專利名稱：制備噻托銨鹽的方法、噻托銨鹽及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備新穎式1噻托銨鹽的方法
其中 X-表示不同于HCO3-(＝碳酸氫根)的陰離子， 其特征在于使式2噻托銨碳酸氫鹽
在適合的溶劑中，與酸HX反應，其中X可具有上文所給的意義。
在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子任選被取代的烷基磺酸根、任選被取代的烯基磺酸根、任選被取代的炔基磺酸根、任選被取代的環(huán)烷基磺酸根、任選被取代的烷基硫酸根、任選被取代的烯基硫酸根、任選被取代的炔基硫酸根、任選被取代的環(huán)烷基硫酸根、任選被取代的芳基磺酸根、任選被取代的芳基硫酸根、任選被取代的雜環(huán)基磺酸根及任選被取代的雜環(huán)基硫酸根； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基及任選被取代的雜環(huán)基。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子任選被取代的C1-C10-烷基磺酸根、任選被取代的C2-C10-烯基磺酸根、任選被取代的C2-C10-炔基磺酸根、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、任選被取代的C1-C10-烷基硫酸根、任選被取代的C2-C10-烯基硫酸根、任選被取代的C2-C10-炔基硫酸根、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、任選被取代的C6-C10-芳基磺酸根、任選被取代的C6-C10-芳基硫酸根、任選被取代的雜環(huán)基磺酸根及任選被取代的雜環(huán)基硫酸根； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團任選被取代的C1-C10-烷基、任選被取代的C2-C10-烯基、任選被取代的C2-C10-炔基、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基、任選被取代的C6-C10-芳基及任選被取代的雜環(huán)基。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C10-烷基磺酸根、C2-C10-烯基磺酸根、C2-C10-炔基磺酸根、C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根、C2-C10-烯基硫酸根、C2-C10-炔基硫酸根、C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、C6-C10-芳基磺酸根、C6-C10-芳基硫酸根、雜環(huán)基磺酸根及雜環(huán)基硫酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C10-烷基磺酸根、C2-C10-烯基磺酸根、C2-C10-炔基磺酸根、C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根、C2-C10-烯基硫酸根、C2-C10-炔基硫酸根、C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、C6-C10-芳基磺酸根、C6-C10-芳基硫酸根、雜環(huán)基磺酸根及雜環(huán)基硫酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C6-烷基磺酸根、C2-C6-烯基磺酸根、C2-C6-炔基磺酸根、C3-C6-環(huán)烷基磺酸根、C1-C6-烷基硫酸根、C2-C6-烯基硫酸根、C2-C6-炔基硫酸根、C3-C6-環(huán)烷基硫酸根、C6-C6-芳基磺酸根、C6-C10-芳基硫酸根、雜環(huán)基磺酸根及雜環(huán)基硫酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C6-C10-芳基； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、C6-C6-芳基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示氯離子、溴根、碘離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C6-烷基磺酸根、C1-C6-烷基硫酸根、苯基磺酸根及萘基磺酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自氯、溴、氟、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基及萘基； 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH或選自下面的基團C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、萘基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自氯、溴、氟、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、萘基。