專利名稱：治療炎性疾病的方法和組合物的制作方法
專利說明治療炎性疾病的方法和組合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用于治療炎性疾病的方法的組合物，及其制備方法。
背景和現(xiàn)有技術(shù) 有許多疾病/紊亂的本質(zhì)是炎癥。影響人群的炎性疾病包括哮喘、炎性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎。
炎癥也是疼痛的常見原因。炎性痛可由很多原因引起，如感染、手術(shù)或其它創(chuàng)傷。此外，幾種疾病包括惡性腫瘤和心血管疾病已知具有增加患者癥狀的炎性成分。
哮喘是含有炎癥和和支氣管收縮成分的呼吸道疾病。哮喘的治療方法建立在疾病嚴重程度的基礎(chǔ)上。輕的患者不用治療或者僅通過吸入影響支氣管收縮成分的β-激動劑進行治療，然而更嚴重的哮喘患者通常通過吸入在很大程度上本質(zhì)為抗炎藥物的皮質(zhì)甾類進行定期治療。一種新的哮喘預(yù)防治療，其通過抑制5-脂氧合酶從而阻斷促炎癥反應(yīng)的白三烯和細胞因子的生成起作用。
過敏性和非過敏性鼻炎是常見疾病，影響約30％的人群。鼻炎嚴重影響生活質(zhì)量。實際上，鼻炎被認為對生活質(zhì)量的影響比例如哮喘更嚴重。
枯草熱和常年過敏性鼻炎的特征在于噴嚏、鼻漏、鼻充血、瘙癢、結(jié)膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要癥狀，可發(fā)展為咽鼓管阻塞。
口服或局部用抗組胺類藥物是對鼻炎的一線治療，鼻腔用甾體是二線治療。對大多數(shù)患者來說，局部用皮質(zhì)甾類和長效抗組胺劑可顯著地緩解癥狀。抗組胺類藥物也可影響非免疫學(xué)上的(non-IgE)介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，例如非過敏性鼻炎、運動導(dǎo)致的哮喘、寒冷性蕁麻疹和非特異性支氣管高反應(yīng)性。
抗組胺類藥物的主要臨床作用包括減少了噴嚏和鼻漏。然而，對鼻腔堵塞較不敏感。局部給藥抗組胺類藥物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的優(yōu)點包括起效快和副作用較少。
炎性痛可通過抑制環(huán)氧合酶(COX)而減輕。COX酶以兩種形式存在，一種組成型表達在許多細胞和組織中(COX-1)，一種在炎癥應(yīng)答期被促炎癥反應(yīng)刺激物，如細胞因子誘導(dǎo)(COX-2)。
COX使花生四烯酸代謝為不穩(wěn)定中間體前列腺素H2(PGH2)。PGH2進一步被代謝為其它前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列腺環(huán)素和促凝血素A2。已知這些花生四烯酸代謝產(chǎn)物具有顯著的生理學(xué)和病理生理學(xué)活性，包括促炎癥反應(yīng)作用。
特別地，已知PGE2是一種強的促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，并引起發(fā)燒和疼痛。因此，已著眼于抑制PGE2的形成研發(fā)了很多藥物，包括“NSAIDs”(非甾類抗炎藥物)和“coxibs”(選擇性COX-2抑制劑)。這些藥物主要通過抑制COX-1和/或COX-2，從而減少PGE2的生成起作用。
白三烯(LTs)通過一組不同于COX/PGES途徑中的酶自花生四烯酸形成。白三烯生物合成中的關(guān)鍵酶是5-脂氧合酶(5-LO)，該酶在兩步反應(yīng)中催化LTA4自花生四烯酸形成。白三烯A4可被進一步代謝為白三烯B4，該反應(yīng)被LTA4水解酶催化。細胞白三烯生物合成依賴于5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)，該蛋白是與花生四烯酸結(jié)合且促進5-脂氧合酶反應(yīng)的膜結(jié)合蛋白。已知白三烯B4是一種強的促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，而含有半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)是極強的引起支氣管收縮和促炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑介入哮喘和炎癥的病理學(xué)中。因此，商品化的含有半胱氨酰白三烯受體1和2的5-LO抑制劑和拮抗劑代表兩類新的抗炎治療，而商品化FLAP抑制劑、白三烯A4水解酶抑制劑、白三烯B4受體拮抗劑的開發(fā)可進一步提供新類別的抗炎治療。
在調(diào)節(jié)慢性堵塞性肺病(COPD)和哮喘中出現(xiàn)的炎性過程所涉及的細胞活性方面，4型磷酸二酯酶(PDE4)起重要作用。PDE4抑制劑代表一類具有抑制支氣管收縮和抑制炎癥細胞活性(包括抑制白三烯的生成)潛力的新藥物。
脂質(zhì)體(也稱為脂質(zhì)載體)為由天然來源或化學(xué)合成衍生的極性脂質(zhì)分子制備的膠粒。彎曲的脂質(zhì)雙層組成的這種球狀、封閉的結(jié)構(gòu)，典型地用于包封通常為細胞毒性藥物，以減少毒性和/或增加功效。脂質(zhì)體包封的藥物制劑通常以干燥(例如冷凍干燥)形式提供，然后在即刻給藥前用水溶液重構(gòu)。這樣做以減小下述可能性例如細胞毒性藥物溶入水溶液中泄漏，從而減少脂質(zhì)體的包封影響。
也應(yīng)用脂質(zhì)體來包封各種藥物化合物用于經(jīng)鼻途徑遞送，以改善生物利用度或作為輔藥?？商峒暗乃幬锇ㄆ苽L毒素疫苗、胰島素、去氨加壓素和苯海拉明鹽酸鹽(參見Türker等人，Review ArticleNasal Route and藥Delivery Systems，Pharm.World Sci.，2004；26，137-142，以及此處引用的參考文獻)，和環(huán)丙沙星、CM3及沙丁胺醇(參見Desai等人，A Facile Method ofDelivery of Liposomes by Nebulization，J.Control.Release，2002；84，69-78)。
在兔模型中，脂質(zhì)體包封的西替利嗪已被局部給藥以評價外周抗組胺活性和全身吸收(Elzainy等人，Cetirizine from TopicalPhosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes，The AAPS Journal，2004；6，1-7，也參見Drug Development and Industrial Pharmacy，2005；31，281-291)。
含有西替立嗪和極性脂質(zhì)脂質(zhì)體的均質(zhì)的藥物組合物已在國際專利申請WO 2005/107711中公開。
也已經(jīng)在磷脂酰膽堿緩沖水溶液的脂質(zhì)體系統(tǒng)中研究了西替立嗪的親脂行為(Plemper van Balen G等人.，Lipophilicity behaviour of thezwistterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/watersystems，Pharm.Res.2001；18，694-701)。
包括尤其是脂質(zhì)體包裹的活性成分的其它制劑實例如US 4,427,649、US5,569,464、EP 0249561、WO 00/38681、US 4,839,175和WO 98/00111所述。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通常與給藥某些抗炎和/或抗組胺活性成分有關(guān)的(例如鼻)刺激可通過使用均質(zhì)的藥物組合物而減輕，該組合物包括這些活性成分、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用載體。
本發(fā)明提供了適于治療炎性疾病的均質(zhì)的藥物組合物，包括抗炎和/或抗組胺活性成分、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體，條件是活性成分不是西替立嗪，下文將組合物稱為“本發(fā)明組合物”。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，在本發(fā)明組合物中使用藥物有效量的抗炎和/或抗組胺活性成分(參見下文)。術(shù)語″藥物有效量″指能夠給予治療的患者預(yù)期治療效果的抗炎和/或抗組胺活性成分的量，無論是單獨給藥還是與其它活性成分組合給藥。這樣的效果可以是客觀的(即可由某些測試或標記物測定的)或主觀的(即患者給出感覺或效果的指征)。
我們所述的″藥物組合物″包括適用于直接給藥哺乳動物，尤其是人類的組合物。在這一方面，該術(shù)語指包含僅含有組分的制劑，所述組分為本領(lǐng)域認為適于給藥哺乳動物，尤其是人類、患者。在本發(fā)明的內(nèi)容中，該術(shù)語也可以指以直接來自藥架即刻使用的液體形式存在的本發(fā)明組合物，而不是指其中藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)的制劑，在上述制劑中需要在給藥前重構(gòu)以避免藥物從脂質(zhì)體內(nèi)釋放進入水載體內(nèi)。
我們所述的“均質(zhì)化”不僅指包含在本發(fā)明組合物的脂質(zhì)體均勻地分散在含水載體中，還進一步指活性成分完全分布于整個組合物中。這就是說，包括脂質(zhì)體和水介質(zhì)中的藥物、未包封于脂質(zhì)體中的藥物的混合物的下述形成離不開下述脂質(zhì)體的形成。在本發(fā)明的某些組合物中，這可產(chǎn)生活性成分在相關(guān)的水介質(zhì)中基本上類似的濃度，無論所述介質(zhì)是在脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部或外部。我們所述的″基本上類似″指所述濃度可以在室溫和大氣壓下改變約±50％，例如約±40％，優(yōu)選約±30％，更優(yōu)選約±20％，尤其為約±10％(當比較脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)內(nèi)部和外部的濃度時)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準技術(shù)例如31P-NMR測定藥物濃度分布。例如，可使用標準的原位探測技術(shù)，或從游離的水載體中分離脂質(zhì)體組分并測定與每種成分相關(guān)的藥物含量/濃度的技術(shù)。所述分離可以通過離心分離、透析、超濾或凝膠過濾來實現(xiàn)。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物還包括能提供pH為約4(例如4.0)至約pH8(例如8.0)，優(yōu)選約pH5(例如5.0)至約pH7(例如7.0)的可藥用緩沖液。適宜的緩沖液包括不會影響脂質(zhì)體形成的那些，如磷酸鹽(例如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀或磷酸加堿鹽(phosphoric acid plus base))、枸櫞酸鹽(例如枸櫞酸鈉或枸櫞酸加堿鹽)或醋酸鹽緩沖液(例如醋酸鈉或醋酸加堿鹽)，其能夠保持pH在上述指定的范圍內(nèi)。緩沖液的使用量為適于提供上述效果的量，該量是本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的，而不需要付出創(chuàng)造性勞動。適宜的用量為例如約1mg/mL至約30mg/mL。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，術(shù)語“炎性疾病”包括以可由物理創(chuàng)傷、感染、如上提及的那些慢性疾病引起的局部或全身性保護反應(yīng)，和/或?qū)ν饨绱碳の锏幕瘜W(xué)和/或生理反應(yīng)(例如過敏性反應(yīng)的一部分)為特征的任何病癥?？捎糜谄茐摹p弱或隔離有害因素和受傷組織的任何此類反應(yīng)可通過例如發(fā)熱、腫、痛、紅、血管舒張和/或血流量增加、白細胞影響面積的侵襲、功能缺失和/或任何其它已知與炎性疾病有關(guān)的癥狀顯示出來。
