專利名稱：：前列腺素化合物和質(zhì)子泵抑制劑用于治療腸胃病的聯(lián)合應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含特定前列腺素化合物和H+,K+-ATP酶抑制劑的藥物組合物和在哺乳動物受治療者中使用該組合物治療腸胃病的方法。
背景技術(shù)：
：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是有效的胃酸分泌抑制劑，其抑制參與壁細(xì)胞中氫離子產(chǎn)生的最后步驟的酶-H+，K+-ATP酶，在治療胃酸相關(guān)性疾病中高度有效，胃酸相關(guān)性疾病例如有人類的胃潰瘍、出血性潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘發(fā)性潰瘍、消化性潰瘍、腐蝕性食管炎、胃食管反流病、幽門螺桿菌感染、佐-艾綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、NSAID或COX2抑制劑相關(guān)預(yù)防、消化不良和胃炎。目前有5種可用的不同PPI，包括奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉峻(rebeprazole)、艾美拉峻(esomeprazole)和泮托拉唑(pantoprazole)。這些藥物都為取代苯并咪唑，其抑制胃酸分泌的最后的共同路徑。胃食管反流指胃內(nèi)容物從胃逆行運動到食道。當(dāng)這種反流導(dǎo)致癥狀性病癥或組織學(xué)改變時，將其稱為胃食管反流病(GERD)。胃中物質(zhì)反流到食道可引起炎癥、食管襯層增生、食道潰瘍和Barrett食管。GERD通常為慢性復(fù)發(fā)性病癥。美國成年人群中有大約44%至少每月經(jīng)歷一次胃灼燒，18%至少每周經(jīng)歷2次胃灼燒，7%每日經(jīng)歷一次胃灼燒。大約一百萬美國人有腐蝕性食管炎，而這些人中有20%發(fā)展為并發(fā)癥，如食管狹窄。對GERD的治療的目標(biāo)在于消除患者的癥狀，降低反流頻率和持續(xù)時間，使受損的粘膜愈合和防止出現(xiàn)并發(fā)癥。治療GERD包括改變生活方式、抑酸治療和可能的外科手術(shù)。生活方式改變包括升高床頭、改變飲食、戒煙和減體重。質(zhì)子泵抑制劑為GERD抑酸療法的支柱。消化性潰瘍疾病也為慢性疾病，其具有時而惡化時而緩解的典型特征。全體美國人中有約10%在其一生中會出現(xiàn)消化性潰瘍。十二指腸潰瘍比胃潰瘍更常見。十二指腸潰瘍通常25-55歲的個體中發(fā)生，而胃潰瘍最常發(fā)生于55-65歲的個體。消化性潰瘍從酸分泌、粘膜防御和運動性異常開始發(fā)展。幽門螺旋桿菌(H^'co6a"erpy/on;)和非甾體類消炎藥在潰瘍疾病的進展中也起著重要作用。藥物治療消化性潰瘍疾病的目標(biāo)是降低胃液酸度和增強粘膜防御力。佐-艾綜合征(ZES)是胰腺中分泌胃泌素的腫瘤引起的過度分泌酸的狀態(tài)。ZES在約0.1%的十二指腸潰瘍患者中發(fā)生。當(dāng)患者基礎(chǔ)酸排出量大于15meq/hr時，診斷為ZES。質(zhì)子泵抑制劑是選擇用于治療ZES的藥物。質(zhì)子泵抑制劑為可利用的最有效的抑酸藥物。所有五種可利用的藥物對治療GERD、胃潰瘍和十二指腸潰瘍似乎同樣有效。然而，據(jù)報道40mg艾美拉唑在控制酸分泌方面比40mg奧美拉唑、40mg泮托拉峻或30mg蘭索拉唑更有效(MedicalLettervol.43(W1103B),2001)。因為不能將泮托拉唑和雷貝拉唑片劑壓碎或制成混懸液制劑，所以這兩種PPI不適于兒科患者或吞咽困難的患者(CIGNAHEALTHCARECOVERAGEPOSITIONNumber4005)。前列腺素(下文稱為PG)為有機羧酸類的成員，其包含于人類或其它哺乳動物的組織或器官中，表現(xiàn)出廣泛的生理活性。自然界發(fā)現(xiàn)的PG(原始PG)通常具有前列腺烷酸主鏈，如式(A)所示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(a鏈)根據(jù)其結(jié)構(gòu)和在5元環(huán)上的取代基，將PG分為7種類型，例如:A系列前列腺素(PGA);<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>C系列前列腺素(PGC)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>;D系列前列腺素(PGD)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>;E系列前列腺素(PGE)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>;<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>等等。另外，將其分為含有13，14-雙一建的PG,;含有5，6-雙鍵和13,14-雙鍵的PG2;和含有5,6-雙鍵、13，14-雙鍵和17,18-雙鍵的PG3。已知PG具有各種藥理學(xué)和生理學(xué)活性，例如血管舒張、誘發(fā)炎癥、血小板聚集、刺激子宮肌肉、刺激腸肌活性、抗?jié)冏饔玫鹊取Ｔ谌祟愇改c(GI)系統(tǒng)中產(chǎn)生的主要前列腺素為E、I和F系列的前列腺素(Sellin，GastrointestinalandLiverDisease:Pathophysiology,DiagnosisandManagement.(WBSaundersCompany,1998);Robert,PhysiologyoftheGastrointestinalTract1407-1434(Raven,1981);Rampton,Prostaglandins:BiologyandChemistryofProstaglandinsandRelatedEicosanoids323-344(ChurchillLivingstone,1988);Hawkey等Gostrae她n9/ogy,89:1162-1188(1985);Eberhart等，Gastroenterology,109:285-301(1995))。在正常生理條件下，內(nèi)源產(chǎn)生的前列腺素在維持GI功能中起著GastrointestinalandLiverDisease:Pathophysiology,DiagnosisandManagement.(WBSaundersCompany,1998);Robert,PhysiologyoftheGastrointestinalTract1407-1434(Raven,1981);Rampton,Prostaglandins:BiologyandChemistryofProstaglandinsandRelatedEicosanoids323-344(ChurchillLivingstone,1988);Hawkey等，GaWz-oewfero/ogy,89:1162-1188(1985);Eberhart等,GW簡她ra/，,109:285-301(1995);Robert,爿(ivProstaglandinr/zrow^oxaweTay，2:507-520(1976);Main等，尸oyfgradAfed■/，64Suppl1:3-6(1988);Sanders,/尸/^w'o/,247:G117(1984);Pairet等爿mJ尸—W.，250(3pt1):G302-G308(1986);Gaginella,TextbookofSecretoryDiarrhea15-30(RavenPress,1990》。