專利名稱：：糖衣制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種糖衣制劑。
背景技術(shù)：
：在藥學(xué)有效的化合物中，存在對氧不穩(wěn)定的化合物(即，其易于被氧化合物穩(wěn)定的制劑:所述化合物通常開始就被;i藥物候選化合物中排除。在開發(fā)該化合物的制劑時，需要用于所述制劑的某些裝置，例如將所述制劑儲存在由具有低氧氣透過性物質(zhì)制備的容器中，還可用非氧氣以外的氣體置換所述容器內(nèi)部的間隙，可選地將吸氧氣劑或除氧氣劑密封在所述容器中以-使除去所述容器中的氧氣。作為解決這樣的問題的技術(shù)，在WO03-051355中描述了包含對氧不穩(wěn)定的含氮稠合雜環(huán)化合物作為活性成分的穩(wěn)定的薄膜包衣片。另外，將比對氧不穩(wěn)定的活性成分對氧更不穩(wěn)定的物質(zhì)(例如，口服給藥的抗氧化劑)力。入所述制劑中以防止所述化合物被氧化。在用于所述制劑的這些裝置中，使用氣體置換和/或吸氧劑或除氧劑的裝置？1起在醫(yī)學(xué)部位使用的限制，因為它難于確保在已經(jīng)開封用于藥物給藥的容器后藥物的穩(wěn)定性；例如，在開封后需要將所述制劑儲存在低溫位置例如水箱中以便延遲所述制劑的氧化。此外，由于填充進(jìn)入容器的所述制劑的數(shù)量有限，需要用于所述制劑的較大儲存場所。因此，它們在便于使用方面較差。同時，將比對氧不穩(wěn)定的活性成分對氧更不穩(wěn)定的物質(zhì)加入所述制劑中有助于在制劑制備過程中的穩(wěn)定。如果穩(wěn)定的效果是顯著的，不需要具有上述特定包裝形式，但是將所述物質(zhì)加入所述制劑中取決于所述靶向化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。而且，從安全的觀點來看，不存在許多口服給藥的抗氧化劑。例如，在歐洲其限于BHT、BHA、抗壞血酸等，因此可以i殳計藥物的幾率不一定高。在這種情況下，其中對氧不穩(wěn)定的活性成分被穩(wěn)定的制劑的多樣化和發(fā)展更優(yōu)良的制劑是想要的，因為如果可以提供其中這樣的活性成分被穩(wěn)定的制劑，期望在很大程度上選擇藥用候選化合物和從而提供更優(yōu)良的藥物。專利申請I:WO03-05135
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的一個目的是提供其中對氧不穩(wěn)定的活性成分的氧化被抑制的制劑。解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過將粘合劑加入糖包衣層來抑制對氧不穩(wěn)定的活性成分的氧化，從而抑制氧氣透過。作為基于這一發(fā)現(xiàn)的進(jìn)一步研究的結(jié)果，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供制劑，其包括含有對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分和糖包衣層，所述糖包衣層包括(l)作為糖包衣基質(zhì)的糖醇，和(2)粘合劑，其中用所述糖包衣層包衣所述部分；如上述[1]描述的制劑，其中所述糖醇為一種或多種選自赤蘚醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖醇；如上述[1]描述的制劑，其中所述糖醇為赤蘚醇；[4]如上述[1]描述的制劑，其進(jìn)一步包含作為糖包衣基質(zhì)的糖；[5]如上述[1]描述的制劑，其中所述粘合劑為阿拉伯膠；[6]如上述[1]描述的制劑，其進(jìn)一步包括膜包衣層，其中所述糖包衣層被所述膜包衣層包覆；如上述[1]描述的制劑，其進(jìn)一步包括抗氧化劑；[8]如上述[1]描述的制劑，其中所述對氧不穩(wěn)定的活性成分為(R)-5,6-二曱氧基-2-[2,2,4，6,7-五曱基-3_(4-曱基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚；如上述[1]描述的制劑，其中所述糖包衣層的重量占所述制劑總重量的約20%至約40%;如上述[1]描述的制劑，其中所述糖包衣層包含約1至約50%(w/w)的粘合劑；如上述[l]描述的制劑，其為片劑；抑制制劑中活性成分氧化的方法，所述制劑包含可可被氧氧化的活性成分，該方法包括用糖包衣層對包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣層包含(l)作為糖包衣基質(zhì)的糖和/或糖醇和(2)粘合劑；抑制制劑中糖包衣層的氧透過的方法，所述制劑包括包含可被氧氧化的活性成分的部分和糖包衣層，該方法包括將粘合劑加入所述糖包衣層；和制備其中可被氧氧化的活性成分的氧化被抑制的糖包衣制劑的方法，該方法包括用糖包衣層對包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣層包含(l)作為糖包衣基質(zhì)的糖和/或糖醇和(2)粘合劑。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供其中對氧不穩(wěn)定的活性成分的氧化被抑制的制劑。附圖簡述圖1為顯示溶出特征的圖。具體實施例方式可以將本發(fā)明應(yīng)用于可被氧氧化的活性成分，特別地，其適宜應(yīng)用于對氧不穩(wěn)定的活性成分，因為本發(fā)明的制劑具有特別高的氧化抑制作用。如本文使用的術(shù)語"對氧不穩(wěn)定的，，指在某些條件下其比抗壞血酸鈉更易于被氧化。更具體地，其中在將其置于在4(TC和75%RH的空氣中1月后測定的殘留率(residualratio),比作為比較對照的抗壞血酸鈉的殘留率更低的活性成分為對氧不穩(wěn)定的活性成分。在本發(fā)明中使用的"對氧不穩(wěn)定的活性成分"在該條件下的具體殘留率優(yōu)選地為98。/。(w/w)或更少，更優(yōu)選地為95%(w/w)或更少，并且甚至更優(yōu)選地為92。/。(w/w)或更少。在對氧不穩(wěn)定的活性成分中，對氧不穩(wěn)定的含氮雜環(huán)化合物(例如，異二氫吲哚化合物和二氫吡啶化合物)是優(yōu)選的。