0.422mmo1)，在60。C下使其溶解。向反應(yīng)液中依次加入水(0.225mL)、2-丙醇(2mL)、參考例15的(制法1)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶((3)及2-丙醇(2.5mL)后，經(jīng)2.5小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至0。C,攪拌30分鐘。濾取析出的結(jié)晶后，在6(TC下千燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(139mg)。參者例16.4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽二曱基亞砜合物的結(jié)晶在室溫下向4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺(400mg,0.937mmmo1)中加入二甲基亞砜(4mL)，在60。C下使其溶解。向反應(yīng)液中依次加入乙磺酸(92j^L，1.124mmo1)、乙酸乙酯(2.4mL)及參考例15的(制法l)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶(p),在60。C下攪拌20分鐘。進(jìn)一步向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(1.6mL),將反應(yīng)液加熱至80。C,經(jīng)1.5小時(shí)冷卻至0。C。濾取析出的結(jié)晶后，在60。C下干燥，得到標(biāo)題結(jié)晶(523mg)。需要說明的是，乙磺酸鹽的1H-NMR化學(xué)位移值如下所示。^-NMR光譜(DMSO-d6)5(ppm):0.43(2H，m)，0.66(2H,m),1.05(3H,t,J=7.4Hz)，2.38(2H,q，J=7.4Hz),2.58(1H，m),4.08(3H,s)，6.88(1H，s),7.24(1H，s),7.34(1H，d,J=9.0Hz),7.60(1H,s)，7.61(1H,s),7.88(1H,s),7.94(1H,s),8.05(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz)，8.72(1H，s)，8,92(1H,s)實(shí)施例l.無定形4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺曱磺酸鹽在室溫下向參考例10的(制法3)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸鹽的結(jié)晶(C)(200mg,0.382mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室溫下加入水(8mL)使其溶解。過濾溶液，將濾液在減壓下濃縮，蒸餾除去乙醇。在干水乙醇浴中使溶液凍結(jié)，凍干約3天，得到標(biāo)題無定形鹽(169mg、淡黃色)。實(shí)施例2.無定形4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽在室溫下向參考例14的(制法2)所得的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸鹽的結(jié)晶(a)(200mg,0.372mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室溫下加入水(8mL)使其溶解。過濾溶液，將濾液在減壓下濃縮，蒸餾除去乙醇。在干冰乙醇浴中使溶液凍結(jié)，凍干約5天，得到標(biāo)題無定形鹽(178mg、淡黃色)。(粉末X射線衍射測定)根據(jù)日本藥典第14版的一般試驗(yàn)法記載的粉末X射線衍射測定法(B-614~619),在以下測定條件下，對參考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的結(jié)晶及實(shí)施例1及2所得的無定形鹽進(jìn)4亍測定。所用裝置RINT-2000(理學(xué)電機(jī)抹式會社制)所用X射線CuKa射線單色器彎曲結(jié)晶單色器測角器縱型測角器計(jì)數(shù)管閃爍計(jì)數(shù)管管電壓40kV管電流200mA掃描速度5°/分鐘(對參考例l所得的游離體的結(jié)晶、參考例4所得的鹽酸鹽的結(jié)晶、參考例5所得的氫溴酸鹽的結(jié)晶、參考例13所得的甲磺酸鹽的乙酸合物的結(jié)晶(I)、實(shí)施例l所得的無定形甲磺酸鹽及實(shí)施例2所得的無定形乙磺酸鹽進(jìn)行測定時(shí)，掃描速度為2。/分)掃描軸2e/e掃描范圍20=5°~40°發(fā)散狹縫0.5°散射狹縫0.5°受光狹縫0.3mm參考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的各結(jié)晶及實(shí)施例1及2所得的各無定形鹽的粉末X射線衍射圖分別如圖1~圖14所示。(紅外吸收光諳的測定)實(shí)施例1及2所得的無定形鹽的紅外吸收光譜測定，根據(jù)日本藥典第14版的一般試驗(yàn)法記載的紅外吸收光譜測定法(ATR法)，使用FT-IRSpectrum-One(PerkinElmerJapan社制)，在測定范圍4000~400cm—\分解能4cm—i下進(jìn)行。實(shí)施例1及2所得的各無定形鹽的紅外吸收光譜分別如圖15及圖16所示，吸收峰的波數(shù)(cnT1)及透過率(％T)分別如表1及表2所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>[表2]無定形鹽(乙磺酸鹽)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗(yàn)例1.溶解速度測定試驗(yàn)[方法]參考例1所得的游離體的結(jié)晶、實(shí)施例1所得的無定形甲磺酸鹽及實(shí)施例2所得的無定形乙磺酸鹽的溶解速度，根據(jù)旋轉(zhuǎn)盤法(參見J.H.Wood等、J.Pharm.Soc.,54,1068(1965))在以下條件下進(jìn)行測定。需要說明的是，以溶解初期的時(shí)間和濃度的關(guān)系保持直線性的范圍為基礎(chǔ)，計(jì)算溶解速度。(旋轉(zhuǎn)盤法的條件)溶劑日本藥典第14版的一般試驗(yàn)法(崩解試驗(yàn)法)中記載的第2液(pH6.8、500mL)溫度37°C盤的旋轉(zhuǎn)速度50rpm盤中與溶劑接觸的粉體的面積lcm2取樣量約lmL(HPLC的條件)柱YMCPackProC18(林式會社Wiems制；內(nèi)徑4.6mm、柱長150mm、粒徑5(im)柱溫40°C流速1.0mL/分鐘流動相A液H20:CH3CN:HClO4=990:10:1(v/v/v)B液CH3CN:H20:HClO4=900:100:1(v/v/v)B液的濃度20%注入量50|iL檢測器紫外吸光光度計(jì)(測定波長252nm)自動進(jìn)樣器溫度25°C[結(jié)果]溶解速度如表3所示。[表3]溶解速度(|ig/分/cm2)游離體1.1無定形曱磺酸鹽22.7無定形乙磺酸鹽25.1所有的無定形鹽與游離體的結(jié)晶比較，溶解速度均大幅度升高。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明涉及的4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽作為血管新生抑制劑或c-Kit激酶抑制劑極其有用。權(quán)利要求1、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽。2、4-(3_氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽。3、4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸酰胺的無定形乙磺酸鹽。4、一種4_(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形曱磺酸鹽的制備方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸的結(jié)晶溶解于醇類及水中。5、一種無定形4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸的制備方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-壹啉羧酸酰胺乙磺酸的結(jié)晶溶解于醇類及水中。6、一種藥物組合物，所述藥物組合物含有4又利要求1~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。7、一種對血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療劑，所述預(yù)防或治療劑含有權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。8、一種血管新生抑制劑，所述血管新生抑制劑含有權(quán)利要求l~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。9、一種抗胂瘤劑，所述抗腫瘤劑含有權(quán)利要求l~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。10、如權(quán)利要求9所述的抗腫瘤劑，其中，所述腫瘤為胰腺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、血液癌或卵巢癌。11、一種血管瘤治療劑，所述血管瘤治療劑含有權(quán)利要求l~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。12、一種癌轉(zhuǎn)移抑制劑，所述癌轉(zhuǎn)移抑制劑含有權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。13、預(yù)防或治療血管新生抑制作用有效的疾病的方法，所述方法給與患者藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽。14、權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽在制備血管新生抑制作用有效的疾病的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的無定形鹽。文檔編號A61P35/04GK101233111SQ20068002031公開日2008年7月30日申請日期2006年6月22日優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日發(fā)明者坂口貴久,鶴岡明彥申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司