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示氯離子、溴根、碘離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子甲磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根， 或 X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、甲基、乙基、丙基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-CH2-CH2-OH、-C(OH)H-CH3、-C(OH)H-CH2-CH3、-C(OH)H-CH2-CH2-CH3、-C(OH)H-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH2-CH2-CH2-COOH、-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH、-C(OH)H-COOH、-C(OH)H-CH2-COOH、-C(OH)H-CH2-CH2-COOH、-C(OH)H-CH2-CH2-CH2-COOH、-C(NH2)H-COOH、-C(NH2)H-CH2-COOH、-C(NH2)H-CH2-CH2-COOH、-C(NH2)H-CH2-CH2-CH2-COOH、-C(OH)H-C(OH)H-COOH、-C(OH)H-C(OH)H-CH2-COOH、-C(OH)H-C(OH)H-CH2-CH2-COOH、-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH、-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-C(OH)H-COOH、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-COOH， 或 X-表示R-COO-，其中R為選自環(huán)戊基與環(huán)己基的基團，其任選被一個或多個選自＝O、OH、COOH、甲基、乙基及氟中的基團所取代， 或 X-表示R-COO-，其中R為選自苯基、芐基、苯基乙基及萘基的基團，其任選被一個或多個選自＝O、OH、COOH、甲基、乙基、氟、氯、CF3、苯基、芐基、萘基、萘基甲基及被OH和/或COOH取代的萘基甲基中的基團所取代。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備式1噻托銨鹽的方法， 其中 X-表示氯離子、碘離子、HSO4-、H2PO4-、苯磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、羥萘甲酸根(xinafoate)、蘋果酸根、天冬氨酸根、琥珀酸根、樟腦酸根、乙酸根、丙酸根、富馬酸根、異丁酸根、丙二酸根、草酸根、水楊酸根、酒石酸根、乙二磺酸根、葡糖酸根(gluconate)、戊二酸根、乳酸根、檸檬酸根、馬來酸根、己糖酸(saccharinate)及雙羥萘酸根(pamoate)。
若X-表示具有第二個酸性氫的陰離子，則根據本發(fā)明的方法同樣可導致根據式1a的化合物
其中X2-為雙陰離子或選自下面的陰離子前文所提及的陰離子X-，其能夠通過給予另一個H+而形成雙陰離子。對本領域普通技術人員而言，其明了何種前文提及的基團X能夠形成此種雙陰離子。作為實例提到的有例如HSO4-、H2PO4-，及所有如前文所限定的具有第二個COOH-基團的基團X。
本發(fā)明涉及一種制備式1化合物的方法，其任選以單個光學異構體形式，單個對映異構體的混合物或外消旋體，及任選其水合物和/或溶劑化物。
此處所指的烷基(包括作為其他基團部分的)為支鏈與非支鏈烷基，具有1至10個碳原子，優(yōu)選為1至4個碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基及辛基。
除非另有指明，被取代的烷基(包括作為其他基團部分的)可例如帶有一個或多個下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基。
烯基(包括作為其他基團部分的)為支鏈與非支鏈烯基，具有2至10個碳原子，優(yōu)選為2至3個碳原子，條件是其具有至少一個雙鍵，例如上文提及的烷基，條件是其具有至少一個雙鍵，例如乙烯基(其條件是未形成不穩(wěn)定烯胺或烯醇醚)、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
除非另有指明，被取代的烯基(包括作為其他基團部分的)可例如帶有一個或多個下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基。
術語炔基(包括作為其他基團部分的)是指具有2至10個碳原子的炔基，條件是其具有至少一個叁鍵，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
除非另有指明，被取代的炔基(包括作為其他基團部分的)可例如帶有一個或多個下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、＝O、-CHO、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基。
具有3至8個碳原子的環(huán)烷基實例，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基及環(huán)辛基，其同樣可被支鏈或非支鏈的C1-4-烷基、羥基和/或鹵素取代，或如前文定義。鹵素術語一般是指氟、氯、溴或碘。
術語芳基表示具有6至10個碳原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，其除非另有指明，可帶有一個或多個下列取代基，例如C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氰基、硝基、-CHO、-COOH、-COO-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基。優(yōu)選芳基為苯基。
術語雜環(huán)基表示具有至少一個雜原子的環(huán)狀基團，其可含有氮、氧或硫作為雜原子。實例包括呋喃、四氫呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁內酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二氧六環(huán)、噻吩、二氫噻吩、硫戊環(huán)、二硫戊環(huán)、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、唑、異唑、嗪、噻唑、異噻唑、噻二唑、二唑及吡唑烷，優(yōu)選為嗎啉、哌嗪及哌啶，其中上文所提及的雜環(huán)同樣可被芐基或C1-4-烷基(優(yōu)選為甲基)取代。