當(dāng)以藥理學(xué)劑量給予時，PGE2和PGF2a二者都表現(xiàn)出刺激腸轉(zhuǎn)運，并引起腹竭(Robert,PhysiologyoftheGastrointestinalTract1407-1434(Raven,1981);Rampton,Prostaglandins:BiologyandChemistryofProstaglandinsandRelatedEicosanoids323-344(ChurchillLivingstone,1988);Robert,爿c/v尸mstog7am/if"7Tzraw6oraweies，2:507-520(1976))。此外，米索前列醇(misoprostol)這種為治療消化性潰瘍疾病開發(fā)的PGE,類似物的最常報道的副作用為腹瀉(Monk等，Drugs33(1):1-30(1997》。PGE或PGF可刺激腸收縮，但清腸(enteropooling)效果差。因此，將PGE或PGF用作瀉藥是不切實際的，因為有這樣的腸收縮引起腹痛的副作用。據(jù)報道，包括改善腸神經(jīng)反應(yīng)、改變平滑肌收縮、刺激粘膜分泌、刺激細(xì)胞離子分泌(尤其是產(chǎn)電性ci-轉(zhuǎn)運)和增加腸流液體積在內(nèi)的多種機制影響前列腺素的GI作用(Robert,PhysiologyoftheGastrointestinalTract1407-1434(Raven,1981);Rampton，prostaglandins:BiologyandChemistryofprostaglandinsandRelatedEicosanoids323-344(ChurchillLivingstone,1988);Hawkey等，Gosfraewfera/ogy,89:1162-1188(1985);Eberhart等，Gastroenterology,109:285-301(簡)；Robert,/4<ivP簡啤/aWw7Tzramtea"eto，2:507-520(1976);Main等，PostgradMedJ，64Suppl1:3-6(1988);Sanders,爿m/戶/yw'o/'247:G117(1984);Pairet等，J尸—o/，250(3pt1):G302-G308(1986);Gaginella,TextbookofSecretoryDiarrhea15-30(RavenPress,1990);FederalRegisterVol.50,No.10(GPO,1985);Pierce等60(1):22-32(1971);Beubler等，Go^rae"fera/ogy,90:1972(1986);Clarke等，/戶/z;w'o/259:G62(1990);Hunt等，/P/^nwaco/777e。8(2):165-173(1985);Dajani等，^〃尸/w畫c。/,34(1):105-113(1975);Sellin,GastrointestinalandLiverDisease:Pathophysiology,DiagnosisandManagement1451-1471(職SaundersCompany,1998》。另夕卜，經(jīng)證明前列腺素具有細(xì)胞保護作用(Sellin，GastrointestinalandLiverDisease:Pathophysiology,DiagnosisandManagement.(WBSaundersCompany,1998);Robert,尸/z拜'o/ogyo///zeGWra/"te5^/"a/7"rac/1407-1434(Raven,1981);Robert,」dviVostog/am//"777rom6oxa"eWes2:507-520(1976);Wallace等，AiimentPharmacolTher9:227-235(1995》。美國專利第5,225,439號、第5,166,174號、第5,284,858號、第5，428，062號、第5,380,709號、第5,886,034號和第6,265,440號闡述了某些前列腺素E化合物有效治療潰瘍，例如十二指腸潰瘍和胃潰瘍。Ueno等的美國專利第5,317,032號闡述了前列腺素類似物瀉藥，包括存在二環(huán)互變異構(gòu)體，而Ueno的美國專利第6,414,016號闡述該二環(huán)互變異構(gòu)體具有作為抗便秘藥的顯著活性。為了減輕便秘，可使用小劑量的被一個或多個鹵素原子取代的二環(huán)互變異構(gòu)體。為了減輕便秘，可使用小劑量的C-16位取代、尤其為氟原子取代的二環(huán)互變異構(gòu)體。Ueno等的美國專利公開說明書第2003/0130352號闡述了前列腺素化合物打開和激活氯化物通道，尤其是C1C通道，更尤其是ClC-2通道。Ueno的美國專利公開說明書第2003/0166632號闡述了C1C-2通道開放劑可有效治療對開放C1C-2通道有反應(yīng)的疾病或病癥。Ueno等的美國專利公開說明書第2003/0119898號闡述用于治療和預(yù)防便秘的卣化前列腺素類似物的具體組合物。Ueno等的美國專利公開說明書第2004/0138308號闡述用于治療腹部不適和治療功能性腸胃病，例如腸易激綜合征和功能性消化不良的氯化物通道開放劑，尤其是前列腺素化合物。國際公開說明書第WO00/35448號闡述了用于治療腸胃病的包含質(zhì)子泵抑制劑和特定抗胃分泌前列腺素類似物的藥物制劑。米索前列醇為一種抗胃分泌前列腺素類似物，據(jù)報道其抑制血小板聚集(JounalofPhysiologyandPharmacology2002，53,4,635-641)。奧諾前列素(omoprostil)為一種抗胃分泌前列腺素類似物，也報道其具有抗血小板聚集作用，以增強出血，因此在將其給予出血性潰瘍患者時應(yīng)該小心(奧諾前列素藥品說明書)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供用于治療腸胃病的已知化合物的新組合。換言之，本發(fā)明目的是提供用于治療腸胃病的新組合物。本發(fā)明另一目的是纟是供治療腸胃病的方法。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)有效量的由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)其中L、M和N為氫、羥基、卣素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少有一個為除氫以外的基團，5元環(huán)可含有至少一個雙鍵；A為-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B為單《定、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CEHCH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-(3三0(:112-或-(:112-C三C國；z為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或單鍵，其中114和115為氫、羥基、卣素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不能同時為羥基和低級烷氧基；Rj為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ra為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，前體條件為Ra被鹵素取代和/或Z為c=o，(b)藥學(xué)有效量的H+，K+-ATP酶抑制劑，和藥學(xué)上合適的賦形劑。該組合物用于治療腸胃病。本發(fā)明也涉及在哺乳動物受治療者中治療腸胃病的方法，其包括將以下物質(zhì)組合給予需要治療的受治療者(a)藥學(xué)有效量的由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物和(b)藥學(xué)有效量的H+，K+-ATP酶抑制劑。本發(fā)明進一步涉及(a)由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物和(b)H+,K+-ATP酶抑制劑在制備用于治療哺乳動物受治療者腸胃病的藥物組合物中的聯(lián)合應(yīng)用。