這些化合物的實例包括(R)-5，6-二曱氧基-2-[2,2,4,6,7-五曱基-3-(4-曱基苯基)-2,3-二氫-l-笨并呋喃-5-基]異二氬吲哚(在下文中有時稱為化合物A)。化合物A為在WO00-34262中描述的已知化合物，其可通過其中描述的方法制備。在本文中，可被氧氧化的活性成分可以使用一種或兩種或多種的組合。在下文中，本發(fā)明針對將"對氧不穩(wěn)定的活性成分"用作活性成分的情況來進(jìn)一步詳細(xì)描述來解釋，但本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，將"可被氧氧化的活性成分"用作活性成分的情況同樣，。本發(fā)明的制劑具有"包含對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分"。將所述"部分"用如下要詳述的糖包衣層包衣。在此，所述"部分"只要存在于所述糖包衣層的內(nèi)部，并且其形式不受限制。進(jìn)一步地，有關(guān)所述對氧不穩(wěn)定的活性成分在所述"部分"中如何存在沒有特別地限制。所述"對氧不穩(wěn)定的活性成分"在所述"部分"中的含量沒有特別地限制，但是通常為約0.1。/。(w/w)至約95%(w/w)，優(yōu)選為約1.0。/。(w/w)至約80%(w/w)，更優(yōu)選為約1.5。/。(w/w)至約70%(w/w)。如從上述說明顯而易見地，具有分隔活性成分與糖包衣層的中間層的制劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在這種情況下，所迷中間層成為構(gòu)成"包含對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分"的一部分。所述中間層的實例包括防水薄膜、腸溶性薄膜、緩釋薄膜和用于阻止與所述糖包衣層接觸的結(jié)合層(anchorcoat),但不限于這些。即，所述中間層可以不是聚合物樣的衣層，例如可以是包含可食用的物質(zhì)的層，并且，還可以包含粘合劑等，所述包含可食用的物質(zhì)例如，至少一種用于在口服給藥制劑中使用的賦形劑等。顯而易見地，可以將所述可食用的物質(zhì)包舍在防水薄膜、腸溶性薄膜、緩釋薄膜和用于防止與如上所述的糖包衣層接觸的結(jié)合層中。另外，所述中間層不必是一種，本發(fā)明的制劑可包括多個中間層。所述"包含對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分"的形式的實例包括將包含對氧不穩(wěn)定的活性成分的粉末進(jìn)行壓片獲得的片劑。在此，如上述說明顯而易見地，所述活性成分在所述糖包衣層的內(nèi)部部分不必均勻地存在，其可以局部存在。因此，所述活性成分在"內(nèi)部部分"局部存在的實例如，在片劑被用作所述糖包衣層的內(nèi)部部分的情況下，所述內(nèi)部部分例如包括如下片劑(l)通過壓片粉末混合物獲得的片劑，所述粉末混合物含上述的活性成分和不同于上述活性成分的物質(zhì)組成的粉末，(2)被稱為層壓片的片劑，其中所述活性成分被包含在多層的至少一層中，和(3)被稱為有核片的片劑，其中內(nèi)核和外核之一包含該活性成分。片劑之外，還包括顆粒劑。所述顆粒劑的實例包括其中用賦形劑或所述活性成分對可食用的物質(zhì)制備的藥芯進(jìn)行包衣的形式，但不限于此。所述藥芯不必均勻地包衣，并且可以^皮包多層衣，而且，所述活性成分也可不均勻地或均勻地包含在它們中的至少一個層中。此外，在本發(fā)明中包含所述活性成分的部分的形式的實例包括所謂的膠嚢，其中至少所述的活性成分包含在由可食用的物質(zhì)制備的膠嚢中，如明膠膠嚢、HPMC膠嚢和支鏈淀粉膠嚢所代表的。在本發(fā)明中進(jìn)一步地，如上所述，所述對氧不穩(wěn)定的活性成分不必是一種，此外，其也可以與一種或多種不屬于前述活性成分的其它活性成分(即，與所述對氧不穩(wěn)定的活性成分不同的活性成分)組合使用。在這種情況下，可以將不屬于前述活性成分的活性成分加入如包含所述活性成分的相同的部分中，或者將其加入與所述相同部分不同的部分中。例如，在前述的層壓片中，可以將不屬于前述活性成分的活性成分加入其中包含所述活性成分的層中，或者可以將其加入其它層中?？赏瑯拥貞?yīng)用于除了層壓片的其它的實施方案中。所述糖包衣層的內(nèi)部部分可包含藥學(xué)可接受的添加劑。藥學(xué)可接受的添加劑的實例包括賦形劑、崩解劑、抗氧化劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑和調(diào)味劑。根據(jù)防止在其制備期間氧化的觀點，在本發(fā)明的制劑中可包含抗氧化劑。這些添加劑可以單獨使用或兩種或多種組合使用。為了提高制造性，在所述制劑中也可包含粒狀甘露醇和硅酸酸酐。因此，作為提高制造性的結(jié)果，可獲得制劑小型化和生產(chǎn)時間的減少。所述賦形劑的實例包括乳糖、白糖、甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸。崩解劑的實例包括淀粉、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉和羥丙基纖維素。抗氧化劑的實例包括抗壞血酸或其鹽(例如鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、無機(jī)堿性物質(zhì)的鹽、堿性氨基酸鹽、葡甲胺鹽等)、亞硝酸鈉、L-抗壞血酸、硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞^L酸鈉、乙二胺四乙酸鹽(例如鈉鹽、鐘鹽和鈣鹽)、異抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、檸檬酸、乙酸生育酚、半胱氨酸、二氯異氰尿酸鉀、二丁基羥基曱苯(BHT)、大豆磷脂、硫乙醇酸鈉、硫甘油、生育酚(維生素E)、d-5-生育酚、曱醛次硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、丁羥茴醚(BHA)、1,3-丁二醇、苯并三唑、五赤蘚醇四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羥苯基)丙酸酯]、沒食子酸丙酯和2-巰基苯并咪唑。