因此，也將該術(shù)語理解為包括任何本質(zhì)上為炎性疾病、紊亂和病癥，具有與之相關(guān)的炎性成分的任何病癥，和/或以炎性疾病作為癥狀的任何病癥，尤其包括急性的、慢性的、潰瘍性的、特異的、過敏性的和壞死的炎性疾病，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它炎性疾病形式。因此，為本發(fā)明的目的，該術(shù)語還包括炎性痛、常見疼痛和/或發(fā)燒。
因此，本發(fā)明組合物可用于治療哮喘、慢性堵塞性肺病、肺纖維化、炎性腸病、過敏性腸綜合征、炎性痛、發(fā)燒、偏頭痛、頭痛、腰痛、纖維肌痛、肌筋膜疾病、病毒感染(例如，流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、丙型肝炎和AIDS)、細菌感染、真菌感染、痛經(jīng)、燒傷、外科或牙科手術(shù)、惡性腫瘤(例如，乳腺癌、結(jié)腸癌、和前列腺癌)、高前列腺素E綜合征、經(jīng)典的巴特綜合征、動脈粥樣硬化、痛風、關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)燒、強直性脊柱炎、何杰金(氏)病、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、粘液囊炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、創(chuàng)傷愈合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茲海默氏病和多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、過敏性疾病、鼻炎、潰瘍、冠心病、結(jié)節(jié)病和具有炎性成分的任何其它疾病。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物特別適用于治療鼻炎、偏頭痛、急性疼痛、慢性痛和哮喘。術(shù)語“鼻炎”將理解為包括鼻的任何刺激和/或炎性疾病，過敏性或非過敏性，包括季節(jié)性鼻炎(例如，由戶外因子如花粉引起；枯草熱)和/或常年性鼻炎(例如，由室內(nèi)塵螨、室內(nèi)霉菌等引起)及其癥狀。
技術(shù)人員應(yīng)當理解術(shù)語“抗炎和/或抗組胺活性成分”包括具有適當?shù)目寡缀?或抗組胺特性的任何物質(zhì)，天然產(chǎn)物或合成產(chǎn)物?？寡最惢衔锇ㄧ摅w抗炎藥物(皮質(zhì)甾類)和非甾體抗炎藥物(NSAIDs)，后一術(shù)語包括COX抑制劑、PDE4抑制劑和白三烯修飾物(例如，5-脂氧合酶抑制劑、FLAP抑制劑、LTA4水解酶抑制劑、LTB4受體拮抗劑和CysLT(即CysLT1和CysLT2)受體拮抗劑)，而抗組胺類包括H1受體拮抗劑。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“抗炎和/或抗組胺活性成分”也包括抗偏頭痛化合物、阿片樣物質(zhì)及其類似物。
本發(fā)明組合物中的優(yōu)選活性成分包括抗組胺活性成分、皮質(zhì)甾類和白三烯修飾物。
可提及的抗偏頭痛化合物包括阿莫曲坦、阿吡必利、二氫麥角胺、依立曲坦、麥角胺、野甘菊(feverfew)、夫羅曲普坦、異丙佐羅、美西麥角、那拉曲坦、苯噻啶、利扎曲普坦、舒馬普坦、佐米曲坦及其常用鹽。
可提及的阿片樣物質(zhì)及其類似物包括阿芬太尼、阿尼利定、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、可待因、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋嗎啡、雙氫可待因、地匹哌酮、乙甲丁酰胺、依索庚嗪、乙基嗎啡、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、凱托米酮、左醋美沙朵、左美沙酮、levophanol、洛非西定、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡、納曲酮、尼可嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多及其常用鹽。
可提及的甾體抗炎化合物包括阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、地塞米松、戊酸二氟米松、氟輕松、氟輕松、氟可龍、氟潑尼定、flurometholone、氟替卡松、哈西奈德、氫化可的松、甲潑尼龍、莫米松、潑尼松龍、利美索龍和曲安西龍及其常用鹽。優(yōu)選的甾體抗炎化合物包括布地奈德和氟替卡松(例如，以鹽形式存在的后者，如丙酸鹽)。
可提及的NSAIDs(包括COX抑制劑)包括醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰苯胺、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛普令、氨基比林、甲胺丙胺安替比林、安吡昔康、呱氨托美丁、水楊酸戊酯、阿司匹林、阿扎丙宗、芐達酸、苯噁洛芬、芐達明、β-氨基丙腈、水楊酸龍腦酯、bromofenac、丁苯羥酸、布馬地宗、布替布芬、carbasalate、卡洛芬、塞來考昔、氯非沙胺、氯非宗、氯尼辛、右酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、安乃近、屈噁昔康、依爾替酸、依匹唑、依托度酸、乙水楊胺、水楊酸乙酯、依托芬那酯、艾托考昔、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、非諾洛芬、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟尼辛、氟諾洛芬、氟比洛芬、磷柳酸、furprofen、格拉非寧、葡美辛、水楊酸羥乙酯、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、lysineaspirin、甲芬那酸、美洛昔康、methyl buteneisalicylate、水楊酸甲酯、萘丁美酮、萘普生、奈多羅米、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、奧沙普秦、羥布宗、對乙酰氨基酚、帕瑞考昔、非那西丁、安替比林、保泰松、picolaminesalicylate、吡酮洛芬、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、丙帕他莫、異丙安替比林、普羅喹宗、雷米那酮、羅非考昔、salamidacetic acid、水楊酰胺、柳屬(salix)、水楊酸苯酯、雙水楊酯、色甘酸鈉、水楊酸鹽、硫柳酸鹽、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替尼達普、替諾昔康、四氫達明、水楊酸氫糠酯、噻洛芬酸、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、托美丁、trisalicylate、水楊酸三乙醇胺、烏芬那酯、伐地考昔、維達洛芬和扎托洛芬及其常用鹽。
可提及的具體的PDE4抑制劑包括西洛司特、羅氟司特、tetomilast、吡拉米司特，以及 (aa)CP-671305、(+)-2-[4-({[苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸， (bb)SCH351591，N-(3，5-二氯-1-氧-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉酰胺， (cc)KF 19514，5-苯基-3-(3-吡啶基)甲基-3H-咪唑并(4，5-c)(1，8)-二氮雜萘-4(5H)-酮， (dd)AWD 12-281，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-(1-(4-氟芐基)-5-羥基-吲哚-3-基)乙醛酸酰胺， (ee)D 22888，1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5-丙基咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪酮， (ff)YM976，4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮， (gg)NVP-ABE171，4-(8-苯并[1，2，5]二唑基-5-基[1，7]二氮雜萘-6-基)-苯甲酸， (hh)CI-1044，N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫(1，4)二氮雜并-(6，7，1-hi)吲哚-3-基)煙酰胺)， (ii)SB 207499、c-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-環(huán)己烷羧酸， (jj)CC-100004、YM-64227、BAY 19-8004和GRC 3886， 及其常用鹽。
可提及的CysLT1和CysLT2受體拮抗劑包括abulukast、西那司特、伊拉司特、孟魯司特、泊比司特、普侖司特、硫魯司特、托魯司特、維魯司特、扎魯司特， (I)BAY-u9773
(II)MK571
及其常用鹽。可以提及的優(yōu)選的Cys LT受體拮抗劑包括孟魯司特。
可以提及的5-脂氧合酶抑制劑包括下述化合物。
(1)齊留通(同義詞A-64077，ABT 077，Zyflo)，記載于，例如，EP 0 279263，US 4,873,259，Int.J.Immunopharmacol.14，505(1992)，Br.J.Cancer 74，683(1996)和Am.J.Resp.Critical Care Med.157，Part 2，1187(1998)。