附圖簡述圖1為顯示13,14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGEl(化合物l)對大鼠的總酸排出量的作用的圖。數(shù)值為6只動物的平均值土S.E.。##通過學(xué)生t檢驗與鹽水處理的對照組比較jO.Ol。發(fā)明詳述(a)式m化合物本文所用前列腺素化合物的命名法基于上式(A)代表的前列腺烷酸的編號系統(tǒng)。式(A)顯示了C-20碳原子的基本主鏈，但本發(fā)明不限于具有同樣碳原子數(shù)目的物質(zhì)。在式(A)中，組成PG化合物的基本主鏈的碳原子的編號從羧酸開始(編為1)，oc-鏈的碳原子向5元環(huán)方向編號為2-7，環(huán)上的碳原子編號為8-12，①-鏈上的碳原子編號為13-20。當(dāng)a-鏈上的碳原子數(shù)目減少時，從2號位開始順序刪除編號；當(dāng)a-鏈上的碳原子數(shù)目增加時，化合物命名為在2位具有取代羧基(C-1)的相應(yīng)取代基的取代化合物。同樣地，當(dāng)co-鏈上的碳原子數(shù)目減少時，從20號位開始順序刪除編號；當(dāng)(D-鏈上的碳原子數(shù)目增加時，超過20位的碳原子命名為取代基。除非另外指出，否則該化合物的立體化學(xué)與上式(A)—樣。一^殳而言，術(shù)語PGD、PGE和PGF中的每一種代表在9位和/或11位含羥基的PG化合物，但在本說明書中，這些術(shù)語也包括含除9和/或11位羥基之外的取代基的PG化合物。這樣的化合物稱為9-去羥基-9-取代-PG化合物或ll-去羥基-ll-取代-PG化合物。含取代羥基的氫的PG化合物簡單命名為9-或1l-脫氧-PG化合物。如上所述，PG化合物的命名法基于前列腺烷酸主鏈。然而，在化合物有部分結(jié)構(gòu)與前列腺素相似的情況下，可使用"PG"縮寫。因此，a-鏈延長2個碳原子、即a-鏈具有9個碳原子的PG化合物，命名為2-脫羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。同樣地，a-鏈具有11個碳原子的PG化合物命名為2-脫羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。另外，co-鏈延長2個碳原子、即在a)-鏈中含有10個碳原子的PG化合物，命名為20-乙基-PG化合物。然而，也可根據(jù)IUPAC命名法命名這些化合物。類似物(包括取代衍生物)或衍生物的實例包括a-鏈末端的羧基被酯化的PG化合物；a-鏈延長的化合物；其生理學(xué)上可接受鹽；在2-3位具雙鍵或在5-6位具三4建的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位具取代基的化合物；和在9和/或11位具有取代了羥基的低級烷基或羥基(低級)烷基的化合物。根據(jù)本發(fā)明，3、17、18和/或19位的優(yōu)選取代基包括含1-4個碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。16位的優(yōu)選取代基包括低級烷基(例如曱基和乙基)、羥基、卣素原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。17位的優(yōu)選取代基包括低級烷基(例如甲基和乙基)、羥基、卣素原子(例如氯和氟)、芳氧基(例如三氟曱基苯氧基)。20位的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和低級烷基(例如Cl-4烷基)、低級烷氧基(例如Cl-4烷氧基)和低級烷氧基烷基(例如Cl-4烷氧基-Cl-4烷基)。5位的優(yōu)選取代基包括卣素原子，例如氯和氟。6位的優(yōu)選取代基包括形成羰基的氧代基。在9位和/或11位具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的PG的立體化學(xué)可為a、|3或其混合物。另外，上述類似物或衍生物可為在w-鏈末端具有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中該(o-鏈比原始PG短。用于本發(fā)明的特定的前列腺素化合物由式(I)代表其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一個為除氫之外的基團，而5元環(huán)可含有至少一個雙4定；A為-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-OC-、-CH2-CH2-CHr、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-00012-或-(^2-00;Z為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中114和115為氫、羥基、面素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不能同時為羥基和低級烷氧基；&為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ra為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，前提條件為Ra被鹵素取代和/或Z為oo。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物由式(n)代表<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中L和M為氫、羥基、離素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一個為除氫之外的基團而5元環(huán)可含有一個或多個雙鍵；八為-013或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-OC-、-CH2-CH2-CH2-、CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C三C-CH2-或-CH2-C三C-;Z為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中114和115為氫、羥基、卣素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不能同時為羥基和低級烷氧基；X,和X2為氫、低級烷基或卣素；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；R2為單鍵或低級亞烷基；和R3為低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基，前提條件為X,和X2中有一個被卣素取代和/或Z為C=0。在上述式中，R,和Ra定義中的術(shù)語"不飽和"意欲包括至少一個或多個雙鍵和/或三鍵，所述雙鍵或三鍵可孤立、分別或連續(xù)存在于主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間。根據(jù)常規(guī)命名法，兩個連續(xù)位置之間的不飽和鍵通過這兩個位置中的較低的編號標(biāo)示來代表，兩個遠(yuǎn)側(cè)位置之間的不飽和堿通過這兩個位置的標(biāo)示來代表。術(shù)語"低級或中級脂族烴'，指含1-14個碳原子(對于側(cè)鏈而言，優(yōu)選1-3個碳原子)、優(yōu)選1-10個、尤其是1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"卣素原子"包括氟、氯、溴和碘。除非另外指出，否則貫穿整個說明書的術(shù)語"低級"意欲包括含l-6個碳原子的基團。術(shù)語"低級烷基"指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語"低級亞烷基"指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和烴基，包括例如亞曱基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基和亞己基。