“＝O”指的是被雙鍵所連結的氧原子。
非干擾性基團應理解為一種會保留化合物1的活性在所需用途中于定性上完整的基團。式1化合物的所需用途是更詳細地指定于下文。在本發(fā)明范圍內的非干擾性基團的實例選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基。非干擾性基團的進一步實例包括苯基-C1-C6-亞烷基或萘基-C1-C6-亞烷基，其任選被一個或多個基團取代，取代基選自甲基、乙基、OH、COOH、COO-C1-C4-烷基及CF3，優(yōu)選為OH或COOH。
在根據本發(fā)明的方法中，將噻托銨碳酸氫鹽溶解或懸浮于適合的溶劑中。適合的溶劑包括水或有機溶劑，優(yōu)選為水或適合溶解噻托銨碳酸氫鹽2的極性有機溶劑。優(yōu)選溶劑為質子性溶劑，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)與水，優(yōu)選為pH2-6的水，以及極性有機溶劑，選自醇如乙二醇與二乙二醇，酰胺如二甲基甲酰胺與N-甲基-吡咯烷酮，醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚，及腈如乙腈。特別優(yōu)選使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙二醇、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚或乙腈作為溶劑，然而水，特別是具有約2-6pH值的水溶液，根據本發(fā)明為特別優(yōu)選。將噻托銨碳酸氫鹽2在前文所提及溶劑之一中的溶液以酸HX處理，其中X可具有本文所指定的意義。噻托銨碳酸氫鹽2溶液優(yōu)選在pH值低于5，優(yōu)選低于4，更優(yōu)選在pH2-3的范圍內，以HX處理。此pH是通過酸XH來調節(jié)。
轉變的過程可例如通過1H-NMR或本領域普通技術人員所公知的其他方法檢測。
當轉變完成時，將溶液冷卻至溫度低于15℃，優(yōu)選低于10℃，更優(yōu)選至3-5℃。通常式1的鹽是從反應溶液中結晶的。
若結晶化作用未發(fā)生，則除去溶劑，并使其余殘留物(若非結晶性)在醇中重結晶，優(yōu)選為乙醇。
在根據本發(fā)明的特別優(yōu)選具體實施方式
中，此方法使用適合的離子交換樹脂進行。優(yōu)選離子交換樹脂為基于聚苯乙烯的堿性陰離子交換樹脂，任選與二乙烯基苯或聚乙二醇交聯。其中特別令人感興趣地為基于苯乙烯-二乙烯基苯的離子交換樹脂。在本發(fā)明的范圍內，術語離子交換樹脂有時同樣縮寫為術語IER。
在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方式中，如前文所指定的離子交換樹脂已被用于制備噻托銨碳酸氫鹽2起始原料。
此碳酸氫鹽2的制備優(yōu)選按下述進行。將適合的裝填碳酸氫根離子的離子交換樹脂(IER)以本領域中已知的噻托銨鹽在適合的溶劑中的溶液處理。優(yōu)選使用噻托溴銨作為起始原料，更優(yōu)選使用如從WO02/30928得知的噻托溴銨單水合物。適合作為起始原料以制備碳酸氫鹽2的其他噻托銨鹽與鹽形式是公開于例如EP0418716、WO03/000265、WO05/042526、WO05/042528及WO05/042527中。適合的溶劑包括水或有機溶劑，優(yōu)選為水或適合溶解噻托銨碳酸氫鹽2的極性有機溶劑。優(yōu)選溶劑為質子性溶劑，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)與水，優(yōu)選為pH2-6的水，以及極性有機溶劑，選自醇如乙二醇與二乙二醇，酰胺如二甲基甲酰胺與N-甲基-吡咯烷酮，醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚，及腈如乙腈。特別優(yōu)選使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙二醇、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚或乙腈作為溶劑，而水，特別是pH值為約2-6的水溶液，根據本發(fā)明為特別優(yōu)選。
噻托銨碳酸氫鹽2可以以溶液的形式通過用前文所提到的一種溶劑洗滌從IER得到。優(yōu)選溶劑為水。含有碳酸氫鹽2的溶液在洗滌過程中，可由在240nm下工作的UV讀取器檢測，且優(yōu)選以此溶液形式儲存，無需進一步分離純的2。2可根據已知方法(即溶劑蒸發(fā)或凍干)通過除去溶劑而被分離。但是，在這些情況下，碳酸氫鹽2可能發(fā)生至少部分分解。
根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，其涉及如前文所限定的噻托銨碳酸氫鹽2的制備。
噻托銨碳酸氫鹽2在噻托銨鹽1的易于制備中是很有價值的中間物。因此，在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及噻托銨碳酸氫鹽2
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及含有2的溶液，其溶解或懸浮(優(yōu)選溶解)于溶劑中。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及2在溶劑中的溶液，該溶劑例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)與水，優(yōu)選為pH2-6的水，以及在極性有機溶劑中的溶液，該有機溶劑是選自醇如乙二醇與二乙二醇，酰胺如二甲基甲酰胺與N-甲基-吡咯烷酮，醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚，及腈如乙腈。特別優(yōu)選為2在溶劑中的溶液，該溶劑是選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙二醇、二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚或乙腈之中，然而對于水中的溶液，特別是具有pH值為約2-6的水，根據本發(fā)明為特別優(yōu)選。