齊留通 (2)A-63162，記載于，例如，Anticancer Res.14，1951(1994)。

(3)A-72694.
(4)A-78773，記載于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 2，69(1993)。

(5)A-79175(A78773的R-對映體)，記載于，例如，Carcinogenesis 19，1393(1998)和J.Med.Chem.40，1955(1997)。

(6)A-80263。

(7)A-81834。

(8)A-93178
(9)A-121798，記載于，例如，211th Am.Chem.Soc.Meeting.211摘要。246.24 March 1996。
(10)阿曲留通(同義詞ABT-761和A-85761)，記載于，例如，Exp.Opin.Therap.Patents 5 127(1995)。

(11)MLN-977(同義詞LPD-977和CMI-977)，記載于，例如，Curt.Opin.Anti-Inflamm.& Immunomod.Invest.Drugs 1，468(1999)。這以及類似的化合物記載于US 5,703,093。

(12)CMI-947，記載于，例如，215th Am.Chem.Soc.Meeting.215摘要。MEDI 004，29 March 1998。這以及類似的化合物記載于US 5,792,776。

(13)CMI-568，記載于，例如，211th Am.Chem.Soc.Meeting.211摘要。205，24 March 1996。

(14)LDP 392(同義詞CMI 392)，記載于，例如，Pharmacol.Res.44，213(2001)。

(15)利奈他斯汀(同義詞林那司特、TMK 688、YM 257)，記載于，例如，Int.J.Immunopharmacol.22，123(2000)。


利奈他斯汀 (16)氯萘帕林(同義詞RS 43179)，記載于，例如，Pharm.Res.9，1145(1992)。


氯萘帕林 (17)LY-221068，記載于，例如，Ann.N.Y.Acad Sci.(Immunosuppressiveand Antiinflammatory Drugs)696，415(1993)。

(18)LY269415，記載于，例如，Agents and Actions 42，67(1994)。

(19)具有組胺H1受體拮抗劑活性的5-LO抑制劑記載于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.14，2265(2004)，例如下述化合物。

(20)BF-389
(21)BIL 226和BIL 357，記載于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.265，483(1993)。


(22)BU 4601A、BU 4601B和BU 4601C，記載于，例如，J.Antibiotics 46，705(1993)。



(23)BW 755C，記載于，例如，J.Pharm.Exp.Therap.277，17(1996)。

(24)BW-A4C，記載于，例如，Eur.J.Biochem.267，3633(2000)。

(25)BWB 70C，記載于，例如，Br.J.Pharmacol.108(Suppl)，186P(1993)。

(26)CBS 1108。

(27)CGS 26529，記載于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.2)147(1995)。

(28)CGS 25667、CGS 25997和CGS 25998，記載于，例如，J.Med.Chem.38，68(1995)。



(29)CGS-23885，記載于，例如，J.Med.Chem.36，3580(1993)。

(30)CI-986
(31)CT3(同義詞ajumelic acid、DMH-11C、HU 239)，記載于，例如，J.Med.Chem.35，3153(1992)。

(32)CV 6504，記載于，例如，Ann.Oncol.11，1165(2000)。

(33)達布非酮(同義詞CI-1004，PD 136095-0073)及其類似物，記載于，例如，Arthritis and Rheumatism 42(Suppl.)404(1999)，ibid 42(Suppl.)81(plus poster)(1999)和J.Med.Chem.37，322(1994)。


達布非酮 (34)多西苯醌(同義詞AA861)及其類似物，記載于，例如，Int.Arch.Allergy and Immunol.100，178(1993)和Biochim.Biophys.Acta 713，470(1982)。

(35)DuP 654，記載于，例如，J.Med.Chem.33，360(1990)。

(36)XA 547，記載于，例如，BTG International Inc.CompanyCommunication 15 Oct 1999和Bioorg.Med.Chem.3，1255(1995)。
(37)E-3040
(38)E 6080，記載于，例如，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.86，75(1994)。

(39)E 6700.
(40)Epocarbazolin A，一種從Streptomyces anulatus T688-8中分離出來的化合物并且記載于，例如，J.Antibiotics 46，25(1993)。

(41)ER 34122，記載于，例如，Inflamm.Res.47，375(1998)。

(42)ETH 615，記載于，例如，Exp.Dermatol.2，165(1993)。

(43)F 1322，記載于，例如，XV International Congress of Allergology andClinical Immunology(Suppl 2)325(1994)。

(44)Flezalastine(同義詞D 18024、IDB 18024)，記載于，例如，Allergy(Suppl.)47，47(1992)。

(45)氮斯汀，記載于，例如，Int.Arch.Allergy and Applied Immunol.90，285(1989)。


氮斯汀 (46)FPL 62064，記載于，例如，Agents and Actions 30，432(1990)。

(47)FR 110302，記載于，例如，Am.Rev.Resp.Dis.145，A614(1992)。

(48)HP 977和P 10294，記載于，例如，J.Med.Chem.39，246(1996)。

(49)P-8977
(50)HX-0835，記載于，例如，Rinsho Iyaku.11，1577 & 1587(1995)。

(51)HX-0836，記載于，例如，J.Med.Chem.36 3904(1993)。

(52)下述化合物，記載于Bioorg.Med.Chem.Lett.6，93(1996)。

(53)Icodulinium(同義詞CBS 113A，艾考度林)，記載于，例如，Arzneimittel-Forschung(Drug Research)39，1242 & 1246(1989)。

(54)KC-11404，記載于，例如，Eur.Resp.J.7(Suppl.18)，48(1994)。

(55)KC-11425
(56)KME 4.
(57)L 651392，記載于，例如，Adv.Prostaglandin，Thromboxane andLeukotriene Res.17，554(1987)。

(58)L 651896.
(59)L 652343.
(60)L 653150.
(61)L-656224，記載于，例如，J.Gastroenterol.Hepatol.11，922(1996)。

(62)L-702539，記載于，例如，J.Med.Chem.37，512(1994)。

(63)L-670630.
(64)L-691816，記載于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 2，683(1993)。

(65)L 699333，記載于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(66)L 739010。

(67)Lagunamycin，記載于，例如，J.Antibiotics 46，900(1993)。

(68)Licofelone(同義詞ML 3000)，記載于，例如，Eur.J.Pharm.453，131(2002)和J.Med.Chem.37，1894(1994)。

(69)PD 145246。

(70)R 840(同義詞S 26431)。

(71)R 68151，記載于，例如，Arch.Dermatol.128，993(1992)。

(72)R 85355，記載于，例如，Skin Pharmacol.9，307(1996)。

(73)REV 5901(同義詞PF 5901，Revlon 5901，RG 5901)，記載于，例如，J.Allergy Clin.Immunol.91，214(1993)。

(74)RWJ 63556，記載于，例如，214th Am.Chem.Soc.Nat.Meeting.摘要。MEDI 091(1997)。

(75)S 19812，記載于，例如，Mediators of Inflammation 8(Suppl.1)，134& 135(1999)。

(76)SC 45662，記載于，例如，J.Allergy and Clin.Immunol.89，208(1992)
(77)SC-41661A
(78)SCH 40120。

(79)SKF-86002
(80)SKF 104351和SKF 105809。


(81)SKF-107649，記載于，例如，J.Med.Chem.39，5035(1996)。

(82)T0757和T0799)，記載于，例如，Jap.J.Pharmacol.66，363(1994)。

(83)TA 270，記載于，例如，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.358(Suppl.2)737(1998)。

(84)他戈利嗪(同義詞AL 3264)，記載于，例如，Jap.J.Pharmacol.65，19(1994)和ibid.64(Suppl.1)，312(1994)

他戈利嗪 (85)替泊沙林(同義詞ORF 20485，RWJ 20485)，記載于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.271，1399(1994)。


替泊沙林 (86)UPA 780，記載于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.3)，273(1995)。

(87)VUFB 19363.
(88)VZ 564，記載于，例如，Arzneimittel-Forschung(Drug Research)25，155(1995)。

(89)下述化合物，記載于J.Med.Chem.40，819(1997)。

(90)WAY 120739.
(91)WAY 121520，記載于，例如，Agents and Actions 39(Spec.issue C1)C30(1993)和Exp.Opin.Invest.Drugs 6，279(1997)。

(92)WAY-126299A，記載于，例如，Inflamm.Res.44(Suppl.2)，170(1995)。

(93)WAY-125007，記載于，例如，WO 04/004773
(94)WHIP 97，記載于，例如，216th Am.Chem.Soc.Nat.Meeting.摘要。MEDI 363(1998)。

(95)WY 28342，記載于，例如，J.Med.Chem.38，1473(1995)。

(96)WY 50295(WY 49232的S-對映體)，記載于，例如，Eur.J.Pharmacol.236，217(1993)。

(97)ZD 2138(同義詞ICI D 2138)，記載于，例如，Asthma 95Theoryto Treatment 15(1995)和Trends in Pharm.Sci.13，323(1992)。

(98)ZM 230487(同義詞ICI 230487)，記載于，例如，Inpharma 660，9(1994)。

(99)ZD 4007和ZD 4407，記載于，例如，EP 0 623 614。

(100)ZD 7717，記載于，例如，EP 0 462 813。

(101)ZM-216800
(102)CJ-12，918及其類似物，記載于，例如，Bioorg.Med.Chem.11，3879(2003)。

(103)在Bioorg.Med.Chem.Lett.12，779(2002)中描述為混合的5-LO/COX-2抑制劑的化合物，如下述化合物。

(104)AKBA(乙?；?11-酮-β-乳香脂酸)，記載于，例如，Br.J.Pharmacol.117，615(1996)和Eur.J.Biochem.256，364(1998)。