術(shù)語"低級烷氧基，，指低級烷基-O-基團，其中低級烷基如上所定義。術(shù)語"羥基(低級)烷基"指被至少一個羥基取代的如上所定義的低級烷基，例如輕基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和l-曱基-l-羥基乙基。術(shù)語"低級烷酰氧基"指由式RCO-O-代表的基團，其中RCO-為通過如上所定義的低級烷基氧化而形成的酰基，例如乙酰基。術(shù)語"環(huán)(低級)烷基"指通過如上所定義的低級烷基環(huán)化而形成的環(huán)基，但其含有三個或更多個碳原子，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)(低級)烷氧基，，指環(huán)(低級)烷基-O-基團，其中環(huán)(低級)烷基如上所定義。術(shù)語"芳基，，可包括未取代的或取代的芳香烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基實例為鹵素原子和鹵代(低級)烷基，其中卣素原子和低級烷基如上所定義。術(shù)語"芳氧基，，指由式ArO-代表的基團，其中Ar為如上所定義的芳基。術(shù)語"雜環(huán)基，，可包括單環(huán)到三環(huán)雜環(huán)基，優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基，其為5-14元環(huán)，優(yōu)選5-10元環(huán)，其含有任選取代的碳原子和1-4個(優(yōu)選1-3個)1或2種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。雜環(huán)基實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、嗯唑基、異噁唑基、噻唑基、異漆唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡咬基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下的取代基實例包括卣素和卣素取代的低級烷基，其中卣素原子和低級烷基如上所述。術(shù)語"雜環(huán)-氧基"意即由式HcO-代表的基團，其中He為如上所述的雜環(huán)基。術(shù)語A的"功能性衍生物"包括鹽(優(yōu)選藥學(xué)上可接受鹽)、醚、酯和酰胺。合適的"藥學(xué)上可接受鹽"包括常規(guī)所用的無毒鹽，舉例而言，無機堿鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或有機堿鹽，例如胺鹽(例如曱胺鹽，二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、千胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥基甲基氨基)乙烷鹽、單曱基-單乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基季銨鹽等等。通過常纟見方法例如從相應(yīng)的酸<和-威或通過鹽交換可制備這些鹽。醚的實例包括烷基醚，舉例而言，低級烷基醚，例如曱基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和l-環(huán)丙基乙基醚；中級或高級烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和十六烷基醚；不飽和醚，例如油基醚和亞麻基(linolenyl)醚；低級烯基醚，例如乙烯基醚、烯丙基醚；低級炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚，例如羥基乙基醚和羥基異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，例如曱氧基曱基醚和1-曱氧基乙基醚；任選取代芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二-甲氧基笨基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級)烷基醚，例如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯曱基醚。酯的實例包括脂肪族酯類，舉例而言，低級烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低級炔基酯，例如乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級)烷基酯，例如羥基乙基酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，例如甲氧基甲酯和l-甲氧基乙酯；和任選取代芳基酯，例如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3,4-二-甲氧基苯基酯和苯曱酰氨基苯酯；和芳基(低級)烷基酯，例如苯曱酯、三苯甲酯和二苯曱酯。A的酰胺意即由式CONR，R"代表的基團，其中R，和R"各自為氫、低級烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋；?、低級烯基和低級炔基，舉例而言，包括低級烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如苯胺和甲苯胺；和烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如曱基磺酰胺、乙基磺酰胺和甲苯磺酰胺。優(yōu)選L和M實例包括氫、羥基和氧代基，尤其是M為羥基而L為氧代基，其具有所謂的PGE型5元環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選A的實例為-COOH、其藥學(xué)上可接受鹽、酯或酰胺。優(yōu)選的X,和X2實例為二者都是鹵素原子，更優(yōu)選氟原子，即所謂16，16-二氟型。優(yōu)選的R,為含有1-10個碳原子(優(yōu)選6-10個碳原子)的烴殘基。另外，該脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代。舉例而言，Ri實例包括以下基團-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CHr、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHrO-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-OCH2-、-CH2-C=C-CHrO-CHr、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHrCH2-CH-CH-、-CH7-C三C-CH7-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CHrCH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2**CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CM2-CH2-CH=CH-、-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2+-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。優(yōu)選的Ra為含有1-10個碳原子(更優(yōu)選含1-8個碳原子)的烴。Ra可具有一個或兩個含一個碳原子的側(cè)鏈。