專利名稱：使用相可變流體的超聲藥物傳輸和熱治療的方法和裝置的制作方法
使用相可變流體的超聲藥物傳輸和熱治療 的方法和裝置技術(shù)領(lǐng)域當前實施例總的來說涉及醫(yī)療超聲系統(tǒng)，尤其涉及使用相可變(phase-convertible)流體的超聲藥物傳輸和熱治療的方法和裝置。
技術(shù)背景一種重要的超聲造影劑是微泡。微泡通常包含由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或可生 物降解的聚合物層或者其組合物封裝的氣體，其典型的尺寸范圍是幾個微 米。另一種超聲造影劑由全氟化碳液體填充的粒子構(gòu)成。全氟化碳液體填 充的粒子在尺寸上比微泡小的多，并且僅在聚集時在超聲場中才是可見的。隨著靶向和藥物傳輸?shù)内厔?，微泡制劑已?jīng)修改為包含藥物.這些微 泡可以被成像，然后被空化以局部釋放藥物、dna、或者例如另一形態(tài)的造 影劑。然而，微泡制劑的充氣氣泡的問題是其在循環(huán)中有限的壽命，在感 興趣區(qū)域(ROI)的聚集可能需要數(shù)小時，但現(xiàn)在的微泡只維持幾分鐘。這些 微泡的分解軌跡并非總是清楚，但可以預期這可能導致藥物在不希望的位 置緩慢釋放。因此，需要更加穩(wěn)定的超聲輔助藥物傳輸策略。然而微泡的 另 一個問題是其保持在脈管中，因而藥物傳輸只能在脈管中或者從脈管進 行。除上述之外，超聲已經(jīng)用于在組織中誘發(fā)空化。已知的方法需要非常 高的壓力以超過組織中的空化閾值，這對超聲換能器和功率電子設(shè)備提出 了重大的要求。此外，大量研究表明了在使用高強度聚焦超聲消融組織時空化增強加 熱的優(yōu)點。通過這種空化增強加熱機制，在加熱曝光過程中在焦點產(chǎn)生的 微泡增強了局部吸收，并且從而增加了焦點處的熱沉積。存在微泡的超聲 加熱以較低的治療功率產(chǎn)生比沒有微泡的超聲加熱更大的損傷。由于這一 現(xiàn)象，研究者也已經(jīng)研究了存在脈管引入微泡造影劑情況下的超聲加熱，并且已經(jīng)表明增強的加熱顯著降低了治療換能器上的功率需求，然而，在 所有區(qū)域中存在微泡可能干擾治療波束的傳播并且還增加了偏離焦點的空 化和加熱的可能性。聚焦超聲(FUS)治療已經(jīng)i皮研究用于在多個器官系統(tǒng)中良性和惡性紳瘤 的處理中熱凝固病理組織。雖然聚焦超聲治療可以誘發(fā)空化以機械地摧毀 組織，但超聲治療界的主流觀點是避免空化以及使用聚焦超聲產(chǎn)生更多可 預測、可控制的熱損傷。在大多數(shù)聚焦超聲治療中，加熱被用于處理。使 用這種處理，熱生物效應被更好的表征和控制，產(chǎn)生由各種模型預測的損 傷尺寸和形狀。例如，F(xiàn)US熱消融使用低于空化閾值的恒定等級的超聲強 度來執(zhí)行，持續(xù)1-30秒鐘以將焦點的溫度提升到使蛋白質(zhì)變性的水平。此 外，熱療法中的治療可以使用測溫技術(shù)仔細地監(jiān)視，其中最值得注意的是 磁共振成像(MRI)。然而，自早期活體空化研究以來已經(jīng)對空化有了很多了解。引入微泡 造影劑的由高強度聚焦超聲產(chǎn)生的氣泡在聚焦超聲治療過程中具有一些潛 在的有用性質(zhì)。除了產(chǎn)生非常高的溫度以及在空化位置聚集超聲能量之外， 理論模型、體外、活體外、活體內(nèi)、以及仿真實驗研究已經(jīng)表明，聚焦超聲場中的氣泡在靠近焦點的區(qū)域中產(chǎn)生較高的超聲吸收并且從而較高的平 均溫度。較高的溫度在焦點產(chǎn)生較高的熱劑量，從而這種氣泡增強加熱的 方法可以產(chǎn)生更有效的FUS處理規(guī)程。活體研究已經(jīng)表明，這些熱模式曝 光過程中偶然的空化和/或沸騰可以增強加熱效果。當檢測到空化現(xiàn)象時， 產(chǎn)生不規(guī)則的損傷尺寸和形狀。這些結(jié)果表明了空化增強加熱的保證事項 以及不可預測性。在所有這些研究中，空化的誘發(fā)和時限是不可預測的， 從而整體增強加熱效應既不可測也不可控，更多近期的研究已經(jīng)表明，如果在氣泡增強加熱曝光過程中在恰當?shù)?時間并且恰當?shù)奈恢卯a(chǎn)生氣泡和空化，可以產(chǎn)生可預測的并且更一致的損 傷。