專利名稱：：治療淀粉樣變性的制劑和方法治療淀粉樣變性的制劑和方法相關(guān)申請本申請要求2005年4月15日遞交的美國臨時專利申請順序號60/671,866的優(yōu)先;f又，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
：淀粉樣變性是對與特定器官中不溶性纖維狀蛋白(淀粉樣蛋白)的細(xì)胞外沉積相關(guān)的一些疾病的統(tǒng)稱，它最后導(dǎo)致所涉及器官的衰竭。R.H.Falk等，TheSystemicAmyloidosis,337NENGLJMED898-909(1997)，P.N.Hawkins,Amyloidosis,9BLOODREV135-42(1995)，J.D.Sipe,Amyloidosis,31CRREVCLINLABSCI325-54(1994);A.S.Cohen,Amyloidosis,40(2)BULLRHEUMDISEASES1-12(1991)。淀粉樣蛋白沉積可限于保持在一個器官中(局部性淀粉樣變性)或可更廣泛地分布(全身性淀粉樣變性)。通?；诶w維狀沉積的性質(zhì)將全身性淀粉樣變性分成四類(i.)自發(fā)性或原發(fā)性淀粉樣變性(AL淀粉樣變性);(ii.)反應(yīng)性、繼發(fā)性或淀粉樣蛋白A(AA)淀粉樣變性；(iii.)家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病；和(iv.)與透析相關(guān)的淀樣變性。雖然它們以各種形式出現(xiàn)，所有的淀粉樣蛋白沉積均具有共同的形態(tài)學(xué)性質(zhì)、與特定染料(例如剛果紅)染色及染色后在偏振光中具有特征性雙折射外觀。它們也共有相同的超樣么結(jié)構(gòu)特征和相同的X-射線衍射和紅外光譜。AA淀粉樣變性被認(rèn)為與由前體血清淀粉樣蛋白A(SAA)(在炎癥反應(yīng)中由肝細(xì)胞產(chǎn)生及分泌的急性相蛋白)形成的淀粉樣蛋白A(AA)相關(guān)。AA淀粉樣變性與慢性炎性病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、炎性腸病等)、慢性感染(例如肺結(jié)核、骨髓炎等)及遺傳性熱病(hereditaryfevers),例如家族性地中海熱病(R.H.Falk等，337NENGLJMED898-909(1997),A.S.Cohen,40(2)BULLRHEUMDISEASES1-12(1991),G.Grateau,12CURRENTOPINIONINRHEUMATOL61-64(2000))相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在西歐和北美是AA淀粉樣變性的主要原因(M.SkinnerAmyloidosis,CURRENTTHERAPYINALLERGY,IMMUNOLOGY,ANDRHEUMATOLOGY235-40(Mosby-YearBookInc.,1996)，M.A.Gertz,Secondaryamyloidosis,232JINT認(rèn)D517-18(1992》。AA淀粉樣變性主要影響實(shí)質(zhì)性器官，例如腎、脾、肝和腎上腺。AA淀粉樣變性最常見的臨床特征是表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿或診斷時腎機(jī)能不全的腎功能障礙。終末腎衰竭是40-60%病例死亡的原因(M.SkinnerAmyloidosis,CURRENTTHERAPYINALLERGY,IMMUNOLOGY,ANDRHEUMATOLOGY235-40(Mosby-YearBookInc.,1996),M.A.Gertz,232JINTMED517-18(1992),M.A.GertzandR.A.Kyle,70MEDICINE246-256(1991))。胃腸并發(fā)癥也很頻繁，通常表現(xiàn)為慢性腹瀉、體重下降和吸收不良。某些患者也可出現(xiàn)肝和脾增大。心臟并發(fā)癥罕見并且在疾病晚期出現(xiàn)。從診斷起的平均存活時間在2-8年之間變化，取決于診斷時該疾病的階段(M.A.Gertz和R.A.Kyle,70MEDICINE246-256(1991))。AA淀粉樣變性常見與慢性感染(例如肺結(jié)核)或慢性炎癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或遺傳性熱病)相關(guān)。家族形式的AA淀粉樣變性見于家族性地中海熱病(FMF)。該家族類型的淀粉樣變性通常是遺傳性的，并且在特定的群體中被發(fā)現(xiàn)。在AL和AA淀粉樣變性中，在幾種器官中均發(fā)現(xiàn)沉積，因此被認(rèn)為是全身性淀粉樣蛋白疾病。"局部性淀粉樣變性"是傾向于涉及單一器官系統(tǒng)的那些疾病。不同的淀粉樣蛋白也通過沉積中存在的蛋白類型表征。例如，神經(jīng)變性疾病如瘙癢癥、牛海綿狀腦炎、瘋牛病等均通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)中朊病毒蛋白的耐蛋白酶形式(稱為AScr或PrP-27)的外觀和積聚表征。類似地，阿爾茨海默氏病一另一種神經(jīng)變性疾病通過神經(jīng)性噬斑和神經(jīng)纖維性纏結(jié)表征。在該情況中，在實(shí)質(zhì)和血管中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白噬斑由纖維狀A(yù)|3淀粉樣蛋白的沉積形成。其他疾病例如成人發(fā)病的糖尿病(II型糖尿病)通過胰腺中淀粉樣蛋白原纖的局部積聚表征。一旦這些淀粉樣蛋白形成，沒有顯著地原位溶解淀粉樣蛋白沉積、防止淀粉樣蛋白進(jìn)一步沉積或防止引發(fā)淀粉樣蛋白沉積的已知廣泛接受的療法或治療。各淀粉樣變性蛋白具有經(jīng)歷構(gòu)象變化并構(gòu)成P_層片和形成可在細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)沉積的不溶性原纖的能力。各淀粉樣變性蛋白，雖然在氨基酸序列上不同，但都具有形成原纖和與其他元件例如蛋白多糖、淀粉樣蛋白P和補(bǔ)充成分結(jié)合的相同性質(zhì)。此外，各淀粉樣變性蛋白的氨基酸序列雖然不同，卻顯示出相似性，例如能與蛋白多糖的糖胺聚糖(GAG)蛋白結(jié)合的區(qū)域(稱為GAG結(jié)合部位)以及促進(jìn)P-層片形成的其他區(qū)域。蛋白多糖是分布于人體幾乎各處的各種大小和結(jié)構(gòu)的大分子。它們可在細(xì)胞內(nèi)隔室中、在細(xì)胞表面上及作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分被發(fā)現(xiàn)。所有蛋白多糖的基本結(jié)構(gòu)由核蛋白和至少一條，但經(jīng)常是多條與核蛋白連接的多糖鏈(GAG)組成。已發(fā)現(xiàn)許多不同的GAG，包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、肝素和類透明質(zhì)酸。已知某些GAG擬似物可用于抑制淀粉樣蛋白沉積和/或治療某些形式的淀粉樣變性。參見WO94/22437、WO96/28187和WO00/64420。發(fā)明概述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防目標(biāo)患者的AA淀粉樣變性的方法，該方法通過給予目標(biāo)患者治療有效量的下式化合物Y-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2;以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，同時使與腎損害相關(guān)的參數(shù)(PRI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)。此外，在該實(shí)施方案中，該目標(biāo)患者正接受AA淀粉樣變性治療，并具有或?qū)εc腎損害相關(guān)的參數(shù)敏感。在再一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防目標(biāo)患者的AA淀粉樣變性的方法，該方法通過給予目標(biāo)患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，同時使與胃腸損害相關(guān)的參數(shù)(PGI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)。此外，在該實(shí)施方案中，目標(biāo)患者正接受AA淀粉樣變性治療，并具有或?qū)εc胃腸損害相關(guān)的參數(shù)敏感。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防患者與淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病的方法，該方法通過以基于肌酸酐清除速率而選擇的劑量，給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使該淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病被治療或預(yù)防。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及通過給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，治療或預(yù)防患者AA淀粉樣變性的方法，該方法以向患者提供有效暴露的劑量，例如通過如AUC、Cmax、AUCSS、Css、T謹(jǐn)?shù)葴y定的劑量給藥。另外，本發(fā)明也涉及穩(wěn)定或改善患者腎和/或胃腸功能的方法。該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防患者AA淀粉樣變性的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽與第二種藥物的組合，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及增加患者的化合物口服生物利用度的方法，該方法通過不與食物一起給予患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽的藥用組合物，以使該患者的該化合物口服生物利用度增力口。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及治療患者炎性疾病的方法，該方法通過給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二石黃酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽與第二種藥物的組合，以使該患者的所述炎性疾病被治療。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及治療患者遺傳性熱病的方法，該方法通過給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽與第二種藥物的組合，以使該患者的所述遺傳性熱病被治療。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽與第二種藥物的組合。另外，本發(fā)明也包括治療患者惡性腫瘤的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽與第二種藥物的組合，以使該患者的惡性肺瘤被治療。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療患者慢性感染，例如微生物或病毒感染的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽與第二種藥物的組合，以使該患者的慢性感染被治療。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及穩(wěn)定或改善患有炎性疾病、惡性腫瘤、慢性感染或遺傳性染病的患者的腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以使腎功能被穩(wěn)定或改善或者腎病的發(fā)展被延遲。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者ESRD/透析發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者，例如患有AA淀粉樣變性的患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使ESRD/透析發(fā)展被延緩或防止。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及防止或延緩使患有AA淀粉樣變性的患者血清肌酸酐加倍的時間的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使血清肌酸酐加倍的時間被延緩或防止。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及防止或延緩使患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酐清除率減少至少50%的時間的方法。該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使肌酸酐清除率減少至少50%的時間被延緩或防止。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及減少使患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酐清除率增加至少50%的時間的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使肌酸酐清除率增加至少50%的時間4皮減少。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括降低以患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酑清除率斜率測定的腎病發(fā)展速度的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使腎病發(fā)展的速度被降低。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及穩(wěn)定或減少患有AA淀粉樣變性的患者蛋白尿的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使所述患者的蛋白尿被穩(wěn)定或減少。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括穩(wěn)定患有AA淀粉樣變性的患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使腎功能被穩(wěn)定或腎病的發(fā)展被延緩。在一個方面中，腎病的發(fā)展可通過肌酸酐清除率(CrCl)減少50%、血清肌酸酐(SCr)的加倍和/或ESRD的發(fā)展測定。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療患有AA淀粉樣變性的患者腎損害的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使腎損害被治療。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及包含治療有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，及第二種藥物的藥用組合物。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物。該包裝的藥用組合物包括與建議該組合物與第二種藥物聯(lián)合給藥的標(biāo)簽或插入物一起包裝的治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物，該組合物包括與建議該組合物與式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如二鈉鹽聯(lián)合給藥的標(biāo)簽或插入物一起包裝的治療有效量的笫二種藥物。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物，該包裝的藥用組合物包括容器，該容器裝有與建議該組合物不與食物一起給藥的標(biāo)簽或插入物組合的，包含治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽的藥用組合物。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療AA淀粉樣變性的藥物制劑。該制劑在制劑中包含治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，其中該制劑在給予患者時具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)(FBP)。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及制劑中的抗淀粉樣變性藥物，其中該含抗淀粉樣變性藥物的制劑與預(yù)定在給予患者時具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)制劑等同，以使其為生物學(xué)上有利的制劑。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也包括藥物制劑，該制劑包含式(I)化合物，及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在該實(shí)施方案中，該藥物制劑當(dāng)給予有需要的患者一次時，提供約200-約2000ng/mL的在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含式(I)化合物，及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在該實(shí)施方案中，該藥物制劑當(dāng)給予有需要的患者時，提供約2，000-約44,000ng/mL的AUCm。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及給予有需要的患者化合物的方法。該方法包括以足夠達(dá)到C匪為約200-約3，400ng/mL的量給予該患者式(I)化合物。C^x可在給藥后約0.25-約9.00小時出現(xiàn)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及給予有需要的患者式(I)化合物的方法。該方法包括以足夠達(dá)到AUC^為約2，000-約44,000ng/mL的量給予該患者式(I)化合物。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體。該藥物制劑當(dāng)給予有需要的患者一次時，提供約200-約2000ng/mL的C腿。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也包括藥物制劑，該制劑包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。該藥物制劑當(dāng)給予有需要的患者時，提供約2,000-約44,000ng/mL的AUC^。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及給予有需要的患者1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。該方法包括以給藥后約0.25-約9.00小時足夠達(dá)到C臓為約200-約3，400ng/mL的量，給予患者1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及通過以足夠達(dá)到AUC^為約2,000-約44，000ng/mL的量，給予患者1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，給予有需要的患者1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及藥物制劑。該藥物制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的活性藥物(例如1,3-丙二磺酸二鈉鹽(也稱為PDS)，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2900-約9000ng'h/mL±20%,及平均C,為約450-約2150ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,900-約9,000ng.h/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的活性藥物(例如PDS)，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均C謹(jǐn)為約"0-約2150ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時以400mg活性藥物的劑量給予患者，肌酸酐清除速率小于約30ml/min，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10，000-12,000ng.h/mL±20%,及平均C咖x為約800-900ng/mL±20%;或者以800mg活性藥物的劑量給予患者，肌酸酐清除速率為約30-約80ml/min,所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC》為約9,000-10,500ng-h/mL±20%,及平均C咖x為約750-875ng/mL±20%;或者以1200mg活性藥物的劑量給予患者，肌酸酐清除速率大于約80ml/min，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約5,000-6,000ng.h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約800-925ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含800mg活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患者時當(dāng)所述患者是健康的，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約4,000-6,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約1,200-1,300ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有輕度腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約12,000-14,000ng.h/mL±20%,及平均Cmax為約2,500-3,500ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有中度腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-11,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約2,000-2,200ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有嚴(yán)重腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約40,000-46，000ng.h/mL±20%,及平均C隱為約2,100-2,300ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者，持續(xù)24個月時以400mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約25，000-26，000ng'h/mL±20%,及平均C鵬x為約2,000-2,300ng/mL±20%;或者以800mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約20,000-22,000ng.h/mL±20%,及平均Cmax為約1,600_2,000ng/mL±20%;或者以1200mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約8,000-10,000ng.h/mL±20%,及平均(3^為約800-1,000ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康男性受試者，持續(xù)7天時以400mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10,000-11,500ng.h/mL±20%,及平均C咖x為約900-1100ng/mL±20%;或者以800mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約19,000-21,000ng七/mL±20%，及平均C咖x為約1,600-1,800ng/mL±20%;或者以1600mgTID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25，000畫27,000ng-h/mL±20%,及平均Cmax為約4,000-6,000ng/mL±20%;或者以1600mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約23,000-25,500ng.h/mL±20%,及平均C啦x為約4，500-6,500ng/mL±20%。