最優(yōu)選的實施方案是前列腺素化合物為13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-前列腺素E,化合物或13,14-二氫-15-酮-16，16-二氟-18-甲基-前列腺素EJ匕合物。在上式(I)和(II)中的環(huán)和a鏈和/或co鏈的構(gòu)象可與原始PG相同或不同。然而，本發(fā)明也包括具有原始型構(gòu)象的化合物和具有非原始型構(gòu)象的化合物的混合物。在本發(fā)明中，13和14位之間為二氫和15位為酮基(=0)的PG化合物，通過在11位羥基和15位酮基之間形成半縮醛可呈酮基-半縮醛平衡。舉例而言，當(dāng)X,和X2二者都為鹵素原子(尤其是氟原子)時，業(yè)已顯示該化合物含有互變異構(gòu)體、二環(huán)化合物。若上述互變異構(gòu)體存在，則兩種互變異構(gòu)體的比例隨著分子其余部分的結(jié)構(gòu)或所存在的取代基的種類而變化。有時一種異構(gòu)體可能比另一種占優(yōu)勢存在。然而，應(yīng)該理解本發(fā)明包括兩種異構(gòu)體。另外，本發(fā)明所用的15-酮-PG化合物包括所述二環(huán)化合物和其類似物或衍生物。所述二環(huán)化合物由式(ni)代表<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中，A為-CH3或-CH20H、-COCH2OH、X,，和X為氫、低級烷基或鹵素；Y為-COOH或其功能衍生R4'R￡或g其中IV和IV為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4，和IV不能同時為羥基和低級烷氧基。為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和IV為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基。IV為氫、低級烷基、環(huán)(低級)烷基、芳基或雜環(huán)基。此外，雖然不管是否存在異構(gòu)體，本發(fā)明所用化合物都可由基于酮型的結(jié)構(gòu)式或命名表示，但應(yīng)該注意這樣的結(jié)構(gòu)或名稱并非意欲排除半縮醛型化合物。在本發(fā)明中，在同一的目的中可使用任何異構(gòu)體，例如個別互變異構(gòu)體、其混合物或光學(xué)異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物和其它立體異構(gòu)體。通過以下美國物美國專利第5,073,569號、第5,166,174號、第5，221,763號、第5,212,324號、第5,739,161號和第6，242，485號(這些引用的參考文獻(xiàn)在此引作參考)。(bXH+,K+畫ATP酶抑制劑本發(fā)明所用的H+,K+-ATP酶抑制劑即質(zhì)子泵抑制劑，包括但不限于通式(II)化合物、其堿鹽(alkalinesalt)、其單對映體中的一種或?qū)τ丑w中一種的;威鹽<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中，He、為或其中Rb、！^和Rd相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶基、嗎啉基、閨素、苯基和苯基烷氧基，!^和Rf相同或不同，并選自氫、烷基和芳基烷基，和Rg為氫、鹵素、三氟曱基、烷基或烷氧基；<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Rh-Rk相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、卣代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、嗯唑啉基、三氟烷基，或相鄰的基團Rh-Rk形成環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)可進一步被取代，和處于苯并咪唑部分的苯環(huán)中心的N指任選被Rh-Rk取代的環(huán)^友原子中的一個，可被交換為氮原子而無任何取代基；和X為<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或其中R,為氫或與Rd—起形成亞烷基鏈，和R^和Rn相同或不同，并選自氫、卣素或烷基￡具體優(yōu)選的式II化合物實例為CPCH3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>奧美拉唑<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>艾美拉唑<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>本文所用化合物可以中性形式使用，或以堿鹽形式，例如Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽使用。所述化合物也可以其一種單對映體或單對映體堿鹽形式使用。本文所用的優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑化合物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑或其藥學(xué)上可接受鹽、其一種單對映體或其藥學(xué)上可接受鹽，尤其是奧美拉唑、蘭索拉唑和艾美拉峻鎂鹽，更優(yōu)選奧美拉唑和蘭索拉唑。i^舉丄合這W瘋多身根據(jù)本發(fā)明，組合物可調(diào)配為任何形式。因此，可視組合物所期需的形式來選擇藥學(xué)上合適的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，"藥學(xué)上合適的賦形劑"意即惰性物質(zhì)，其適于所述形式且與本發(fā)明活性成分聯(lián)合。舉例而言，本發(fā)明口服給藥用固態(tài)組合物可包括片劑、制劑、顆粒劑等等。在這樣的固態(tài)組合物中，一種或多種活性成分可與至少一種惰性稀釋劑混合，所述惰性稀釋劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁鎂(magnesiumaluminatemetasilicate)等等。按照常規(guī)的后處理(work-up)，所述組合物可含有除惰性稀釋劑之外的添加劑，舉例而言，潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如纖維葡萄糖酸鈣；穩(wěn)定劑，例如環(huán)糊精，舉例而言，a，(3-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精；醚化環(huán)糊精，例如二甲基-a-環(huán)糊精、二曱基-p-環(huán)糊精、三曱基-p-環(huán)糊精或羥丙基-P-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精，例如葡萄糖基-環(huán)糊精、麥芽糖基-環(huán)糊精；甲?；h(huán)糊精、含硫環(huán)糊精；磷脂等等。當(dāng)使用上述環(huán)糊精時，有時可形成具有環(huán)糊精的包合物以提高穩(wěn)定性?；蛘?，有時可使用磷脂形成脂質(zhì)體，導(dǎo)致提高穩(wěn)定性。需要時片劑或丸劑可用在胃中或腸中可溶的膜來包衣，例如用糖、凝膠、羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯包衣。另外，用吸收性物質(zhì)例如明膠可使其形成膠嚢。優(yōu)選將組合物調(diào)配為軟明膠膠嚢，其含有特定前列腺素化合物和中鏈脂肪酸甘油三酯的液態(tài)內(nèi)容物。本發(fā)明所用中鏈脂肪酸甘油三酯實例包括含6-14個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸甘油三酯，其可具有支鏈。