這些中，抗壞血酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鐘、抗壞血酸鎂和抗壞血酸鈣為優(yōu)選的，抗氧化劑可以按其多種的混合物組合使用。所述抗氧化劑可以以與所述活性成分均勻地混合的狀態(tài)加入，但還可以以非均勻混合的狀態(tài)加入。進(jìn)一步地，可以將所述抗氧化劑加入與其中包含活性成分的部分不同的部分中。例如，在層壓片的形式中，可以將抗氧化劑加入與其中包含活性成分的層不同的層，中間層或糖包衣層?？梢詫⒖寡趸瘎┘尤氡景l(fā)明提供的制劑的任意部分中。助流劑的實例包括輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鈣和硅酸鋁。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠體二氧化硅。粘合劑的實例包括微晶纖維素、白糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和支鏈淀粉。本發(fā)明的制劑具有糖包衣層。本文中，所述"糖包衣"不限于指僅僅使用糖作為所述糖包衣層層的糖包衣基質(zhì)，可使用糖和/或糖醇作為所述糖包衣層的糖包衣基質(zhì)。所述"糖包衣基質(zhì)"在所述"糖包衣層"中的含量不受特別地限制，但是通常為約10。/。(w/w)至約99%(w/w),優(yōu)選為約25。/。(w/w)至約90%(w/w)。所述糖包衣層在本發(fā)明的制劑中的重量比糖包衣層在常M^制劑中的重量低，并且根據(jù)制劑的形式改變。例如，在片劑的情況下，所述重量優(yōu)選地為制劑總重量的約20%至約50%，更優(yōu)選約20%至約40%。糖的實例包括蔗糖和海藻糖。糖醇的實例包括赤蘚醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇。作為糖包衣基質(zhì)，根據(jù)抑制活性成分的氧化、提高制造性、使糖包衣層變薄和水不溶性活性成分的溶出性而言，糖醇為優(yōu)選的，赤蘚醇為特別優(yōu)選的。本文中，所述糖包衣基質(zhì)可以組合使用糖醇與糖。本發(fā)明的制劑的糖包衣層包含粘合劑。"粘合劑"在所述"糖包衣基質(zhì)"中的含量不受特別地限制，但是通常為約P/。(w/w)至約50%(W/W),優(yōu)選約5。/。(w/w)至約15%(w/w)。粘合劑的實例包括阿拉伯膠、支鏈淀粉、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素2208(HPMC2208)、羥丙基甲基纖維素2906(HPMC2906)、羥丙基曱基纖維素2910(HPMC2910)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、微晶纖維素、粉末化的纖維素、低-取代的羥丙基纖維素、糊精、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇(PVA)、微晶纖維素羧曱纖維素鈉、明膠、黃原膠、西黃蓍膠、粉末化的西黃蓍膠、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000,聚乙二醇20000和聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇。作為粘合劑，阿拉伯膠為特別優(yōu)選的。包含赤蘚醇作為糖包衣基質(zhì)和阿拉伯作為粘合劑的糖包衣層為特別優(yōu)選的。本發(fā)明的制劑的糖包衣層可包含除了糖包衣基質(zhì)和粘合劑之外的其他藥學(xué)可接受的添加劑。添加劑的實例包括掩蔽劑、增效劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑。掩蔽劑的實例包括二氧化鈦、滑石、碳酸鈣、碳酸鎂和硫酸鋇。增效劑的實例包括微晶纖維素。助流劑的實例包括滑石。"著色劑，，的實例包括黃色氧化鐵、氧化鐵、二氧化鈦和核黃素。"調(diào)味劑，，可以是任何合成材料和天然產(chǎn)物，其實例包括檸檬香精、酸橙香精、桔子香精、草莓香精和薄荷醇。本發(fā)明的制劑可根據(jù)需要進(jìn)一步地具有包衣所述糖包衣層的膜包衣層。所述膜包衣層可以直接包衣在所述糖包衣層上，或在所述糖包衣層和膜包衣層之間存在中間層等。所述膜包衣層的膜包衣基質(zhì)的實例包括羥丙基曱基纖維素和羥丙基纖維素。所述膜包衣層還可包含除所述膜包衣基質(zhì)之外的藥學(xué)可接受的添加劑。添加劑的實例包括增塑劑、掩蔽劑、助流劑和著色劑。增塑劑的實例包括聚乙二醇。掩蔽劑的實例包括二氧化鈦、滑石、碳酸鈣、碳酸鎂和硫酸鋇。助流劑的實例包括滑石。著色劑的實例黃色氧化鐵、氧化鐵、二氧化鈦和核黃素。進(jìn)一步地，本發(fā)明的制劑的形式不受特別的限制，只要包含對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分被用糖包衣層包衣，所迷糖包衣層包含作為糖包衣基質(zhì)的糖或糖醇和粘合劑，但是其通常為片劑或顆粒劑，優(yōu)選片劑。本發(fā)明的制劑可以通過常規(guī)方式制備，取決于制劑的形式。在其中包含所述對氧不穩(wěn)定的活性成分的素片被所述糖包衣層包衣的片劑的情況下，例如，所述片劑可以按如下所述根據(jù)常規(guī)方法制備。如有必要，將所述對氧不穩(wěn)定的活性成分與要加入的適宜的賦形劑和粘合劑等混合，并且將得到的混合物進(jìn)行造粒，然后壓片以得到片劑。進(jìn)一步地，如有必要，根據(jù)常規(guī)方法，可以用防水膜包衣所述素片。將要加入的糖包衣基質(zhì)、粘合劑和如有必要的掩蔽劑和增效劑以適當(dāng)?shù)谋壤芙饣驊腋≡诩兓幸灾苽涮前氯芤?。然后，對所述素片實施手動噴霧所述糖包衣溶液和/或噴霧0.1至lOOOiim的液滴的糖包衣。而且，如有必要，當(dāng)進(jìn)行膜包衣時，將要加入的前述膜包衣基質(zhì)和如有必要的添加劑以適當(dāng)?shù)谋壤芙饣驊腋≡诩兓幸灾苽淠ぐ氯芤?。然后，使用市售獲得的包衣機(jī)將膜包衣溶液噴霧所述糖包衣層的表面。進(jìn)一步地，如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的，本發(fā)明的方法為通過將粘合劑包含在所述制劑的糖包衣層中而實施。