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及穩(wěn)定或改善患有AA淀粉樣變性的患者的腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法。該方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率確定的量，經(jīng)口給予包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的制劑。例如，當(dāng)該制劑以400mg的劑量給藥時，所得1,3-丙二磺酸的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約10,000-12,000ng.h/mL±20%,及平均C目為約800-900ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以800mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-10,500ng.h/mL±20%,及平均C薩為約750-875ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以1200mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約5,000-6,000ng.h/mL±20%,及平均C,為約800-925ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含為1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。此外，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時以400mg活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率小于約30ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約6,000-17,000ng'h/mL±20%，及平均(3^為約500-1200ng/mL±20%;或者以800mg活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率為約30-約80ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約3000-20000ng'h/mL±20%,及平均(^虹為約300-1200ng/mL±20%;或者以1200mg活性藥物的劑量給予fL酸酐清除速率大于約80ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,000-11,000ng.h/mL±20%,及平均C咖x為約400-1500ng/mL±20%。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及穩(wěn)定或改善患有AA淀粉樣變性的患者的腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，該方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率確定的量，經(jīng)口給予包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的制劑。此外，當(dāng)該制劑以400mg的劑量給藥時，所得1,3-丙二磺酸的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約6,000-17,000ng'h/mL±20%,及平均C鵬為約500-1200ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以800mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約3000-20000ng'h/mL±20%,及平均C加x為約300-1200ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以1200mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,000-11,000ng.h/mL±20%,及平均Cmax為約400-1500ng/mL±20%。附圖簡述圖1為描述給予PDS的患者第一次"惡化"事件的時間對安慰劑的Kaplan-Meier曲線圖。圖2為顯示給予PDS的患者肌酸酐清除率斜率對安慰劑的線性圖。圖3為描迷給予PDS的患者肌酸酐清除率減少50%的時間對安慰劑的Kaplan-Meier曲線圖。圖4為描述給予PDS的患者ESRD/透析的時間對安慰劑的Kaplan-Meier曲線圖。發(fā)明詳述A>^本發(fā)效化合#治#浮標(biāo),悉者付才法在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療或預(yù)防目標(biāo)患者的AA淀粉樣變性的方法，該患者正接受AA淀粉樣變性治療，并且具有或?qū)εc腎損害相關(guān)的參數(shù)敏感。該方法包括給予目標(biāo)患者治療有效量的下式化合物Y-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2;以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，同時使與腎損害相關(guān)的參數(shù)(PRI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防目標(biāo)患者的AA淀粉樣變性的方法，該患者正接受AA淀粉樣變性治療，并且具有或?qū)εc胃腸損害相關(guān)的激發(fā)病癥或狀態(tài)敏感。該方法包括給予目標(biāo)患者治療有效量的式(I)化合物，同時使與胃腸損害相關(guān)的參數(shù)(PGI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)。通常，AA淀粉樣變性是引起許多疾病的持續(xù)急性相反應(yīng)的表現(xiàn)。這些疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身微生物感染及惡性腫瘤。反應(yīng)性或繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性的最常見的形式被視為長期炎性病癥的結(jié)果。例如，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或家族性地中海熱病(它是遺傳性疾病)的患者可能發(fā)展成AA淀粉樣變性。術(shù)語"AA淀粉樣變性"、"繼發(fā)性淀粉樣變性"和"繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性"可相互交換使用。AA原纖通常由通過血清淀粉樣蛋白A蛋白(ApoSAA)(主要在肝細(xì)胞中合成的、對IL-1、IL-6和TNF此類細(xì)胞因子反應(yīng)的循環(huán)載脂蛋白)的蛋白水解裂解形成的8,000道爾頓片段(AA肽或蛋白)組成。一旦分泌，ApoSAA就與HDL絡(luò)合。AA原纖的沉積可廣泛分布于身體，優(yōu)選實(shí)質(zhì)性器官。腎通常是沉積部位，肝和脾也可受影響。沉積也見于心臟、胃腸道和皮膚?？蓪?dǎo)致AA淀粉樣變性發(fā)展的下述疾病包括但不限于炎性疾病，例如慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、4艮屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、成人斯蒂爾病、貝切特氏綜合征、家族性地中海熱病、炎性腸病、遺傳性周期熱病、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性熱病、bronchiostasis、痗疾、結(jié)節(jié)性脈管炎、IV藥物使用(druguse)、纟艮屑病性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性周圍關(guān)節(jié)炎(periarthritis)、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、Muckle-Wells綜合征和節(jié)段性回腸炎。AA沉積也由于下列疾病而產(chǎn)生慢性感染，例如AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎，慢性微生物感染，例如麻風(fēng)病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、潰瘍性褥瘡、腎盂腎炎、骨髓炎、聚會性痤瘡、普通可變免疫性缺陷、低丙種球蛋白血癥、嚢性纖維變性、肺結(jié)核、肺感染、復(fù)發(fā)性膿腫、貝切特氏病和惠普耳氏病。某些惡性腫瘤也可導(dǎo)致AA原纖淀粉樣蛋白沉積。這些包括病癥如何杰金氏淋巴瘤、腎癌，腸、肺和生殖泌尿道癌、基底細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、Castleman氏病、Schnitzler氏綜合4正、Waldenstrom氏病及毛細(xì)月包性白血病。術(shù)語"患者"包括活的生物體，其中可出現(xiàn)AA淀粉樣變性或淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病，或者它們對AA淀粉樣變性或淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病敏感。術(shù)語"患者"包括動物(例如哺乳動物如貓、狗、馬、豬、牛、山羊、羊，嚙齒動物如小鼠或大鼠、兔子、松鼠、熊，靈長類(例如黑猩猩、猴子、大猩猩和人))，以及雞、鴨、北京鴨、鵝及其轉(zhuǎn)基因變種。術(shù)語"目標(biāo)患者"指患者，例如人特別是選擇用于接受組合物或式(I)化合物的患者例如人。因此，在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)患者包括有AA淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病，例如AA淀粉樣變性的危險或已診斷患有此病的患者。有發(fā)展成AA淀粉樣變性的危險的患者包括患有下述疾病的那些患者，例如炎性疾病、感染、遺傳性熱病或肺瘤。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)患者包括具有或?qū)εc腎損害和/或胃腸損害相關(guān)的參數(shù)敏感的患者。目標(biāo)患者也可包括已被診斷出患有AA淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病和已知具有與腎損害和/或胃腸損害相關(guān)的參數(shù)的患者。優(yōu)選的目標(biāo)患者為人。術(shù)語"可接受的耐受性指數(shù)"和"ATI"可相互交換使用，指在給定的時間點(diǎn)上，在使患者受折磨的疾病或病癥中被認(rèn)為滿意的患者的疾病水平。在某些實(shí)施方案中，ATI是患者疾病的改善或穩(wěn)定，如本文中所描述。在其他實(shí)施方案中，ATI是與前時間點(diǎn)相比患者疾病的惡化更少，例如，當(dāng)患者正經(jīng)歷血清肌酸酐水平的迅速升高時，ATI可在血清肌酸酐水平中更慢地升高。因此，在一個實(shí)施方案中，在患者中至少一個與腎損害或胃腸損害相關(guān)的參數(shù)的ATI惡化更少。在另一個實(shí)施方案中，在患者中至少兩個與腎損害和/或胃腸損害相關(guān)的參數(shù)的ATI惡化更少。在還另一個實(shí)施方案中，在患者中至少三個、四個或五個與腎損害和/或胃腸損害相關(guān)的參數(shù)的ATI惡化更少。術(shù)語"與腎損害相關(guān)的參數(shù)"和"PRI"可相互交換使用，包括通常與異常腎功能相關(guān)的參數(shù)，例如但不限于肌酸酐清除率的降低、血清肌酸酐水平的升高、蛋白尿、透析/晚期腎病(ESRD)的發(fā)展、血白蛋白減少和/或水腫。在某些實(shí)施方案中，與腎損害相關(guān)的參數(shù)由，至少部分由AA淀粉樣變性或機(jī)體中淀粉樣蛋白A蛋白的存在產(chǎn)生。術(shù)語"與胃腸損害相關(guān)的參數(shù)"和"PGI"包括通常與異常胃腸功能相關(guān)的參數(shù)，例如但不限于慢性腹瀉和/或體重減輕。在某些實(shí)施方案中，與胃腸損害相關(guān)的參數(shù)由，至少部分由AA淀粉樣變性或機(jī)體中淀粉樣蛋白A蛋白的存在產(chǎn)生。術(shù)語患者的"治療"包括將本發(fā)明化合物施用至或給予患者(或?qū)⒈景l(fā)明化合物施用至或給予患者的細(xì)胞或組織)，以穩(wěn)定、治療、痊愈、減輕、減緩、改變、補(bǔ)救、惡化更少、改善、提高或影響疾病或病癥、疾病或病癥的癥狀、或疾病或病癥的危險(或壽t感性)。術(shù)語"治療，，指在下列行為中成功的任何標(biāo)志損傷、病理或病癥的治療或改善，包括任何客觀的或主觀的參數(shù)如減輕；緩解；惡化速度的減慢；癥狀的穩(wěn)定、減少或使患者對損傷、病理或病癥更可耐受；使退化或衰退的速度減緩；使退化的終點(diǎn)衰弱更少；或者使患者的身體或精神狀態(tài)改善。在實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"可包括延長患者的生命預(yù)期。術(shù)語"慢性腹瀉的緩解"指無慢性腹瀉發(fā)作和至少連續(xù)4個月不長期使用止瀉藥。在一個實(shí)施方案中，延緩或防止患者，例如患有AA淀粉樣變性的患者的透析發(fā)展。例如，患者的透析發(fā)展可被延緩1個月或更長、2個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、1年或更長、1.5年或更長、2年或更長、3年或更長、4年或更長、5年或更長、7.5年或更長、IO年或更長、15年或更長或20年或更長。在特定的實(shí)施方案中，它被延緩約6個月。在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"包括將任何腎衰退"惡化"事件(見實(shí)施例3)或所有死亡原因的危險降低至少5%或更大、至少10%或更大、至少15%或更大、至少20%或更大、至少30%或更大、至少40%或更大、至少50%或更大、至少60%或更大或者至少63%或更大。在另一個實(shí)施方案中，任何腎衰退"惡化"事件或所有死亡原因的危險被降低7%-63%。在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"也包括增加第一次"惡化"事件的平均時間。該增加可以是約0.5個月或更長、約l個月或更長、約2個月或更長、約3個月或更長、約4個月或更長、約5個月或更長、約6個月或更長、約7個月或更長、約8個月或更長、約9個月或更長、約10個月或更長或者約11個月或更長。在另一個實(shí)施方案中，PDS治療的患者的該時間被增加約2.8個月±7.5個月長的時間。在另一個實(shí)施方案中，患者的肌酸酐清除速率被穩(wěn)定或改善。例如，與患者用本發(fā)明化合物治療前的水平相比，該患者的肌酸酐清除速率可增加約10%或更大、約20%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約70%或更大、約80%或更大、約90%或更大或者約100%或更大。在另一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率降低50%或更大的危險被減少至少約5%或更多、至少約10%或更多、至少約15%或更多或者至少約18%或更多。在再一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率降低50%或更大的危險被減少約18%-72%。在另一個實(shí)施方案中，患者的血清肌酸酐、血清白蛋白水平和/或血清堿性磷酸酶水平被穩(wěn)定或改善。例如，與患者用本發(fā)明化合物治療前的水平相比，該患者的血清肌酸酑、血清白蛋白水平和/或血清堿性磷酸酶水平可增加約10%或更大、約20%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約70%或更大、約80%或更大、約90%或更大或者約100%或更大。在再一個實(shí)施方案中，血清肌酸酐加倍的危險被降低至少5%或更大、至少10%或更大、至少11%或更大、至少12%或更大、至少13%或更大或者至少14%或更大。在再一個實(shí)施方案中，患者有血清肌酸酐加倍的危險被降低約14%-約81%。在另一個實(shí)施方案中，術(shù)語"治療，，也包括增加血清肌酸酐加倍的平均時間。該增加可以是約0.5個月或更長、約1個月或更長、約2個月或更長、約3個月或更長、約4個月或更長、約5個月或更長、約6個月或更長、約7個月或更長、約8個月或更長、約9個月或更長、約10個月或更長、約11個月或更長或者約1年或更長。在另一個實(shí)施方案中，患者的蛋白尿水平、內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷和/或抽出的脂肪組織中的淀粉樣蛋白含量被穩(wěn)定或改善。例如，與患者用本發(fā)明化合物治療前的水平相比，該患者的蛋白尿水平、內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷和/或抽出的脂肪組織中的淀粉樣蛋白含量可降低約10%或更大、約20%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約70%或更大、約80%或更大、約90%或更大或者約100%或更大。在另一個實(shí)施方案中，患者的內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷被減少或穩(wěn)定?；颊叩膬?nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷可通過例如用1231-放射性標(biāo)記的血清淀粉樣蛋白P成分(SAP)閃爍圖評價。SAP與淀粉樣蛋白原纖特異性地結(jié)合，并在組織淀粉樣蛋白沉積中保留更長的時間，明顯地防止其在循環(huán)中被正常迅速地分解代謝。具有放射性標(biāo)記SAP的閃爍圖圖像已被發(fā)展成評價內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷的特異性非侵害方法(HawkinsPN等W五"g/JMe戈1990;323:508-13)。內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷可通過例如注射放射性核素24小時后獲得的整個機(jī)體閃爍圖的禍L覺測試定量。在另一個實(shí)施方案中，患者的抽出脂肪組織中的淀粉樣蛋白含量被減少或穩(wěn)定。術(shù)語"抽出脂肪組織中的淀粉樣蛋白含量"指抽出脂肪組織中的淀粉樣蛋白A的含量。抽出脂肪組織中的淀粉樣蛋白A含量的變化可通過剛果紅染色半定量測定。脂肪組織中的淀粉樣蛋白A的含量可通過，例如用基于單克隆抗體的三明治式ELISA，用從患者收集的脂肪組織定量測定(HazenbergB等^朋//ewwLfe，1999;58:96-102)。術(shù)語"起立性低血壓，，指當(dāng)人處于直立位置時出現(xiàn)的血壓突然下降。癥狀(通常在突然直立后出現(xiàn))包括頭暈、頭昏眼花(lightheadedness).視力模糊和暈厥(暫時失去知覺)。AA淀粉樣變性中的自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)有時受影響。體位性血壓降低(例如從仰臥到直立位置收縮壓下降>20mmHg,或者舒張壓持續(xù)至少3分鐘下降10mmHg)是ANS機(jī)能障礙的征兆。在另一個實(shí)施方案中，患者體重減輕被改善或穩(wěn)定，或者該患者體重增加。例如，患者的體重可比用本發(fā)明化合物治療前增加5%或更多、約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多或者約60%或更多。在另一個實(shí)施方案中，患者的腎病癥狀可被穩(wěn)定或緩解，在另一個實(shí)施方案中，患者的水腫可被消除或減輕。在另一個實(shí)施方案中，患者可出現(xiàn)腹瀉的穩(wěn)定、改善、痊愈或緩解，在還另一個實(shí)施方案中，患者的起立性低血壓、脾大和/或肝大可被穩(wěn)定或減輕。在一個實(shí)施方案中，腎病癥狀的緩解包括蛋白尿減少到<1g/24h，及或者血清白蛋白增加到大于3.4g/dL,或者水腫消除和/或?yàn)轫憫?yīng)水胂的改善而停止使用利尿劑。術(shù)語"治療有效量"指有效治療患者的化合物的量，例如治療患者的AA淀粉樣變性或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或者治療患有下述疾病的患者例如但不限于炎性疾病、惡性腫瘤或慢性微生物感染。治療有效量可基于患者所患有的特定病癥、年齡、體重和特定患者的生活方式變化。另外，治療有效量可取決于疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性、器官功能、腎功能或下述疾病(例如該患者可患有炎性疾病、惡性腫瘤、慢性感染)。在一個實(shí)施方案中，患者是腎病患者。在另一個實(shí)施方案中，患者是非腎病患者。術(shù)語"腎病"指患者患有腎病癥狀。腎病癥狀通常定義為重度蛋白尿(例如尿蛋白>3g/24h)與下列兩種腎外特征的組合l)血白蛋白減少(例如血清白蛋白<3.4g/dL);及2)體檢檢查到外周水肺和/或使用利尿劑治療水腫。術(shù)語"非腎病"指還未發(fā)展成腎病癥狀或腎病癥狀緩解的患者。腎病癥狀緩解為蛋白尿下降到<1g/24h，及下列兩種腎外特征之一的改善l)血清白蛋白增加到>3.4g/dL，或2)水腫的消退和/或?yàn)轫憫?yīng)水腫的改善而停止服利尿劑。腎病癥狀的發(fā)展為蛋白尿增加到>3g/24h及下列兩種腎外特征的出現(xiàn)1)血白蛋白減少(血清白蛋白<3.4g/dL),及2)水胂和/或使用利尿劑治療水腫。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及通過以基于患者的肌酸酐清除速率、蛋白尿水平和/或血清白蛋白水平所選擇的劑量，給予患者治療有效量的式(I)化合物治療或預(yù)防該患者的淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病的方法。術(shù)語"肌酸酐清除率，，為本領(lǐng)域公認(rèn)，并指腎從血液中清除肌酸酐的速度。肌酸酐是易于從健康受試者腎中分泌的一種物質(zhì)。肌酸酐清除率通常將尿中的肌酸酐水平與血中的肌酸酐水平比較。清除率經(jīng)常以毫升/分鐘(ml/min)測定。本發(fā)明方法中的給藥劑量可基于肌酸酐清除速率選擇。例如，對肌酸酐清除速率>80mL/min而言，式(I)化合物的劑量可選擇為約1200mg，每天兩次。對肌酸酐清除速率在約30-80mL/min之間而言，式(I)化合物的劑量可選擇為約800mg，每天兩次。對肌酸肝清除速率在約20-30mL/min之間而言，式(I)化合物的劑量可選擇為約400mg,每天兩次。另外，劑量也可基于患者肌酸酐清除速率的變化而調(diào)節(jié)。在一個實(shí)施方案中，可選擇劑量以使將本發(fā)明化合物給予患者后，獲得所期望的藥代動力學(xué)參數(shù)和/或生物學(xué)上有利的參數(shù)。在一個實(shí)施方案中，選擇劑量以使一旦給予患者，患者的平均AUCw為約7,000-約26,000ng'h/mL,而平均穩(wěn)態(tài)濃度為約500-約1200ng/mL。在另一個實(shí)施方案中，選擇劑量以使一旦給予患者，患者的C^x為約1,200-約3,100ng/mL,而AUC^為約5,000-約43,000ng-h/mL。在腎功能受損害的患者中，達(dá)到特定AUCSS、AUC、C目x和穩(wěn)態(tài)平均濃度所需的劑量可能需要調(diào)節(jié)。在再一個實(shí)施方案中，對特定的患者而言，Cmax、AUC。.tlast和/或AUCJ匕表1中所示的值可能改變約±10%、約±20%、約±30%或約±40%。術(shù)語"淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病"指由淀粉樣蛋白纖維的存在表征的病理學(xué)病癥。"淀粉樣蛋白"是指一組見于許多不同疾病中的不同但是特異性蛋白沉積(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞夕卜)的一般術(shù)語。雖然它們的出現(xiàn)不同，但是所有淀粉樣蛋白沉積均具有常見的形態(tài)學(xué)性質(zhì)、用特定的染料染色(例如剛果紅)并在染色后在偏振光中具有特征性紅-綠雙折射外觀。它們也共有相同的超微結(jié)構(gòu)特征和相同的X-射線衍射和紅外光譜。本發(fā)明也涉及，至少部分涉及治療或預(yù)防患者AA淀粉樣變性的另一種方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物，以向患者提供有效全身暴露的劑量，例如通過如AUC、Cmax、AUCSS、Css、T則x等測定的劑量給藥。術(shù)語"目標(biāo)血漿濃度"指產(chǎn)生患者AA淀粉樣變性治療效果的本發(fā)明化合物在患者中的濃度范圍。在一個實(shí)施方案中，患者的穩(wěn)態(tài)濃度(CJ維持在約500-約1200ng/mL。在另一個實(shí)施方案中，患者的AUC^維持在約7000-約26,000ng.h/mL。例如，可將患者的穩(wěn)態(tài)濃度維持在約600-約700ng/mL，或約900-約1100ng/mL，和/或AUCss為約8000-約9000ng.h/mL,或約U,000-約13,000ng七/mL，或約23,000-約26,000ng'h/mL,或約15,500-約16,500ng'h/mL。