(105)在Eur.J.Med.Chem.22，147(1997)和Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)35，1260(1985)中描述為雙重5-LO和COX抑制劑的化合物，例如2-乙?；绶?2-噻唑基腙(CBS-1108)和N-苯基benzamidrazone。


2-乙?；绶?2-噻唑基腙

N-苯基benzamidrazone (106)乳香(從Boswellia serrata獲得的提取物)，記載于，例如，F(xiàn)ifthChemical Congress of North America，Abstract 01/1351(1997)和ibid.Abstract01/1350(1997)。
(107)2，4，6-三碘苯酚，在例如，US 5,985,937中描述為5-LO抑制劑。
(108)煙拉文，記載于，例如，Curr.Opin.Invest.Drugs 4，83(2003)。


煙拉文 (109)替尼達普，記載于，例如，EP 0 156 603，US 4,556,672，ArthritisRheum.31，Suppl.S52(1988)和P.Katz et al.，ibid.S52。


替尼達普 (110)在J.Med.Chem.39，3938(1996)，中描述為5-LO抑制劑的環(huán)狀酰肼如菲尼酮、1-苯基-2H-四氫噠嗪-3-酮和1-苯基全氫-1，2，4-四氫吡嗪-3-酮、

菲尼酮

1-苯基-2H-四氫噠嗪-3-酮

1-苯基全氫-1，2，4-四氫吡嗪-3-酮 (111)ICI 207968，記載于，例如，J.Med.Chem.34，1028(1991)。

(112)ICI 211965以及其他的(甲氧基烷基)噻唑，記載于，例如，J.Med.Chem.34，2176(1991)。

(113)記載于J.Med.Chem.32，1006(1989)的2，3-二氫-5-苯并呋喃醇，如下述化合物。

(114)記載于Bioorg.Med.Chem.11，4207(2003)中的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物，如特丁非隆、R-830和S2474。


特丁非隆

(115)在J.Med.Chem.41，1112(1998)中描述為5-LO/COX-2抑制劑的7-叔丁基-2，3-二氫-3，3-二甲基苯并呋喃，如PGV-20229.
(116)在Eur.J.Med.Chem.35，1897(2003)中描述為雙重5-LO/COX抑制劑的化合物，如下述化合物。

(117)堆心菊內(nèi)酯，一種從Asteraceae科的數(shù)種植物種中分離得到的倍半萜烯內(nèi)酯，記載于，例如Biochem.Pharm.62，903(2001)。
(118)AS-35，(9-[(4-乙酰基-3-羥基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)，記載于，例如，Int.J.Immunopharmacol.22，483(2000)。

(119)雙對烯丙墓苯酚，記載于，例如，Planta Medica 65，222(1999)。


雙對烯丙墓苯酚 (120)和樸酚，從中草藥中提取得到的，并且記載于，例如，Arch.Allergyand Immunol.110，278(1996)。


和樸酚 (121)去氧大黃酚。


去氧大黃酚 (122)E-3040。

(123)Flobufen，記載于，例如，Chirality 16，1(2004)。

(124)YPE-01，記載于，例如，Eur.J.Pharmacol.404，375(2000)。

(125)BW-A137C
(126)LY-233569
(127)PD-138387
(128)SB-210661
(129)DuP-983
(130)BTS-71321
(131)Piripost，記載于，例如，Toxicon.24，614(1986)。
(132)MK-866，記載于，例如，Eur J Pharmacol 205，259(1991)。
(133)UCB 62045，記載于，例如，Chest 123，371S(2003)。
(134)ONO-LP-049，記載于，例如，J.Immunol.140，2361(1988)。
(135)3323W，L-697198，L-7080780，F(xiàn)R-122788，CMI-206，F(xiàn)PL-64170和PD-089244 及其常用鹽。優(yōu)選的5-脂氧合酶抑制劑包括齊留通或者，更具體地氮斯汀。
可以提及的其他的特定的5-LO抑制劑包括那些記載于評論文章Prog.Med.Chem.，G.P.Ellis和D.K.Luscombe，Elsevier 29，1(1992)和J.Med.Chem.14，2501(1992)中的化合物。
可以提及的特異的FLAP抑制劑包括下述化合物。
(a)L-674，573以及相關(guān)的FLAP抑制劑(例如L-655，238)，記載于，例如，Mol.Pharmacol.40，22(1991)。

(b)L-674，636，記載于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(c)L-689，037及其光親和類似物[125I]-669，083和[125I]-691，678，記載于，例如，Mol.Pharmacol.41，267(1992)。

(d)L-705，302，記載于，例如，J.Med.Chem.38，4538(1995)。

(e)MK-886(同義詞L663536，MK 0886)，記載于，例如，US 5,081,138，Am.Rev.Resp.Dis.147，839(1993)，Eur.J.Pharmacol.267，275(1994)，TheSearch for Anti-Inflammatory Drug.233(1995)Eds.V.J.Merluzzi和J.Adams，Boston，Birkhuser。

(f)結(jié)構(gòu)上類似于MK-886的化合物，記載于，例如，WO 93/16069，US5,308,850和WO 94/13293。
(g)喹夫拉朋(同義詞MK-591，L 686708)，記載于，例如，J.Physiol.Pharmacol.70，799(1992)和J.Lipid Mediators 6，239(1993)。

(h)BAY X 1005，記載于，例如，Thorax 52，342(1997)。

(i)BAY Y 105，記載于，例如，Arthritis and Rheumatism 39，515(1996)和Drug & Market Devel.7，177(1996)。

(j)VML 530(同義詞ABT 080)，記載于，例如，Pharmacologist 39，33(1997)
及其常用鹽。
可以提及的LTA4水解酶抑制劑包括下述化合物。
(A)在US 5,455,271和WO 94/00420中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如

以及
(B)在J.Med.Chem.36，211(1993)和J.Am.Chem.Soc.114，6552(1992)中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，如下述化合物。

(C)可以利用WO 00/50577的權(quán)利要求24的方法確認的化合物。
(D)在US 6,506,876中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，如SC-56938。

(E)SC-56938的類似物，記載于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.12，3383(2002)。
(F)在US 5,719,306中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如
(G)在WO 96/11192中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如
(H)在US 6,265,433和WO 98/40364中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如

以及
(I)在US 6,506,876和WO 96/10999中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如

以及
(J)在WO 98/40370中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如

以及
(K)在WO 98/40354中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物， (L)在EP 0 360 246中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物(3-環(huán)氧乙烷基苯甲酸)，例如
(M)20，20，20-三氟白三烯B4衍生物，記載于，例如，JP 01211549 A2，如下述化合物。

(N)在EP 1 165 491和WO 00/059864中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，如2-氨基-6-(4-芐基苯氧基)己酸
(O)在US 6,436,973和WO 00/017133中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，如(2S，3R)-2-氨基-3-(芐氧基)丁烷-1-硫醇
(P)在Bioorg.Med.Chem.3，969(1995)中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物，例如
(Q)在DE 4121849 A1中描述為LTA4水解酶抑制劑的[4-(ω-芳基烷基)苯基]鏈烷酸化合物，例如
(R)在DE 4118173 A1中描述為LTA4水解酶抑制劑的化合物芳烷基噻吩基鏈烷酸酯，例如
(S)在DE 4118014 A1中描述為LTA4水解酶抑制劑的ω-[(4-芳烷基)噻吩-2-y1]鏈烷酸酯，例如
(T)在J.Med.Chem.35，3156(1992)中描述為LTA4水解酶抑制劑，如RP64966
(U)結(jié)構(gòu)上類似于RP66153的化合物并且記載于J.Med.Chem.35，3170(1992)。
(V)在DE 4314966 A1中描述為LTA4水解酶抑制劑的2-羥基苯基-取代的異唑，例如
(W)苯丁抑制素，記載于，例如，J.Nat.Cancer Institute 95，1053(2003)。

(X)SC-22716(1-[2-(4-苯基苯氧基)乙基]吡咯烷)，記載于，例如，J.Med.Chem.43，721(2000)。

(Y)SC57461A，記載于，例如，J.Med.Chem.45，3482(2002)和Curr.Pharm.Design 7，163(2001)。

(Z)在Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1137(2003)中描述為LTA4水解酶抑制劑的咪唑并吡啶以及嘌呤。
(AA)卡托普利，記載于，例如，F(xiàn)ASEB Journal 16，1648(2002)。


卡托普利 (AB)在WO 99/40910中描述為LTA4水解酶抑制劑的異羥肟酸衍生物，例如
(AC)AB5366，記載于，例如，JP 11049675 A2。
(AD)SA6541，記載于，例如，WO 96/27585，Life Sci.64，PL51-PL56(1998)和Eur.J.Pharmacol.346，81(1998)。

(AE)在JP 10265456 A2中描述為LTA4水解酶抑制劑的包含N-巰基?；彼岬幕衔?，例如
(AF)兩性霉素B，記載于，例如，Prostaglandins，Leukotrienes andEssential Fatty Acids 58，105(1998)。


兩性霉素B (AG)14，15-脫氫白三烯A4，記載于，例如，Biochem.J.328，225(1997)。
(AH)8(S)-氨基-2(R)-甲基-7-氧代壬酸，由Streptomyces diastaticus產(chǎn)生并且記載于，例如，J.Natural Products 59，962(1996)。