根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式涉及碳酸氫鹽2作為制備噻托銨鹽1的起始原料的用途。本發(fā)明的另一方面涉及式1本身的新穎結晶性鹽，其中X-具有前文所定義的意義。
特別地，本發(fā)明涉及式1噻托銨鹽的特定結晶形式，其在下文中詳細討論。
在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨苯磺酸鹽，特別是結晶性噻托銨苯磺酸鹽無水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨苯磺酸鹽無水合物，其特征為正交晶系晶胞(orthorhombic elementary cell)。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨苯磺酸鹽，其特征為正交晶系晶胞，具有參數a＝10.6460(7)，b＝12.8410(10)，c＝36.605(3)，及晶胞體積＝5004.1(6)3，通過單晶X-射線結構分析測得。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨苯磺酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽，特別是結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，其特征為單斜晶系晶胞(monoclinic elementary cell)。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝12.4500(7)，b＝13.1090(9)，c＝17.9840(14)，β＝129.176(2)°，及晶胞體積＝2275.3(3)3，通過單晶X-射線結構分析測得。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽，特別是結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞(triclinic elementary cell)。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝10.8380(3)，b＝10.8610(3)，c＝12.2310(14)，α＝76.199(2)°，β＝71.878(2)°，γ＝74.220(2)°，及晶胞體積＝1297.95(7)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此形式同樣被稱為晶型I。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝13.50；7.23；5.46；4.30。此水楊酸鹽形式同樣任選被稱為水楊酸鹽晶型II。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽晶型II，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.273(2)，b＝13.865(2)，c＝28.042(4)，β＝101.98(2)°，及晶胞體積＝5048.1(10)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝10.80；6.49；5.42；4.28；3.93。此水楊酸鹽形式同樣任選被稱為水楊酸鹽晶型III。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝10.12；5.06；4.91；4.07；3.92。此水楊酸鹽單水合物形式同樣任選被稱為水楊酸鹽晶型IV。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨水楊酸鹽形式的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨硫酸氫鹽(X-＝HSO4-)，特別是結晶性噻托銨硫酸氫鹽單水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨硫酸氫鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨硫酸氫鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞，其具有參數a＝9.3750(2)，b＝11.6470(2)，c＝20.5450(5)，α＝91.6260(9)°，β＝95.7210(9)°，γ＝91.8520(12)°，及晶胞體積＝2229.85(8)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此硫酸氫鹽形式同樣任選被稱為硫酸氫鹽晶型I。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨硫酸氫鹽無水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝8.0390(2)，b＝15.989(1)，c＝33.190(2)，β＝90.265(2)°，及晶胞體積＝4266.0(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝5.67；4.79；4.65；3.95。此硫酸氫鹽形式同樣任選被稱為硫酸氫鹽晶型II。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨硫酸氫鹽無水合物，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝16.29；5.71；5.55；5.23；4.85；4.48；4.35；3.89。此硫酸氫鹽形式同樣任選被稱為硫酸氫鹽晶型III。