在再一個實(shí)施方案中，AUCss或穩(wěn)態(tài)濃度在這些值±20%的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涉及，至少部分涉及穩(wěn)定或改善患者腎和/或胃腸功能的方法。該方法包括給予患者治療有效量的式(I)化合物。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑。該制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性的量的1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。此外，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約2900-約9000ng.h/mL±20%,及平均Cm狀為約"0-約2"0ng/mL±20%。在替代實(shí)施方案中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,900-約9，000ng'h/mL±20%。在另一個替代實(shí)施方案中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均C謹(jǐn)為約450-約2150ng/mL±20%。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。在該實(shí)施方案中，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時以400mg活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率小于約30ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約IO，OOO-12,000ng.h/mL±20%，及平均Cmax為約800-900ng/mL±20%;或者以800mg活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率為約30-約80ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-10,500ng.h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約750-875ng/mL±20%;或者以1200mg活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率大于約80ml/min的患者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCM為約5,000-6,000ng.h/mL±20%，及平均C謹(jǐn)為約800-925ng/mL±20%。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含800mg為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。此外，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患者時當(dāng)該患者是健康的，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約4，000-6,000ng'h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約1,200-1，300ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有輕度腎損害，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約12,000-14,000ng'h/mL±20%，及平均C鵬x為約2,500-3,500ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有中度腎損害，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-11,000ng.h/mL±20%，及平均C鍾為約2,000-2,200ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有嚴(yán)重腎損害，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC"為約40,000-46,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約2,100-2,300ng/mL±20%。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。此外，當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者，連續(xù)24個月時以400mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25,000-26,000ng.h/mL±20%，及平均C謹(jǐn)為約2,000-2,300ng/mL±20%;或者以800mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約20，000-22，000ng.h/mL±20%，及平均C咖x為約1,600-2,000ng/mL±20%;或者以1200mg活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約8,000-10,000ng.h/mL±20%,及平均Cm肌為約800-1,000ng/mL±20%。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含為1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體。此外，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康男性受試者，持續(xù)7天時以400mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10，000-ll，500ng.h/mL士20。/。，及平均Cmax為約900-1100ng/mL±20%;或者以800mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約19,000-21，000ng.h/mL±20%，及平均C脂x為約1,600-1,800ng/mL±20%;或者以1600mgTID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25,000-27，000ng'h/mL±20%，及平均Cmax為約4，000-6,000ng/mL±20%;或者以1600mgQID活性藥物的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約23,000-25,500ng.h/mL±20%,及平均C加x為約4,500-6,500ng/mL±20%。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及穩(wěn)定或改善患有AA淀粉樣變性的患者的腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法。該方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率確定的量，經(jīng)口給予包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的制劑。此外，當(dāng)該制劑以400mg的劑量給藥時，所得1,3-丙二磺酸的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10,000-12,000ng.h/mL±20%，及平均C匿為約800-900ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以800mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約9,000-10，500ng,h/mL±20%,及平均(^肌為約750-875ng/mL±20%;或者當(dāng)該制劑以1200mg的劑量給藥時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC"為約5,000-6，000ng'h/mL±20%,及平均C腿為約800-925ng/mL±20%。在再一個實(shí)施方案中，當(dāng)患者的肌酸酐清除速率小于約30mL/min時，劑量為400mg;當(dāng)患者的肌酸酐清除速率為約30-約80mL/min時，劑量為800mg;當(dāng)患者的肌酸酐清除速率大于約80mL/min時，劑量為1200mg。在還另一個實(shí)施方案中，患者的肌酸肝清除速率為約60-約90mL/min，并給予UOOmg的劑量。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防患者AA淀粉樣變性的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物與笫二種藥物的組合，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性。術(shù)語"與一的組合"指同時給予式(I)化合物和第二種藥物；在第二種藥物給藥前給予式(I)化合物；或者在式(I)化合物給藥前給予第二種藥物。術(shù)語"第二種藥物"包括已知治療下述疾病的藥物例如炎性疾病(例如慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性周圍關(guān)節(jié)炎、韋^^各內(nèi)氏肉芽肺病、Muckle-Wells綜合征、成人斯蒂爾病、貝切特氏綜合征、家族性地中海熱病、炎性腸病、遺傳性周期熱病和節(jié)段性回腸炎等)，與慢性感染相關(guān)的疾病(例如AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎等)，與慢性;微生物感染相關(guān)的疾病(例如麻風(fēng)病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、潰瘍性褥瘡、腎盂腎炎、骨髓炎、惠普耳氏病、聚會性痤瘡、普通可變免疫性缺陷、肺結(jié)核、肺感染、復(fù)發(fā)性膿肺、貝切特氏病、低丙種球蛋白血癥、嚢性纖維變性等)，或者某些惡性肺瘤(例如何杰金氏淋巴瘤、腎癌、腸、肺和生殖泌尿道癌、基底細(xì)胞癌、Castleman氏病、Schnitzler氏綜合征、肝細(xì)胞瘤、瓦爾登斯特倫氏病及毛細(xì)胞性白血病)。術(shù)語"第二種藥物"也包括救援劑、化療藥、抗炎藥例如非甾體抗炎藥等和抗生素。第二種藥物的實(shí)例包括曱氨蝶呤、秋7jc仙石威、抗-TNF抗體和抗白介素1或6抗體。非甾體抗炎藥("NSAID")的實(shí)例包括布洛芬、萘普生、舒林酸和消炎痛。其他抗炎藥包括COX-2抑制劑(例如VioxxTM和CelebrexTM)、細(xì)胞因子抑制劑(例如WO95/04533中公開的沙利度胺和地塞比諾)補(bǔ)充抑制劑、白三烯受體拮抗劑及其組合。實(shí)例包括醋酸衍生物舒片木酸(ClinorilTM,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NewJersey),消炎痛(Indocin,Merck&Co.，Inc.,Rahway,NewJersey);依托度酸(LodineTM,Wyeth,Madison,NewJersey),萘丁美酮(RelafenTM,GlaxoSmithKline,Middlesex,England),托美丁鈉(Tolectin,McNeilPharmaceuticals,SpringHouse,Pennsylvania);鄰氨基苯曱酸衍生物甲氯芬那酸鈉(Meclomen,Pfizer,NewYork,NewYork),甲芬那酸(PonstelTM,Pfizer,NewYork,NewYork);烯醇酸衍生物吡羅昔康(FeldeneTM,Pfizer,NewYork,NewYork),Mobic(美洛昔康)；苯乙酸衍生物奧斯克(雙氯芬酸/米索前列醇)，Voltaren(雙氯芬酸)；丙酸衍生物萘普生鈉(Anaprox,Naprosyn,Hoffmann-LaRocheInc.(Roche),Nutley,N.J.),氟比洛芬(Ansaid丁M,Upjohn,nowPfizer，NewYork,NewYork),嗯丙口秦(Daypr。TM,G.DSearle,nowPfizer,NewYork,NewYork);布洛芬(MotrinTM,Upjohn,nowPfizer,NewYork,NewYork),非諾洛芬鉤(Nalfon,Dista,Ranbaxy,Princeton,NJ),酮洛芬(OruvairM或Orudis,Wyeth,Madison,NewJersey),酮咯酸氨丁三醇(ToradoP1,SyntexLaboratories,Hoffmann-LaRocheInc.(Roche),Nutley,N.J.);水楊酸衍生物二氟尼柳(DolobidTM,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NewJersey);及COX-2選擇性抑制劑Bextra(伐地考昔)、Celebrex(塞來考昔，Pfizer，NewYork,NewYork)和Vioxx(羅非考昔，Merck&Co.,Inc.,Rahway,NewJersey)及環(huán)孢菌素(MaasBiolAB,Albuquerque,NewMsxico)。術(shù)語"化療藥"包括抑制增殖細(xì)胞或組織生長的藥物，其中此類細(xì)胞或組織的生長是不期望的，否則治療至少一種該生長所造成的癥狀?；熕幍膶?shí)例包括博萊霉素、多西他塞(泰索帝)、阿霉素、依達(dá)曲沙、依托泊苷、非那雄胺(保列治)、氟他胺(Eulexin)、吉西他濱(健擇)、醋酸戈舍瑞林(諾雷德)、格拉司瓊(凱特瑞)、伊立替康(Campto/Camptosar)、昂丹司瓊(樞復(fù)寧)、紫杉醇(泰素)、培門冬酶(Oncaspar)、匹魯卡品鹽酸鹽(Salagen)、卟吩姆鈉(光敏素)、白介素-2(Proleukin)、利妥昔單抗(Rituxan)、拓樸替康(和美新)、曲妥單抗(Herceptin)、維甲酸(維A酸)、Triapine、長春新堿和酒石酸長春瑞濱(諾維本)?；熕幍钠渌麑?shí)例包括烷基化藥物例如氮芥(例如雙氯乙基甲胺(HN2)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖(L-溶肉瘤素、苯丁酸氮芥等)；次乙亞胺、曱基蜜胺(例如六甲蜜胺、噻替派等)、磺酸烷基酯(例如白消安等)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)、羅氮芥(CCNU)、司莫司汀(曱基-CCNU)、鏈佐星(streptozotocin)等)、三氮烯(例如氮烯咪胺(decarbazine)(DTIC;二甲基三氮烯基咪唑曱酰胺))、烷化劑(例如順國二氯化二氨亞鉑II(CDDP))等。化療藥的其他實(shí)例包括抗代謝藥例如葉酸類似物(例如甲氨蝶呤(氨曱蝶呤))；嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶('5_氟尿嘧啶；5-FU);氟尿苷(氟脲脫氧核苷)；FUdr;阿糖孢苷(胞嘧啶(cyosine)阿拉伯糖香)等)；嘌呤類似物(例如巰基嘌呤(6-巰基嘌呤；6-MP);硫鳥嘌呤(6-硫代鳥嘌呤；TG);和噴司他汀(2'-脫氧助間型霉素))等?；熕幍钠渌麑?shí)例也包括長春花生物堿(例如長春堿(VLB)和長春新堿)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如依托泊苦、替尼泊苷、喜樹堿、拓樸替康、9-氨基-campotothecmCPT-ll等)；抗生素(例如更生霉素(放線菌素D)、阿霉素、柔紅霉素、多栗比星、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)、絲裂霉素(絲裂霉素C)、泰素、泰索帝等)；酶(例如L-天門冬酰胺酶)；和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素-oc;白介素2等)。其他化療藥包括順-二氯化二氨亞鉑II(CDDP);卡鉑(crboplatin);蒽二酮(例如米托蒽醌)；羥基脲；丙卡巴肼(N-曱基肼)；和腎上腺皮質(zhì)素抑制劑(例如米托坦、氨魯米特等)。其他化療藥包括腎上腺皮質(zhì)激素(例如潑尼松)；孕激素(例如羥孕酮己酸酯、曱羥孕酮醋酸酯、曱地孕酮醋酸酯等)；雌激素藥(例如己烯雌酚、乙烯基雌二醇等)；抗雌激素藥(例如他莫昔芬等)；雄激素藥(例如睪酮丙酸酯、氟甲睪酮等)；抗雄激素藥(例如氟他胺)；和促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙立德)。術(shù)語"抗生素藥物"包括本領(lǐng)域已知的治療微生物感染的抗生素?？股厮幬锏膶?shí)例包括但不限于阿莫西林、氨基糖苷類、氨基糖苷類似物、P-內(nèi)酰胺類、P-內(nèi)酰胺酶、p-內(nèi)酰胺酶類似物、克林霉素、氯霉素、頭孢菌素、頭孢菌素類似物、環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星類似物、紅霉素、氟喹諾酮、氟喹諾酮類似物、大環(huán)內(nèi)酯類、大環(huán)內(nèi)酯類似物、曱硝唑、青霉素、青霉素類似物、喹諾酮、喹諾酮類似物、利福平、鏈霉素、磺胺、四環(huán)素、四環(huán)素類似物、曱氧芐啶、甲氧千啶-磺胺甲嗨唑和萬古霉素。術(shù)語"救援藥物"指治療期間開始的任何藥物，其具有抑制所述疾病的潛力，但是引入改善進(jìn)行性AA淀粉樣變性特征的主要指征。此類藥物可包括但不限于秋水仙堿、細(xì)胞毒藥物和抗-TNF藥物?？?TNF藥物的實(shí)例包括抑制TNF的藥物，例如抗-TNFoc抗體?？?TNF藥物的實(shí)例包括依那西普(EnbrelTM,Amgen)、英夫利昔單抗(Remicade,JohnsonandJohnson,參見例如U.S.6,790，444)、人抗-TNF單克隆抗體(D2E7/HUMIRATM,AbbottLaboratories),CDP571(Celltech)和CDP870(Celltech)。其他第二種藥物的實(shí)例包括免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇(包括全身給藥的皮質(zhì)類固醇)、柳氛磺胺吡啶、腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑或拮抗劑、利尿劑(例如呋塞米)、鈣通道阻斷劑、(3受體阻斷劑、抗風(fēng)濕病藥品、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、乙酰水楊酸、阿莫西林、釣鹽、碳酸釣、苯丁酸氮芥、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、雙氯芬酸、依那普利、葉酸、甲氨蝶呤、曱基強(qiáng)的松龍、奧美拉唑、醋氨酚、潑尼松龍和潑尼松。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療患者炎性疾病的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物與第二種藥物的組合，以使該患者的炎性疾病被治療。在再一個實(shí)施方案中，笫二種藥物是抗炎藥。術(shù)語"炎性疾病"包括與炎癥相關(guān)的疾病或病癥，并可以用本發(fā)明的化合物治療。炎性疾病可包括與淀粉樣變性，例如AA淀粉樣變性相關(guān)、引起、由其引起、由其產(chǎn)生或者涉及它的疾病。此類炎性疾病的實(shí)例包括但不限于慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、成人斯蒂爾病、貝切特氏綜合征、家族性地中海熱病、炎性腸病、遺傳性周期熱病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性周圍關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、Muckle-Wells綜合征和節(jié)段性回腸炎。在再一個實(shí)施方案中，治療有效量的本發(fā)明化合物對治療、預(yù)防或延緩AA淀粉樣變性的發(fā)作有效，而笫二種藥物以治療上述疾病，例如上述炎性疾病有效的量給藥。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物與第二種藥物的組合，以使該患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被治療。在再一個實(shí)施方案中，第二種藥物是抗炎藥。在再一個實(shí)施方案中，第二種藥物是英夫利昔單抗，它可按照例如U.S.6,790,444中描述的方法給藥，該專利通過引用結(jié)合到本文中。在再一個實(shí)施方案中，第二種藥物是已知用于治療炎性疾病的藥物，例如慢性炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)病、萊特爾氏綜合征、家族性地中海熱病、成人斯蒂爾病、貝切特氏綜合征、炎性腸病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性周圍關(guān)節(jié)炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、Muckle-Wells綜合征、遺傳性周期熱病或節(jié)段性回腸炎?？山o予患者的藥物的實(shí)例包括例如抗-TNF藥物、甲氨*萊呤、抗炎藥及其組合。在再一個實(shí)施方案中，治療有效量的本發(fā)明化合物對治療、預(yù)防或延緩AA淀粉樣變性的發(fā)作有效，而笫二種藥物以有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的量給藥。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療患者惡性腫瘤的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物與笫二種藥物的組合，以使該患者的惡性腫瘤被治療。術(shù)語"惡性腫瘤"包括可用本發(fā)明化合物治療的肺瘤。惡性腫瘤可包括與淀粉樣變性，例如AA淀粉樣變性相關(guān)、由其引起、引起、由其產(chǎn)生或者涉及它的腫瘤。此類惡性腫瘤的實(shí)例包括但不限于何杰金氏淋巴瘤、腎癌、腸癌、肺癌、生殖泌尿道癌、基底細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、Castleman氏病、Schnitzler氏綜合征、瓦爾登斯特4侖氏病或毛細(xì)刀包性白血病。可用于治療惡性肺瘤的第二種藥物的實(shí)例包括已知用于治療何杰金氏淋巴瘤、腎癌、腸癌、肺癌、生殖泌尿道癌、基底細(xì)胞癌或毛細(xì)胞性白血病的藥物?？墒褂玫捏识N藥物的另一些實(shí)例包括化療藥或細(xì)胞毒性藥物。在再一個實(shí)施方案中，治療有效量的本發(fā)明化合物對治療、預(yù)防或延緩AA淀粉樣變性的發(fā)作有效，而第二種藥物以有效治療惡性肺瘤的量給藥。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療慢性感染的方法。該方法包括給予有需要的患者治療有效量的式(I)化合物與第二種藥物的組合，以使慢性感染被治療。術(shù)語"慢性感染"包括可用本發(fā)明化合物治療的慢性病毒、細(xì)菌、真菌和^啟生物感染。這些感染可包括與淀粉樣變性，例如AA淀粉樣變性相關(guān)、引起、由其引起、由其產(chǎn)生或者涉及的感染。微生物感染可以是局部的或全身的。此類微生物感染的實(shí)例包括但不限于聚會性痤瘡、普通可變免疫性缺陷、低丙種球蛋白血癥、嚢性纖維變性、麻風(fēng)病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、潰瘍性褥瘡、腎盂腎炎、骨髓炎、肺結(jié)核、肺感染、復(fù)發(fā)性膿胂、貝切特氏病和惠普耳氏病。其他慢性感染包括AIDS、HIV、B型肝炎和C型肝炎?？捎糜谥委煾腥镜捏识N藥物的實(shí)例包括已知用于治療AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎、麻風(fēng)病、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、潰瘍性褥瘡、腎盂腎炎、骨髓炎、聚會性痤瘡、普通可變免疫性缺陷、低丙種球蛋白血癥、嚢性纖維變性、肺結(jié)核、肺感染、復(fù)發(fā)性膿腫、貝切特氏病或惠普耳氏病的藥物?？山o予患者的藥物的實(shí)例包括，例如抗炎藥和抗生素藥物。在再一個實(shí)施方案中，治療有效量的本發(fā)明化合物對治療、預(yù)防或延緩AA淀粉樣變性的發(fā)作有效，而笫二種藥物以有效治療慢性感染的量給藥。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及增加患者化合物口服生物利用度的方法，該方法通過不和食物一起給予患者為藥用組合物形式的治療有效量的式(I)化合物，以使該患者的化合術(shù)語"口服生物利用度，，指經(jīng)口給藥后到達(dá)血流中的藥物的量。術(shù)語"口服生物利用度增加"指生物利用度增加約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大或者約100%或更大。在再一個實(shí)施方案中，不和食物一起給予本發(fā)明化合物導(dǎo)致該化合物的最大血漿濃度(CmJ和吸收程度(AUC)與和食物一起給藥的相比增加。與化合物和食物一起給藥的相比，C^x和/或AUC的增加可為約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大或者約100%或更大。