8(S)-氨基-2(R)-甲基-7-氧代壬酸 (AI)包含異羥肟酸的肽凱拉托芬，記載于，例如，Bioorg.Med.Chem.Lett.5，2517(1995)。
(AJ)在Bioorg.Med.Chem.3，1405(1995)中描述為LTA4水解酶抑制劑的氨基羥肟酸，例如
(AK)在J.Pharmacol.Exp.Therap.275，31(1995)中描述為LTA4水解酶抑制劑的α-酮基-β-氨基酯和硫代胺。
(AL)在JP 05310668 A2中描述為LTA4水解酶抑制劑的N-(苯基丁?；?亮氨酸
及其常用鹽。
可以提及的其他的特異的LTA4水解酶抑制劑包括記載于評論文章Curr.Pharm.Design 7，163(2001)和Curr.Med.Chem.4，67(1997)中的那些。
可以提及的LTB4受體(例如BLT1)拮抗劑包括下述化合物。
(i)在US 6,291,530中描述為LTB4受體拮抗劑的化合物，如(E)-[5-(2-二乙基氨基甲?；?1-甲基乙烯基)-2-(2，6-二氟-芐氧基)苯氧基]乙酸
(ii)在US 2002/0128315中描述為LTB4受體拮抗劑的化合物，如4-(4-苯基哌啶基甲基)苯甲酸4-脒基苯基酯和4-(2-苯基咪唑基甲基)苯甲酸4-脒基苯基酯

以及
(iii)在US 2004/0053962中描述為LTB4受體拮抗劑的化合物，如2-(2-丙基-3-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯氧基)苯甲酸
(iv)BIIL，記載于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.297，458(2001)和WO 02/055065。

(v)CP 105696和CP 195543，記載于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.285，946(1998)。


(vi)LY 210073
(vii)LY 223982(同義詞CGS 23131，SKF 107324)。

(viii)LY 255283(同義詞CGS 23356，LY 177455)，記載于，例如，Eur.J.Pharmacol.223，57(1992)。

(ix)LY 292728。

(x)LY 293111(同義詞VML 295)，記載于，例如，Drugs of the Future 21，610(1996)，Clin.Cancer Res.8，3232(2002)和WO 01/085166。

(xi)LTB 019. (xii)莫西盧班(同義詞CGS 25019C)，記載于，例如，Exp.Opin.Therap.Patents 5，127(1995)。


莫西盧班 (xiii)Olopatidine(同義詞allelock，ALO 4943A，KW 4679，Patanol)，記載于，例如，Drugs of the Future 18，794(1993)。

(xiv)ONO 4057(同義詞LB 457)，記載于，例如，Gastroenterology 110(Suppl.)，110(1996)。

(xv)昂唑司特(同義詞BIRM 270)，記載于，例如，J.Pharm.Exp.Therap.271，1418(1994)。

(xvi)PF 10042，記載于，例如，Eur.J.Pharmacol.-EnviromentalToxicology and Pharmacology Section 293，369(1995)。

(xvii)RG 14893，記載于，例如，Pharmacologist 34，205(1992)。

(xviii)RO 254094，記載于，例如，ISSX Proceedings 6，232(1994)。

(xix)RP 66153。

(xx)RP 66364。

(xxi)RP 69698.
(xxii)SB 201146，記載于，例如，Thorax 53，137(1998)。

(xxiii)SB 201993，記載于，例如，J.Med.Chem.36，2703(1993)。

(xxiv)SC 41930，記載于，例如，J.Pharmacol.Exp.Therap.269，917(1994)。

(xxv)SC 50605。

(xxvi)SC 51146。

(xxvii)SC 53228，記載于，例如，Inflammation Res.44(Suppl.2)，143(1995)。

(xxviii)替可盧班(同義詞SB 209247)，記載于，例如，Adv.ProstaglandinThromboxane and Leukotriene Res.23，275(1995)。


替可盧班 (xxix)U 75302(同義詞U 75485，U 77692，U 78489)，記載于，例如，Adv.Prostaglandin Thromboxane and Leukotriene Res.23，275(1995)。

(xxx)VM 301(同義詞OAS 1000，pseudopterosin A甲基醚)，記載于，例如，Inflammation Res.44，(Suppl.3)268(1995)。
(xxxi)ZD 158252，記載于，例如，Inpharma 1094，9(1997)。
(xxxii)ZK 158252，記載于，例如，Inpharma 1094，9(1997)。