這一研究表明，對于相等能級的曝光，在加熱開始時存在氣泡情況下 的治療超聲曝光可靠地產(chǎn)生平均上體積三倍于無氣泡情況下治療曝光所產(chǎn) 生的損傷。因此，在本領(lǐng)域中需要一種用于克服這些問題的改進方法和超聲治療 處理系統(tǒng)。發(fā)明概述依照當前公開的一個實施例， 一種超聲處理包括在處理周期的第一部 分期間將第一能級的超聲應用于對象中感興趣區(qū)域以激活空化成核制劑。 在處理周期的第二部分期間將第二能級的超聲應用于感興趣區(qū)域以在存在 處理周期的所述第一部分期間內(nèi)所激活的空化成核制劑的情況下實現(xiàn)所需 的熱治療。所述笫二能級處于不同于所述第一能級的能級。該方法可以由 超聲治療處理系統(tǒng)實現(xiàn)，以及以計算機程序產(chǎn)品的方式實現(xiàn)。


圖1是依照當前公開的一個實施例的超聲治療處理系統(tǒng)的部分方框圖；圖2是使用依照當前公開一個實施例的超聲治療處理系統(tǒng)的目標位置治療處理的簡化示意圖；圖3是示例性時序圖，說明了依照當前公開一個實施例的超聲治療壓 力和時間的關(guān)系；以及圖4包含以下繪畫視圖，(a)MRI視圖，顯示了具有常規(guī)治療超聲加熱 曝光焦點(沒有氣泡)的組織區(qū)域，(b)MRI視圖，顯示了在依照當前公開實 施例的氣泡增強加熱期間進行加熱的區(qū)域，其中骨骼在聚焦位置之上， (c)MRI溫度圖像，顯示了隨著超聲反射離開圖4(a)圖像中的骨骼在焦點上 方進行加熱，以及(d)顯示了相應相可變制劑的氣泡增強加熱、后變換(post conversion)過程中的MRI溫度圖像，顯示出在焦點上方?jīng)]有加熱，圖4(b) 中的骨骼在該焦點可能反射能量但卻由于依照當前公開實施例的方法而沒 有發(fā)生反射，具體實施方式
在附圖中，相似的附圖標記表示相似的單元。此外應當指出，這些附 圖并非按比例畫出。依照當前公開的一個實施例，使用相可變制劑實現(xiàn)增強加熱。相可變 制劑、例如基于全氟化碳的溶液和乳液可以安全地注入血流。在正常體溫 下，這些制劑處于液相，可以合成為沸點低于水的沸點。依照另一個實施例，該方法包括使用高強度聚焦超聲在所希望的位置 聚焦以提高聲壓和/或溫度。該方法包括使相可變制劑發(fā)生相變?yōu)闅庀啵⑶沂褂孟嘧優(yōu)闅庀嗟闹苿﹣碓鰪娂訜嵋约芭c熱相關(guān)的生物效應。還可以將 相可變制劑瞄準到病變點，進而定位該聚焦超聲治療。此外，氣泡層的超 聲屏蔽效應可以用于在聚焦超聲治療過程中保護關(guān)鍵的解剖結(jié)構(gòu)。而且， 基于加熱的聚焦超聲治療在存在納米粒子的情況下可以極大地降低換能器 的功率需求，從而允許大區(qū)域的加熱，并且更好地使超聲能量沉積局部化。
因此，依照當前公開實施例使用相可變流體的治療超聲方法克服了在 組織中誘發(fā)空化的功率缺陷、以及在存在注入的微泡造影劑的情況下加熱 時空間控制能力不足這兩方面問題。
參見附圖，圖1 3_依照當前公開實施例的超聲治療處理系統(tǒng)10的方框 圖 該超聲治療處理系統(tǒng)IO包括控制或基本單元12，配置用于和超聲換能 器探頭14一起使用，進而用于執(zhí)行依照當前公開的實施例如這里所討論的 超聲處理方法。探頭14包含有超聲換能器16,
在一個實施例中，超聲換能器16包括高功率超聲換能器.此外，換能 器16可以包括單個元件或者相控陣列，其中單個元件和相控陣列之間的選 擇依照特定超聲處理應用的需要進行。此外，基本單元12包括適當?shù)目刂?電子裝置，用于執(zhí)行如這里所討論的超聲治療處理。例如在一個實施例中， 基本單元12可以包括如這里進一步討論的計算機。超聲換能器探頭14通 過適當?shù)倪B接耦合到基本單元12，例如通過電子電纜、無線連接、或者其 它適當?shù)氖侄巍?br> 圖2是使用依照當前公開實施例的超聲處理系統(tǒng)10對目標位置進行超 聲治療處理的簡化示意圖。尤其是，超聲換能器16響應于來自基本單元12 的觸發(fā)信號產(chǎn)生超聲能量18，該超聲能量18聚焦于目標位置20。根據(jù)特 定超聲處理應用的需要，可以根據(jù)需要調(diào)整超聲能量的焦點，例如通過將 探頭14相對于目標位置20重新定位和/或通過來自基本單元12的適當觸 發(fā)信號。依照當前公開中的方法，目標位置20布置在對象組織22中的感 興趣區(qū)域內(nèi)。例如，組織22可以包括人體內(nèi)或者動物體內(nèi)的任何組織.此 外，通過使用靜脈(IV)或者定點注射來注入流體，如附圖標記24所指示， 可以施以依照當前公開實施例的一種或多種造影劑。在一個實施例中，所 述靜脈注射可以遠離感興趣區(qū)域施加，但注射也可以在靠近感興趣區(qū)域處 施加。