在再一個實(shí)施方案中，患者獲知(例如通過醫(yī)生或藥劑師的指導(dǎo)，或者通過隨同本發(fā)明化合物的標(biāo)簽或插入物)該給藥導(dǎo)致與和食物一起給藥相比化合物的最大血漿濃度(C^J和吸收程度(AUC)的增加。術(shù)語"不和食物一起"指本發(fā)明藥物或組合物基本上是在空胃的情況下給藥的。因此，在某些實(shí)施方案中，不和食物一起給藥包括在最近消耗食物后超過"分鐘、30分鐘、60分鐘、卯分鐘、分鐘、150分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時或8小時給藥。在其他實(shí)施方案中，不和食物一起給藥包括在下次消耗食物前至少15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時或8小時給藥。在一個實(shí)施方案中，術(shù)語"不和食物一起"是至少在進(jìn)餐前1小時或至少在進(jìn)餐后2小時給予本發(fā)明化合物。在該實(shí)施方案中，術(shù)語"約"包括所示時間段值土10-20%。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及降低有需要的患者腎病發(fā)展速度的方法，該速度是通過例如血清肌酸酐加倍的出現(xiàn)、肌酸酐清除率降低大于或等于50%、透析/晚期腎病和/或所有死亡率原因測定的。他們可患有例如AA淀粉樣變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥、慢性感染、遺傳性熱病等。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或延緩患有AA淀粉樣變性的患者晚期腎病(ESRD)和/或透析發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使ESRD和/或透析的發(fā)展被延緩或預(yù)防。在再一個實(shí)施方案中，ESRD和/或透析的發(fā)展被延緩1個月或更長、2個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長或12個月或更長。在還再一個實(shí)施方案中，與未用本發(fā)明化合物治療的患有類似疾病的標(biāo)準(zhǔn)患者相比，透析和/或ESRD被延緩6個月。在另一個實(shí)施方案中，ESRD發(fā)展的危險被降低約0-78%。在另一個實(shí)施方案中，該危險被降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或約78%。在該實(shí)施方案中，術(shù)語"約，，包括值±5%。在再一個實(shí)施方案中，透析的時間中值被延遲至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月或約9個月。在該實(shí)施方案中，術(shù)語"約"包括所示時間范圍±0.5個月。在再一個實(shí)施方案中，透析的時間中值為3.5個月±5.5,或者服用式(I)化合物，例如PDS的患者最長達(dá)9個月長的時間。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者血清肌酸酐加倍的時間的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使血清肌酸酐加倍的時間被延遲或防止。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酐清除率降低至少50%的時間的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的化合物，以使肌酸酐清除率降低至少50%的時間被延遲或防止。在再一個實(shí)施方案中，用式(I)化合物，例如PDS治療的患者的肌酸酐清除率降低至少50%的時間中值為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月或約12個月。在該實(shí)施方案中，術(shù)語"約，，包括所示時間范圍±0.5個月。在再一個實(shí)施方案中，用PDS治療的患者的肌酸酐清除率降低至少50%的時間中值最長達(dá)12個月長的時間。在再一個實(shí)施方案中，血清肌酸酐加倍的時間和/或肌酸酑清除率降低至少50%的時間被延緩1個月或更長、2個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、IO個月或更長或12個月或更長。在另一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率降低50%被延遲約3-約5個月，或約4個月。在還再一個實(shí)施方案中，與未用本發(fā)明化合物治療的患有類似疾病的標(biāo)準(zhǔn)患者相比，血清肌酸酐加倍和/或肌酸酐清除率降低至少50%被延遲至少約6個月。在再一個實(shí)施方案中，血清肌酸酐加倍的時間被延遲約3-約5個月，或約4個月。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括減少患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酐清除率增加至少50%的時間的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使肌酸酐清除率增加至少50%的時間祐L減少。在再一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率增加至少50%的時間被減少1個月或更長、2個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、IO個月或更長或12個月或更長。在還再一個實(shí)施方案中，與未用本發(fā)明化合物治療的患有類似疾病的標(biāo)準(zhǔn)患者相比，肌酸酐清除率增加至少50%被減少6個月。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括降低患有AA淀粉樣變性的患者中由肌酸酐清除率斜率測定的腎病發(fā)展速度的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使由例如肌酸酐清除率減少速度的衰退測定的腎病發(fā)展速度被降低。在再一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率的斜率被減少約0-10mL/min/1.73mV年。在還另一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率的斜率被減少約1mL/min/1.73m2/年、約2mL/min/1.73m2/年、約3mL/min/1.73m2/年、約4mL/min/1.73m2/年、約5mL/min/1.73m2/年、約6mL/min/I.73m2/年、約7mL/min/1.73m,、約8mL/min/1.73m2/年、約9mL/min/1.73m2/年或約10mL/min/1.73m2/年。在再一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除率的斜率被減少約4.7±5mL/min/l."nf/年。在該實(shí)施方案中，術(shù)語"約，，包括值士0.5mL/min/1.73m2/年。在再一個實(shí)施方案中，腎病發(fā)展的速度被降低約10%或更大、約20%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大或約60%或更大。在特定的實(shí)施方案中，腎病發(fā)展的速度被降低約30%-約40%。術(shù)語"肌酸酐清除率變化的速度"指以患者體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率對時間變化的速度。例如，患者肌酸酐清除率可通過，例如在指定時間點(diǎn)收集24小時尿液測定。該肌酸酐清除率以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化，患者斜率內(nèi)的最小平方估值可用該患者可利用的肌酸酐清除率測定值計算。通常，肌酸酐清除率的斜率以年度變化率表示。如果必要，在斜率計算之前，可采用合適的轉(zhuǎn)換(即對數(shù)轉(zhuǎn)換)。在再一個實(shí)施方案中，患者肌酸酐清除率變化的速度被提高約1mL/min/年或更多;約2mL/min/年或更多;約3mL/min/年或更多;約4mL/min/年或更多；約5mL/min/年或更多；約6mL/min/年或更多；約7mL/min/年或更多；約8mL/min/年或更多；約9mL/min/年或更多；或約10mL/min/年或更多。在再一個實(shí)施方案中，肌酸酐清除速率的降低被減小約2-約5mL/min/年。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及穩(wěn)定或減少患有AA淀粉樣變性的患者蛋白尿的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使該患者的蛋白尿被穩(wěn)定或減少。在一個實(shí)施方案中，蛋白尿被減少約0.5g/24小時或更多；約1g/24小時；約1.5g/24小時；或約2g/24小時。在一個實(shí)施方案中，蛋白尿被穩(wěn)定在1g/24小時以下或等于1g/24小時。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及穩(wěn)定患有AA淀粉樣變性的患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使該患者的腎功能被穩(wěn)定或者腎病的發(fā)展被延緩。在再一個實(shí)施方案中，腎病的發(fā)展被延緩l個月或更長、2個月或更長、3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、IO個月或更長或12個月或更長。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有AA淀粉樣變性的患者腎損害的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，以使腎損害被治療。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者腎病綜合征發(fā)展的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使腎病綜合征的發(fā)展被防止或延緩。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及治療患有AA淀粉樣變性的患者腎病綜合征的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使與腎病綜合征相關(guān)的參數(shù)被改善或腎病綜合征被緩解。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及持續(xù)緩解患有AA淀粉樣變性的患者腎病綜合征的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使腎病綜合征的緩解被持續(xù)一段時間，例如約4、6、8、10或12個月。在特定的實(shí)施方案中，患者腎病綜合征的緩解被持續(xù)約6-約8個月。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及穩(wěn)定或增加患有AA淀粉樣變性的患者GFR的方法。該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽例如二鈉鹽，以使GFR被穩(wěn)定或增加。術(shù)語"腎小球過濾速度"和"GFR"在本文中可相互交換使用，并且是腎功能的指標(biāo)。一種患者GFR的測量例如是肌酸酐清除速率。腎功能和/或GFR可用許多標(biāo)準(zhǔn)評價，例如血清肌酸酐水平、尿肌酸酐水平、尿白蛋白水平、尿4效生物蛋白水平(例如維生素A醇結(jié)合蛋白、N-乙?；?p-D-氨基葡萄糖苷酶、微量白蛋白等)、菊粉血漿清除率、肌酸酐清除率、蛋白尿等。此外，患者可能患有輕度、中度或嚴(yán)重腎損害。例如，健康受試者的GFR通常大于約100mL/min?；加?輕度"腎損害的患者的GFR可例如為約50-約80mL/min或GFR小于100，或者肌酸酐清除速率為約60-約90mL/min?；加?中度"腎損害的患者的GFR可例如為約30-約50mL/min,或者肌酸酐清除速率為約30-約60mL/min?；加?嚴(yán)重，，腎損害的患者的GFR可例如小于約30mL/min,或者肌酸酐清除速率為約15-約30mL/min。患者也可按本文實(shí)施例中所描述的分成輕度、中度或嚴(yán)重，或者用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)(參見例如McCullough,P.A.,Rev.Cardiovasc.Med.2003;4(suppl.1):S2-S6;K/DOQI準(zhǔn)則，網(wǎng)址www.kidney.org/professionals)-在其他實(shí)施方案中，患者治療前(例如處于基線)的肌酸酐清除速率可為約50-約120mL/min、約60-約100mL/min、約70-約110mL/min或約70-約100mL/min。在再一個實(shí)施方案中，患者是腎病患者。在還另一個實(shí)施方案中，患者是非腎病患者?；颊呖苫加欣缪仔约膊?、惡性腫瘤或慢性感染的疾病。S.氺發(fā)'窮^合游在實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物Y-(CH2)n-[CH2Y〗m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2,條件是當(dāng)m為2時，-(CHA-基團(tuán)的一個氫不存在。術(shù)語"陽離子基團(tuán)"包括具有正電荷和氫原子的基團(tuán)。陽離子的實(shí)例包括scv或OSCV的藥學(xué)上可接受的鹽。陽離子基團(tuán)的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁等。在再一個實(shí)施方案中，陽離子基團(tuán)為H+或Na+。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括下列化合物極其藥學(xué)上可接受的鹽1.2-乙二磺酸H03SCH2CH2S03H1，2-乙二石黃酸鈉Na03SCH2CH2S03Na1.3-丙二磺酸H03SCH2CH2CH2S03H1,3-丙二磺酸鈉(1，3-丙二磺酸二鈉鹽)Na03SCH2CH2CH2S03Na1，2-乙二醇二(硫酸氬)西旨H03SOCH2CH2OS03H1.2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽Na03SOCH2CH2OS03Na1.3-丙二醇二(硫酸氫)西旨H03SOCH2CH2CH2OS03H1，3畫丙二醇二硫酸酯二鈉鹽Na03SOCH2CH2CH2OS03Na2誦磺基曱基-l,4-丁烷二磺酸H03SCH2CH2CH(CH2S03H)22-磺基曱基丁烷-1,4-二磺酸三鈉鹽Na03SCH2CH2CH(CH2S03Na)2在一個實(shí)施方案中，化合物或抗淀粉樣病藥物不是1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1，3-丙二磺酸。在另一個實(shí)施方案中，化合物或抗淀粉樣病藥物不是1，3-丙二磺酸二鈉鹽。術(shù)語"化合物"包括化學(xué)實(shí)體?；衔锟梢允枪腆w、液體或氣相的。術(shù)語化合物包括式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，并且化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱相矛盾時，化學(xué)結(jié)構(gòu)是該化合物鑒別的決定因素。本發(fā)明化合物可含有手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體。如本文中所定義，化合物可由天然來源純化、從商業(yè)來源購買或用本領(lǐng)域公認(rèn)的技術(shù)化學(xué)合成。另外，本發(fā)明化合物也可存在水合形式和無水形式。式(I)化合物包括式(I)化合物的水合物。在再一個實(shí)施方案中，式(I)化合物為一水合物。在一個實(shí)施方案中，式(I)化合物包含的水的重量為約10%或更少、約9%或更少、約8%或更少、約7%或更少、約6%或更少、約5%或更少、約4%或更少、約3%或更少、約2%或更少、約1%或更少、約0.5%或更少、約0.1%或更少。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物包含的水的重量為約0.1%或更多、約0.5%或更多、約1%或更多、約2%或更多、約3%或更多、約4%或更多、約5%或更多或約6%或更多。另外，本發(fā)明化合物也可包含超過一種多晶型物、水合狀態(tài)等。例如，一種形式一I型可通過本發(fā)明化合物，例如1,3-丙二磺酸二鈉鹽的直接重結(jié)晶制備。該化合物從16:1乙醇水(v/v)的溶液中析出。重結(jié)晶產(chǎn)物以細(xì)的白色粉末回收，然后于65。C、4mmHg下干燥16小時。所得的非水合形式的水分含量為0.2%，表觀密度為0.64g/ml。在再一個實(shí)施方案中，式(I)化合物的水分含量為約0.2%。此外，另一種形式一II型可通過商業(yè)上可獲得的1,3-丙二磺酸二鈉鹽，以類似于I型的方式直接重結(jié)晶制備。該化合物從8:1乙醇水(v/v)的溶液中析出。重結(jié)晶產(chǎn)物以白色固體回收，然后于20-25°C、4mmHg下干燥16小時。所得的一水合形式的水分含量為約7%w/w，表觀密度為0.46g/ml。在再一個實(shí)施方案中，式(I)化合物的水分含量為約7%。I型也可通過在減壓下長時間加熱，由II型的多晶型物制備。首先，將II型的多晶型物(水含量為6.8%)于65匸、4mmHg真空下干燥16小時。該最初的干燥將先前水合多晶型物的水含量減少到2.3%。于65。C再干燥24小時后，先前一水合多晶型物的水分含量減少到1%。僅在77。C再干燥48小時后，該化合物就完全轉(zhuǎn)化成I型多晶型物。本發(fā)明化合物含有一個或多個酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"在這些情況中指本發(fā)明化合物的相對無毒性、無機(jī)和有機(jī)的堿加成鹽。這些鹽可同樣地在藥物的最后分離和純化期間原位制備，或者通過分別將游離酸形式的純化藥物與合適的堿，例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽，與氨水，或者與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。可用于形成堿加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌。秦等。"藥學(xué)上可接受的鹽"也包括例如通過制備其堿鹽而修飾的藥物的衍生物，如按照本申請中下面和其他地方進(jìn)一步的描述。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括酸性基團(tuán)例如磺酸根的堿金屬鹽或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體藥物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。此類常規(guī)無毒性鹽包括由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些鹽；及由有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、石更脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、曱磺酸酯(鹽)、苯曱酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富馬酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸制備的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可由含堿性或酸性部分的母體藥物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，此類鹽可通過將這些藥物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或在有機(jī)溶劑中，或在這兩者的混合物中反應(yīng)制備。本發(fā)明化合物包括所描述的化合物的所有酸、鹽、堿及其他離子和非離子形式。例如，如果化合物在本文中以酸顯示，那么也包括該化合物的鹽形式。同樣，如果化合物以鹽顯示，那么也包括酸和/或》成形式。在再一個實(shí)施方案中，式(I)化合物不是1，3-丙二磺酸二鈉鹽或1，3-丙二磺酸。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療AA淀粉樣變性的藥物制劑，該制劑在制劑中包含治療有效量的式(I)化合物，以使該制劑在給予患者后具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)(FBP)。術(shù)語"藥物制劑"包括如下描述的藥用組合物。在再一個實(shí)施方案中，藥物制劑被設(shè)計成具有能提高本發(fā)明化合物治療AA淀粉樣變性和/或淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病能力的有利的生物學(xué)性質(zhì)。制劑的有利的生物學(xué)性質(zhì)通過在臨床試驗(yàn)期間將本發(fā)明化合物給予患者來發(fā)現(xiàn)。術(shù)語"有利的生物學(xué)性質(zhì)"包括除了本發(fā)明化合物抑制AA淀粉樣變性和/或治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的能力外的生物學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)提高了本發(fā)明化合物進(jìn)行其預(yù)定的功能，例如治療AA淀粉樣變性和/或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的能力。在一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是藥代動力學(xué)特征?？墒褂玫拇祟悈?shù)的實(shí)例包括但不限于Cmax、Css、T腿、AUC。_t、AUC^和T^這些參數(shù)(C讓、T謹(jǐn)、AUCVt、AUC^和丁1/2)可通過，例如用WinNonlin(PharsightCorporation,MountainView,CA)或用于Windows的SAS(SASInstituteInc.,Gary,NC)非房室分析得到。在再一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)是目標(biāo)血漿濃度或目標(biāo)全身暴露。術(shù)語"Cmax"指在特定患者中觀察到的本發(fā)明化合物血漿濃度的最大值。術(shù)語"Css，，指在特定患者中本發(fā)明化合物的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。術(shù)語"Tmax"指Cmax出現(xiàn)的時間。術(shù)語"AUC。.t，，指從零時間到最后取樣時間的血漿濃度對時間曲線下面積，在該最后取樣時間濃度處于或高于定量的限度，由線性梯形規(guī)則計算。術(shù)語"AUCJ，指從零時間到無限大時間的血漿濃度對時間曲線下面積，由AUC?！猼+(C"入z)計算，其中C^是最后觀察到的可定量的濃度，而Az是表觀終末速率常數(shù)。術(shù)語"T1/2，，指表觀終末半衰期，由ln2Az計算。本發(fā)明也包括將兩種或多種有利的生物學(xué)性質(zhì)相結(jié)合的制劑和組合物，例如藥代動力學(xué)參數(shù)或其組合。這些藥代動力學(xué)參數(shù)的實(shí)例包括AUCVt、AUC一C臓和/或T證。例如，可選擇本發(fā)明的制劑以使當(dāng)給予健康受試者(或者無腎損害的患者)時，所選的制劑提供給該患者一種或多種所期望的藥代動力學(xué)參數(shù)。或者，可選擇本發(fā)明的制劑以使當(dāng)給予患有腎功能損害和/或AA淀粉樣變性或有AA淀粉樣變性危險的患者時，所選的制劑提供給該患者一種或多種所期望的藥代動力學(xué)參數(shù)。在再一個實(shí)施方案中，制劑未按實(shí)施例7描述。在還另一個實(shí)施方案中，至少一種成分不是實(shí)施例7中所描述的成分。在還另一個實(shí)施方案中，制劑具有不是乳糖一水合物的稀釋劑。不是乳糖一水合物的稀釋劑的實(shí)例包括例如糖(例如葡萄糖、蔗糖、果糖等)、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等)、纖維素、纖維素衍生物(例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素等)、粉狀黃芪膠、麥芽、明膠、滑石粉及其混合物。在還另一個實(shí)施方案中，選擇稀釋劑和/或潤滑劑的吸濕性，以使所得膠嚢能夠在FDA規(guī)則下接受。在還另一個實(shí)施方案中，制劑具有不是硬脂酸鎂的潤滑劑。不是硬脂酸鎂的潤滑劑的實(shí)例包括例如硬脂酸粉末、滑石粉、硬脂酸鈣、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在另一個實(shí)施方案中，制劑包含小于約0.5%(重量/重量)的任何單一已知雜質(zhì)、小于約1.5%(重量/重量)的總硫酸鹽、小于約0.1%(重量/重量)的總未知雜質(zhì)和小于約5.0%(重量/重量)的總雜質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物與1,3-丙二石黃酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸的參考標(biāo)準(zhǔn)IR(紅外)光譜和/或IC(離子色譜)相一致。