(xxxiii)U-75509，記載于，例如，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，Mar 11[Epub ahead of print]。
(xxxiv)CP-105，696，記載于，例如，Br.J.Pharmacol.139，388(2003)。
(xxxv)LY293111，記載于，例如，Clin.Cancer Res.8，3232(2002)及其常用鹽。
可提及的H1組胺受體拮抗劑包括阿伐斯汀、阿利馬嗪、anatazoline、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、巴米品、貝他斯汀、溴馬秦、bromopheniramine、布克力嗪、卡比沙明、氯環(huán)嗪、氯吡拉敏、chlorophenamine、桂利嗪、氯馬斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、賽克力嗪、賽庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、homochlorocyclizine、羥嗪、異西噴地、levocarbastine、loratidine、mebhydroline、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奧洛他定、奧沙米特、奧索馬嗪、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻噸、pipinhydrinate、異丙嗪、丙酰馬嗪、奎非那定、ruputadine、司他斯汀、特酚偽麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齊拉敏、托普帕敏、trimethobenzamine、曲吡那敏、曲普利啶和曲托喹啉及其常用鹽。
活性成分可聯(lián)合使用。
可將抗炎和/或抗組胺活性成分的任何可藥用鹽及其自由堿形式用于制造本發(fā)明組合物。優(yōu)選的鹽包括乙酸鹽、丙酮酸鹽、鋁鹽、銨鹽、精氨酸鹽、溴鹽、丁酸鹽、鈣鹽、氯鹽、膽堿鹽、枸櫞酸鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、二丙酸鹽、雙羥萘酸鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、甲酸鹽、富馬酸、fuoratesalts、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、咪唑鹽、乳酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、葡甲胺鹽、甲磺酸鹽、嗎啉鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、丙酸鹽、鈉鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、對甲苯磺酸鹽、三乙醇胺鹽、三乙胺鹽、戊酸鹽等和/或如“Handbook of Pharmaceutical Salts”，Eds.Stahl and Wermuth，Wiley，2002，Chapter 12中所述的鹽。
可用于制備本發(fā)明組合物的抗炎和/或抗組胺活性成分或其鹽的量可由醫(yī)師或技術(shù)人員根據(jù)最適于個體患者的量來確定。其可以根據(jù)所用活性成分的性質(zhì)、受治療的疾病的嚴重程度和受治療的具體患者的種類、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能和反應(yīng)而改變。然而，優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包括以自由堿形式計算含量為約0.1mg/mL至約200mg/mL的抗炎劑和/或抗組胺劑或其鹽。
活性成分可存在的總量可足以提供適于施用活性成分的單位劑量藥物的每日劑量。例如，所述每日劑量可為約20μg至約200mg。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解本發(fā)明組合物可以一種或多種給藥方式，每日給藥一次或多次來提供前述的每日劑量。優(yōu)選的范圍包括約0.1mg/mL至約100(例如，約70)mg/mL以及更優(yōu)選為約0.2mg/mL至50mg/mL。
上述劑量為一般劑型的實例；當然，可存在具有較高或較低劑量范圍的個例，這些劑量都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語″脂質(zhì)體″為本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，包括由極性脂質(zhì)雙層的一個或多個同心球組成的結(jié)構(gòu)，所述雙層由水或緩沖水溶液隔室分離。
脂質(zhì)體可以由多種方法制備，使用溶劑、減壓、兩相系統(tǒng)、冷凍干燥、超聲處理等，例如在Liposome Drug Delivery Systems，Betageri G V等人。Technomic Publishing AG，Basel，Switzerland，1993中描述的，該文獻中公開的有關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。
術(shù)語″極性脂質(zhì)″為技術(shù)人員可以理解的，包括具有極性頭部基團(polarhead-group)和兩個脂肪酸殘基的任意脂質(zhì)，其能形成脂質(zhì)體。
極性脂質(zhì)，例如下文描述的那些，可以是天然和/或合成/半合成來源的。在本發(fā)明組合物中，也可使用天然的和合成的/半合成的極性脂質(zhì)的混合物。
因此，在本發(fā)明組合物中使用的極性脂質(zhì)可以基于例如磷脂，尤其是磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)或其混合物。
在本發(fā)明組合物中使用的磷脂包含極性或非極性基團，其連接到載有羥基的主鏈實體例如甘油上。
磷脂也可由通式I來表示
其中R1和R2獨立地表示具有7至23個碳原子、優(yōu)選11至1 9個碳原子的飽和的或不飽和的(例如鏈烯基)的支鏈或直鏈烷基；R3表示酰胺或酯結(jié)合基，如 -CH2-CH(OH)-CH2OH(磷脂酰甘油)， -CH2-CH2-N(CH3)3(磷脂酰膽堿)， -CH2-CH2-NH2(磷脂酰乙醇胺)， -H(磷脂酸)，或 -CH2-CH(NH2)-COOH(磷脂酰絲氨酸)。
所述磷脂可以是天然來源的。天然來源的磷脂優(yōu)選得自不同來源的植物源(例如油菜籽、向日葵等，或，優(yōu)選大豆)和動物源(例如蛋黃、牛奶等)的膜脂質(zhì)。來自大豆的磷脂，主要的植物磷脂源，通常得自由脫膠法精煉粗大豆油中的副產(chǎn)物(即卵磷脂)。卵磷脂可進一步使用其它的物理單元操作(physical unit operations)來處理和純化，例如分餾法和/或色譜法。其它的磷脂也可通過擠壓多種適宜的種子和谷粒，然后通過溶劑提取，接著按上述方法處理得到。可提及的天然來源的磷脂包括例如以商品名Lipoid S75、Lipoid S100和Lipoid S75-3N(Lipoid GmbH，Germany)出售的那些，其全部為在大豆中發(fā)現(xiàn)的幾種不同磷脂的混合物。
所述磷脂可以是合成或半合成來源的(即，由化學(xué)合成制備)。例如，可采用多步化學(xué)合成方法，以得到主要的磷脂中間體1，2-二?；视?，來自(S)-1，2-亞異丙基甘油，后者提供了以磷脂為特征的甘油主鏈。當將相應(yīng)的極性頭部基團經(jīng)由化學(xué)合成連接到1，2-二?；视椭虚g體，則可得到1，2-二乙酰化的磷脂。然而，通常在多個步驟中使用的甘油和脂肪酸的來源可以是天然來源和合成來源。可提及的合成的和/或半合成的磷脂包括二月桂基磷脂酰膽堿(dilaurylphosphatidylcholine，DLPC)、二肉豆蔻基磷脂酰膽堿(dimyristolphosphatidylcholine，DMPC)、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二月桂酰基磷脂酰甘油(dilaurylphosphatidylglycerol，DLPG)、二肉豆蔻基磷脂酰甘油(dimyristolphosphatidylglycerol，DMPG)、二油酰基磷脂酰膽堿(dioleoylphosphatidylcholine，DOPC)和二油?；字８视?dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。
極性脂質(zhì)也可包括糖脂(glycolipid)，或更優(yōu)選由糖脂組成。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語″糖脂″指包含一個或多個單糖殘基的化合物，所述殘基通過糖苷鍵鍵合到疏水性部分，例如?；视汀⑶拾被蓟蛏窠?jīng)酰胺(N-?；手?。
糖脂可以是糖基甘油脂質(zhì)(glycoglycerolipid)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語″糖基甘油脂質(zhì)″指包含一個或多個甘油殘基的糖脂。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，糖基甘油脂質(zhì)包括半乳糖甘油脂或由半乳糖甘油脂組成，更優(yōu)選為通式II的二半乳糖二?；视停?
其中R1和R2為上文定義的。
所述糖脂也可以是鞘糖脂(glycosphingolipid)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″鞘糖脂″指包含至少一個單糖殘基和鞘氨基醇或神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)。因此，該術(shù)語可包括中性鞘糖脂，如單和低聚鞘糖脂以及低聚和更優(yōu)選的單糖基神經(jīng)酰胺。該術(shù)語還可包括酸性鞘糖脂，如sialoglycosphingolipids、uronoglycosphingolipids、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦?；侍侵?。所述的鞘糖脂可以是神經(jīng)酰胺、單己糖神經(jīng)酰胺、二己糖神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。優(yōu)選地，鞘糖脂為鞘磷脂或其衍生產(chǎn)物。所述鞘磷脂含量優(yōu)選為通過色譜法確定。鞘磷脂可以從奶中提取，優(yōu)選牛奶、腦、蛋黃或來自動物血的紅細胞，所述動物優(yōu)選羊。為了避免疑惑，合成的和半合成的神經(jīng)鞘脂類也包括在本發(fā)明中。
替代性地，糖脂可以是糖磷脂酰肌醇。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語″糖磷脂酰肌醇″指包含將糖的糖苷鍵連接到磷脂酰肌醇的肌醇部分的糖脂。
優(yōu)選的糖脂包括二半乳糖二?；视?DGDG)。
優(yōu)選地，極性脂質(zhì)基于磷脂以及更優(yōu)選為得自大豆的的磷脂(例如，Lipoid S100、Lipoid S75或Lipoid S75-3N)。
優(yōu)選的極性脂質(zhì)(例如磷脂)為那些在水中可溶脹成可測定的程度的那些和/或能自發(fā)地形成脂質(zhì)體的那些。
如果極性(例如磷-)脂不能在水中自發(fā)地溶脹，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員則可認識到加入更大極性的、可溶脹的(例如磷-)脂例如陰離子(例如磷-)脂(例如磷脂酰甘油)，仍有可能得到脂質(zhì)體。
如果?；?鏈溶化；凝膠至液體結(jié)晶)的相變溫度低于水的凝固點，脂質(zhì)體形成可在高于約0℃(例如室溫)下進行。
無論使用哪一種極性脂質(zhì)物質(zhì)(或其組合)，本發(fā)明組合物的制備中可使用的脂質(zhì)的適宜總量/濃度為約10mg/mL至約120mg/mL。可提及的本發(fā)明組合物包括如下那些當極性脂質(zhì)包括磷脂(無論是與另一種脂質(zhì)還是與其它的組合)時，組合物中磷脂的量為約10(例如約17，例如約20)mg/mL至約120mg/mL，更優(yōu)選為約25(例如約35)mg/mL至約100(例如約70，例如約50，例如約40)mg/mL?？商峒暗牡湫头秶s25(例如，27)mg/mL至約50mg/mL(例如45或更優(yōu)選35mg/mL)。此外，磷脂總量(當極性脂質(zhì)包括磷脂時)優(yōu)選為約10mg至約80mg(如約17(例如20)mg至約70(例如40)mg)。
本發(fā)明組合物也可包含抗氧劑，如α-生育酚、抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、枸櫞酸、富馬酸、蘋果酸、一硫代甘油、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、酒石酸或維生素E。優(yōu)選的抗氧化劑包括丁羥甲苯、α-生育酚、抗壞血酸和丁羥茴醚。
根據(jù)本發(fā)明，可使用螯合劑來減少催化氧化磷脂和/或活性成分的金屬離子。有用的螯合劑的實例為乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(例如，EDTA鈉鹽或鉀鹽)、乙二胺三乙酸和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。也可使用其它試劑來保護本發(fā)明組合物，特別地，此處可存在的任意不飽和的脂肪酸都可以防止氧化。優(yōu)選的螯合劑包括EDTA及其鹽。