由此獲得的本發(fā)明的制劑可以通過常M^方式給藥至對象。進(jìn)一步地，如上所述，所述糖包衣層在本發(fā)明的制劑中的重量可以比糖包衣層在常規(guī)制劑中的重量低，因為，本發(fā)明的制劑可以高度地穩(wěn)定對氧不穩(wěn)定的活性成分。例如，在所述制劑的形式中優(yōu)選的實施方案的實例包括片劑，所述片劑包括含有對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分和糖包衣層，所述糖包衣層包含(l)作為糖包衣基質(zhì)的糖醇和(2)粘合劑，其中用所述糖包衣層包衣所述部分，所述糖包衣層的重量占制劑總重量的約20%至約40%,當(dāng)將各制劑儲存在40。C的充滿氧氣的容器(氧氣的濃度為95%或更高)中4周時，測定所述活性成分的殘留率為約93%或更高(優(yōu)選約95%或更高)。在下文中，本發(fā)明將通過實施例等進(jìn)行更詳細(xì)地描述，但是它們并不意味著限制本發(fā)明。另外，下述評價實施例中的儲藏條件指儲存在空氣中，除非在說明書中另有說明，比如"氧氣濃度為95%或更高"。進(jìn)一步地，在下述評價實施例的儲藏條件中，不進(jìn)行濕度調(diào)節(jié)，除非另有描述有關(guān)濕度調(diào)節(jié)。參考例1將化合物A和抗壞血酸鈉分別置于4(TC和75%RH的空氣中1月，然后測定其殘留率。結(jié)果，化合物A的殘留率為89.7%(W/W),抗壞血酸鈉的殘留率為".0。/o(W/W)。用在下述條件下的HPLC方法進(jìn)行化合物A的定量。溶劑乙腈測量波長287nm柱CHIRALCELOJ-R4.6mmx150mm(DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)流動相乙腈/10mM乙酸銨水溶液(16:9)的混合溶液柱溫箱溫度約25°C用碘滴定法(溶劑偏磷酸溶液(1—50)，指示劑淀粉試液)進(jìn)行抗壞血酸鈉的定量。對照例1根據(jù)表1所示的配方制備制劑。即，對于100mg片劑，將化合物A(19700g)、D-甘露醇(34480g)、抗壞血酸鈉(1970g)和交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-So1)(2955g)加入流化床造粒機(jī)(WSG-60,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的5%水溶液(39400g)以制備化合物A的顆粒。通過使用粉末研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒(58590),得到整粒顆粒。進(jìn)行造粒和整粒兩次，向得到的化合物A的整粒?；念w粒(114100g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(6146g)和硬脂酸鎂(1214g)，得到混合的顆粒。用使用圓形沖頭(9.5mm)的壓片機(jī)壓制混合的顆粒(AQUARIUS36K，菊水制作所)，制得每片重330mg的片劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Driacoaterl200，PowrexCorporation)將膜包衣溶液噴霧到得到的片劑(110900g)上，以便獲得15mg每片的包衣，從而得到膜包衣片，所述的膜包衣溶液由羥丙基曱基纖維素(3468g)、聚乙二醇6000(756g)、二氧化鈦(756g)、紅色氧化鐵(30.24g)和黃色氧化鐵(30.24g)組成。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至4(TC至5(TC進(jìn)行包衣。同樣，通過控制在化合物A顆粒中化合物A和D-甘露醇的含量來制備25mg片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>對照例2根據(jù)表2所示的配方制備制劑。即，將化合物A(50g)、D-甘露醇(400g)、微晶纖維素(IOOg)、交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(30g)和抗壞血酸鈉(20g)置入流化床造粒機(jī)(LAB-l,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6%水溶液(333g)以制備化合物A的顆粒。通過使用粉末研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒，得到整?；念w粒。進(jìn)行造粒和整粒兩次，向得到的化合物A的整?；念w粒(1085g)中加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(58.5g)和硬脂酸鎂(11.5g),得到混合顆粒。用使用圓形沖頭(9.5mm,面形狀兩個階段R(3.8-11))的壓片機(jī)(Correct19K，菊水制作所)壓制混合顆粒，制備每片重330mg的片劑。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例1根據(jù)表3所示的配方制備制劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Hicoater20,FreundIndustrialCo.，Ltd.)向在對照例2中獲得的片劑(330g)噴霧糖包衣溶液，以便獲得170mg每片的包衣，從而得到糖衣片，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(221g)、滑石(68g)、阿拉伯膠粉末(34g)和微晶纖維素(17g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55。C進(jìn)行包衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例2根據(jù)表4所示的配方制備制劑。