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨硫酸氫鹽形式的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨磷酸二氫鹽(X-＝H2PO4-)，特別是結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，其具有參數a＝22.6740(17)，b＝6.6690(9)，c＝15.061(3)，β＝96.476(8)°，及晶胞體積＝2262.9(6)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝7.35；6.26；4.90；4.22；3.63。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨磷酸二氫鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性二噻托銨(ditiotropium)乙二磺酸鹽(噻托銨∶乙二磺酸根＝2∶1)，特別是結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，優(yōu)選為結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，其特征為三斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，其特征為三斜晶系晶胞，其具有參數a＝9.2700(8)，b＝12.8920(3)，c＝22.579(2)，α＝103.876(3)°，β＝93.620(4)°，γ＝90.327(5)°，及晶胞體積＝2613.8(4)3，通過單晶X-射線結構分析測得。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽(tiotropium xinafoate)，特別是結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.5460(16)，b＝16.491(3)，c＝13.263(2)，β＝100.51(2)°，及晶胞體積＝2913.0(7)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝6.31；5.94；4.12。此羥萘甲酸鹽形式同樣任選被稱為羥萘甲酸鹽晶型I。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝15.9650(4)，b＝13.2330(3)，c＝14.1810(5)，β＝111.781(2)°，及晶胞體積＝2782.06(14)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝14.57；6.55；5.99；4.91；3.92。此羥萘甲酸鹽形式同樣任選被稱為羥萘甲酸鹽晶型II。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.2470(6)，b＝11.3590(6)，c＝20.9500(5)，β＝118.229(4)°，及晶胞體積＝2777.5(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝9.90；5.20；4.54；4.42。此羥萘甲酸鹽形式同樣任選被稱為羥萘甲酸鹽晶型III。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽形式的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽，特別是結晶性噻托銨富馬酸鹽乙醇合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨富馬酸鹽乙醇合物，其特征為正交晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽乙醇合物，其特征為正交晶系晶胞，具有參數a＝15.3830(7)，b＝16.8490(7)，c＝20.0900(12)，及晶胞體積＝5207.1(4)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此富馬酸鹽形式同樣任選被稱為富馬酸鹽晶型I。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物，特別是結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物，其特征為三斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝7.4980(3)，b＝9.4900(4)，c＝17.0110(7)，α＝102.125(2)°，β＝96.182(2)°，γ＝99.289(2)°，及晶胞體積＝1155.27(8)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝6.26；4.70；4.08。此富馬酸鹽形式同樣任選被稱為富馬酸鹽晶型II。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽，其特征為具有下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝7.12；6.29；4.94；4.71；4.54；4.10；3.58。此富馬酸鹽形式同樣任選被稱為富馬酸鹽晶型III。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨富馬酸鹽，其中噻托銨陽離子對富馬酸根抗衡離子的比例為2∶1。特別地，本發(fā)明涉及此種噻托銨富馬酸鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝9.6910(2)，b＝14.5710(4)，c＝18.1580(4)，β＝116.781(2)°，及晶胞體積＝2289.01(9)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此晶型的進一步特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝7.96；6.61；4.80；4.64；4.14；4.05；3.96。此富馬酸鹽形式同樣任選被稱為富馬酸鹽晶型IV。