在另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物含有小于約1.0%(重量/重量)的水。在還另一個實(shí)施方案中，式(I)化合物含有小于約20ppm的重金屬和/或小于約0.5%(重量/重量)的殘留溶劑。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療AA淀粉樣變性的生物學(xué)上有利的制劑，該制劑在制劑中包含抗淀粉樣變性藥物，以使該含抗淀粉樣變性藥物的制劑等同于在給予患者后，預(yù)定具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)制劑，以使它是生物學(xué)上有利的制劑。術(shù)語"生物學(xué)上有利的制劑"指具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)的藥物制劑。在再一個實(shí)施方案中，制劑具有兩種或更多、三種或更多或者四種或更多的生物學(xué)上有利的性質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，配制生物學(xué)上有利的制劑，以使在化合物給予患者后30分鐘或更少、1小時或更少、2小時或更少或者5小時或更少，該患者中達(dá)到本發(fā)明化合物的目標(biāo)血漿濃度。在一個實(shí)施方案中，為了達(dá)到特定的AUCss和/或Css,基于患者的肌酸酐清除速率選擇生物學(xué)上有利的制劑。例如，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是AUCss為約5000ng.h/mL或以上、約6000ng'h/mL或以上、約6500ng'h/mL或以上、約7000ng'h/mL或以上、約8000ng'h/mL或以上、約9000ng'h/mL或以上、約IO，OOOng.h/mL或以上、約ll，OOOng'h/mL或以上、約12,000ng.h/mL或以上、約13,000ng七/mL或以上、約14,000ng'h/mL或以上、約15,000ng'h/mL或以上、約16，000ng'h/mL或以上、約17,000ng'h/mL或以上、約18,000ng'h/mL或以上、約19,000ng'h/mL或以上、約20,000ng'h/mL或以上、約21,000ng'h/mL或以上、約22,000ng'h/mL或以上、約23,000ng'h/mL或以上、約24，000ng'h/mL或以上或者約25,000ng-h/mL或以上。在另一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)是AUCSS為約7000ng'h/mL、約8000ng.h/mL或更小、約9000ng.h/mL或更小、約IO，OOOng'h/mL或更小、約11,000ng'h/mL或更小、約12，000ng'h/mL或更小、約13,000ng'h/mL或更小、約14,000ng'h/mL或更小、約15,000ng'h/mL或更小、約16，000ng七/mL或更小、約17，000ng-h/mL或更小、約18，000ng'h/mL或更小、約19,000ng.h/mL或更小、約20，000ng'h/mL或更小、約21,000ng.h/mL或更小、約22，000ng'h/mL或更小、約23,000ng'h/mL或更小、約24，000ng'h/mL或更小、約25，000ng.h/mL或更小或者約26,000ng'h/mL或更小。生物學(xué)上有利的性質(zhì)可以是所期望的穩(wěn)態(tài)濃度(CJ。例如，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是Css為約500ng/mL或以上、約600ng/mL或以上、約700ng/mL或以上、約800ng/mL或以上、約900ng/mL或以上、約950ng/mL或以上、約1000ng/mL或以上、約1100ng/mL或以上或者約1200ng/mL。另外，生物學(xué)上有利的性質(zhì)可以是Css為約1200ng/mL或更小、約1100ng/mL或更小、約1000ng/mL或更小、約900ng/mL或更小、約800ng/mL或更小、約700ng/mL或更小、約600ng/mL或更小或者小于約500ng/mL。在另一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是C腿(化合物單次經(jīng)口給藥后)為約250-約2000ng/mL。在再一個實(shí)施方案中，Cmax為約250ng/mL或更大、約300ng/mL或更大、約350ng/mL或更大、約400ng/mL或更大、約500ng/mL或更大、約600ng/mL或更大、約700ng/mL或更大、約800ng/mL或更大、約900ng/mL或更大、約1000ng/mL或更大、約1100ng/mL或更大、約1200ng/mL或更大、約1300ng/mL或更大、約1400ng/mL或更大、約1500ng/mL或更大、約1600ng/mL或更大、約1700ng/mL或更大、約1800ng/mL或更大、約1900ng/mL或更大或者約2000ng/mL或更大。術(shù)語"約"在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值±50ng/mL。在再一個實(shí)施方案中，口服單劑量給藥后的C匿為約850ng/mL、約1700ng/mL或更小、約1600ng/mL或更小、約1500ng/mL或更小、約1400ng/mL或更小、約1300ng/mL或更小、約1200ng/mL或更小、約1000ng/mL或更小、約900ng/mL或更小、約800ng/mL或更小、約700或更小、約700ng/mL或更小、約500ng/mL或更小、約400ng/mL或更小或者約300ng/mL或更小。在另一個實(shí)施方案中，化合物口服單劑量給藥后的C^x為至少200ng/mL。術(shù)語"約"在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值±50ng/mL。在另一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是c薩(化合物多次經(jīng)口給藥后)為約400-約3800ng/mL。在再一個實(shí)施方案中，Cmax為約400ng/mL或更大、約500ng/mL或更大、約600ng/mL或更大、約700ng/mL或更大、約800ng/mL或更大、約900ng/mL或更大、約1000ng/mL或更大、約1100ng/mL或更大、約1200ng/mL或更大、約1300ng/mL或更大、約1400ng/mL或更大、約1500ng/mL或更大、約1600ng/mL或更大、約1700ng/mL或更大、約1800ng/mL或更大、約1900ng/mL或更大、約2000ng/mL或更大、約2100ng/mL或更大、約2200或更大、約2300ng/mL或更大、約2400ng/mL或更大、約2500ng/mL或更大、約2600ng/mL或更大、約2700ng/mL或更大、約2800ng/mL或更大、約2900ng/mL或更大、約3000ng/mL或更大、約3100ng/mL或更大、約3200或更大、約3300ng/mL或更大、約3400ng/mL或更大、約3500ng/mL或更大、約3600ng/mL或更大、約3700ng/mL或更大、約3800ng/mL或更大或者約3900ng/mL或更大。術(shù)語"約，，在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值士50ng/mL。在再一個實(shí)施方案中，C匿(多次經(jīng)口給藥后)為約500-約3900ng/ml。在再一個實(shí)施方案中，(^収為約500ng/mL或更小、約600ng/mL或更小、約700ng/mL或更小、約900ng/mL或更小、約1000ng/mL或更小、約1100ng/mL或更小、約1200ng/mL、約1300ng/mL或更小、約1400ng/mL或更小、約1500ng/mL或更小、約1600ng/mL或更小、約1700ng/mL或更小、約1800ng/mL或更小、約1900ng/mL或更小、約2000ng/mL或更小、約2100ng/mL或更小、約2200ng/mL或更小、約2300ng/mL或更小、約2400ng/mL或更小、約2500ng/mL或更小、約2600ng/mL或更小、約2700ng/mL或更小、約2800ng/mL或更小、約2900ng/mL或更小、約3000ng/mL或更小、約3100ng/mL或更小、約3200ng/mL或更小、約3300ng/mL或更小、約3400ng/mL或更小、約3500ng/mL或更小、約3600ng/mL或更小、約3700ng/mL或更小、約3800ng/mL或更小或者約3900ng/mL或更小。術(shù)語"約，，在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值±50ng/mL。例如，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是AUC^為約2000ng'h/mL或以上、約3000ng.h/mL或以上、約4000ng'h/mL或以上、約5000ng'h/mL或以上、約6000ng.h/mL或以上、約6500ng七/mL或以上、約7000ng'h/mL或以上、約8000ng'WmL或以上、約9000ng.h/mL或以上、約10,000ng'h/mL或以上、約11,000ng'h/mL或以上、約12,000ng'h/mL或以上、約13,000ng.h/mL或以上、約14,000ng.h/mL或以上、約15,000ng.h/mL或以上、約16,000ng'h/mL或以上、約17，000ng.h/mL或以上、約18,000ng'h/mL或以上、約19,000ng'h/mL或以上、約20,000ng'h/mL或以上、約21,000ng'h7mL或以上、約22,000ng.h/mL或以上、約23,000ng.h/mL或以上、約24,000ng'h/mL或以上、約25,000ng'h/mL或以上、約26,000ng'h/mL或以上、約27,000ng'h/mL或以上、約28,000ng.h/mL或以上、約29,000ng.h/mL或以上、約30,000ng'h/mL或以上、約31,000ng'h/mL或以上、約32,000ng'h/mL或以上、約33,000ng'h/mL或以上、約34,000ng'h/mL或以上、約35,000ng'h/mL或以上、約36,000ng'h/mL或以上、約37,000ng.h/mL或以上、約38,000ng'h/mL或以上、約39，000ng.h/mL或以上、約40,000ng'h/mL或以上、約41,000ng'h/mL或以上、約42,000ng'h/mL或以上、約43,000ng'h/mL、約44,000ng'h/mL或以上、約45,000ng.h/mL或以上或者約46,000ng'h/mL。術(shù)語"約"在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值±750ng.h/mL。在另一個實(shí)施方案中，有利的生物學(xué)性質(zhì)可以是AUC^為約2000ng'h/mL、約3000ng'h/mL或更小、約4000ng'h/mL或更小、約5000ng'h/mL或更小、約5000ng'h/mL或更小、約6000ng'h/mL或更小、約6500ng'h/mL或更小、約7000ng.h/mL或更小、約8000ng'h/mL或更小、約9000ng'h/mL或更小、約10,000ng'h/mL或更小、約11,000ng'h/mL或更小、約12,000ng'h/mL或更小、約13,000ng'h/mL或更小、約14,000ng.h/mL或更小、約15，000ng.h/mL或更小、約16,000ng-h/mL或更小、約17，000ng'h/mL或更小、約18,000ng.h/mL或更小、約19,000ng'h/mL或更小、約20,000ng'h/mL或更小、約21,000ng-h/mL或更小、約22，000ng'h/mL或更小、約23,000ng'h/mL或更小、約24，000ng.h/mL或更小、約25,000ng.h/mL或更小、約26,000ng'h/mL或更小、約27,000ng'h/mL或更小、約28,000ng'h/mL或更小、約29,000ng'h/mL或更小、約30,000ng'h/mL或更小、約31,000ng-h/mL或更小、約32,000ng'h/mL或更小、約33,000ng'h/mL或更小、約34,000ng-h/mL或更小、約35,000ng.h/mL或更小、約36,000ng'h/mL或更小、約37,000ng'h/mL或更小、約38，000ng'h/mL或更小、約39,000ng.h/mL或更小、約40,000ng.h/mL或更小、約41,000ng-h/mL或更小、約42,000ng'h/mL或更小、約43,000ng'h/mL或更小、約44，000ng-h/mL或更小、約45,000ng.h/mL或更小或者約46,000ng.h/mL或更小。術(shù)語"約，，在該實(shí)施方案中包括所示范圍的值士750ng.h/mL。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及藥物制劑。該藥物制劑包含治療或預(yù)防AA淀粉樣變性有效量的活性藥物(例如PDS)，及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC。為約2900-約9000ng.h/mL±20%,及平均C薩為約450-約2150ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含治療或預(yù)防AA淀粉樣變性有效量的活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2，900-約9,000ng.h/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑，該制劑包含治療或預(yù)防AA淀粉樣變性有效量的活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均C鵬x為約450-約2150ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時當(dāng)活性藥物的劑量為400mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約10,000-12,000ng.h/mL±20%,及平均C咖x為約800-900ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為800mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-10,500ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約750-875ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為1200mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約5,000-6,000ng-h/mL±20%，及平均C鵬x為約800-925ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑包含800mg活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患者時當(dāng)所述患者是健康的，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約4,000-6,000ng.h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約1，200-1,300ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有輕度腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約12,000-14,000ng.h/mL±20%，及平均Cmax為約2,500-3,500ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有中度腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9，000-11，000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約2，000-2,200ng/mL±20%;或者當(dāng)該患者患有嚴(yán)重腎損害時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC為約40,000-46,000ng.h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約2,100-2,300ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS)，及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者，持續(xù)24個月時當(dāng)活性藥物的劑量為400mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25,000-26，000ng.h/mL±20%，及平均Cmax為約2,000-2,300ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為800mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約20,000-22,000ng.h/mL±20%，及平均C腿x為約1,600-2,000ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為1200mg時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約8,000-10,000ng.h/mL±20%，及平均C咖x為約800-1,000ng/mL±20%。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及，至少部分涉及藥物制劑，該制劑包含活性藥物(例如PDS),及藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)該制劑經(jīng)口給予健康男性受試者，持續(xù)7天時當(dāng)活性藥物的劑量為400mgQID時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10，000-11,500ng'h/mL±20%,及平均C腿x為約900-1100ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為800mgQID時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約19,000-21,000ng'h/mL±20%,及平均C咖x為約1,600-1,800ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為1600mgTID時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25,000-27,000ng.h/mL±20%，及平均Cm虹為約4,000-6,000ng/mL±20%;或者當(dāng)活性藥物的劑量為1600mgQID時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約23,000-25,500ng.h/mL±20%,及平均Cmax為約4,500-6,500ng/mL±20%。術(shù)語"等同"指被認(rèn)為與本發(fā)明的制劑生物等效或功能上等效的制劑。在再一個實(shí)施方案中，制劑等同于包含1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸的制劑。在再一個實(shí)施方案中，該術(shù)語包括符合21U.S.C.§255和/或21CFR§320中生物等效性定義的制劑。在另一個實(shí)施方案中，"等同"指當(dāng)給予患者時，達(dá)到本文中所公開的值例如±10%、±20%、±30%或±40%內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)，例如Cm狀、AUC》的制劑。在再一個實(shí)施方案中，術(shù)語"等同"包括潛在等同的制劑，其中該潛在等同制劑的吸收速度和程度不顯示明顯的差別，例如當(dāng)在類似試驗(yàn)條件下給藥時，在標(biāo)準(zhǔn)制劑吸收的速度和程度±10%、±20%、±30%或±40%內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，該潛在等同制劑的吸收程度不顯示明顯的差別，例如當(dāng)在類似試驗(yàn)條件下給藥時，在標(biāo)準(zhǔn)制劑吸收的速度和程度士10%、±20%、±30%或±40%內(nèi)，并且與標(biāo)準(zhǔn)制劑的差別對達(dá)到長期服用時有效機(jī)體藥物濃度不重要，和/或被認(rèn)為在醫(yī)學(xué)上對該藥物無意義。一方面，可給予相同的摩爾劑量。術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)制劑"指式(I)化合物，例如1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸的制劑，該制劑具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)。在其他實(shí)施方案中，標(biāo)準(zhǔn)制劑滿足或超過藥物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求。在再一個實(shí)施方案中，標(biāo)準(zhǔn)制劑是實(shí)施例7中描述的制劑。術(shù)語"藥物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，，指該制劑符合美國FDA藥物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的制劑。在再一個實(shí)施方案中，制劑包含不超過約0.5%(重量/重量)的任何單一已知雜質(zhì)、不超過約1.5%(重量/重量)的總硫酸鹽、不超過0.1%(重量/重量)的任何單一未知雜質(zhì)和不超過約5.0%(重量/重量)的總雜質(zhì)。術(shù)語"抗淀粉樣變性藥物"指在AA淀粉樣蛋白結(jié)合試驗(yàn)(AAABA)中呈陽性的化合物。在再一個實(shí)施方案中，在AAABA中測定的400luMAA淀粉樣蛋白濃度下，抗淀粉樣變性藥物以30%或更大、45%或更大、60%或更大、70%或更大、80%或更大或者90%或更大的比率與AA結(jié)合。在另一個實(shí)施方案中，在AAABA中測定的200juMAA淀粉樣蛋白濃度下，抗淀粉樣變性化合物以30%或更大、45%或更大、60%或更大、70%或更大、80%或更大或者90%或更大的比率與AA結(jié)合。術(shù)語"抗淀粉樣變性藥物"也包括二磺化化合物和磺化烷基化合物。在再一個實(shí)施方案中，該術(shù)語包括為1,3-丙二磺酸的類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。在再一個實(shí)施方案中，抗淀粉樣變性藥物是上面所描述的式(I)化合物。抗淀粉樣變性藥物的實(shí)例包括化合物例如1,2-乙二磺酸、1，2-乙二磺酸鈉、1,2-乙二醇二(硫酸氫)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽、1,3-丙二醇二(硫酸氫)酯、1,3-丙二醇二硫酸酯二鈉鹽、2-磺基曱基-1，4-丁烷二磺酸或2-磺基曱基丁烷-l,4-二磺酸三鈉鹽。在再一個實(shí)施方案中，抗淀粉樣變性藥物為1，3-丙二磺酸或1,3-丙二磺酸二鈉鹽。A4淀為Vf蛋冷潛合試J^4A4A4」在AA的MS試驗(yàn)中，將樣品制備成水溶液(如果需要加入20%的乙醇使其在水中溶解)，200juM受試化合物和20iuM溶解的AA，或者400juM受試化合物和40iuM溶解的AA。加入0.1%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)各樣品的pH值至7.4(±0.2)。然后用WatersZQ4000質(zhì)譜儀，通過電噴霧離子化質(zhì)譜法分析各溶液。將樣品以25iuL/min的流動速度，在樣品制備后2小時內(nèi)通過直接注入導(dǎo)入。源溫度保持在70°C，所有分析的錐電壓(conevoltage)為20V。數(shù)據(jù)用Masslynx3.5軟件處理。MS試驗(yàn)給出化合物與可溶性AA結(jié)合能力的數(shù)據(jù)。D.絲叔微合浙絲微合浙本發(fā)明也涉及，至少部分涉及包含治療有效量的式(I)化合物和第二種藥物的藥用組合物。在再一個實(shí)施方案中，該治療有效量對治療AA淀粉樣變性是有效的。在再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物。該包裝的藥用組合物包括與建議該組合物與第二種藥物聯(lián)合給藥的標(biāo)簽或插入物一起包裝的治療有效量的式(I)化合物。在再一個實(shí)施方案中，該治療有效量對治療AA淀粉樣變性是有效的。在還再一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物，該組合物包括與建議該組合物與式(I)化合物聯(lián)合給藥的標(biāo)簽或插入物一起包裝的治療有效量的第二種藥物。術(shù)語"標(biāo)簽或插入物"包括但不限于與患者、或者與基本上對該患者的護(hù)理負(fù)責(zé)的任何人，關(guān)于本發(fā)明組合物的給藥進(jìn)行的所有書面的、電子的或口頭的交流。