圖3是示例性的時序圖，說明了依照當前公開一個實施例的超聲治療壓力和時間的關(guān)系。初始高壓、短持續(xù)時間相變脈沖32用于響應于成核空 化制劑的相變來聚焦產(chǎn)生氣泡。脈沖34包括緊接下來的加熱膝光，利用聚 焦產(chǎn)生的氣泡提供氣泡增強加熱曝光，所述氣泡增強加熱曝光在目標位置 20處為組織22提供所需的處理。在一個實施例中，笫一脈沖32對應于第 一相而第二脈沖34對應于第二相。在第二相期間，可能發(fā)生空化的缺失， 例如由于缺少更多的核或者由換能器提供的低壓力/不同頻率。在另一個實 施例中，脈沖32出現(xiàn)在時刻tl和t2之間，脈沖34出現(xiàn)在時刻t2和t3之 間。響應于來自基本單元12的適當觸發(fā)信號，換能器16的觸發(fā)產(chǎn)生脈沖 32、 34以及任何其它的脈沖。例如，可以利用間歇脈沖方案觸發(fā)換能器16， 以允許重新灌注。所述間歇脈沖方案可以包括用于相變的第一脈沖、用于 加熱的第二脈沖、允許新的粒子流入處理平面的截止期間或者無脈沖期間，
然后以第一脈沖、第二脈沖和無脈沖截止期間的順序重復該間歇脈沖方案， 根據(jù)給定處理計劃的需要重復若干次。
圖4包含不同圖像的繪畫視圖，如下面所討論的。在圖4(a)中，MRI 視圖顯示了兔子組織的一個區(qū)域，其中X標記指示無氣泡的常規(guī)治療超聲 加熱曝光的焦點.在圖4(a)中焦點的上面和左側(cè)是骨骼結(jié)構(gòu)，該骨骼結(jié)構(gòu) 呈現(xiàn)為白色'在圖4(b)中，MRI視圖顯示了這樣的區(qū)域，在依照當前公開 實施例的氣泡增強加熱過程中，加熱發(fā)生在焦點位置正上方的骨骼'在圖 4(c)中，MRI溫度圖像顯示了隨著超聲反射離開圖"a)圖像中的骨骼在焦 點上方的加熱。另外，圖4(d)顯示了相應相可變制劑的氣泡增強加熱、后 變換過程中捕獲的MRI溫度圖像。如在圖《d)中可以看出的，該圖像顯示 在焦點上方?jīng)]有加熱，圖4(b)中的骨骼在該焦點處可能反射能量但卻由于 依照當前公開實施例的方法而沒有發(fā)生反射。在圖4(d)中，氣泡通過例如 圖3中脈沖32的壓力很高的脈沖由空化產(chǎn)生。
依照當前公開的一個實施例，氣泡增強超聲加熱的方法包括使用生物 學安全的、可注射的相可變流體，以便在保持超聲加熱的緊密空間控制的 同時取得降低治療功率需求的優(yōu)點。此外，該方法也提供了如上所述的優(yōu) 點。
在另一個實施例中，該方法包括選擇一種材料，配置用于增強在治療 超聲換能器焦點處產(chǎn)生氣體。正確選擇材料的標準包括選擇待相變的松散 材料(bulk material)、傳輸?shù)姆椒?類似粒子或者均勻溶液)、傳輸機制的特性、以及適當?shù)臐舛?。該方法的一個重要方面、以及這種系統(tǒng)的相應設(shè) 計是，松散材料(或者相應的粒子)在體溫下為非氣態(tài)的狀態(tài)。在該方法中， 指定的聚焦超聲能量的引入促使松散材料中的相變，從固體/液體變?yōu)闅?體。該方法進一步包括使用填充全氟化碳的納米粒子/微粒子，這些粒子在 體溫下為液態(tài)。所述全氟化碳包括具有一定溫度范圍內(nèi)的沸點的全氟化碳， 所述溫度范圍通過聚焦超聲的引入是可獲得的。此外，填充全氟化碳的納 米粒子/微粒子可以包括封裝的粒子或者自由的微滴。而且，特定的封裝選 擇用于幫助控制空化的開始。例如，普通的封裝方法是通過脂質(zhì)層和聚合 物外殼，再進一步，粒子尺寸的選擇取決于應用，根據(jù)目標脈管的可達性、 以及相變后粒子的尺寸選擇適當尺寸的粒子。雖然使用納米粒子或者微粒子揭示了當前公開的實施例，當前公開的 實施例還可以包括使用均勻溶液，如可能出現(xiàn)在例如血液替代品中。提供 血液替代品的一種普通方法是使用全氟化碳液體。