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨富馬酸鹽形式的方法，其是下文實驗段落中舉例說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨蘋果酸鹽，特別是結晶性噻托銨L-蘋果酸鹽，優(yōu)選為噻托銨L-蘋果酸鹽的含有N，N-二甲基酰胺(＝DMA)的結晶性溶劑化合形式，其特征為單斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨L-蘋果酸鹽DMA溶劑化物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝7.4670(5)，b＝14.4950(9)，c＝14.0490(14)，β＝100.095(2)°，及晶胞體積＝1497.0(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此蘋果酸鹽形式同樣任選被稱為蘋果酸鹽晶型I。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及噻托銨L-蘋果酸鹽的含有1-甲基-2-吡咯烷酮(＝NMP)的結晶性溶劑化物，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝9.97；6.47；5.92；5.25；5.12；5.09；3.51。此蘋果酸鹽形式同樣任選被稱為蘋果酸鹽晶型II。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨琥珀酸鹽，特別是結晶性噻托銨琥珀酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝7.90；4.73；4.08；3.93；3.17。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨琥珀酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨丙二酸鹽，特別是結晶性噻托銨丙二酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝6.67；5.14；4.92；4.57；4.39；3.32。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨丙二酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨酒石酸鹽，特別是結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝20.16；5.46；5.08；4.41。此酒石酸鹽形式同樣任選被稱為酒石酸鹽晶型I。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝15.71；9.38；5.26；4.88；4.11。此酒石酸鹽形式同樣情況被稱為酒石酸鹽晶型II。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝5.19；5.04；4.05。此酒石酸鹽形式同樣情況被稱為酒石酸鹽晶型III。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨酒石酸鹽形式的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨草酸鹽，特別是結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，其特征為單斜晶系晶胞。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝11.4540(4)，b＝10.0620(4)，c＝20.2480(9)，β＝95.969(2)°，及晶胞體積＝2320.93(16)3，通過單晶X-射線結構分析測得。此草酸鹽形式同樣任選被稱為草酸鹽晶型I。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨草酸鹽二水合物的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性無水噻托銨對-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝5.08；4.84；3.84。此對-甲苯磺酸鹽形式同樣任選被稱為對-甲苯磺酸鹽晶型II。噻托銨對-甲苯磺酸鹽晶型I是得知自WO05/042528。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨對-甲苯磺酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及結晶性噻托銨甲磺酸鹽單水合物，特別是結晶性噻托銨甲磺酸鹽單水合物，其特征為具有特別是下面特征值的X-射線粉末衍射圖d＝4.47；4.09；3.79；3.54。此甲磺酸鹽形式同樣情況被稱為甲磺酸鹽晶型II。無水噻托銨甲磺酸鹽晶型I是得知自WO05/042528。在另一方面，本發(fā)明涉及制備新穎結晶性噻托銨對-甲苯磺酸鹽的方法，其通過下文實驗部分中的實施里來說明。
此新穎噻托銨形式可用于制備藥物組合物，以治療阻塞性肺病，選自支氣管哮喘、兒科哮喘、嚴重哮喘、急性哮喘發(fā)作、慢性支氣管炎及COPD之中，而根據本發(fā)明，特別優(yōu)選使用它們以制備藥物組合物以治療支氣管哮喘。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式以制備藥物組合物以治療肺氣腫，其來源為COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制劑缺乏。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療選自下面的限制性肺病過敏性肺胞炎、因工作相關有害物質所引發(fā)的限制性肺病，例如石綿肺或矽肺、及因肺腫瘤所造成的限制，例如癌性淋巴管炎、支氣管肺胞癌及淋巴瘤。