優(yōu)選的脂肪酸為直鏈飽和脂肪酸，例如己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(CIO)、月桂酸(C12)和豆蔻酸(C14)。另外，可聯(lián)合使用兩種或多種中鏈脂肪酸甘油三酯。其它合適的賦形劑公開于美國專利第6,583,174號中?？诜o藥用液態(tài)組合物可為藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑或酏劑，以及常用的惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外，這樣的組合物可含有輔助劑，例如潤滑劑和助懸劑、甜p未劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、抗氧化劑等等。添加劑的詳細(xì)資料可從在藥學(xué)領(lǐng)域的任何綜合教科書中闡述的那些中選擇。這樣的液態(tài)組合物可直接包封在軟膠嚢中。本發(fā)明胃腸外給藥用溶液劑，例如栓劑、灌腸劑等等，包括無菌水性或非水溶液劑、混懸劑、乳劑、清潔劑等等。水性溶液劑和混懸劑包括例如蒸餾水、生理鹽水和Ringer氏溶液。非水溶液劑和混懸劑包括例如丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸甘油三酯和植物油(例如橄欖油)、醇類(例如乙醇)、聚山梨醇酯等等。這樣的組合物可含有輔助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、抗氧化劑等等。本發(fā)明胃腸外給藥用的可注射組合物實例包括無菌水性或非水溶液劑、混懸劑和乳劑。用于水性溶液劑或混懸劑的稀釋劑可包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水和Ringer氏溶液。用于溶液劑和混懸劑的非水稀釋劑包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油、醇類例如乙醇和聚山梨醇酯。該組合物可進一步包含添加劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等等。它們可通過過濾(例如通過阻留細(xì)菌過濾器)、與滅菌器結(jié)合來除菌，或借助氣體或放射性同位素照射滅菌。也可以經(jīng)滅菌的粉末組合物來提供可注射的組合物，在使用前將其溶入經(jīng)滅菌的注射用溶劑。本發(fā)明組合物另外的形式為栓劑或陰道栓劑，其可通過使活性成分混入常規(guī)基質(zhì)(例如在體溫時軟化的可可脂)來制備，具有合適的軟化溫度的非離子表面活性劑可用于改善可吸收性。按照本發(fā)明方法，可借助口服給藥或胃腸外給藥全身或局部給予本發(fā)明組合物，包括栓劑、灌腸劑等等?？山o予單種或多種組合物以達(dá)到所期需的劑量。根據(jù)本發(fā)明，通過給予本發(fā)明指定的化合物組合，本發(fā)明可治療哺乳動物受治療者。哺乳動物受治療者可為包括人類在內(nèi)的任何受治療者。可全身或局部施予所述化合物。通?？赏ㄟ^口服給藥、靜脈注射(包括輸注)、皮下注射、直腸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、透皮給藥等等來給予所述化合物。劑量可視動物品系、年齡、體重、待治療的癥狀、所期需的治療效果、給藥途徑、治療期限等等而變化。舉例而言，通過每天1-6次(優(yōu)選1-4次)全身給藥，或連續(xù)給予以下藥物組合，可達(dá)到滿意的效果每一劑O.OO卜IOOOOO)ig(優(yōu)選0.01-10000嗎，更優(yōu)選0.1-1000嗎，尤其是1-100ng)特定前列腺素化合物和l-200mg(更優(yōu)選l-60mg)H+,K+-ATP酶抑制劑。本文所用術(shù)語"聯(lián)合"意即特定前列腺素化合物和PPI這兩種活性成分以單一實體或劑量形式同時給予患者，或?qū)⒍咭苑珠_實體同時或無特定時間限制序貫給予患者，其中這樣的給藥在體內(nèi)提供這兩種組分的治療有效水平，優(yōu)選在同一時間提供。本文所用術(shù)語"治療"包括任何控制手段，例如預(yù)防、護理、減輕病癥、緩解病癥和阻止病程進展。本文所用的特定前列腺素化合物具有顯著的抗?jié)兓钚院图?xì)胞保護活性，包括誘導(dǎo)胃腸道恢復(fù)屏障功能的活性，并基本上不影響胃酸排出量和ATP誘導(dǎo)的血小板聚集。這些事實提示特定前列腺素化合物的抗?jié)兓钚圆⒎窃从谝种莆杆岱置?，其不同于H+，K+-ATP酶抑制劑的作用機理。因此，通過含有組分(a)和(b),該組合具有優(yōu)勢，即其對腸胃病具有更好的效果，因此，可以降低劑量和/或減輕副作用。舉例而言，本文所用"腸胃病，，包括但不限于胃潰瘍、出血性潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導(dǎo)性潰瘍、消化性潰瘍、腐蝕性食管炎、胃食管反流病、幽門螺桿菌感染、佐-艾綜合征、NSAID或COX2抑制劑相關(guān)預(yù)防、消化不良、胃炎、消化道出血、食道潰瘍和Barrett食管。實施例1所用的每組試驗動物由10只雄性Crj:Wistar品系的大鼠組成。在經(jīng)口給予化合物1(13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGEl)或溶媒之前，讓動物禁食24小時?？诜o予試驗樣品或溶媒10分鐘后，所有大鼠接受20mg/kg的口服劑量的吲哚美辛。6小時后對動物實施安樂死。取出胃，測量各處胃潰瘍的最長軸的長度。用各單個潰瘍長度總和來計算潰瘍指數(shù)。如表1所示，化合物1(13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGEl)經(jīng)證明提供顯著的抗吲哚美辛誘導(dǎo)性潰瘍形成的保護作用。表1化合物1對吲哚美辛誘導(dǎo)性大鼠胃潰瘍的作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>各單個潰瘍長度總和b平均值土SE;*與溶媒處理的對照組比較，pO,05(學(xué)生t檢定)實施例2所用的每組試驗動物由9或10只雄性Crj:Wistar品系的大鼠組成。在經(jīng)口給予試驗樣品之前讓動物禁食24小時?？诜o予各種劑量的化合物1(13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGEl)或溶媒10分鐘后，將每只動物放入窄籠中，浸入水(23。C)中最高點到劍突達(dá)6小時。然后對動物實施安樂死。取出胃，測量各處胃潰瘍的最長軸的最大長度。用各單個潰瘍長度總和來計算潰瘍指數(shù)。如表2所示，化合物1顯示出提供顯著的抗應(yīng)激誘導(dǎo)性潰瘍形成的保護作用。表2化合物1對應(yīng)激誘導(dǎo)性大鼠胃潰瘍的作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>各單一潰瘍長度總和b平均值土SE;**與溶媒處理的對照組比較，p<0.01(Dunnett檢定)實施例3按照Wong等(Pharmacol.Soc.32:49_56，19的)所述方法來實施該研究。所用每組試驗動物由6只雄性Crj:Wistar品系的大鼠組成。讓動物禁食24小時，自由入水。在結(jié)扎幽門之前30分鐘，經(jīng)口給予各種劑量的化合物1(13,14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGEl)、鹽水和中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)的制劑。作為陽性對照，動物皮下接受2000昭/kg的五肽促胃酸激素，這是一種已知的胃酸刺激劑。在乙醚的麻醉下，通過中線切口打開腹部，用3-0絲線結(jié)扎幽門，關(guān)閉腹部。此后不給動物飲食和水。幽門結(jié)扎后4小時，通過頸脫位對動物實施安樂死，打開腹部。