此外，這些制劑中的任 意一種或者全部可以耦合到在體內(nèi)與特定目標結(jié)合的制劑，例如，該制劑可以包括AlphaV-Beta3 integrin的抗體，其結(jié)合到如在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的新脈 管系統(tǒng)的區(qū)域。通過引入溶液或流體的注射，還可以期望使用聚焦超聲使 這種液體空化或者發(fā)生相變。除增強的加熱效應之外，通過相應相可變制劑的后變換獲得的、由當 前公開方法的各種實施例提供的相變氣泡將具有超聲屏蔽效應。就是說， 相變氣泡還可以用于在聚焦超聲治療過程中保護氣體層之外的組織或者重 要解剖構(gòu)造。因此，該方法進一步包括通過對焦點處的流體進行相變來在 治療過程中產(chǎn)生屏蔽層。換句話說，該方法包括消融超聲焦點處的組織并 且保護超聲焦點之外的組織(圖4)。在另一個實施例中，相可變液體制劑是通過血管內(nèi)注射的?？商鎿Q地， 相可變液體可以在處理區(qū)域的附近注射。相可變液體制劑注射之后，足夠 能量的聚焦超聲用于在希望的處理位置(圖2)使所述液體相變?yōu)闅怏w。緊隨 著相變，聚焦到相變焦點或者在其之下的低壓加熱曝光被用于在存在相變 氣泡的情況下消融或者加熱處理區(qū)域。圖3顯示了完整超聲曝光曲線的一 個例子。在這樣的實施例中，需要較低的壓力使注射的液體/乳劑發(fā)生相變，所述壓力低于在沒有微泡存在情況下使組織空化所需的壓力，從而降低了治 療系統(tǒng)的能量需求。此外，初始相變可以用于屏蔽治療焦點之外區(qū)域中的 結(jié)構(gòu)。在另一個實施例中，目標相可變液體制劑通過血管或者在處理區(qū)域的 附近被注射。在制劑結(jié)合到目標位置所需的一段時間后，足夠能量的聚焦 超聲用于在所需的處理位置使液體相變?yōu)闅怏w。緊隨著相變，聚焦在相變 焦點處或者在其之下的低壓加熱曝光被用于在相變氣泡存在的情況下消融或者加熱處理區(qū)域。圖3顯示了完整超聲曝光曲線的一個例子。在這樣的 實施例中，使用瞄準操作增加所需處理位置的固定相可變制劑的數(shù)量，從 而在相變和加熱時間周期內(nèi)都可能需要較少的功率。此外，初始相變用于 屏蔽治療焦點之外區(qū)域中的結(jié)構(gòu)。在另一個實施例中，相可變液體制劑通過血管或者在處理區(qū)域的附近 被注射。足夠能量的聚焦超聲用于在所需的一個或者多個屏蔽位置使液體 相變?yōu)闅怏w，在這樣的實例中，選擇相可變液體以使得在液體變化為氣體 之后可以在一個或者多個屏蔽位置提供能夠在希望的持續(xù)時間內(nèi)保持氣相 的氣體。然后，足夠能量的聚焦超聲用于在希望的處理位置使液體相變?yōu)?氣體。還選擇相可變液體以使得在液體變化為氣體之后可以在處理位置提 供能夠在希望的持續(xù)時間內(nèi)保持氣相的氣體。緊隨著相變，聚焦在相變焦 點處或者在其之下的低壓加熱曝光用于在存在相變氣體的情況下消融或者 加熱處理區(qū)域。在這樣的實施例中，可以在離開處理區(qū)域指定距離的位置 施加屏蔽。換句話說，靠近處理位置的屏蔽提供了對遠端區(qū)域的保護，避 免受到源自處理位置的加熱效應。源自處理位置的這種加熱效應可能在一 個或多個遠端區(qū)域是不希望存在的。受保護的遠端區(qū)域?qū)谶@樣的區(qū)域， 其位于遠離處理位置的屏蔽位置的相對側(cè)。這里描述的實施例可以用在任何^^用聚焦超聲對組織進行熱消融的應 用中。這些實施例還可以用在任何為了生物效應而需要低溫加熱的應用中。 例如這些應用可能包括但不限于，用于腹部腫瘤消融的FDA(美國食品及 藥物管理局)認證的HIFU設(shè)備、熱激活的基因治療、熱誘導的藥物傳輸、 在歐洲認證的用于前列腺癌的HIFU設(shè)備、以及用于治療腦腫瘤的其它應 用。通過根本地改進熱效率，依照當前公開實施例的方法將降低換能器和 驅(qū)動系統(tǒng)的功率需求和復雜性，從而超聲加熱治療法可能使用類似于常規(guī)成像換能器幾何形狀的非聚焦換能器。此外，由于可以克服換能器與尺寸 相關(guān)的功率限制，可以改進腔內(nèi)應用。
如上面所討論的，聚焦超聲可以用于在感興趣區(qū)域沉積能量。使用這