插入物可還包括有關(guān)本發(fā)明組合物與其他化合物或組合物，例如第二種藥物共給藥(coadministration)的信息。另外，插入物可包括有關(guān)本發(fā)明組合物不和食物一起給藥的說明。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包裝的藥用組合物，該組合物包括裝有包含治療有效量的式(I)化合物的藥用組合物的容器，與建議該組合物不和食物一起給藥的標(biāo)簽或插入物的組合。式(I)化合物可以適當(dāng)溶劑的溶液或以無溶劑形式(例如冷凍干燥)供給。在本發(fā)明的另一方面中，實(shí)施本發(fā)明方法所必須的藥物和緩沖液可以藥劑盒的形式包裝。該藥劑盒可根據(jù)本文中描述的方法在商業(yè)上使用，并且可包括以本發(fā)明方法使用的說明。另外的藥劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。另外的藥劑盒組分以純組合物，或以摻入一種或多種另外的藥劑盒組分的水性溶液或有機(jī)溶液存在。任一或所有的藥劑盒組分任選還包含緩沖液。式(I)化合物也可經(jīng)非腸道、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)給藥。分散體可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物和油中制備。在普通儲存和使用條件下，這些制劑可含防腐劑以預(yù)防-隞生物的生長。為了用不同于非腸道給藥的途徑給予本發(fā)明化合物，可能必須將藥物用材料包衣，或與該材料一起共給藥，以防止其失效。例如，可將本發(fā)明化合物以適當(dāng)?shù)妮d體，例如脂質(zhì)體或稀釋劑給予患者。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括生理鹽水和緩沖水溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水CGF乳液以及常規(guī)的脂質(zhì)體(Strejan等，J.Neuroimmunol7，27(1984))。應(yīng)說明術(shù)語"藥用組合物"包括上面所描述的"藥物制劑，，。適用于注射使用的藥用組合物包括無菌水性溶液(其中可溶于水)或分散液和用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況中，該組合物必須是無菌的，并且其流動程度必須使其具有容易注射的能力。在生產(chǎn)和儲存的條件下，它必須是穩(wěn)定的，并且必須防止^L生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。合適的藥學(xué)上可接受的溶媒包括但不限于任何適用于經(jīng)口、非腸道、鼻、粘膜、經(jīng)皮、血管內(nèi)(IV)、動脈內(nèi)(IA)、肌內(nèi)(IM)和皮下(SC)給藥途徑的非致免疫藥用助劑，例如磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。溶媒可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物及植物油的溶劑或分散介質(zhì)。可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃有?，例如，通過使用包衣如卵磷脂，通過在分散體的情況中維持所需顆粒的大小和通過使用表面活性劑。防止^L生物的作用可通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫汞撒等實(shí)現(xiàn)。在許多情況中，在組合物中包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇例如甘露糖醇和山梨醇。通過在組合物中包含延遲吸收的試劑，例如單石更脂酸鋁或明膠，可注射的組合物可產(chǎn)生延長時間的吸收。無菌注射溶液可通過以下方法制備將治療藥物以所需要的量，與上面例舉的成分之一或者其組合一起加入適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如需要，接著過濾滅菌。通常，分散體通過以下方法制備將治療藥物加入到無菌溶媒中，該溶媒含有堿性分散介質(zhì)和所需的其他上面例舉的那些成分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末情況中，制備方法是真空干燥和冷凍干燥，得到活性成分(即本發(fā)明化合物)加任何另外來自其先前無菌過濾溶液的所期望成分的粉末。本發(fā)明化合物可以，例如與惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起經(jīng)口給藥。本發(fā)明化合物及其他成分也可封裝至硬或軟明膠膠嚢殼中、壓成片或者直接加入到患者的飲食中。對口服治療給藥而言，本發(fā)明化合物可與賦形劑混合，并以可攝取的片劑、口頰片、錠劑、膠嚢劑、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙嚢劑等的形式使用。本發(fā)明化合物在組合物和制劑中的百分比當(dāng)然可以變化。在此類治療有用的組合物中本發(fā)明化合物的量為將獲得合適劑量的量。本發(fā)明因此包括藥物制劑，該制劑包含在用于氣霧劑、經(jīng)口和非腸道給藥的藥學(xué)上可接受的溶媒中的本發(fā)明化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。同樣，本發(fā)明包括此類化合物或其鹽，它們經(jīng)冷凍干燥并且可以重新組成形成如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥的藥學(xué)上可接受的制劑。給藥也可以是皮內(nèi)給藥或透皮給藥。按照本發(fā)明，本文中描述的式(I)藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可作為固體經(jīng)口給藥或吸入給藥，或者可作為溶液、懸浮液或乳液肌內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥?；蛘?，這些藥物或鹽也可作為脂質(zhì)體懸浮液經(jīng)吸入、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。也提供適用于作為氣霧劑、吸入劑給藥的藥用組合物或制劑。這些制劑包含所期望的本發(fā)明化合物或其鹽的溶液或懸浮液，或者該藥物或鹽的許多固體顆粒。所期望的制劑可置于小室中并霧化。霧化可通過壓縮空氣或通過超聲能量，形成許多包含藥物或鹽的液體小滴或者固體顆粒來實(shí)現(xiàn)。這些液體小滴或固體顆粒的粒度應(yīng)在約0.5-約5微米的范圍內(nèi)。固體顆粒可通過將任何本發(fā)明化合物或其鹽的固體藥物，以本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)姆绞?，例如^f款粉化加工獲得。固體顆?；蛐〉蔚拇笮槿缂s1-約2微米。在這一方面，達(dá)到這一目的霧化器可以購買得到。適用于作為氣霧劑給藥的藥物制劑可以是液體形式，該制劑將包含在包含水的載體中的本發(fā)明化合物或其鹽的水溶性藥物?？纱嬖诒砻婊钚詣?，以在霧化時將該制劑的表面張力降低到足以導(dǎo)致形成所期望大小范圍內(nèi)的小滴。經(jīng)口組合物也包括液體溶液、乳液、懸浮液等。適用于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的溶媒在本領(lǐng)域中是眾所周知的。糖漿劑、酏劑、乳液和懸浮液載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對懸浮液而言，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、黃芪膠和藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和吐溫80;典型的防腐劑包括尼泊金曱酯和苯曱酸鈉。經(jīng)口液體組合物也可含有一種或多種組分，例如上面公開的甜味劑、矯味劑和著色劑。藥用組合物也可通過常規(guī)方法，通常用pH或時間依賴的包衣材料包衣，以使受試藥物在胃腸道、在所期望的局部施用附近或者在延長所期望的作用的各時間釋放。此類劑型通常包括但不限于醋酸鄰苯二曱酸纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、蠟和蟲膠中的一種或多種。用于達(dá)到受試藥物全身釋放的其他組合物包括舌下、口頰和鼻用劑型。此類組合物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；及粘合劑例如阿拉伯膠、；徵晶纖維素、羧曱基纖維素和輕丙基甲基纖維素。也可包括上面公開的流動劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。本發(fā)明組合物也可局部給予患者，例如直接將該組合物敷于或涂布于患者的表皮或上皮組織，或者通過"貼劑"透皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些局部用組合物可包含有效量的本發(fā)明化合物，通常至少約0.1%,或者甚至約1%-約5%。合適的局部給藥載體通常作為連續(xù)的膜保留在皮膚上，并且防止由于出汗或浸漬在水中而被除掉。通常，載體是有機(jī)性質(zhì)的并且能夠分散或溶解治療藥物。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。這些藥物的毒性和治療有效性可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法，用細(xì)胞培養(yǎng)或試驗(yàn)動物測定，例如對測定LDsQ(50。/。種群的致死劑量)和ED5Q(50%種群的治療有效劑量)而言。毒性和治療效果之間的劑量比率為治療指數(shù)，并且可以用LD5Q/ED5。的比率表示，通常越大的治療指數(shù)越有效。雖然可使用呈現(xiàn)毒副作用的化合物，但是應(yīng)該注意設(shè)計使此類藥物耙向受影響組織的部位的釋放系統(tǒng)，以使對未受影響的細(xì)胞的潛在損害最小化，由此降低副作用。應(yīng)理解，適當(dāng)?shù)膭┝咳Q于許多普通熟練的醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者知識范圍內(nèi)的因素。小分子的劑量將隨，例如特性、大小和患者的病情或被處理的樣品變化，還隨組合物待給藥的途徑(如果適用)及從業(yè)人員期望該小分子對患者所具有的作用而變化。示范性的劑量包括毫克或微克量的小分子/千克患者或樣品重量(例如約1微克/千克-約500毫克/千克，約100微克/千克-約5毫克/千克，或約1微克/千克-約50樣t克/千克)。此外還應(yīng)理解，適當(dāng)?shù)膭┝咳Q于效力。此類適當(dāng)?shù)膭┝靠捎帽绢I(lǐng)域已知的試驗(yàn)確定。當(dāng)一種或多種這些化合物待給予動物(例如人)時，醫(yī)生、獸醫(yī)或研究者可首先開，例如相對低的劑量，隨后增加劑量直到獲得適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。另外，應(yīng)理解，任何特定動物患者的特定劑量水平將取決于各種因素，這些因素包括所采用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總的健康狀況、性別及飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度和任何聯(lián)合用藥。對患有AA淀粉樣變性或腎損害的患者而言，劑量可取決于例如通過肌酸酐清除速率測定的該患者的腎功能狀況，它可影響該患者中化合物清除速率。在該情況中，將期望具有更低肌酸酐清除速率的患者，以比具有更高肌酸酐清除速率的患者更低的劑量達(dá)到特定的血漿濃度。非腸道給藥組合物可以易于給藥的劑量單位形式和一致的劑量配制。本文中所使用的劑量單位形式指物理不連續(xù)單位，適合作為單位劑量用于待治療患者；各單位含有為產(chǎn)生所期望的治療效果而計算的預(yù)定量的本發(fā)明化合物，和組合應(yīng)用的所需藥用溶媒。本發(fā)明的劑量單位形式的說明書直接取決于，并且由(a)治療藥物的獨(dú)特特性和待達(dá)到的特定治療效果，及(b)混合領(lǐng)域例如用于治療AA淀粉樣變性或淀粉樣蛋白相關(guān)疾病的本發(fā)明化合物中固有的限制決定。例如，式(I)化合物的治療有效量可以在每日約100-2500mg之間。本發(fā)明化合物可制成本發(fā)明化合物劑量為200mg、400mg或800mg的膠嚢?；蛘撸景l(fā)明化合物可以400mgBID、800mgBID或1200mgBID的劑量給藥。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員僅僅用常規(guī)的試驗(yàn)即可認(rèn)識到，或能確定本文中描述的具體方法、實(shí)施方案、權(quán)利要求和實(shí)施例的許多等同物。此類等同物認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且由權(quán)利要求覆蓋。本申請中引用的所有參考文獻(xiàn)、公開的專利和公布的專利申請的內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明進(jìn)一步由下列實(shí)施例舉例說明，這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為是進(jìn)一步的限制。發(fā)明實(shí)施例實(shí)施例1對患有各種程度腎損害的患者與健康志愿者進(jìn)行了開放性、非隨機(jī)、平行組比較研究，以評價800mg1,^丙二磺酸二鈉鹽(PDS)單口服劑量的藥代動力學(xué)曲線。收集給藥后24小時的血液和尿液樣品。血漿和尿液中的1,3-丙二磺酸濃度用驗(yàn)證過的HPLC方法測定?？偟膩碚f，與健康受試者相比，腎損害與PDS的更低的腎清除率和更大的全身暴露(由AUC和C隨表征)有關(guān)。所以，劑量的降低對維持腎功能受損的患者可接受的全身暴露似乎是必要的。結(jié)果如表1中顯示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>值是括號中范圍(每個患者的最小和最大值)的平均值，除了T,外，其中值用括號中的范圍表示。'由菊粉清除率確定2僅用于其消除速率常數(shù)可以評價的患者的測定。實(shí)施例2進(jìn)行了多中心、多民族、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和平行設(shè)計研究，評價1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)對患有繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性的患者的效力和安全性?？偣?83位患者隨機(jī)每天兩次接受PDS或安慰劑，連續(xù)24個月。給藥取決于患者腎損害的嚴(yán)重性肌酸酐清除率(ClCr)>80mL/min的患者接受1200mgBID;ClCr在30-80mL/min之間的患者接受800mgBID;ClCr在20-30mL/min之間的患者并且直到可能的透析開始接受400mgBID。如果ClCr下降或增加到下一個更低的或更高的范圍水平，相應(yīng)地調(diào)節(jié)給藥方案。受試藥物經(jīng)口給藥(膠嚢)。在16個情況評^介每位患者，包括在笫0(基線)、1、4、8、12、16、20和24月的現(xiàn)場訪問。在整個研究中評價從血清肌酸酐基線到以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸肝清除率的變化(篩選、基線、笫4、8、12、16、20和24月訪問)。要求患者按照說明收集他們的計劃訪問前一天24小時的尿液。在研究現(xiàn)場將尿液的體積記錄在病例報告表上，并將尿液的等分試樣送到中心試驗(yàn)室測定尿中的肌酸肝。收集血液樣品測定血清肌酸酐。用下式計算肌酸酐清除率(ClCr),并記錄在病例報告表中ClCr=尿肌酸酐(mg/dl)x尿體積(ml)血清肌酸酐(mg/dl)x時間(min)以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率由肌酸酐清除率除以體表面積計算。體表面積用下列公式計算Wt°'425xHt°725x0.007184(DuBoisD,C7z'm'ca/Ca/o"'膨"，/她m她d1916;17:87)?；谂c基線相比24個月治療時間結(jié)束時腎功能的綜合評價，將患者分成三類。如果滿足至少一種下列惡化的臨床指標(biāo)，則將患者歸類為"惡化"肌酸酐清除率減少50%、血清肌酸酐水平加倍、ESRD/透析發(fā)展或者死亡。如果滿足下列改善的臨床指標(biāo)，則將患者歸類為"改善"ClCr增加>50%和無惡化的臨床指標(biāo)。如果惡化或改善的臨床指標(biāo)無一得到滿足，則患者被歸類為"穩(wěn)定"。用該標(biāo)準(zhǔn)，13.4%更少的接受PDS的患者比接受安慰劑的患者更惡化，而13.4%更多的接受PDS的患者與安慰劑組的相比是穩(wěn)定的或改善的(p值=0.06)。實(shí)施例3所有統(tǒng)計學(xué)分析將基于所描述的患者群體。"安全群體"將是隨機(jī)分到治療組的所有患者的集合，他們至少服一個劑量的研究藥物(PDS)。在篩選期間被隨機(jī)選擇但是不符合基線包括的標(biāo)準(zhǔn)之一，因此不服用PDS的患者將不被包括在安全群體中。"意向治療(ITT)群體"將由安全群體組成，即所有被隨機(jī)選擇的患者和已經(jīng)服用任何量的PDS的患者。"效力可評估(符合方案；PP)群體"將是ITT患組成。它將排除屬于下列情況的患者在研究期間開始血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療；使用救援藥物；由于除了ESRD/透析的發(fā)展或死亡外的原因而中止；違反主要方案；及低依從性比率。根據(jù)其疾病的發(fā)展將所有患者分類("惡化"、"穩(wěn)定"或"改善")。這構(gòu)成該研究的初級效力終點(diǎn)，并根據(jù)兩種預(yù)規(guī)定的統(tǒng)計方法分析意向治療(ITT)群體1)Cochran-Mantel-Haenszel行平均評分檢驗(yàn)(CMH檢驗(yàn))，比較患者百分比，這些患者與他們的基線狀態(tài)相比在研究結(jié)束時達(dá)到各類別，及2)比例風(fēng)險回歸模型(Cox分析)，比較治療組之間笫一次"惡化"事件的數(shù)目以及它們出現(xiàn)的時間，因此更多使用所有可獲得的數(shù)據(jù)。兩種方法均按預(yù)先規(guī)定的用于基線腎病狀態(tài)(腎病對非腎病)的分層調(diào)節(jié)。對使用CMH行平均評分檢驗(yàn)的初級終點(diǎn)而言，概括性統(tǒng)計數(shù)據(jù)，例如研究結(jié)束時符合該綜合評價的各類別的患者的數(shù)目和百分比將由治療組提供。因?yàn)轫憫?yīng)水平可能不必視為相等間隔但是具有清楚的順序，所以要使用改良的ridit分?jǐn)?shù)選項(xiàng)。該評分方法除了由其相對順序暗示外，不需要響應(yīng)水平的按比例縮放。由于相對于樣本大小的研究場所數(shù)目大(27),CMH檢驗(yàn)統(tǒng)計不被中心分層。因此中心的作用待僅用描述性的統(tǒng)計方法研究。國家的作用也待描述性地研究。如果某些單元的樣本大小對任何統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)的要求而言太小，可預(yù)先規(guī)定復(fù)合變量的"改善"和"穩(wěn)定"類別將崩潰產(chǎn)生"惡化"對"穩(wěn)定或改善"結(jié)果。這將應(yīng)用至亞組分析或其他探索分析。對使用Cox比例風(fēng)險回歸模型的初級終點(diǎn)而言，對于幾個基線變量，可以調(diào)節(jié)治療和綜合終點(diǎn)之間的聯(lián)系，但是為了允許與CMH檢驗(yàn)方法相比較，最初僅使用在基線的腎病狀態(tài)(腎病對非腎病)調(diào)節(jié)。可以包括在用Cox^t型的其他分析中的其他變量為治療組、年齡、基線CrCl、基線蛋白尿、基線SCr和下述疾病(家族性地中海熱病、風(fēng)濕性炎性疾病及各種疾病)。初級效力終點(diǎn)是臨床腎功能改善/惡化的綜合評價。在研究結(jié)束時，患者被分成三類"惡化"和死亡(所有原因)、"穩(wěn)定，，或"改善，，。如果符合至少一種下列惡化的臨床指標(biāo)，則患者被歸類為"惡化"從基線到第24月血清肌酸酐加倍；從基線到研究結(jié)束以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率減少50%或更大；透析/ESRD發(fā)展；或死亡。如果惡化或改善的臨床指標(biāo)無一符合，則患者被歸類為"穩(wěn)定"。如果符合下列改善的臨床指標(biāo)，則患者被歸類為"改善"從基線到研究結(jié)束，以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率增加50%或更大；及無惡化的臨床指標(biāo)。術(shù)語"研究結(jié)束"定義為完成該研究的患者的第24月，并且定義為早期終止研究的患者的最后可荻得的測量。研究結(jié)束時，發(fā)現(xiàn)安慰劑組中腎衰退任何"惡化，，事件的危險或者該危險所有原因的死亡率降低到42%。這與治療組患者的較少"惡化"結(jié)果相一致。此外，用PDS治療的患者中出現(xiàn)第一次"惡化"事件的時間中值要長6.4個月(治療組14.5個月對安慰劑組8.1個月)。描繪笫一次"惡化"事件時間的Kaplan-Meier曲線圖如圖1所示。次級效力終點(diǎn)是對腎和胃腸功能臨床改善/惡化的評價。研究結(jié)束時，基于其條件患者被分為三類惡化、穩(wěn)定或改善。次級效力終點(diǎn)的實(shí)例包括l)以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率對時間的斜率；2)血清肌酸酐的倒數(shù)(l/血清肌酸酐)對時間的斜率；3)腎事件的時間(例如，血清肌酸肝加倍的時間；以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率增加>50%的時間；以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率減少>50%的時間；透析/ESRD的時間和/或死亡時間)；及4)從基線到研究結(jié)束，蛋白尿和以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌g麥酐清除率的變化。對定量的次級效力參數(shù)而言，概括性統(tǒng)計數(shù)據(jù)，例如觀察數(shù)目(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值將由每次評估訪問時治療提供。此外，用協(xié)方差的雙向分析(ANCOVA),控制基線和基線的腎狀態(tài)比較治療組。待檢驗(yàn)的初始全模型將是從基線的變化=治療+基線值+基線腎狀態(tài)+(基線腎狀態(tài)*治療)+(基線值*治療)其中治療PDS對安慰劑基線值=患者的被測參數(shù)基線值基線腎狀態(tài)=腎病對非腎病基線腎狀態(tài)*治療=基線腎狀態(tài)相互作用期限x治療基線值*治療=基線值相互作用期限x治療如果其各自的顯著性檢驗(yàn)導(dǎo)致p-值大于10%，則兩個相互作用期限將從初級模型下降。然后將用所得模型進(jìn)行治療差異的初級檢驗(yàn)。如果在ANCOVA模型下的假設(shè)是不滿意的，那么將使用秩轉(zhuǎn)換方法(Inman和Conover)。按照Iman和Conover方法，將全部觀察從最小到最大分秩次，最小的觀察為秩l，笫二最小為秩2等等。在ties的情況下，將使用平均秩法。適當(dāng)轉(zhuǎn)換后，基線未協(xié)變的方法ANCOVA模型將以類似于上述的方式應(yīng)用至轉(zhuǎn)換過的數(shù)據(jù)。對定量的次級效力參數(shù)而言，在各類所分析的參數(shù)中，患者的數(shù)目和百分比將由每次評估訪問時治療組顯示。此外，與初級效力終點(diǎn)類似，用調(diào)節(jié)的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)行平均評分檢驗(yàn)，治療組將比較基線腎狀態(tài)(腎病對非腎病)。研究結(jié)束時，發(fā)現(xiàn)與用安慰劑治療的患者相比，血清肌酸酐加倍的危險降低了59%。還發(fā)現(xiàn)與用安慰劑治療的患者相比，肌酸酐清除率減少>50%的危險降低了52%，及透析/ESRD的危險降低了46%。以謬^面^#4必敗肌^^舉#好/《^辨,肌酸酐清除率對時間的斜率通常在臨床上由腎病學(xué)家用來預(yù)測長期腎結(jié)果和ESRD的時間。負(fù)斜率表明腎功能的損失。斜率越負(fù)，腎功能的損失越快。在篩選、基線、笫4、8、12、l6、20和24月訪問時，通過在各時間點(diǎn)收集24小時的尿液評價肌酸酐清除率。該參數(shù)將以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化，并將用所有可獲得的肌酸酐清除率測定值計算患者內(nèi)斜率的最小平方估計值。雖然該研究要2年，斜率將以年變化率表示。如果數(shù)據(jù)顯示對時間的非線性變化，那么在斜率計算前將采取合適的轉(zhuǎn)換(即對數(shù)轉(zhuǎn)換)。為了評估患者內(nèi)斜率，將對各患者進(jìn)行回歸分析，因此為每個患者提供斜率。隨后，患者內(nèi)斜率值的概括性統(tǒng)計數(shù)據(jù)將在對ITT和效力可評價的群體每次訪問時由治療組提供。研究結(jié)束時，發(fā)現(xiàn)用PDS治療降低了AA淀粉樣變性患者腎功能損失的比率，該比率由肌酸酐清除率對時間的斜率測定。