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療選自下面的組織間隙肺病因感染所造成的肺炎，例如因病毒、細菌、真菌、原生動物、蠕蟲或其他病原所致的感染、因各種因素所造成的肺炎，例如呼吸與左心功能不全、輻射引起的肺炎或纖維變性、膠原性疾病，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病或結節(jié)病，肉芽腫病，例如伯克氏病、特發(fā)性間質性肺炎或特發(fā)性肺纖維變性(IPF)。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療囊性纖維化病或粘液粘稠病。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療支氣管炎，例如因細菌或病毒感染所造成的支氣管炎，過敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療支氣管擴張。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)。
同樣優(yōu)選使用此新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療肺水腫，例如在呼吸或吸入有毒物質與外來物質后的中毒性肺水腫。
特別優(yōu)選使用上文詳述的新穎噻托銨形式制備藥物組合物以治療哮喘或COPD。同樣特別重要的是，上文所提及的新穎噻托銨形式用于制備藥物組合物供一天一次治療炎性與阻塞呼吸道疾病，特別是供一天一次治療哮喘的用途。
本發(fā)明也涉及一種治療上文所提及疾病的方法，其特征在于以治療有效量給藥一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式。本發(fā)明進一步涉及治療前文所提及疾病的方法，其特征在于一天一次以治療有效量給藥一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式。在治療前文所提及的呼吸道疾病時，在本文中所公開的新穎噻托銨改良物優(yōu)選通過適于吸入的制劑給藥。在專用于通過吸入給藥的制劑中，藥物的物理化學性質可決定性地影響該制劑的穩(wěn)定性、實用性及功效。在此方面，該新穎噻托銨鹽顯示出了尚未公開于本領域中的有利性質。
本發(fā)明也涉及新穎藥物制劑，其含有上文所提及的新穎噻托銨鹽。這可通過使用可吸入粉末制劑、含推進劑的氣溶膠制劑或不含推進劑的可吸入溶液達到。
本發(fā)明也涉及可吸入粉末，其含有0.001至3％的以前文所提及的噻托銨鹽形式的噻托銨，與生理學上可接受的賦形劑。所謂噻托銨指的是銨陽離子。根據本發(fā)明優(yōu)選含有0.01至2％噻托銨的可吸入粉末。特別優(yōu)選的可吸入粉末是以約0.03至1％，優(yōu)選為0.05至0.6％，特別優(yōu)選為0.06至0.3％的量含有噻托銨。最后，根據本發(fā)明特別重要的是含有約0.08至0.22％噻托銨的可吸入粉末。上文所指定噻托銨的量是以所含有的噻托銨陽離子為基準。
用于本發(fā)明目的的賦形劑是使用本領域中已知的現行方法通過適合的研磨和/或篩分制成的。根據本發(fā)明所使用的賦形劑也可為賦形劑的混合物，其通過將不同平均粒子大小的賦形劑部分混合而獲得。
可用于制備供使用于根據本發(fā)明吸入器中產生可吸入粉末的可吸入粉末的生理學上可接受的賦形劑，其實例包括單糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖與多糖(例如葡聚糖、糊精、麥芽糖糊精、淀粉、纖維素)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、環(huán)糊精(例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、氨基酸(例如精氨酸鹽酸鹽)或鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物。優(yōu)選使用單-或雙糖，而使用乳糖或葡萄糖為優(yōu)選，特別是，但非唯一，以其水合物形式。對本發(fā)明的目的而言，乳糖為特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選的。
根據本發(fā)明，在可吸入粉末的范圍內，賦形劑是具有最高平均粒子大小為最高250微米，優(yōu)選在10與150微米之間，最優(yōu)選在15與80微米之間。有時似乎可適合的地添加具有平均粒子大小1至9微米的較細的賦形劑部分至上文所提及的賦形劑中。這些較細的賦形劑也選自前文所列的可能的賦形劑。平均粒子大小可使用本領域中已知的方法測定(參閱例如WO02/30389，段落A與C)。最后，為制備根據本發(fā)明的可吸入粉末，是將微粉化噻托銨鹽，其特征優(yōu)選為平均粒子大小0.5至10微米，特別優(yōu)選為1至5微米，添加至賦形劑混合物中。平均粒子大小可使用本領域中已知的方法測定(參閱例如WO02/30389，段落B)。研磨與微粉化活性物質的方法是現有技術中已知。
若未使用特別制成的賦形劑混合物作為賦形劑，則特別優(yōu)選使用具有平均粒子大小10-50微米與10％細顆粒的賦形劑。
所謂平均粒子大小于此處是指以激光衍射儀，使用干燥分散方法測量的體積分布的50％值。平均粒子大小可使用本領域中已知的方法測定(參閱例如WO02/30389，段落A與C)。同樣地，在此情況中的10％細的顆粒是指使用激光衍射儀測量的體積分布的10％值。換言之，對本發(fā)明的目的而言，10％細的顆粒是表示粒子大小，低于該值發(fā)現10％粒子量(以體積分布為基準)。
在本發(fā)明范圍內所給出的百分比總是重量百分比，除非有明確地相反的說明。
在特別優(yōu)選可吸入粉末中，賦形劑的特征為平均粒子大小為12至35微米，特別優(yōu)選為13至30微米。同樣特別優(yōu)選為其中10％細的顆粒為約1至4微米，優(yōu)選為約1.5至3微米的可吸入粉末。
根據本發(fā)明的可吸入粉末，符合本發(fā)明所基于的問題，其特征在于高度的均一性，即單一劑量的精確性。其是在＜8％的區(qū)域中，優(yōu)選為＜6％，最優(yōu)選為＜4％。