將胃內(nèi)容物收集入無菌離心管中，以3000rpm離心IO分鐘以除去固態(tài)物質(zhì)。收集上清液，測量體積。用0.01N氫氧化鈉用自動滴定儀(COMTITE-900,HiranumaSangyo，Co,，Ltd.,Japan)將各個胃液樣品的lmL等份樣滴定到pH7.0，以測定酸度(mEqH+/mL)。計算4小時的胃酸總排出量。結(jié)果結(jié)果示于圖1中。在鹽水和MCT處理組之間總酸排出量無顯著差異。與此相反，與鹽水處理對照組比較，皮下給予用作陽性對照的200(Hig/kg五肽促胃酸激素誘導(dǎo)總酸排出量顯著提高(p<0.01)。與溶媒處理的對照組比較，試驗化合物不影響總酸排出量。實施例4收集JW/CSK品系的兔子的血液，以9體積血液比1體積3.8%檸檬酸鈉溶液的比率，通過與檸檬酸鈉混合來使其檸檬酸化。通過以1000rpm(168xg)將檸檬酸化的血液離心IO分鐘，得到富含血小板的血漿(PRP，platelet-richplsama)。收集PRP后，進一步將殘留的血液以3000rpm(1670xg)離心l5分鐘，將上清液用作缺乏血小板的血漿(PPP，platelet-poorplsama)。在讓PRP(200iuL)于37°C與各種試驗溶液(25iiL)預(yù)溫育1分鐘后，加入25]LiL血小板聚集劑(ADP25|iiM)。用血小板聚集儀(HEMATRACERPAT-4A，NikoBioscience,Inc.)測量血小板聚集。用3種不同動物來源的血小板以雙份重復(fù)的方式檢查各個試驗溶液。通過與鹽水處理組的最大聚集比較，計算抑制百分率。如表3所示，化合物1(13,14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGEl)對血小板聚集無影響。另一方面，前列腺素E,(PGE!)顯著抑制血小板聚集。表3.化合物1和PGE!對ADP誘導(dǎo)的兔血小板聚集的作用<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>a平均值土SE,**與溶媒對照組比較pO.Ol(學(xué)生t檢定)實施例5(方法)在自由入水過夜禁食后，使用Wistar大鼠。將化合物1(13,14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGEl)或化合物2(13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-18(s)甲基-PGE0經(jīng)口給予動物。當(dāng)評估用化合物1和質(zhì)子泵抑制劑(蘭索拉唑或奧美拉唑)聯(lián)合治療的效果時，同時經(jīng)口給予化合物1和質(zhì)子泵抑制劑。對照組接受同樣體積的溶媒。給藥10分鐘后，將動物置于應(yīng)激反應(yīng)籠(stresscage)中，垂直浸入維持在23。C的水浴中至劍突。5小時后，從籠中取出各個動物，通過C02窒息處死動物。在結(jié)扎胃的心臟區(qū)和十二指腸上部后取出胃。用4mL生理鹽水溶液填充胃，在1%福爾馬林溶液中固定30分鐘。沿著較大的胃彎打開胃。測量單個潰瘍的長度(mm)，用每個胃所有潰瘍長度的總和來表示潰瘍指數(shù)。(結(jié)果)如表4所示，化合物1和2以劑量依賴性方式抑制胃潰瘍。如表5所示，用化合物1和蘭索拉唑聯(lián)合治療比單用蘭索拉唑治療更有效抑制胃潰瘍。此外，用化合物1和奧美拉唑聯(lián)合治療也比單用奧美拉唑治療更有效抑制胃潰瘍。結(jié)果證明，用特定前列腺素化合物和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療對抑制胃潰瘍具有加性和/或協(xié)同作用。表4化合物1和2對通過浸水應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠胃潰瘍的作用<table>complextableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表5用化合物1和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療通過浸水應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠胃潰癡的效果組別n給藥途徑潰瘍指數(shù)a平均±S.E.，mm抑制%溶媒9p.o-8.6±1.3—蘭索拉唑1000嗎/kg9p.o-4.6±1.246蘭索拉唑lOOOpg/kg+化合物110|ig/kg9p.o-3,7±0.957奧美拉哇3000^g/kg9p.o-5.9±0,931奧美拉唑3000pg/kg+化合物110|ig/kg9p.o-3.4±1.060權(quán)利要求1.下列物質(zhì)的組合與藥學(xué)上可接受賦形劑結(jié)合用于制備藥物組合物的用途(a)由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一個為除氫之外的基團，而所述5元環(huán)可含有至少一個雙鍵；A為-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z為或單鍵其中R4和R5為氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不能同時為羥基和低級烷氧基；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ra為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，前提條件為Ra被鹵素取代和/或Z為C＝O；和(b)H+，K+-ATP酶抑制劑。2.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為16-單或二鹵素-前列腺素化合物。3.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為15-酮-前列腺素化合物。4.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二卣素-前列腺素化合物。5.權(quán)利要求l的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酉同-前列腺素化合物。6.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13,14-二氫-15-酮-16-單或二卣素-前列腺素化合物。7.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。8.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。9.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16-單或二氟-前列腺素化合物。10.權(quán)利要求l的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-16-單或二卣素-前列腺素E化合物。11.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為15-酮_16-單或二卣素-前列腺素E化合物。12.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13,14-二氫-15-酮-16-單或二卣素-前列腺素E化合物。13.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13,14-二氫-16，16-二氟-前列腺素E,化合物。14.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13,14-二氫-15-@同-前列腺素E^匕合物。15.