PDS治療的患者腎功能損失的比率降低了30.1%(治療組對安慰劑組的平均差為4.7mL/min/1.73m2/年)，如表2和圖2所示。表25^安慰劑(N=89)(N=94)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>1清,凝^^#/炎#^^7的辨舉評價在篩選、基線、第4、8、12、16、20和24月訪問時的血清肌酸酐。患者內(nèi)斜率的最小平方估計值將用所有可獲得的血清肌酸酐測定值計算。雖然該研究要2年，斜率將以年變化率表示。如果數(shù)據(jù)顯示對時間的非線性變化，那么在斜率計算前將采取合適的轉(zhuǎn)換(即對數(shù)轉(zhuǎn)換)。這些評價將對ITT以及效力可評價群體進(jìn)行。為了評價患者內(nèi)斜率，將對各患者進(jìn)行回歸分析，因此為每個患者提供斜率。隨后，患者內(nèi)斜率值的概括性統(tǒng)計數(shù)據(jù)將在對ITT和效力可評價的群體每次訪問時由治療組提供。對下列計算而言，概括性統(tǒng)計例如用99%CI進(jìn)行的存活率Kaplan-Meier評估、四分值和存活時間中值由ITT群體的治療組提供。99%CI基于Greenwood方差公式。提供下列時間窗的KM評估第0-112天、第113-224天、笫225-336天、第337-448天、笫449-560天及超過560天。兩個治療組用分層的對數(shù)-秩檢驗(yàn)比較，而分層因素是基線腎狀態(tài)(腎病對非腎病)。四組在Kaplan-Meier圖上比較以描述各治療組中的事件時間基線腎病(治療組對未治療組)和基線非腎病(治療組對未治療組)。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>透析/ESRD時間『(透析/ESRD的日期-基線日期)十ll30.4375死亡時間r(死亡的日期-基線日期)+u30.4375*以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化研究結(jié)束時，在SCr加倍的那些患者中，發(fā)現(xiàn)PD3治療的患者的血清肌酸酐加倍的時間中值比安慰劑治療的患者長3.6個月。此外，在CrCl減少>50%的那些患者中，PDS治療的患者的肌酸酐清除率減少至少50%的時間中值比安慰劑治療的患者長4.4個月(參見圖3的Kaplan-Meier曲線)。另外，在透析發(fā)展的那些患者中，也發(fā)現(xiàn)PDS治療的患者的透析的時間中值比安慰劑治療的患者長5.3個月(參見圖4的Kaplan-Meier曲線)。f力^和,凝^清餘卓^C差錄的f評價在篩選、基線、笫4、8、l2、l6、2(T和24月訪問時的蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐。從基線到研究結(jié)束蛋白尿和肌酸酐清除率的變化將作為次級效力終點(diǎn)分析。研究結(jié)束對完成的患者而言定義為笫24月，而對早先中止的患者而言定義為最后可獲得的訪問。在篩選階段，蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐將從兩個不同的評價中收集，這兩個評價應(yīng)該在研究進(jìn)入前至少1周和3個月內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行(基線訪問)。對肌酸酐清除率參數(shù)而言，將使用標(biāo)準(zhǔn)化的值。評價在篩選、基線、第4、8、12、16、20(除血清白蛋白和血清堿性磷酸酶外)和24月訪問時的蛋白尿、肌酸酐清除率、血清肌酸酐、血清白蛋白和血清堿性磷酸酶。在篩選階段，蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐應(yīng)該從兩個不同的評價中收集，這兩個評價應(yīng)該在研究進(jìn)入前至少1周和3個月內(nèi)進(jìn)行。對血清肌酸肝(SCr)參數(shù)而言，將分析該值及其倒數(shù)，即1/SCr。對肌酸酐清除率參數(shù)而言，將使用標(biāo)準(zhǔn)化的值。各參數(shù)實(shí)際值的概括性統(tǒng)計數(shù)據(jù)將在對ITT群體每次訪問時由治療組提供。也將提供各參數(shù)每次基線后評價的基線變化和基線變化百分比的概括性統(tǒng)計。對蛋白尿和以體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的肌酸酐清除率而言，將進(jìn)行如次級效力定量參數(shù)所述從基線到笫4、8、12、16和20月的變化的治療組比較。對血清肌酸酐、血清白蛋白和血清堿性磷酸酶從基線到第4、8、12、16、20和24月的變化而言，將提供類似的模型。研究結(jié)束時，PDS治療的患者顯示CrCl平均差為-14.7±4.2mL/min/1.73m2，相對安慰劑治療的患者的為-22.3±4.1mL/min/1.73m2(估計的差為7.7mL/min/1.73m2)。表3描述了顯示該研究從基線到研究結(jié)束的變化的數(shù)據(jù)。表3參數(shù)統(tǒng)計安慰劑(N-94)基線從研究結(jié)束到基線的變化平均(S.E.)中值范圍平均(S.E..)中值范圍858679.34(5.79)72.8(5(5.78)66.6153.2411.55;265.739.43;257.428586p-值-14.68(4,1.9)-22.34(4,07)-11.33-13,79-226.14;123.11措08;28.780.058f^祭合在炎在'發(fā)'j賴，腎病綜'重蛋白尿(尿蛋白>3g/24小時)1)血白蛋白減少(血清白蛋白<3.4g/dL),和2)體檢出外周水腫和/或使用利尿劑治療水腫?；€時無腎病綜合征的患者的腎病綜合征的發(fā)展定義如下蛋白尿增加到>3g/24hr(基線時必須<3g/24小時)并出現(xiàn)下列兩種腎外特征1)血白蛋白減少(基線時不存在)，和2)水腫和/或使用利尿劑治療水腫(基線時無水腫和不使用利尿劑)。如果患者在研究結(jié)束時不符合所有三個標(biāo)準(zhǔn)，對研究分析的目的而言他們將不被認(rèn)為患有腎病。如果患者發(fā)展到ESRD/透析，并且在其血清白蛋白或水肺方面有遺失的信息，他們將不被認(rèn)為已經(jīng)發(fā)展成腎病綜合征，但是其惡化的信息將在初級終點(diǎn)分析中獲取。在基線時患有腎病綜合征的患者的腎病綜合征的緩解定義如下蛋白尿下降到<1g/24h(基線時必須>3g/24小時)及下列兩種腎外特征之一的改善l)血清白蛋白增加到>3.4g/dL(如果基線時或在研究期間的任何其他時間血清白蛋白<3.4g/dL)，或2)水腫的消除和/或響應(yīng)水胂的改善而終止利尿劑(如果水肺是存在癥狀或者如果患者在基線或在研究期間的任何其他時間使用利尿劑)。力》/4錄j&在自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)可在AA淀粉樣變性中受影響。體位性血壓降低被定義為從仰臥到直立位置收縮壓(SBP)下降》20mmHg或者舒張壓(DBP)下降10mmHg。如果收縮壓或舒張壓的下降持續(xù)至少3分鐘，這是ANS機(jī)能障礙的征兆。在篩選、基線、第4、8、12、16、20和24月訪問時，測量仰臥、起立和起立3分鐘后姿勢的血壓。治療組和對ITT群體的每次研究訪問提供描述性的統(tǒng)計數(shù)據(jù)例如各類別(是對不是)患者的數(shù)目和百分比。用調(diào)節(jié)的CMH總相關(guān)檢驗(yàn)比較治療組的基線腎狀態(tài)。脾大被定義為脾的增大。脾的大小將在篩選、基線、第4、8、12、16、20和24月訪問時通過體檢測量。它用尺子從前腋線的左胸肋緣以厘米測量。測量在患者躺下并在吸氣結(jié)束時進(jìn)^f亍。量。它用尺子從中鎖骨線的右胸肋緣以厘米測量。測量在患者躺下并在吸氣結(jié)束時進(jìn)行。j^n;動力夢為v^f在下列實(shí)施例中，術(shù)語定義如下。藥代動力學(xué)參數(shù)用WinNonlin(PharsightCorp"MountainView,CA,USA)由非房室分析得到。Cn^-觀察到的最大血漿濃度。T服x-Cmax出現(xiàn)的時間。AUCQ.t-時間從零到最后取樣時間的血漿濃度對時間曲線下面積，在該取樣時間濃度位于或在定量限度以上，由線性梯形規(guī)則計算。、、B""、"'、'a,AUC。4+(C"AJ計算，其中C,ast是最后觀察到的可定量濃度，而入z為表觀終末速率常數(shù)。tw表觀終末半衰期，由ln^Az計算。實(shí)施例4:測定了健康男性成人志愿者中PDS單次口服給藥后的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。也測定了食物對PDS藥代動力學(xué)的影響。該研究的第一部分是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評價健康男性受試者中PDS的6個遞增單口服劑量的藥代動力學(xué)曲線。該研究的第二部分是開放性、雙向交叉研究，研究在禁食和進(jìn)食條件下食物對PDS單口服劑量的藥代動力學(xué)曲線的影響。收集給藥后36小時內(nèi)的血液樣品。PDS的血漿濃度用驗(yàn)證過的HPLC方法測定。下列PDS單口服劑量的最大血漿濃度通常在給藥后0.5-l小時內(nèi)達(dá)到，平均半衰期(丁1/2)的范圍在2-26小時。PDS全身暴露的程度(AUC和CmJ隨劑量的增加而增加。該增加與給藥劑量成合理的比例。此外，PDS在進(jìn)食條件下給藥時，全身可用的比率和程度均減少。因此PDS不應(yīng)伴隨高脂肪食物給藥。結(jié)果如表4所示。表4:單次口服給予健康男性受試者PDS100、200、400、800、1600和2400mg及給予健康男性受試者(禁食和進(jìn)食狀態(tài))1600mg所顯示的藥代動力學(xué)參數(shù)劑量I"lax(h)(iig*h/mL)('iC'li/inL)100mg(")99,5(71,5-120)(0.5-2.5)240(180-307)419(358-柳)200mg("=5)164(112-228)1(0.5-2)(217-1186)NC("=s)1078(167-2,0.5(0.25-1)(751-3368)2905800mg(n=10)2867(,08掘8)0.5(0.25-1.5)4844(1060-柳5)4553(3200-6285)腦mg(n=5)4762(1571-卿2)0.5(0.25-0,5)(6313-14741)NC2400mg6046(1柳-8802)0.5(0.5-0.5)1,(5421-16001)12913(735(>掘50)禁食彥mg("=)(2柳-IO'U7)0.5(0.25-0.5)11546(,-15776〉12S07進(jìn)食(高脂肪食物)值是括號中范圍(即個體的最小和最大值)的平均值，除了Tmax外，其值是中值。NC:未計算實(shí)施例5:測定了健康男性成人志愿者中PDS多個遞增口服劑量后的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。這是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，評價健康男性受試者中PDS的單口服劑量和重復(fù)口服劑量為400、800和1600mg時的藥代動力學(xué)曲線。PDS以400、800和WOOmg的單口服劑量，在第一天和笫七天給予健康男性受試者。笫1天單次口1600mg5(53(n=8)(228-132)40146320(潔"4608)(4394-97(51)服給藥后，PDS在第2、3、4、5和6天，以400、800和1600mg的劑量每天給藥四次，或者以l600mg每天給藥三次。在第一天給藥后24小時內(nèi)、第二天到第六天的第一個和最后一個劑量前及笫七天的最后劑量后48小時后，收集血液樣品。PDS的血漿濃度用驗(yàn)證過的HPLC方法測定。下列單口服劑量和重復(fù)口服劑量的PDS最大血漿濃度通常在給藥后0.25-1小時內(nèi)達(dá)到。單次或多次給藥后的平均半衰期(丁1/2)范圍為5-20小時。多次給藥后的累積量與丁1/2和給藥頻率一致。PDS全身暴露的程度(AUC。-t和CmJ隨劑量的增加而增力口，該全身暴露的增加約與給藥劑量成比例。結(jié)果如表5所示。表5:給予健康男性受試者400、800和1600mgPDS的多口月PL劑量后的藥代動力學(xué)參數(shù)劑量AUCiw(ng/mL)(h)(ng'h/mL)第一天第七天第一天第七天笫一天第七天卿mgq.i.d.496鵬1.00.251593(n=6)(150-(425-(0.5-3.0)(0.25-1.0)(751-(2357-1437)2245)2646)26748)800mgq,l,丄268016750.250.2551B219938(簡-(913-(0.25-(0.25-(2384-(衡5-7767)2602)0.50)1.50)10260)29457)1600mgU.d.289248930.3750.5709325797(n=6)(708-(1601-(0.250-(0.25-0.5)(3919-(咖6-7538)11370)0.500〉12163)34390)1600mgq丄d279754760.50.25咖524474(n=e)(387-(1919-(0.25-(0.25-0.5)(4227-("002-6416)10972)24)15418)58509)值是括號中范圍(即個體的最小和最大值)的平均值，除了Tmax外，其值是中值。NC:未計算，第一天對應(yīng)于單次口服給藥后的參數(shù)。第七天對應(yīng)于重復(fù)口服給藥后的參數(shù)。實(shí)施例6:測定了患有AA淀粉樣變性的患者PDS中單次和多次口服給藥后的安全性、效力和藥代動力學(xué)。這是多中心、多民族、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和平行設(shè)計研究，評價PDS單劑量和重復(fù)劑量的藥代動力學(xué)曲線。給藥取決于患者病癥的嚴(yán)重性或腎損害肌酸酐清除率(ClCr)>80mL/min的患者接受1200mgBID;ClCr在30-80mL/min之間的患者接受800mgBID;ClCr在20-30mL/min之間的患者接受400mgBID。如果ClCr下降到下一個更低的范圍水平，則相應(yīng)地調(diào)節(jié)劑量方案。PDS在笫0月和笫24月隨訪時，以單口服劑量給予AA淀粉樣變性患者的子集。在第0月單次給藥后，PDS每天給藥兩次，持續(xù)24個月。在第0月和第24月給藥后24小時內(nèi)，及第4、8、12月隨訪時給藥后8小時內(nèi)收集血液樣品。PDS的血漿濃度用驗(yàn)證過的HPLC方法測定。PDS的多劑量口服給藥后，患者累積量的范圍為1.75-3.44?；诶鄯e系數(shù)，在10-24小時范圍內(nèi)計算的平均丁1/2為15小時。結(jié)果如表6所示。表6:AA淀粉樣變性患者中PDS單次(第0月)和多次(第24月)口服給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>值是括號中范圍(即個體的最小和最大值)的平均值0月對應(yīng)于單口服劑量后的參數(shù)24月對應(yīng)于重復(fù)口服劑量后的參數(shù)11=各劑量組中患者的數(shù)目，NA-不適用實(shí)施例7:下面描述了1,3-丙二磺酸二鈉鹽的400mg膠嚢劑的制劑實(shí)施例。1,3-丙二磺酸二鈉鹽的400mg膠嚢劑通過以下方法制備用由400mg1,3-丙二磺酸二鈉鹽和40mg賦形劑組成的白色粉末，填充#0白色不透明硬明膠膠嚢。原料等級功能標(biāo)簽(mg/單位)%1,3-丙二磺酸二鈉鹽(PDS)MHS*活性劑做090.9乳4唐一水合物(316Fast-Flo)NF稀釋劑37.88.6硬脂酸鎂NF潤滑劑2.20.5小計440.0100.0#0硬明膠膠嚢MHS*膠嚢96.0合計536.0MHS-生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施例8:按實(shí)施例7中所描述的方法，用1,2-乙二磺酸作為活性藥物配制藥用組合物。實(shí)施例9:按實(shí)施例7中所描述的方法，用1,2-乙二磺酸鈉作為活性藥物配制藥用組合物。實(shí)施例10:按實(shí)施例7中所描述的方法，用1,2-乙二醇二(硫酸氬)酯作為活性藥物配制藥用組合物。8實(shí)施例11:按實(shí)施例7中所描述的方法，用1,2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽作為活性藥物配制藥用組合物。實(shí)施例12:按實(shí)施例7中所描述的方法，用1,3-丙二醇二(硫酸氫)酯作為活性藥物配制藥用組合物。實(shí)施例13:按實(shí)施例7中所描述的方法,為活性藥物配制藥用組合物。實(shí)施例14:按實(shí)施例7中所描述的方法，為活性藥物配制藥用組合物。用1,3-丙二醇二硫酸酯二鈉鹽作用2-磺基曱基-l,4-丁烷二磺酸作實(shí)施例15:按實(shí)施例7中所描述的方法，用2-磺基甲基丁烷-l,4-二磺酸三鈉鹽作為活性藥物配制藥用組合物。等同實(shí)施方案本文中描述的具體方法的許多等同實(shí)施方案。此類等同實(shí)施方案認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且由權(quán)利要求覆蓋。本申請中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請的內(nèi)容均通過引用而結(jié)合到本文中?？蛇x擇那些專利、專利申請和其他文件中的適當(dāng)組分、處理和方法用于本發(fā)明及其實(shí)施方案中。權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防目標(biāo)患者AA淀粉樣變性的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)患者治療有效量的下式化合物Y-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自SO3X或OSO3X；X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4；m為1或2，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，同時使與腎損害相關(guān)的參數(shù)(PRI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)，其中所述目標(biāo)患者正接受AA淀粉樣變性治療，并具有或?qū)εc腎損害相關(guān)的參數(shù)敏感。2.—種治療或預(yù)防目標(biāo)患者AA淀粉樣變性的方法，所述方法包括給予所述目標(biāo)患者治療有效量的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，同時使與胃腸損害相關(guān)的參數(shù)(PGI)維持可接受的耐受性指數(shù)(ATI)，其中所述目標(biāo)患者正接受AA淀粉樣變性治療，并具有或?qū)εc胃腸損害相關(guān)的參數(shù)敏感。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者先前被確認(rèn)具有PRI。4.權(quán)利要求2的方法，其中所述患者先前被確認(rèn)具有PGI。5.—種治療或預(yù)防目標(biāo)患者AA淀粉樣變性的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2,以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性，其中所述化合物以一定劑量給藥，以使所述患者維持目標(biāo)血漿濃度。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述目標(biāo)血漿濃度為目標(biāo)C^或目標(biāo)AUC^。7.權(quán)利要求5的方法，其中基于肌酸酐清除率選擇所述劑量。8.—種穩(wěn)定或改善患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的下式化合物Y-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2，以便穩(wěn)定或改善所述患者的腎功能，或者延緩所述患者腎病的發(fā)展。'9.一種治療或預(yù)防患者AA淀粉樣變性的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物與第二種藥物的組合，以便治療或預(yù)防所述患者的AA淀粉樣變性，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物的治療有效量在每日約100-約2500mg之間。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物以藥用組合物給藥。12.權(quán)利要求ll的方法，其中所述藥用組合物包含200mg、400mg或800mg膠嚢。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物以基于肌酸酐清除速率的劑量給藥。14.權(quán)利要求17的方法，其中對于肌酸酐清除速率>80mL/min,所述劑量為約1200mg，每天兩次；對于肌酸酐清除速率為約30-80mL/min,所述劑量為約800mg,每天兩次；或者對于肌酸酐清除速率為約20-30mL/min，所述劑量為約400mg，每天兩次。15.權(quán)利要求13的方法，其中基于所述患者肌酸酐清除速率的變化調(diào)節(jié)所述劑量。16.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者的透析或ESRD的發(fā)展。17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止肌酸酐清除率減少50%或更大的發(fā)展。18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止血清肌酸酐加倍的發(fā)展。19.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中穩(wěn)定或改善所述患者的肌酸酐清除速率。20.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者的血清肌酸酐力口倍。21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的方法，其中消除或減輕所述患者的水腫。22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的方法，其中穩(wěn)定或減輕內(nèi)臟淀粉樣蛋白負(fù)荷。23.權(quán)利要求11的方法，其中所述藥用組合物不與食物一起給藥。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述不與食物一起給藥導(dǎo)致比與食物一起給藥的生物利用度增加約25%或更大。25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述患者被告知在任何進(jìn)食前的至少1或2小時或者在進(jìn)食后給予所述組合物。26.權(quán)利要求23的方法，其中所述給藥導(dǎo)致比與食物一起給藥的化合物最大血漿濃度(C^J和吸收程度(AUC))增加。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥用組合物隨附告知給藥導(dǎo)致比與食物一起給藥的化合物最大血漿濃度(CmJ和吸收程度(AUC))增加的標(biāo)簽或插入物。28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物與第二種藥物聯(lián)合給藥。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述第二種藥物為細(xì)胞毒藥物、化療藥、抗炎藥或抗生素。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述第二種藥物選自秋水仙堿、細(xì)胞毒藥物、抗-TNF抗體、甲氨蝶呤及其組合。31.權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者在開始用所述式(I)化合物治療前被確認(rèn)患有腎損害。32.權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者在開始用所述藥用組合物治療前被確認(rèn)患有GI功能損害。33.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物為1,2-乙二磺酸、1,2-乙二磺酸鈉、1,3-丙二磺酸、1,3-丙二磺酸二鈉鹽、1,2-乙二醇二(硫酸氬)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽、1，3-丙二醇二(硫酸氫)酯、1,3-丙二醇二硫酸酯二鈉鹽、2-磺基曱基-l,4-丁烷二磺酸或2-磺基曱基丁烷-1,4-二磺酸三鈉鹽。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。135.權(quán)利要求33的方法，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸二鈉鹽。36.權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物以足以導(dǎo)致所述患者的AUCss為約7000-約26,000ng'h/mL的量給藥。37.權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)化合物以足以導(dǎo)致所述患者的C隨為約500-約1200ng/mL的量給藥。38.—種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的下式化合物:Y-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2，及第二種藥物。39.