一能量，可以在ROI建立液體到氣體的相變。如果液體封裝在外殼中，液 體例如是具有相對較低沸點但沸點在37X:之上的氟化液體，外殼例如是生
物可降解聚合物的外殼，該外殼將破碎、氣體溢出、就可發(fā)生藥物傳輸或 者有效的熱處理。與體溫下具有氣芯的氣泡相比，這些粒子在循環(huán)中具有 更好的壽命。與已知相移"乳劑"相比，當前公開實施例中使用的液體具 有這樣的優(yōu)點，其在冷卻到體溫以下時將再次變?yōu)橐后w，避免在循環(huán)中產(chǎn) 生大的氣泡。
使用相變機制，可以使用更小的粒子并且一旦從液體變?yōu)闅怏w仍然可 以使用超聲清楚地可視化。通過使用(緩'f曼)生物可降解的外殼，非激活情況 下的藥物釋放得以最小化。通過模擬引言中描述的包含制劑的液體全氟化
碳， 一旦聚集，這些粒子可以使用超聲(或F-nmr)進行可視化而不會造成損 壞。然后使用更高的強度，隨著診斷超聲就可以發(fā)生相變和伴隨的藥物釋 放。
相變
對于局部藥物傳輸，希望具有這樣的制劑，其相變在體溫之上并且低 于水的沸點。與相應的烷烴相比，全氟化碳具有相對較低的沸點。例如全
氟辛烷具有99t:的沸點，而全氟庚烷具有80t:的沸點。如果汽化熱低于水，
使用超聲就可以空化，尤其是使用治療超聲換能器。具有體溫之上的沸點
還導致了， 一旦超聲停止并且ROI中的溫度下降，將再次發(fā)生凝結(jié)。結(jié)果， 因而使得形成不可控大氣泡的危險得以最小化。
成像
當聚集在纖維上時，包含納米粒子的全氟化碳已經(jīng)由Wickline進行成 像。與微泡相反，包含納米粒子的全氟化碳在脈管中流動時無法進行探測。 這些粒子具有廣泛的尺寸分布，平均直徑為250mm。為了允許足夠的藥物 摻入，依照當前公開的一個實施例，該方法包括使用更大的粒子，借此使 得易于成像?？商鎿Q地，也可以使用Fluor MRI對包含納米粒子的全氟化 碳進行成像。
一旦發(fā)生相變就出現(xiàn)氣泡，其提供較強的聲學信號，并且可以使用適當?shù)臏y量技術(shù)進行成像，所述技術(shù)例如檢測諧波或者使用倒相。熱治療空化或者相變氣泡的存在顯著增加了氣泡位置處的局部組織吸收。因 此，治療波束的笫一脈沖用于相變，然后CW(連續(xù)波)超聲用于在所期望的 處理區(qū)域進行加熱。根據(jù)研究顯示，在熱焦點處可以獲得對于存在微泡時 相同超聲功率的情況高達三(3)倍的損傷。因此，在存在來自相可變液體的 相變微泡時，可以降低超聲功率而獲得類似的損傷尺寸。當熱量加熱開始 時位于焦點區(qū)域的來自相可變液體的相變微泡的另 一個顯著優(yōu)點是更快地 發(fā)生溫度升高。就是說，溫度升高以階躍函數(shù)方式發(fā)生而不是以典型的對 數(shù)加熱方式發(fā)生。這在熱觸發(fā)的應用中可能是有用的，其中需要較快的溫 度升高。如果使用液體全氟化碳代替氣泡，那么解決了氣泡壽命的問題， 同時如果附著有粒子則聚集粒子的成像在誘發(fā)空化之前仍然是可能的，粒子制備包含粒子的液體全氟化碳可以使用乳劑方法制備。外殼構(gòu)成材料溶解 在適當?shù)娜軇┲?，所述外殼?gòu)成材料例如是生物可降解聚合物，例如聚乳 酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯混合物或者其共聚物。全氟化碳加入并且良好混 合到聚合物溶液中。然后，通過將包含聚合物溶液的全氟化碳倒入水溶液 中以制得水中的乳狀液。水溶液可以包含穩(wěn)定劑，常用的穩(wěn)定劑是聚乙烯 醇。通過標準的乳化作用和過濾方法，可以對水溶液進行處理以獲得所需 的尺寸分布。不同于加入到水相的穩(wěn)定劑，可以使用具有親水嵌段的嵌段共聚物作 為制造粒子外殼所采用聚合物的一種。這種親水嵌段的一種通常選擇是聚 環(huán)氧乙烷，其具有延遲RES對粒子吸收的優(yōu)點。此外，聚乙二醇化鏈可以 用作目標制劑合成的出發(fā)點。為了尺寸控制的最優(yōu)化，優(yōu)選逐滴乳化的方 法，例如使用交叉流動過濾、液體噴射。此外在制備步驟的持續(xù)過程中，必須移除聚合物的溶劑。通常，溶劑 選擇為具有相當?shù)偷姆悬c或者合理的溶解度是水相的。因而，乳劑的微滴將收縮。隨著聚合物因溶劑的移除而變成不可溶解，其將形成外殼并且剩 下的液體將形成粒子的核心。藥物摻入當藥物溶解在適當?shù)娜軇┲袝r是最有效的。必須對親脂性和親水性藥 物進行區(qū)分。親脂性藥物可以使用上面描述的乳化步驟摻入。在具有非常 高沸點的油中的藥物溶液(這種油應當不被空化)可以加入到聚合物溶液中。 在足夠低的初始濃度下，這不影響聚合物的溶解度?？梢允褂眠@種路線摻 入的藥物的一個例子是紫杉醇。