本發(fā)明組合物可包括一或多種防腐劑。通常用于液體藥物組合物的防腐劑的實例為氯芐烷銨、苯甲酸、丁羥茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。優(yōu)選的防腐劑包括氯芐烷銨。其它防腐劑可提及的包括山梨酸。
為了使本發(fā)明組合物保留在其應(yīng)用部位，其也可包括增粘劑如，例如親水性聚合物比如聚乙二醇或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和/或纖維素衍生物比如羥丙甲基纖維素。增粘劑也可起保護性膠體的作用，以在給藥前實際上穩(wěn)定本發(fā)明組合物。優(yōu)選的保護性膠體包括羥丙甲基纖維素以及更優(yōu)選聚乙二醇。
本發(fā)明組合物也可包括調(diào)味劑(例如檸檬、薄荷腦或歐薄荷粉末)和/或甜味劑(例如新橙皮苷)。
本發(fā)明組合物也可包含張力調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、氯化鉀、甘油、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇等。
任選的添加劑，包括緩沖液、防腐劑、增粘劑、抗氧劑、張力調(diào)節(jié)劑和螯合劑，都可根據(jù)它們的特性和使用量來選擇，應(yīng)保證它們對脂質(zhì)體穩(wěn)定性的有害效果應(yīng)當保持至最小。對于給定的試劑而言，可通過技術(shù)人員理解范圍內(nèi)簡單的試驗來確定。然而，這些成分的適宜量為約0.01mg/mL至約10mg/mL。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含至少一種防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、緩沖液和/或增粘劑。任何/所有這些任選的添加劑的適宜量包括約0.02至約5(例如，約3)mg/mL(例如，約0.1至約2mg/mL)。
也提供制備本發(fā)明組合物的方法。我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可通過將極性脂質(zhì)直接溶脹在水介質(zhì)中，而不需要加入任何其它的通常需要的例如帶電荷的脂質(zhì)和/或表面活性劑等的賦形劑來制備脂質(zhì)體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括 (a)將(i)極性脂質(zhì)或混合物，其在水介質(zhì)中可溶脹，(ii)水相，與(iii)抗炎和/或抗組胺活性成分混合；以及 (b)均質(zhì)化制備。
上述步驟(a)中使用的水相包括水，或其中溶有其它物質(zhì)的水(即水溶液)。水溶液可包括例如，緩沖液(見后)。水溶液也可包括抗炎和/或抗組胺活性成分(即上述成分(iii))，此時將極性脂質(zhì)或其混合物加入上述步驟(a)中的抗炎和/或抗組胺活性成分的水溶液中。
優(yōu)選地，上述方法的步驟(a)在合適的攪動(例如攪拌)條件下完成。
優(yōu)選地，例如在上述步驟(b)的均質(zhì)化之前通過加入酸或堿(例如，合適濃度(例如，1M)的鹽酸和/或氫氧化鈉)將制劑的pH調(diào)節(jié)至預(yù)期值約pH4(例如4.0)至約pH 8(例如8.0)內(nèi)，優(yōu)選約pH 5(例如5.0)至約pH 7(例如7.0)。
優(yōu)選地，例如在上述步驟(b)的均質(zhì)化之前和/或上述pH調(diào)節(jié)步驟之后，將水、鹽溶液或緩沖溶液加入制劑，得到預(yù)期的最終的批體積。
如果和合適時，可以在上述方法的合適階段用氮氣或氬氣將溶液/液體脫氣。
在本發(fā)明的上下文中，脂質(zhì)可以是在水介質(zhì)中可溶脹的，如果將其與這樣的介質(zhì)接觸，其可溶脹至可測定的程度。
優(yōu)選地，在加入脂質(zhì)之前，可將緩沖液加入到藥物的水溶液中(和/或可將藥物加入到緩沖水溶液中)。
本發(fā)明的脂質(zhì)體形成通過下述方法促進通過極性脂質(zhì)在水中自發(fā)性溶脹，形成具有最高約35％重量的或更高的(取決于極性脂質(zhì)性質(zhì))的水含量的層狀液體結(jié)晶相。根據(jù)使用的脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物和其它條件，當給這種層狀相中加入過量水時，可得到這種脂質(zhì)體的自發(fā)性形成(spontaneousformation)。如果沒有得到自發(fā)性形成，該脂質(zhì)體的制備可通過在過量水中對層狀的液體-結(jié)晶相進行機械分散步驟(即上述方法的均質(zhì)化步驟(b))來實現(xiàn)。
均質(zhì)化/分散方法包括強力機械混合或高速勻漿，例如通過UltraTurrax(Jankel & Kühnke，Germany)的方法。也可進行振搖、渦旋和滾動，其作為上述方法的均質(zhì)化步驟的部分。
本發(fā)明的脂質(zhì)體的均勻粒徑分布可以是預(yù)期的，并可通過從孔徑為約100nm的膜濾器擠壓得到，所述膜濾器例如由聚碳酸酯制備。膜濾器可購自Avestin Inc.，Canada。
優(yōu)選地，當脂質(zhì)體分散液經(jīng)過使用適宜的均質(zhì)化器(Rannie APV，type7.30 VH，Rannie AS，Denmark)高壓均質(zhì)化約4至約8(例如7，例如6)次時，可得到減小的平均脂質(zhì)體粒徑和狹窄的脂質(zhì)體粒徑分布，均質(zhì)化例如在約300bar至約1000bar，例如在約400bar至約900bar，例如約500至約800bar。
我們發(fā)現(xiàn)存在某種活性成分可導(dǎo)致脂質(zhì)體粒徑的減小。較小的脂質(zhì)體通常是有利的，因為其實際上更穩(wěn)定，并且由于它們的更高的表面積/體積比率，它們更易被粘膜吸收。
我們優(yōu)選本發(fā)明組合物中脂質(zhì)體的直徑小于約200nm(例如約40至約100nm)，其通過例如下文描述的激光衍射或動態(tài)光散射測定。
此外，制備本發(fā)明組合物的上述方法通常不需要使用有機溶劑例如氯仿或二氯甲烷進行常規(guī)處理。然而，如果使用兩種或多種膜脂質(zhì)，在加入水性溶劑之前用有機溶劑處理它們是適宜和/或必要的。例如，可以將脂質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑或溶劑混合物中，例如氯仿或氯仿/甲醇。然后可將該溶液儲存在圓底燒瓶的表面，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。然后可將過量的包含藥物的緩沖水溶液加入到干燥的脂質(zhì)薄膜，之后使其溶脹形成脂質(zhì)體。在其它情況下，如果活性成分明顯不能溶于水和/或磷脂，可能有必要在加入水相之前將其和磷脂溶于有機溶劑。此外，在加入水相之前可將有機溶劑去除(例如，在真空中)。
本發(fā)明組合物可用于治療對已知有關(guān)的活性成分有效的任何適應(yīng)癥，例如特別是為Martindale“The Complete藥Reference”，34th Edition，RoyalPharmaceutical Society(2005)中所列出的那些討論的活性成分針對的適應(yīng)癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供治療炎性疾病(和/或偏頭痛或疼痛(例如，急性疼痛)，視情況而定)的方法，包括給藥患有或易于患那種疾病的人藥物有效量的本發(fā)明組合物。
為避免疑惑，“治療”包括病癥的治療治療和癥狀療法、預(yù)防或診斷。
雖然本發(fā)明組合物可通過任何已知的途徑使用，包括腸胃外、局部使用和/或口服，通?？赏ㄟ^透膜的方式給藥，更具體地。經(jīng)鼻、眼以及肺部給藥。例如，本發(fā)明的組合物可以通過鼻腔噴霧劑、滴鼻劑和/或滴眼劑的方式給藥。也可以通過噴霧法將本發(fā)明的組合物以微粉霧施藥給肺。對于鼻腔給藥而言，可使用適于制備水性脂質(zhì)體分散液噴霧的工藝水平裝置。
可根據(jù)標準的和/或可藥用的方法制備這些制劑。
當在本文的度(例如pH值、粒徑、溫度、壓力等)和量(例如組合物或組合物的組分中各個組分的數(shù)量、重量和/或濃度、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)內(nèi)部/外部的藥物比例、活性成分的絕對劑量等)內(nèi)容中使用詞“約”時，可理解為這樣的變量為大約為本文具體描述的數(shù)量，該數(shù)量可改變±10％，例如±5％，優(yōu)選±2％(例如±1％)。
本發(fā)明組合物，和用于它們的制劑的上述方法，具有前述的優(yōu)點。特別是，本發(fā)明組合物可減少用例如鼻腔給藥制劑通常觀察到的不適的副作用(尤其是刺激)的發(fā)生率。
本發(fā)明組合物易于制備，并能制成即刻使用形式的脂質(zhì)體基制劑，避免了給藥前重構(gòu)的需要。
本發(fā)明組合物也具有優(yōu)點它們可使用確定的藥物制備方法制備，并且使用的材料已被批準可用于食品或藥物或調(diào)節(jié)體質(zhì)的物質(zhì)。
本發(fā)明組合物也具有下述優(yōu)點與本領(lǐng)域已知的藥物組合物相比，無論用于治療鼻炎還是用于治療其它疾病，它們可更有效、毒性更小、作用持續(xù)時間更長、藥效更強、產(chǎn)生的副作用更小、更容易被吸收和/或具有更好的藥動學(xué)特性，和/或具有其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)特性。
本發(fā)明可通過下述實施例來闡述。
通用方法。稱重和定容參照以下表格。在200mL容量瓶中，將無水枸櫞酸和固體氫氧化鈉溶于160mL水(總批體積的80％)中制備緩沖溶液。加入稱量的活性試劑，用磁性攪拌器攪拌溶解。單獨稱重磷脂，加入到溶液中。連續(xù)攪拌，至形成良好分散的混懸液，用1.0M NaOH和/或1.0M HCl調(diào)節(jié)pH至5.0±0.1。然后定容制劑的體積至200mL的終批體積。將制劑轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)化器(Rannie APV，type 7.30 VH，Rannie AS，Denmark)中，在500-800bar均質(zhì)化5個循環(huán)。然后從收集管中移出得到的組合物的等分試樣，轉(zhuǎn)移至玻璃瓶中。
使用上述步驟是為了制備下述實施例1至8列出的最終組合物。合適時，將成分的量適當放大(例如，在實施例1至8中，放大200倍)。實施例9的步驟單獨描述于下。
實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 商品化的鼻用抗組胺劑氮斯汀(注冊的商品名如Azelvin、Azosin、Astelin、Lastin和Rhinolast)使用下述的量和步驟制備。
1.將含有0.9mg/mL氮斯汀的160mL鼻用氮斯汀溶液(Lastin)轉(zhuǎn)入200mL容量瓶。
2.加入7g大豆磷脂(Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)，將混合物溶脹過夜。
3.加入更多的氮斯汀溶液將體積定容至200mL(見上述步驟1)。
4.檢查pH。
如上述一般步驟中所述，將溶液在800bar均質(zhì)化7個循環(huán)。
權(quán)利要求
1.一種治療炎性疾病的均質(zhì)的藥物組合物，包括抗炎和/或抗組胺活性成分、極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體，條件是活性成分不是西替立嗪。
2.權(quán)利要求1的組合物，其進一步包括能提供pH為約4至約pH 8的可藥用緩沖液。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中pH范圍為約pH5至約pH7。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其中緩沖液為磷酸鹽，枸櫞酸鹽或乙酸鹽緩沖液。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中緩沖液為磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸加堿鹽、枸櫞酸鈉鹽、枸櫞酸加堿鹽，乙酸鈉鹽或乙酸加堿鹽緩沖液。
6.權(quán)利要求2至5中任一項的組合物，其中緩沖液量的范圍為約1mg/mL至約30mg/mL。