—種包裝的藥用組合物，所述組合物包含與建議所述組合物與第二種藥物聯(lián)合給藥的標(biāo)簽或插入物一起包裝的治療有效量的化合物，其中所述化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。40.權(quán)利要求38-39中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述第二種藥物選自抗炎藥、秋水仙;威、細(xì)胞毒藥物、化療藥、抗-TNF藥物、抗生素及其組合。41.權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述式(I)化合物為1,2-乙二磺酸、1,2-乙二磺酸鈉、1,3-丙二磺酸、1,3-丙二磺酸二鈉鹽、1,2-乙二醇二(硫酸氫)酯、1,2-乙二醇二硫酸酯二鈉鹽、1，3-丙二醇二(硫酸氫)酯、1，3-丙二醇二硫酸酯二鈉鹽、2-磺基曱基-l,4-丁烷二磺酸或2-磺基曱基丁烷-l,4-二磺酸三鈉鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽。42.權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸二鈉鹽。43.權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述給予患者的治療有效量導(dǎo)致所述患者的平均AUC。為約7000-約26000ng.h/ml，及平均C咖x為約500-約1200ng/ml。44.權(quán)利要求38-43中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述給予患者的治療有效量導(dǎo)致所述患者的平均C^x為約300-約3500ng/ml，及AUC^為約2500-約46，000ng.h/ml。45.—種治療或預(yù)防AA淀粉樣變性的藥物制劑，所述制劑在制劑中包含治療有效量的化合物，以使所述制劑在給予患者時具有至少一種有利的生物學(xué)性質(zhì)(FBP)，其中所述化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4;m為1或2,并且所述至少一種FBP選自C讓、T應(yīng)、AUCSS和T1/2。46.權(quán)利要求45的制劑，其中所述抗淀粉樣病藥物不是1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸。47.權(quán)利要求45的制劑，其中所述制劑不是實(shí)施例8中所描述的制劑。48.權(quán)利要求45的制劑，其中所述制劑含有不是乳糖一水合物的稀釋劑。49.權(quán)利要求45的制劑，其中所述制劑包含糖、淀粉、纖維素、纖維素衍生物、粉狀黃芪膠、麥芽、明膠、滑石粉或其混合物。50.權(quán)利要求49的制劑，其中所述糖是葡萄糖、蔗糖或果糖。51.權(quán)利要求49的制劑，其中所述淀粉是玉米淀粉或馬鈴薯淀粉。52.權(quán)利要求49的制劑，其中所述纖維素衍生物是羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或醋酸纖維素。53.權(quán)利要求49的制劑，其中所述制劑含有不是硬脂酸鎂的潤滑劑。54.杈利要求49的制劑，其中所述制劑包含硬脂酸粉末、滑石粉、硬脂酸釣、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。55.權(quán)利要求45的制劑，其中所迷制劑中至少一種成分的量不同于實(shí)施例8中所描述的量。56.權(quán)利要求45的制劑，其中所述式(1)化合物包含少于約10%(重量/重量)的水。57.權(quán)利要求45的制劑，其中所述式(I)化合物包含少于約1%(重量/重量)的水。58.—種治療患者炎性疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物與第二種藥物的組合，以便治療所述患者的所述炎性疾病，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。59.—種治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物與第二種藥物的組合，以便治療所述患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。60.權(quán)利要求87或88的方法，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸。61.權(quán)利要求87或88的方法，其中所述第二種藥物為抗-TNF藥物、英夫利昔單抗、曱氨蝶呤或抗炎藥。62.—種治療患者惡性肺瘤的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物與第二種藥物的組合，以便治療所述患者的所述惡性肺瘤，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y〗m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。63.權(quán)利要求62的方法，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1，3-丙二磺酸。64.權(quán)利要求62的方法，其中所述笫二種藥物為抗-TNF藥物、化療藥或抗炎藥。65.—種治療患者慢性感染的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物與第二種藥物的組合，以便治療所述患者的所述慢性感染，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物為1,3-丙二磺酸二鈉鹽或1,3-丙二磺酸。67.權(quán)利要求65的方法，其中所述第二種藥物為抗-TNF藥物、抗生素或抗炎藥。68.權(quán)利要求65的方法，其中所述感染是局部的感染。69.權(quán)利要求65的方法，其中所述感染是全身的感染。70.權(quán)利要求65的方法，其中所述感染是孩么生物感染。71.—種穩(wěn)定或改善患有炎性疾病、惡性胂瘤、慢性感染或遺傳性熱病的患者的腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便穩(wěn)定或改善腎功能或者延緩腎病的發(fā)展。72.權(quán)利要求71的方法，所述方法還包括與笫二種藥物一起給藥。73.權(quán)利要求71或72的方法，所述患者患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。74.權(quán)利要求71-73中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為1,3-丙二磺酸二鈉鹽。75.—種防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者ESRD/透析發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以便延緩或防止所述ESRD/透析的發(fā)展，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。76.—種防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者血清肌酸酐加倍的時間的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以便延緩或防止所述血清肌酸酐加倍的時間，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。77.—種防止或延緩患有AA淀粉樣變性的患者肌酸酐清除率減少至少50%的時間的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以便延緩或防止所述肌酸肝清除率減少至少50%的時間，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。78.—種降低患有AA淀粉樣變性的患者由肌酸酐清除率斜率測定的腎病發(fā)展速度的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以降低所述腎病發(fā)展的速度，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。79.—種穩(wěn)定患有AA淀粉樣變性的患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以穩(wěn)定腎功能或延緩所述腎病的發(fā)展，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。80.—種治療患有AA淀粉樣變性的患者腎損害的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的化合物，以治療所述腎損害，其中所述化合物具有下式Y(jié)-(CH2)n-[CH2Y]m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自S03X或OS03X;X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為l、2、3或4;m為1或2。81.權(quán)利要求75-80中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者是腎病患者。82.權(quán)利要求75-80中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者是非腎病患者。83.權(quán)利要求75-82中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者正患有炎性疾病、惡性腫瘤、遺傳性熱病或慢性感染。84.權(quán)利要求58-83中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率為約30-約50mL/min、約50-約80mL/min、小于約30mL/min或大于約80mL/min。85.權(quán)利要求58-83中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率為約60-約90mL/min。86.—種藥物制劑，所述制劑包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中當(dāng)給予有需要的患者一次時，所述藥物制劑的C皿為約200-約2000ng/mL。87.權(quán)利要求86的制劑，其中所述C隨在給藥后約0.2S-約9小時出現(xiàn)。88.—種藥物制劑，所述制劑包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥物制劑當(dāng)給予患有AA淀粉樣變性的患者時，AUC^為約2,000-約44,000ng/mL。89.—種給予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括以給藥后約0.25-約9小時內(nèi)足夠達(dá)到C隱為約200-約3,400ng/mL的量，給予所述患者所述1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。90.—種給予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括以足夠達(dá)到AUCw為約2,000-約44,000ng/mL的量，給予所述患者1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。91.權(quán)利要求86-88中任一項(xiàng)的制劑，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為二鈉鹽。92.權(quán)利要求89或90的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為二鈉鹽。93.—種藥物制劑，所述制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的為1,3-丙二磺酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2900-約9000ng'h/mL±20%,和平均C郵x為約450國約2150ng/mL±20%。94.一種藥物制劑，所迷制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,900-約9,000ng.h/mL±20%。95.—種藥物制劑，所述制劑包含有效治療或預(yù)防AA淀粉樣變性量的為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予健康受試者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均C隨為約450-約2150ng/mL±20%。96.—種藥物制劑，所述制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時以400mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率小于約30ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約10,000-12,000ng'h/mL±20%，及平均C謹(jǐn)為約800-900ng/mL±20%;或者以800mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率為約30-約80ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-10,500ng-h/mL±20%,及平均Cmax為約750-875ng/mL±20%;或者以1200mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率大于約80ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約5,000-6,000ng.h/mL±20%,及平均(^狀為約800-925ng/mL±20%。97.—種藥物制劑，所述制劑包含800mg為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予患者時當(dāng)所述患者是健康的，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約4,000-6,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約l,200-l，300ng/mL±20%;或者當(dāng)所述患者患有輕度腎損害時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約12,000-14,000ng.h/mL±20%，及平均C腿為約2,500-3,500ng/mL±20%;或者當(dāng)所述患者患有中度腎損害時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-11,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約2,000-2,200ng/mL±20%;或者當(dāng)所述患者患有嚴(yán)重腎損害時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約40,000-46,000ng.h/mL±20%，及平均C隱為約2,100-2,300ng/mL±20%。98.—種藥物制劑，所述制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者，持續(xù)24個月時當(dāng)所述活性藥物的劑量為400mg時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約25,000-26,000ng.h/mL±20%,及平均C隱為約2,000-2，300ng/mL±20%;或者當(dāng)所述活性藥物的劑量為800mg時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約20,000-22,000ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約1,600-2,000ng/mL±20%;或者當(dāng)所述活性藥物的劑量為1200mg時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約8,000-10,000ng'h/mL±20%,及平均C謹(jǐn)為約800-1,000ng/mL±20%。99.一種藥物制劑，所述制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予健康男性受試者，持續(xù)7天時當(dāng)所述活性藥物的劑量為400mgQID時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約10，000-11,500ng'h/mL±20%,及平均Cmax為約900-1100ng/mL±20%;或者當(dāng)所述活性藥物的劑量為800mgQID時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約19,000-21,000ng'h/mL±20%,及平均C咖x為約1,600-1,800ng/mL±20%;或者當(dāng)所述活性藥物的劑量為1600mgTID時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約25,000-27,000ng.h/mL±20%,及平均C匪為約4,000-6，000ng/mL±20%;或者當(dāng)所述活性藥物的劑量為1600mgQID時，所得該活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約23,000-25,500ng'h/mL±20%,及平均C咖x為約4,500-6,500ng/mL±20%。100.—種治療或預(yù)防AA淀粉樣變性的方法，所述方法包括給予有需要的患者權(quán)利要求93-99中任一項(xiàng)的制劑。101.—種穩(wěn)定或改善患有AA淀粉樣變性的患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，所述方法包括以按照所述患者的肌酸酐清除速率確定的量，經(jīng)口給予包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的制劑，其中，當(dāng)所述制劑以400mg的劑量給藥時，所得1,3-丙二磺酸的平均血漿濃度曲線的平均AUC"為約10,000-12,000ng.h/mL±20%，及平均C隨為約800-900ng/mL±20%;或者當(dāng)所述制劑以800mg的劑量給藥時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUCw為約9,000-10,500ng'h/mL±20%，及平均Cmax為約750-875ng/mL±20%;或者當(dāng)所述制劑以1200mg的劑量給藥時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約5,000-6,000ng'h/mL±20%，及平均C證為約800-925ng/mL±20%。102.權(quán)利要求101的方法，其中當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率小于約30mL/min時，所述劑量為400mg;當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率為約30-約80mL/min時，所述劑量為800mg;當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率大于約80mL/min時，所述劑量為1200mg。103.權(quán)利要求101的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率為約60-約90mL/min,及給藥的劑量為1200mg。104.權(quán)利要求101-103中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。105.權(quán)利要求101-103中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者的肌酸酐清除速率減少50%。106.權(quán)利要求101-103中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者透析或ESRD的發(fā)展。107.權(quán)利要求38-43中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述給予患者的治療有效量導(dǎo)致所述患者的C謹(jǐn)為約500-約"00ng/ml，及AUC為約2500-約46000ng.h/ml。108.權(quán)利要求38-43中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中所述給予患者的治療有效量導(dǎo)致所述患者的C隨為約500-約"00ng/ml，及AUC^為約2500-約10000ngh/ml。109.—種藥物制劑，所述制劑包含為1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性藥物，及藥學(xué)上可接受的載體，其中，當(dāng)所述制劑經(jīng)口給予患有AA淀粉樣變性的患者時以400mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率小于約30ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC為約6,000-17，000ng.h/mL±20%，及平均C謹(jǐn)為約500-1200ng/mL±20%;或者以800mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率為約30-約80ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約3000-20000ng.h/mL±20%,及平均C咖x為約300-1200ng/mL±20%;或者以1200mg所述活性藥物的劑量給予肌酸酐清除速率大于約80ml/min的患者時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC為約2,000-11,000ng'h/mL±20%,及平均C咖x為約400-1500ng/mL±20%。110.—種穩(wěn)定或改善患有AA淀粉樣變性的患者腎功能或延緩其腎病發(fā)展的方法，所迷方法包括以按照所述患者的肌酸酐清除速率確定的量，經(jīng)口給予包含1,3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的制劑，其中，當(dāng)所述制劑以400mg的劑量給藥時，所得1,3-丙二磺酸的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約6,000-17,000ng.h/mL±20%,及平均Cmax為約500-1200ng/mL±20%;或者當(dāng)所述制劑以800mg的劑量給藥時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約3000-20000ng.h/mL±20%,及平均C鵬為約300-1200ng/mL±20%;或者當(dāng)所述制劑以1200mg的劑量給藥時，所得所述活性藥物的平均血漿濃度曲線的平均AUC^為約2,000-11,000ng.h/mL±20%，及平均C咖x為約400-1500ng/mL±20%。111.權(quán)利要求110的方法，其中當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率小于約30mL/min時，所述劑量為400mg;當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率為約30-約80mL/min時，所述劑量為800mg;當(dāng)所述患者的肌酸酐清除速率大于約80mL/min時，所述劑量為UOOmg。112.權(quán)利要求110的方法，其中所述患者的肌酸肝清除速率為約60-約90mL/min,及給藥的劑量為1200mg。113.權(quán)利要求110-112中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。114.權(quán)利要求110-112中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者肌酸酐清除速率減少50%。115.權(quán)利要求110-112中任一項(xiàng)的方法，其中延緩或防止所述患者透析或ESRD的發(fā)展。全文摘要本發(fā)明描述了治療淀粉樣變性的方法、制劑和組合物。其中施用治療有效量的式(I)化合物Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m(I)其中Y每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自SO₃X或OSO₃X；X每次出現(xiàn)時，獨(dú)立選自陽離子基團(tuán)；n為1、2、3或4；m為1或2。文檔編號A61K31/185GK101528216SQ200680020975公開日2009年9月9日申請日期2006年4月17日優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日發(fā)明者D·加索,R·布里昂,W·豪克申請人:神經(jīng)化學(xué)(國際)有限公司