即，將化合物A(125g)、D-甘露醇(1025g)、微晶纖維素(250g)、交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(75g)和抗壞血酸鈉(25g)置入流化床造粒機(jī)(MP-10,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6%水溶液(885g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒，得到整?；念w粒。向得到的化合物A的整粒化的顆粒(1240g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(66.8g)和硬脂酸鎂(13.2g)，得到混合顆粒。用使用圓表面形狀沖頭(9.5mm,面形狀兩個階段R(3.8-11))的壓片機(jī)(Correct19K，菊水制作所)壓制混合顆粒，制備每片重330mg的片劑。使用鍋式包衣機(jī)(Hicoater20,FreundIndustrialCo.,Ltd.)向得到的片劑(330g)噴霧糖包衣溶液，以便獲得170mg每片的包衣，從而得到糖衣片劑，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(221g)、滑石(68g)、阿拉伯膠粉末(34g)和微晶纖維素(17g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55'C進(jìn)行包衣。<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例3將化合物A(500g)、D-甘露醇(241.5g)、微晶纖維素(95g)、輕質(zhì)無水硅酸(3g)和抗壞血酸鈉(25g)置入流化床造粒機(jī)(MP-10,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6。/。水溶液(475g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整粒化得到的化合物A的顆粒，得到整?；念w粒。向得到的化合物A的整?；念w粒(803.7g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(42.8g)和硬脂酸鎂(8.6g),以獲得混合顆粒。用使用圓形沖頭(8.5mm,面形狀糖包衣面(6.5R))的壓片機(jī)(Correct19K,菊水制作所)壓制混合顆粒來制備每片重190mg的片劑。實施例4根據(jù)表5所示的配方制備制劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Hicoater20,FreimdIndustrialCo.，Ltd.)向在實施例3中獲得的片劑(190g)噴霧糖包衣溶液以便獲得100mg每片的包衣，從而得到糖衣片劑，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(1105g)、滑石(340g)、阿拉伯膠粉末(170g)和微晶纖維素(85g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35'C至55C進(jìn)行包衣。實施例5根據(jù)表5所示的配方制備制劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Hicoater20,FreundIndustrialCo.,Ltd.)向在實施例3中獲得的片劑(190g)噴霧糖包衣溶液以便獲得170mg每片的包衣，從而獲得糖衣片劑，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(1105g)、滑石(340g)、阿拉伯膠粉末(170g)和微晶纖維素(85g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55。C進(jìn)行包衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例6根據(jù)表6所示的配方制備制劑。將化合物A(40000g)、D-甘露醇(19320g)、微晶纖維素(7600g)、輕質(zhì)無水硅酸(240g)和抗壞血酸鈉(2000g)置入流化床造粒機(jī)(WSG-60,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6%水溶液(38000g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整粒化得到的化合物A的顆粒(67330g)，得到整粒化的顆粒。向得到的化合物A的整?；念w粒(65900g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(3506g)和硬脂酸鎂(701.1g)，得到混合顆粒。用使用圓形沖頭(8.5mm)的壓片機(jī)(AQUARIUS36K,菊水制作所)壓制混合顆粒，制得每片重190mg的片劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Driacoaterl200，PowrexCorporation)向得到的片劑(63650g)噴霧糖包衣溶液，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(21780g)、滑石(6700g)、阿拉伯膠粉末(3350g)和微晶纖維素(1675g)。當(dāng)獲得80mg、90mg和100mg每片的包衣時，取出樣品，得到糖衣片劑。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55。C進(jìn)行包衣。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例7根據(jù)表7所示的配方制備制劑。即，對于100mg片劑，將化合物A(2000g)、D-甘露醇(966g)、微晶纖維素(380g)、輕質(zhì)無水硅酸(12g)和抗壞血酸鈉(100g)置入流化床造粒機(jī)(FD-5S,PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6%水溶液(1900g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒(3125.5g)，得到整?；念w粒。向得到的化合物A的整?