親水藥物或者dna需要不同的制備步驟，此時必須使用復合乳劑技術(shù)。 使用聚合物溶液和全氟化碳乳化包含藥物或者dna的少量水，這種第一乳 劑然后倒入不含有藥物的水相，這對于空化成核制劑的復合乳劑制備是已 知的。 一種有趣的親水藥物是腺苷，其用于產(chǎn)生負荷超聲。
例子
1) 填充全氟辛烷的聚乳酸-乙醇酸共聚物粒子的制備
0.24克5%的plga(聚乳酸-乙醇酸共聚物)的二氯甲烷溶液加入到0.12 克全氟辛烷中。加入0.8克額外的二氯甲烷?；旌衔锏谷?.3。/。pva(8/88)的 水溶液，搖動1分鐘并且在acrodisk玻璃過濾器上過濾十次。留置樣本在 輕微湍流下經(jīng)過整夜的DCM蒸發(fā)。第二天，樣本離心分離三次并且再次 懸浮在水中以移除額外的pva和不包含pfo的脂質(zhì)。使用十五氟辛酸作為 參考，使用F-rnnr來測量PFO濃度。這一濃度為56mM。使用Coulter n4plus,通過動態(tài)光散射來確定粒子尺寸。測量在卯度下進行，并且使用 累積量方法擬合。得到的平均粒子直徑為940nm，標準偏差280nm。
2) 超聲測量
如例1中描述的粒子(0.5ml)被注入到循環(huán)的脫氣水流中，當粒子填滿 單元時停止流動。該單元配備有用于XRF^517MYLAR)聲學透明窗的6微 米聚脂薄膜片并且浸到水箱中。放置具有2.5cm焦距的2.7MHz治療換能 器以使得焦點在單元的中間。在接近lMPa的設(shè)定，清楚構(gòu)造的相變液體 產(chǎn)生的氣泡隨著檢測而發(fā)生，檢測使用12MHz線性陣列換能器、使用5MHz 帶寬、在規(guī)則模式中使用HDI5000系統(tǒng)。在控制測量中，直到至少1.25MPa, 沒有空化可以觀察到。
3) 填充全氟辛烷的聚乳酸-乙醇酸共聚物粒子的制備
0.21克5%的plga的二氯甲烷溶液加入到0.25克全氟辛烷中。加入0.6 克額外的二氯甲烷.混合物倒入0.3。/。pva(8/88)的水溶液，搖動1分鐘并且在acrodisk玻璃過濾器上過濾十次。留置樣本在輕微湍流下經(jīng)過整夜的 DCM蒸發(fā)。第二天，樣本離心分離三次并且再次懸浮在水中以移除額外的 pva和不包含pfo的脂質(zhì)。使用十五氟辛酸作為參考，使用F-nmr來測量 PFO濃度。這一濃度為65mM。使用Coulter n4plus，通過動態(tài)光散射來 確定粒子尺寸。測量在90度下進行，并且使用累積量方法擬合。得到的平 均粒子直徑為910nm，標準偏差280nm。
4)超聲測量
如例3中描述的粒子(0.5ml)注入到循環(huán)的脫氣水流中并進行循環(huán)直到 很好地與水混合。單元配備用于XRF(3517MYLAR)聲學透明窗的6微米聚 脂薄膜片并且浸到水箱中。放置具有2.5cm焦距的2.7MHz治療換能器以 使得焦點在單元的中間。在接近lMPa的設(shè)定，清楚構(gòu)造的相變液體產(chǎn)生 的氣泡隨著檢測而發(fā)生，檢測使用12MHz線性陣列換能器、使用5MHz 帶寬、在規(guī)則模式中使用HDI5000系統(tǒng)。在控制測量中，直到至少1.25MPa， 沒有空化可以觀察到。
除上述之外，當前公開中的實施例還包括計算機軟件或者計算機程序 產(chǎn)品，所述計算機程序產(chǎn)品包括具有指令集的計算機可讀介質(zhì)，所述指令 用于實現(xiàn)如這里所描述和討論的超聲處理的方法'計算機可讀介質(zhì)可以包 括用于給定超聲診斷/治療成像系統(tǒng)應用的任何適當計算機可讀介質(zhì)。再進 一步，所述計算機可讀介質(zhì)可以包含網(wǎng)絡(luò)傳播介質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)傳播介質(zhì)的例子 包括，例如內(nèi)部網(wǎng)、互聯(lián)網(wǎng)、或者外部網(wǎng).