權(quán)利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮-16,16-二氟-前列腺素E,化合物或13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-18-甲基-前列腺素E,化合物。16.權(quán)利要求1-15中任一項的用途，其中所述H+,K+-ATP酶抑制劑為通式II化合物、其堿鹽、其一種單一對映體或所述對映體中一種的堿鹽<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rb、！^和Rd相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶基、嗎啉基、鹵素、苯基和苯基烷氧基，R^和Rf相同或不同，并選自氫、烷基和芳基烷基，和Rg為氫、鹵素、三氟曱基、烷基或烷氧基；<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rh-Rk相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、囟素、卣代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、嚼唑啉基、三氟烷基，或相鄰的基團Rh-Rk形成環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)可進一步被取代，和處于苯并咪唑部分的苯環(huán)中心的N指任選被Rh-Rk取代的環(huán)石灰原子中的一個，可被交換為氮原子而無任何取代基；和X為其中R,為氫或與Rd—起形成亞烷基鏈，和!^和I^相同或不同并選自氫、鹵素或烷基。17.權(quán)利要求16的用途，其中所述H+，K+-ATP酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑或其藥學(xué)上可才妄受鹽、其一種單一對映體或其藥學(xué)上可接受鹽。18.權(quán)利要求16的用途，其中所述H+，K+-ATP酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑、艾美拉唑或其藥學(xué)上可接受鹽、其一種單一對映體或其藥學(xué)上可接受鹽。19.權(quán)要求16的用途，其中所述H+，K+-ATP酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑或其藥學(xué)上可接受鹽、其一種單一對映體或其藥學(xué)上可接受鹽。20.權(quán)利要求16的用途，其中所述H+,K+-ATP酶抑制劑為奧美拉唑或其藥學(xué)上可接受鹽、其一種單一對映體或其藥學(xué)上可接受鹽。21.權(quán)利要求16的用途，其中所述H+,K+-ATP酶抑制劑為蘭索拉唑或其藥學(xué)上可接受鹽、其一種單一對映體或其藥學(xué)上可接受鹽。22.權(quán)利要求1-21中任一項的用途，其中所述藥學(xué)上可接受賦形劑為用于口服給藥的賦形劑。23.權(quán)利要求1-22中任一項的用途，其中所述藥物組合物用于治療腸胃病。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述腸胃病選自胃潰瘍、出血性潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導(dǎo)性潰瘍、消化性潰瘍、腐蝕性食管炎、胃食管反流、幽門螺桿菌感染、佐-艾綜合征、NSAID或COX2抑制劑相關(guān)預(yù)防、消化不良、胃炎、消化道出血、食道潰瘍和Barrett食管。25.用于治療哺乳動物受治療者腸胃病的方法，該方法包括將以下物質(zhì)的組合給予需要治療的所述受治療者(a)藥學(xué)有效量的由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物L(fēng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)Ra其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一個為除氫之外的基團，而所述5元環(huán)可含有至少一個雙鍵；A為-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能書亍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C三C畫、-CH2-CH2-CH2-、-<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R'4Rs，R4、R5，o或單鍵其中114和115為氫、羥基、卣素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中尺4和R5不能同時為羥基和低級烷氧基；R，為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ra為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，前提條件為Ra被卣素取代和/或Z為OO，和(b)藥學(xué)有效量的H+，K+-ATP酶抑制劑。26.權(quán)利要求25的方法，其中組分(a)和(b)同時或序貫給予。27.—種藥物組合物，其包含(a)藥學(xué)有效量的由式(I)代表的前列腺素(PG)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L、M和N為氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、低級烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一個為除氫之外的基團，而所述5元環(huán)可含有至少一個雙^t;A為-CH3或-CH20H、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；B為單鍵、-CH2-CH2-、-CH二CH畫、-C三C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH7-、-CH2-CHNCH-、-(:=0012-或-(:112-(<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中114和115為氫、羥基、卣素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中114和115不能同時為羥基和低級烷氧基；R,為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被卣素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代，脂族烴中至少一個碳原子任選被氧、氮或硫取代；和Ra為飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其為未取代的或被鹵素、氧代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基取代；低級烷氧基；低級烷酰氧基；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)基；雜環(huán)-氧基，前提條件為Ra被鹵素取代和/或Z為C=0，(b)藥學(xué)有效量的H+,K+-ATP酶抑制劑和藥學(xué)上合適的賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及(a)特定前列腺素(PG)化合物和(b)H⁺，K⁺-ATP酶抑制劑用于治療腸胃病的聯(lián)合應(yīng)用。文檔編號A61K31/5575GK101198334SQ20068002101公開日2008年6月11日申請日期2006年4月11日優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日發(fā)明者上野隆司申請人:蘇坎波公司