；念w粒(3214.8g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(166.3g)和硬脂酸鎂(33.3g),得到混合顆粒。用使用圓形沖頭(8.5mm)的壓片機(jī)(AQUARIUS19K,菊水制作所)壓制混合顆粒，制得每片重190mg的片劑。使用鍋式包衣機(jī)(HicoaterDriacoater500,PowrexCorporation)向得到的片劑(2850g)噴霧糖包衣溶液，以4更獲得100mg每片的包衣，從而得到糖衣片劑，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(1462.5g)、滑石(450g)、阿拉伯膠粉末(225g)和微晶纖維素(112.5g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55。C進(jìn)行包衣。使用鍋式包衣機(jī)(Hicoater30,FreundIndustrialCo.，Ltd.)向得到的糖衣片劑(1160g)噴霧膜包衣溶液，以便獲得8mg每片的包衣，從而得到膜包衣片，所述膜包衣溶液包括羥丙基曱基纖維素(111.7g)、聚乙二醇6000(32g)、二氧化鈦(16g)和黃色氧化鐵(0.32g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至4CTC至5(TC進(jìn)行包衣。類似地，通過控制化合物A和D-甘露醇在化合物A的顆粒中的含量制備25mg片劑。實施例8根據(jù)表7所示的配方制備制劑。即，對于100mg片劑，將化合物A(40000g)、D-甘露醇(19320g)、微晶纖維素(7600g)、輕質(zhì)無水硅酸(240g)和抗壞血酸鈉(2000g)置入流化床造粒機(jī)(WSG-60，PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的6%水溶液(38000g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒(67330g),得到整?；念w粒。向得到的化合物A的整?；念w粒(66080g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(3515g)和硬脂酸鎂(703g),得到混合顆粒。用使用圓形沖頭(8.5mm)的壓片機(jī)(AQUARIUS36K,菊水制作所)壓制混合顆粒，制得每片重190mg的片劑。通過使用鍋式包衣機(jī)(Driacoaterl200,PowrexCorporation)向得到的片劑(66500g)噴霧糖包衣溶液以便獲得IOOmg每片的包衣，從而獲得糖衣片劑，所述糖包衣溶液包括赤蘚醇(22750g)、滑石(7000g)、阿拉伯膠粉末(3500g)和微晶纖維素(1750g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至35。C至55。C進(jìn)行包衣。使用鍋式包衣機(jī)(HicoaterDriacoaterl200,PowrexCorporation)向得到的糖衣片劑(100600g)噴霧膜包衣溶液，以便獲得8mg每片的包衣，從而得到膜包衣片，所迷膜包衣溶液包括羥丙基曱基纖維素(1938g)、聚乙二醇6000(555.2g)、二氧化鈦(277.6g)和黃色氧化鐵(5.552g)。此時將產(chǎn)品溫度調(diào)節(jié)至40。C至50。C進(jìn)行包衣。類似地，通過控制化合物A和D-甘露醇在化合物A的顆粒中的含量制備25mg片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例9根據(jù)表8所示的配方制備制劑。即，對于25mg片劑，將化合物A(250g)、D-甘露醇(2500g)、抗壞血酸鈉(100g)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-So1)(150g)置入流化床造粒機(jī)(FD-3S，PowrexCorporation)中，預(yù)熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(HPC-L)的5%水溶液(2000g)以制備化合物A的顆粒。通過使用顆粒研磨機(jī)(昭和化學(xué)機(jī)械工作所制造)整?；玫降幕衔顰的顆粒，得到整?；念w粒。進(jìn)行造粒和整粒兩次，向得到的化合物A的整粒化的顆粒(2945g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-Sol)(158.65g)和硬脂酸鎂(31.35g),得到混合的顆粒。用通過使用圓形沖頭(9.5mm)的壓片機(jī)(AQUARIUS36K，菊水制作所)壓制混合的顆粒，制得每片重330mg的片劑。對于得到的片劑(1700g),根據(jù)常規(guī)方法利用三輥(threeroll)糖包衣機(jī)(16英寸鍋，菊水制作所)使用捏合溶液(kneadingsolution)、撒粉和糖漿溶液進(jìn)行糖包衣以使_獲得300mg每片的包衣，從而獲得糖衣片劑，所述捏合溶液包含滑石(1026g)、砂糖(granulatedsugar,1820g)、二氧化鈥(112g)、阿拉伯膠粉末(172.2g)和純化水(910g),所述撒粉包含滑石(2631g)和阿拉伯膠粉末(53.7g),所述糖漿溶液包含砂糖(1620g)和純化水(809.7g)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>評價例1通過將各制劑細(xì)分在玻璃培養(yǎng)皿上，分別將細(xì)分的制劑保存在具有在40。C的濕度調(diào)節(jié)為33%RH(相對濕度33%)的系統(tǒng)中4周，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在對照例2和實施例1中制備的制劑的穩(wěn)定性評價。表9顯示了對25mg化合物A的片劑的穩(wěn)定性評價結(jié)果。在下文中，通過HPLC方法在下述條件下測定化合物A和相關(guān)物質(zhì)的含量。含量使用十個制劑，向其中加入25ml精確量的內(nèi)標(biāo)溶液，向其中進(jìn)一步加入75mL的乙腈和25mL的10mM乙S吏銨溶液。