7.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中活性成分為抗組胺劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中抗組胺劑選自阿伐斯汀、阿利馬嗪、anatazoline、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、巴米品、貝他斯汀、溴馬秦、bromopheniramine、布克力嗪、卡比沙明、氯環(huán)嗪、氯吡拉敏、chlorophenamine、桂利嗪、氯馬斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、賽克力嗪、賽庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、homochlorocyclizine、羥嗪、異西噴地、levocarbastine、loratidine、mebhydroline、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奧洛他定、奧沙米特、奧索馬嗪、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻噸、pipinhydrinate、異丙嗪、丙酰馬嗪、奎非那定、ruputadine、司他斯汀、特酚偽麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齊拉敏、tolpropaminr、trimethobenzamine、曲吡那敏、曲普利啶，曲托喹啉及其中任何化合物的可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1至6中任一項的組合物，其中活性成分為抗炎藥物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中抗炎藥物為甾體類。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中甾體類選自阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、地塞米松、戊酸二氟米松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟可龍、氟潑尼定、flurometholone、氟替卡松、哈西奈德、氫化可的松、甲潑尼龍、莫米松、潑尼松龍、利美索龍，曲安西龍及其中任何化合物的可藥用鹽。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中抗炎藥物為非甾體抗炎藥物。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中非甾體抗炎藥物為PDE4抑制劑。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中非甾體抗炎藥物為白三烯修飾物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中白三烯修飾物為5-脂氧合酶抑制劑。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中白三烯修飾物為FLAP抑制劑。
17.權(quán)利要求14的組合物，其中白三烯修飾物為CysLT拮抗劑。
18.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中極性脂質(zhì)是天然來源，合成/半合成來源或其混合物。
19.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中極性脂質(zhì)包括或由磷脂或磷脂混合物組成。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸中的一個或其混合物。
21.權(quán)利要求19或20的組合物，其中磷脂包括通式I表示的化合物，
其中R1和R2獨立地表示具有7至23個碳原子的飽和的或不飽和的支鏈或直鏈烷基；R3表示酰胺或酯結(jié)合基。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中酰胺或酯連接基團為-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3)3、-CH2-CH2-NH2，-H或-CH2-CH(NH2)-COOH。
23.權(quán)利要求19至22中任一項的組合物，其中磷脂包括源自大豆的膜脂質(zhì)。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中磷脂包括Lipoid S75，Lipoid S100和/或Lipoid S75-3N。
25.權(quán)利要求19至24中任一項的組合物，其中磷脂包括二月桂基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻基磷脂酰膽堿、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二月桂?；字８视?、二肉豆蔻基磷脂酰甘油、二油?；字Ｄ憠A和二油?；字８视汀?br> 26.權(quán)利要求1至18中任一項的組合物，其中極性脂質(zhì)包括或由糖脂或其混合物組成。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中糖脂包括糖基甘油脂質(zhì)。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中糖基甘油脂質(zhì)包括半乳糖甘油脂。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中糖基甘油脂質(zhì)包括通式II的二半乳糖甘油脂，
其中R1和R2如權(quán)利要求21所定義。
30.利要求26至29中任一項的組合物權(quán)，其中糖脂包括二半乳糖甘油脂。
31.權(quán)利要求26的組合物，其中糖脂包括鞘糖脂。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中鞘糖脂包括單鞘糖脂、低聚鞘糖脂、低聚糖基神經(jīng)酰胺、單糖基神經(jīng)酰胺、sialoglycosphingolipids、uronoglycosphingolipids、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦酰基鞘糖脂、神經(jīng)酰胺、單己糖神經(jīng)酰胺、二己糖神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、lysosphingomyelin、鞘氨醇或其混合物。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中鞘糖脂包括鞘磷脂或其衍生物。
34.權(quán)利要求26的組合物，其中糖脂包括糖磷脂酰肌醇。
35.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中組合物中極性脂質(zhì)的量為約10mg/mL至約120mg/mL。
36.權(quán)利要求1至25或35中任一項的組合物，其中組合物中磷脂的量為約17mg/mL至約70mg/mL。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中量為約20mg/mL至約40mg/mL。
38.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其進一步包括抗氧化劑。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、枸櫞酸、富馬酸、蘋果酸、一硫代甘油、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、酒石酸或維生素E。
40.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其進一步包括螯合劑。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中螯合劑為乙二胺四乙酸(和/或其鹽)、乙二胺三乙酸和/或二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。
42.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其進一步包括防腐劑。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中防腐劑為氯芐烷銨、苯甲酸、丁羥茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。
44.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其進一步包括增粘劑。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中增粘劑為聚乙二醇，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素。
46.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中脂質(zhì)體的直徑小于約200nm。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中直徑為約40nm至約100nm之間。
48.一種制備前述權(quán)利要求中任一項的組合物的方法，包括
(a)將(i)極性脂質(zhì)或混合物，其在水介質(zhì)中可溶脹，(ii)水相，與(iii)消炎和/或抗組胺活性成分混合；以及
(b)均質(zhì)化制備。
49.一種權(quán)利要求48要求的方法，其中將極性脂質(zhì)或其混合物加入上述步驟(a)中的抗炎和/或抗組胺活性成分的水溶液中。
50.權(quán)利要求48或49要求的方法，其中，在均質(zhì)化之前通過加入酸或堿將pH調(diào)至期望的值。
51.權(quán)利要求48至50任一項的方法，其中，在均質(zhì)化之前通過加入水、鹽水或緩沖溶液得預(yù)期的最終批體積。
52.權(quán)利要求51要求的方法(在權(quán)利要求50的基礎(chǔ)上)，其中水、鹽水或緩沖液的加入步驟在調(diào)pH步驟之后。
53.權(quán)利要求48至52任一項的方法，其中至少一種溶液/液體以氮氣和/或氬氣脫氣。
54.權(quán)利要求49至53任一項的方法，其中在加入磷脂之前，活性成分的水溶液的形成或者通過將緩沖液加入至活性成分的水溶液中，或?qū)⒒钚猿煞旨尤胫辆彌_水溶液中。
55.權(quán)利要求48至54任一項的方法，其中，如果使用極性脂質(zhì)混合物，以有機溶劑預(yù)處理。
56.權(quán)利要求48至54任一項的方法，其中，如果活性成分明顯不溶于水，以有機溶劑預(yù)處理(聯(lián)合使用脂質(zhì))。
57.權(quán)利要求48至56任一項的方法，其中均質(zhì)化步驟(b)包括強力機械混合、高速勻漿、振搖、渦旋和/或滾動。
58.權(quán)利要求48至57任一項的方法，其包括另外的減小脂質(zhì)體粒徑的步驟。
59.權(quán)利要求58要求的方法，其中減小粒徑的步驟包括擠壓通過濾膜。
60.權(quán)利要求48至56，58或59任一項的方法，其中勻質(zhì)化步驟和/或減小粒徑步驟包括高壓勻質(zhì)化。
61.藥物組合物，其獲取方法包括下述步驟或基本上由下述步驟組成
(a)將(i)極性脂質(zhì)或混合物，其在水介質(zhì)中可溶脹，(ii)水相，與(iii)消炎和/或抗組胺活性成分混合；以及
(b)均質(zhì)化制備。
62.權(quán)利要求61的組合物，其中，在制備中將極性脂質(zhì)或其混合物加入上述步驟(a)中的抗炎和/或抗組胺活性成分的水溶液中。
63.權(quán)利要求61或62的組合物，其中，在均質(zhì)化之前通過加入酸或堿將pH調(diào)至期望的值。
64.權(quán)利要求61至63中任一項的組合物，其中，在均質(zhì)化之前通過加入水、鹽水或緩沖溶液得預(yù)期的最終批體積。
65.權(quán)利要求64(在權(quán)利要求63的基礎(chǔ)上)的組合物，其中水、鹽水或緩沖液的加入步驟在調(diào)pH步驟之后。
66.權(quán)利要求61至65中任一項的組合物，其中至少一種溶液/液體以氮氣和/或氬氣脫氣。
67.權(quán)利要求62至66中任一項的組合物，其中在加入磷脂之前，活性成分的水溶液的形成或者通過將緩沖液加入至活性成分的水溶液中，或?qū)⒒钚猿煞旨尤胫辆彌_水溶液中。
68.權(quán)利要求61至67中任一項的組合物，其中，如果使用極性脂質(zhì)混合物，以有機溶劑預(yù)處理。
69.權(quán)利要求61至67中任一項的組合物，其中，如果活性成分明顯不溶于水，以有機溶劑預(yù)處理(聯(lián)合使用脂質(zhì))。
70.權(quán)利要求61至69中任一項的組合物，其中，均質(zhì)化步驟(b)包括強力機械混合、高速勻漿、振搖、渦旋和/或滾動。
71.權(quán)利要求61至70中任一項的組合物，其包括另外的減小脂質(zhì)體粒徑的步驟。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中減小粒徑的步驟包括擠壓通過濾膜。
73.權(quán)利要求61至69，71或72中任一項的組合物，其中，勻質(zhì)化步驟和/或減小粒徑步驟包括高壓勻質(zhì)化。
74.權(quán)利要求1至47，或61至73中任一項的組合物，用于醫(yī)學(xué)。
75.一種治療炎性疾病的方法，包括將權(quán)利要求1至47，或61至73中任一項的組合物施用于罹患或易患該病的患者。
76.權(quán)利要求1至47，或61至73中任一項的組合物在制備治療炎性疾病的藥物中的用途，該治療包括將組合物施用于罹患或易患該病的患者。
77.權(quán)利要求75要求的方法，或權(quán)利要求76要求的用途，其中炎性疾病為鼻炎。
78.權(quán)利要求75要求的方法，或權(quán)利要求76要求的用途，其中炎性疾病為哮喘。
79.權(quán)利要求75要求的方法，或權(quán)利要求76要求的用途，其中炎性疾病為炎性痛。
80.權(quán)利要求75或77至79任一項的方法，或權(quán)利要求76或77至79要求的用途，其中組合物為經(jīng)鼻腔給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病的均質(zhì)的藥物組合物，其包括抗炎和/或抗組胺劑活性成分，極性脂質(zhì)脂質(zhì)體和可藥用水性載體。
文檔編號A61K9/127GK101193622SQ200680020535
公開日2008年6月4日 申請日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日
發(fā)明者莉娜·佩雷斯韋托夫-莫拉思, 安德斯·卡爾森 申請人:比奧里波克斯公司