雖然上面僅詳細描述了少數(shù)示例性的實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理 解，在本質(zhì)上不脫離當前公開的實施例的新穎教導和優(yōu)點的情況下，示例 性實施例可以進行很多修改。例如，當前公開的實施例還可以應用于任何 具有高于100攝氏度沸點的相變成核空化制劑。在系統(tǒng)使用超聲局部降低 壓力、從而影響相應制劑的宣稱沸點的情況下，這樣的實例是有用的，而 且，在聚焦的感興趣區(qū)域，所述系統(tǒng)可以將感興趣區(qū)域局部加熱到超過100 攝氏度以發(fā)生相變。此外，當前公開中的實施例還可以用于非靜脈方式， 例如通過肌肉的或者腔內(nèi)的(例如在子宮中)方式，在此情況下可以使用較大 粒子用于相可變成核空化制劑。在這樣的例子中，粒子的尺寸可以大于10 微米。因此，所有這樣的修改包含在由后面權(quán)利要求所限定的、當前公開 的實施例的范圍內(nèi)。在權(quán)利要求中，裝置加上功能的權(quán)項意圖覆蓋這里描述的實現(xiàn)所記載功能的結(jié)構(gòu)，以及不僅是結(jié)構(gòu)的等同物還包括等同的結(jié)構(gòu)。
此外，在一個或多個權(quán)利要求中放在括號中的參考標記不應當解釋為 對權(quán)利要求的限制。在任何權(quán)利要求或說明書整體中，"包含"和"包括"
存在。單數(shù)提及某個單元不排除涉及多個這樣的單元，反之亦然。通過包 括多個分立單元的硬件、和/或通過適當編程的計算機可以實現(xiàn)一個或者多 個所述實施例.在裝置權(quán)利要求中列舉了多種裝置，這些裝置中的多個可 以由一個以及相同的硬件項實現(xiàn)。某些措施描述在相互不同的獨立權(quán)利要 求中的事實并不表明這些措施的結(jié)合不能用于有利的情況。
權(quán)利要求
1.一種超聲處理方法，包括在處理周期的第一部分期間，將第一能級的超聲應用于對象中的感興趣區(qū)域，以激活空化成核制劑；以及在處理周期的第二部分期間，將第二能級的超聲應用于感興趣區(qū)域，以在存在處理周期的所述第一部分期間內(nèi)所激活的空化成核制劑的情況下實現(xiàn)所需的熱治療，其中所述第二能級處于不同于所述第一能級的能級。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述第一部分包括超聲誘發(fā)相變部分。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，而且其中所述空化成核制劑包括相可變流 體，并且其中所述超聲誘發(fā)相變部分包含所速相可變流體的相變。
4. 權(quán)利要求2所述的方法，而且其中所迷相可變流體包括具有37攝氏 度以上且100攝氏度以下的沸點的液體。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，而且其中所述液體包含有粒子。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，而且其中所述粒子包括37攝氏度以下的全 氟化碳液體填充的粒子。
7. 權(quán)利要求5所述的方法，而且其中所述粒子具有小于或者等于5微 米的尺寸。
8. 權(quán)利要求5所述的方法，而且其中所述粒子使用生物可降解聚合物 外殼封裝。
9. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第一部分進一步包括藥物傳輸部分。
10. 權(quán)利要求9所迷的方法，而且其中所述空化成核制劑包括相可變流 體，并且其中所述超聲誘發(fā)相變部分包括所述相可變流體的相變。
11. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二部分包括超聲熱處理部分。
12. 權(quán)利要求11所述的方法，而且其中所述超聲熱處理部分包括熱治 療，用于在感興趣區(qū)域引起足夠產(chǎn)生所需熱生物效應的熱損傷。
13. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一能級包括足夠?qū)崿F(xiàn)相可變流 體的超聲誘發(fā)相變的能級。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，而且其中所述相可變流體包括具有37攝 氏度以上且10 0攝氏度以下的沸點的液體，
15. 權(quán)利要求14所述的方法，而且其中所述液體包含有粒子。
16. 權(quán)利要求15所述的方法，而且其中所迷粒子包括全氟化碳液體填充 的粒子。
17. 權(quán)利要求15所述的方法，而且其中所述粒子具有小于或者等于5微 米的尺寸。
18. 權(quán)利要求15所述的方法，而且其中所述粒子使用生物可降解聚合物 外殼封裝。
19. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二能級包括足夠?qū)崿F(xiàn)熱處理以 在感興趣區(qū)域中產(chǎn)生所需熱生物效應的能級。
20. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一能級足夠激活所述空化成核 制劑并且其中所述笫二能級不足以激活所迷空化成核制劑。
21. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一能級和所述第二能級都不足 以引起空化來機械性地損壞感興趣區(qū)域中的組織。
22. 權(quán)利要求11所述的方法，而且其中超聲誘發(fā)相變和超聲熱處理僅僅 發(fā)生在感興趣區(qū)域中。
23. 權(quán)利要求22所述的方法，而且其中所述超聲熱處理包括氣泡增強加熱。
24. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所迷超聲包括聚焦超聲，并且其中所 述超聲處理包括聚焦超聲治療。
25. 權(quán)利要求24所述的方法，而且其中所述處理周期的所述第二部分包 括聚焦超聲熱消融。
26. 權(quán)利要求25所述的方法，而且其中所述第二能級處于或者高于足夠 熱消融的能級，但低于感興趣區(qū)域中組織的空化閾值。
27. 權(quán)利要求24所述的方法，而且其中所述激活的空化成核制劑包括聚 焦超聲產(chǎn)生的氣泡。
28. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述超聲包括聚焦超聲，而且其中響 應于(i)相可變流體的存在和(ii)第一能級聚焦超聲的應用，所述相可變流體 和所述聚焦超聲在感興趣區(qū)域中產(chǎn)生氣泡.
29. 權(quán)利要求l所迷的方法，進一步包括 將相可變流體傳輸?shù)礁信d趣區(qū)域，其中所述傳輸操作包括選自以下組中的一種，該組由遠離感興趣區(qū)域的脈管傳輸和靠近感興趣區(qū)域的注射傳 輸組成。
30. —種超聲裝置，包括 控制單元； 超聲探頭；超聲換能器，布置在所迷超聲探頭中并且耦合到所述控制單元，其中 所述控制單元配置用于在依照權(quán)利要求1所述方法的超聲處理中控制所述 超聲換能器。
31. —種包括計算機可讀介質(zhì)的計算機程序產(chǎn)品，所述計算機可讀介質(zhì) 具有計算機可執(zhí)行的指令集合，其中所述指令配置用于實現(xiàn)依照權(quán)利要求 1所述方法的超聲處理。
全文摘要
一種超聲處理方法，包括在處理周期的第一部分期間(t1-t2)將第一能級(32)的超聲應用于對象中感興趣區(qū)域(20)以激活空化成核制劑。在處理周期的第二部分期間(t2-t3)將第二能級(34)的超聲應用于感興趣區(qū)域(20)以在存在處理周期的所述第一部分期間內(nèi)激活的空化成核制劑的情況下實現(xiàn)所需的熱治療。所述第二能級處于不同于所述第一能級的能級。
文檔編號A61B17/22GK101291705SQ200680020449
公開日2008年10月22日 申請日期2006年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者C·S·哈爾, M·R·博默, S·索卡 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司;皇家飛利浦電子股份有限公司