然后，振搖混合該混合物，并進(jìn)行超聲處理。在超聲處理后，強(qiáng)力振搖反應(yīng)混合物，向其中加入125mL的乙腈，并強(qiáng)力振搖所述混合物。量取5mL的該懸浮液，向其中加入萃取溶劑至得到100mL的溶液。用下述測定條件進(jìn)行所述制備的溶液的測定。內(nèi)標(biāo)溶液A:苯曱酸2-萘基酯在乙腈(1g—25g)中的溶液內(nèi)標(biāo)溶液B:精確量取內(nèi)標(biāo)溶液A25mL，向其中加入乙腈至獲得100mL溶液。萃取溶劑10mM乙酸銨溶液/乙腈(7:3)的混合溶液測定波長287nm柱CHIRALCELOJ-R5|Lim4.6mmx150mm(DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)流動相10mM乙酸銨溶液/乙腈(9:16)的混合溶液柱溫箱溫度約25°C相關(guān)物質(zhì)1:使用十個制劑，向其中加入100mL的乙腈和25mL的10mM乙酸銨溶液。然后，振搖混合該混合物，并進(jìn)行超聲處理。在超聲處理后，強(qiáng)力振搖反應(yīng)混合物，向其中加入125mL的乙腈，并強(qiáng)力振搖所述混合物。量取5mL的該懸浮液，向其中加入萃取溶劑至得到100mL的溶液。用下述測定條件進(jìn)行所述制備的溶液的測定。萃取溶劑10mM乙酸銨溶液/乙腈(7:3)的混合溶液測定波長287nm柱CHIRALCELOJ-R5jim4.6mmx150mm(WatersCo.,Ltd.制造)流動相10mM乙酸銨溶液/乙腈(16:9)的混合溶液柱溫箱溫度約25°C相關(guān)物質(zhì)2:使用十個制劑，向其中加入100mL的乙腈和25mL的10mM乙酸銨溶液。然后，振搖混合該混合物，并進(jìn)行超聲處理。在超聲處理后，強(qiáng)力振搖反應(yīng)混合物，向其中加入125mL的乙腈，并強(qiáng)力振搖所述混合物。量取5mL的該懸浮液，向其中加入萃取溶劑，得到100mL的溶液。用下述測定條件進(jìn)行所述制備的溶液的測定。萃取溶劑10mM乙酸銨溶液/乙腈(3:4)的混合溶液測定波長287nm柱CAPCELLPAKC18MG5pm4.6mmx150mm(資生堂公司制造)流動相10mM乙酸銨溶液/乙腈(50:l)的混合溶液和乙腈AOmM乙酸銨溶液(9:l)的混合溶液的梯度柱溫箱溫度約25°C相關(guān)物質(zhì)3:4吏用十個制劑，向其中加入lOOmL的乙腈和25mL的10mM乙酸銨溶液。然后，振搖混合該混合物，并進(jìn)行超聲處理。在超聲處理后，強(qiáng)力振搖反應(yīng)混合物，向其中加入125mL的乙腈，并強(qiáng)力振搖所述混合物。量取5mL的該懸浮液，向其中加入萃取溶劑，得到100mL的溶液。用下述測定條件進(jìn)行所述制備的溶液的測定。萃取溶劑10mM乙酸銨溶液/乙腈(3:7)的混合溶液測定波長287nm柱XTerraMSC183.5|_im4.6mmx150mm(資生堂公司制造)流動相10mM乙酸銨溶液/乙腈(4:3)的混合溶液和乙腈/10mM乙酸銨溶液(9:i)的混合溶液的梯度柱溫箱溫度約25°C結(jié)果，如表9所示，發(fā)現(xiàn)在對照例2的核芯片劑中相關(guān)物質(zhì)的量明顯增加。通過獲得在實施例1中獲得的糖衣片劑顯著地抑制了所述相關(guān)物質(zhì)(分解產(chǎn)物)的形成，其證實了穩(wěn)定性的改善。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>評價例2通過將各制劑細(xì)分在玻璃培養(yǎng)皿上，分別將細(xì)分的制劑保存在具有在25。C的濕度調(diào)節(jié)為33%RH(相對濕度33%)的系統(tǒng)中2周和2月，分別將它們保存在具有在40。C的濕度調(diào)節(jié)為33。/。RH(相對濕度33。/。)的系統(tǒng)中1月，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在實施例2中制備的制劑的穩(wěn)定性評價。表10顯示了25mg化合物A的片劑制劑的穩(wěn)定性評價。結(jié)果，證實其具有穩(wěn)定性，如表10所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>通過將各制劑細(xì)分在密封氧氣的容器(氧氣濃度95。/?；蚋?中，分別將細(xì)分的制劑保存在4CTC下2周，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在實施例4和實施例5中制備的制劑的穩(wěn)定性評價。表11顯示了對于化合物A的100mg片劑而言，具有100mg和170mg糖包衣含量的制劑的穩(wěn)定性評價的結(jié)果。結(jié)果，證實其具有穩(wěn)定性，如表11所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>評價實施例4通過將各制劑細(xì)分在密封氧氣的容器(氧氣濃度95%或更高)中，分別將細(xì)分的制劑保存在4CTC下4周，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在實施例6中制備的具有不同量的糖包衣(包衣量80mg、90mg和100mg)制劑和在對照例1中制備的100mg制劑的穩(wěn)定性評價。表12顯示了對于化合物A的100mg片劑而言，具有80mg、90mg和100mg的糖包衣量的制劑的穩(wěn)定性評價的結(jié)果。結(jié)果，證實其具有穩(wěn)定性，如表12所示。在其中沒有進(jìn)行糖包衣的對照例1的制劑中，發(fā)現(xiàn)相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)的顯著增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>評<介例5通過將各制劑細(xì)分在玻璃瓶中，將其密封，分別將細(xì)分的制劑保存在具有在40。C下濕度調(diào)節(jié)至75。/。RH(相對濕度75。/。)的系統(tǒng)中1個月，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在實施例7中制備的化合物A的25mg制劑和100mg制劑的穩(wěn)定性評價，在所述制劑中膜包衣被包衣在糖衣層上。表13顯示了化合物A的25mg片劑和100mg片劑的制劑的穩(wěn)定性評價結(jié)果。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在任何制劑中都沒有所述相關(guān)物質(zhì)(分解產(chǎn)物)的形成，其證實它'們?yōu)榉€(wěn)定的，如表13所示。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>評價例6通過將各制劑細(xì)分在玻璃培養(yǎng)皿上，分別將細(xì)分的制劑保存在具有在40。C下濕度調(diào)節(jié)至33%RH(相對濕度33%)和40。C下濕度調(diào)節(jié)至75%RH(相對濕度75%)的系統(tǒng)中6個月，并測定殘留率和氧化分解產(chǎn)物的含量(在1個月和6個月后)來進(jìn)行在對照例1中制備的化合物A的25mg片劑和100mg片劑的穩(wěn)定性評價。表14顯示了化合物A的25mg片劑和100mg片劑的穩(wěn)定性評價的結(jié)果。如從表14中清楚地可見，發(fā)現(xiàn)相關(guān)物質(zhì)增加。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>評l介例7通過將各制劑細(xì)分在玻璃小瓶中密封，分別將細(xì)分的制劑保存在其中將干燥劑置于40°C的系統(tǒng)、具有在40°C下濕度調(diào)節(jié)至44%RH(相對濕度44%)系統(tǒng)中10個月，并測定殘留率和相關(guān)物質(zhì)量(分解產(chǎn)物)來進(jìn)行在實施例7中制備的化合物A的25mg制劑和100mg片劑的穩(wěn)定性評價，在所述制劑中膜包衣包衣在糖衣層上。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在任何制劑中都沒有所述相關(guān)物質(zhì)(分解產(chǎn)物)的形成，其證實它們?yōu)榉€(wěn)定的，如表15所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>8%評價例8比較在實施例9和實施例7中制備的化合物A的各25mg制劑的溶出。結(jié)果，實施例7的制劑顯著地比對照例3的制劑溶出的更快，如圖1所示。溶出測定條件日本藥典槳式法，100rpm，37°C溶出測定溶液0.05mol/L檸檬酸緩沖液(pH3.0)900mL,其包含0.3mol/L的十二烷基硫酸鈉。工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，提供了其中對氧不穩(wěn)定的活性成分被抑制的制劑。權(quán)利要求1.制劑，其包括含有對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分和糖包衣層，所述糖包衣層包括(1)作為糖包衣基質(zhì)的糖醇，和(2)粘合劑，其中用所述糖包衣層包衣所述部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述糖醇為一種或多種選自赤蘚醇、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述糖醇為赤蘚醇。4.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其進(jìn)一步包含作為糖包衣基質(zhì)的糖。5.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述粘合劑為阿拉伯膠。6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其進(jìn)一步包含膜包衣層，所述糖包衣層被所述膜包衣層包覆。7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其進(jìn)一步包含抗氧化劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述對氧不穩(wěn)定的活性成分為(R)-5,6-二曱氧基-2-[2,2,4,6,7-五曱基-3-(4-曱基苯基)-2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基]異二氬吲哚。9.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述糖包衣層的重量占所述制劑總重量的約20%至約40%。10.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述糖包衣層包含約1至約50%(w/w)的粘合劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其為片劑。12.抑制制劑中活性成分氧化的方法，所述制劑包含可被氧氧化的活性成分，該方法包括用糖包衣層對包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣層包含(l)作為糖包衣基質(zhì)的糖和/或糖醇和(2)粘合劑。13.抑制制劑中糖包衣層的氧透過的方法，所述制劑包括包含可被氧氧化的活性成分的部分和糖包衣層，該方法包括將粘合劑加入所述糖包衣層。14.制備其中可被氧氧化的活性成分的氧化被抑制的糖包衣制劑的方法，該方法包括用糖包衣層對包含所述活性成分的部分包衣，所述糖包衣層包含(1)作為糖包衣基質(zhì)的糖和/或糖醇和(2)粘合劑。全文摘要提供了一種制劑，其中通過將含有對氧不穩(wěn)定的活性成分的部分用糖包衣層包衣，來穩(wěn)定對氧不穩(wěn)定的活性成分，所述糖包衣層包含(1)作為糖包衣基質(zhì)的糖醇，和(2)粘合劑。文檔編號A61K9/36GK101193625SQ20068002060公開日2008年6月4日申請日期2006年6月9日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者仲野慶則,內(nèi)山善博申請人:武田藥品工業(yè)株式會社