在已稱量出起始原料后，可吸入粉末是使用本領域中已知的方法是從賦形劑與活性物質來制備的?？蓞⒖祭鏦O02/30390的公開內容。根據本發(fā)明的可吸入粉末可據此通過例如下文所述的方法獲得。在后文所述的制備方法中，該成份是以上文所提及可吸入粉末組合物中所述的重量比例使用的。
首先，將賦形劑與活性物質置于適合的混合容器中。所使用的活性物質具有平均粒子大小為0.5至10微米，優(yōu)選為1至6微米，最優(yōu)選為2至5微米。賦形劑與活性物質優(yōu)選使用具有網目大小為0.1至2毫米，優(yōu)選為0.3至1毫米，最優(yōu)選為0.3至0.6毫米的篩網或?；Y網添加。優(yōu)選首先放置賦形劑，然后將活性物質添加至混合容器中。在此混合過程期間，兩種成份優(yōu)選以批量添加。特別優(yōu)選在兩種成份中以交替層篩濾。賦形劑與活性物質的混合，可在添加兩種成份的同時進行。但是，優(yōu)選混合僅在一旦已將兩種成份一層接著一層篩濾后進行。
本發(fā)明也涉及根據本發(fā)明的可吸入粉末制備藥物組合物以治療如較詳細地概括于前文的呼吸道疾病。
根據本發(fā)明的可吸入粉末可例如使用吸入器給藥，其從貯藏室(reservooir)利用測量室(例如根據US4570630A)或通過其他裝置(例如根據DE3625685A)計量單一劑量。但是，根據本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選被裝填至膠囊中(以制造所謂小吸入管(inhalettes))，其是被使用于如在WO94/28958中所描述的吸入器中。
含有根據本發(fā)明可吸入粉末的膠囊可例如使用如WO03/084502的

圖1中所示的吸入器給藥。此吸入器的特征為罩殼1，其含有兩個窗口2，一個平臺3，其中有空氣入口且其備有篩網5，通過篩網罩殼4固定，連接至平臺3的吸入室6，于其上有一個按鈕9，備有兩個尖銳針銷7與可移動計數器至彈簧8，及吹管嘴12，其通過紡錘10連接至罩殼1、平臺3及覆蓋層11，以使其能夠翻轉打開或關閉，及用于調節(jié)流動阻力的氣孔13。
本發(fā)明進一步涉及根據本發(fā)明的可吸入粉末制備藥物組合物以治療呼吸道疾病的用途，其特征在于使用上述的吸入器。
為使用粉末充填的膠囊給藥根據本發(fā)明的可吸入粉末，特別優(yōu)選使用選自合成塑膠材料的膠囊，最優(yōu)選選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯之中。特別優(yōu)選合成塑膠材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作為膠囊材料之一，其為根據本發(fā)明特別優(yōu)選，則優(yōu)選使用具有密度在900-1000kg/m3間的聚乙烯，優(yōu)選為940-980kg/m3，更優(yōu)選為約960-970kg/m3(高密度聚乙烯)。
根據本發(fā)明的合成塑膠可以使用本領域中已知的制造方法的各種方式加工處理。根據本發(fā)明優(yōu)選塑膠的射出成型。特別優(yōu)選未使用脫模劑的射出成型。此制造方法是經明確定義，且其特征為特別具有可再現性。
在另一方面，本發(fā)明涉及上文所提及的膠囊，其含有上文所提及根據本發(fā)明的可吸入粉末。這些膠囊可含有約1至20毫克，優(yōu)選為約3至15毫克，最優(yōu)選為約4至12毫克可吸入粉末。根據本發(fā)明的優(yōu)選制劑含有4至6毫克可吸入粉末。根據本發(fā)明具同等重要性的是以為8至12毫克的量含有根據本發(fā)明的制劑的供吸入的膠囊。
本發(fā)明也涉及吸入試劑盒，其包含一個或多個上述膠囊，其特征為一含量的根據本發(fā)明可吸入粉末，且伴隨著根據WO03/084502中圖1的吸入器。
本發(fā)明也涉及上文所提及而其特征為一定含量的根據本發(fā)明可吸入粉末的膠囊制備藥物組合物以治療呼吸道疾病。
含有根據本發(fā)明可吸入粉末的填充膠囊是通過本領域中已知的方法通過將根據本發(fā)明的可吸入粉末充填空膠囊制成的。
在根據本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
中，其是應用根據US4,524,769的吸入器。此吸入器(或吸入器具)通過在吸入下產生的氣流而啟動。US4,524,769的公開內容以其全文并于本文作為參考。因此，在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及給藥可吸入粉末的方法，該可吸入粉末含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，利用根據US4,524,769的吸入器，其包含噴嘴，連接至該噴嘴的導管，鄰近該導管的儲存室，用于儲存通過該吸入器分配的所述可吸入粉末，多孔薄膜，其具有多個預先選定的多孔部分，各保持與分配可重現的低于50毫克該可吸入粉末的單位劑量，裝載該薄膜為在該導管與該儲存室之間移動，以致該預先選定部分之一是被定位穿過該導管，因此被保持在其穿孔中的活性化合物可被分配至導管中，且其中該預先選定部分的另一個是被設置在該儲存室內，劑量裝填裝置，用于引進儲存室中的可吸入粉末至被設置在儲存室內的薄膜預先選定部分的穿孔中，及操作裝置，用于使穿孔薄膜位移經過多個位置，于是因此使保持可吸入粉末的穿孔薄膜的連續(xù)預先選定部分是穿過該導管定位，以分配可吸入粉末。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病的方法，其特征在于可吸入粉末，該可吸入粉末含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，是通過根據US4,524,769的吸入器，通過吸入給藥，其包含噴嘴，連接至該噴嘴的導管，鄰近該導管的儲存室，用于儲存通過該吸入器分配的可吸入粉末，穿孔薄膜，其具有多個預先選定的穿孔部分，各保持與分配可重現的低于50毫克該可吸入粉末的單位劑量，裝載該薄膜為在該導管與該儲存室之間移動，以致該預先選定部分之一是被定位穿過該導管，于是被保持在其穿孔中的活性化合物可被分配至導管中，且其中該預先選定部分的另一個是被設置在該儲存室內，劑量裝填裝置，用于引進儲存室中的可吸入粉末至被設置在儲存室內的薄膜預先選定部分的穿孔中，及操作裝置，用于使穿孔薄膜位移經過多個位置，因此使保持可吸入粉末的穿孔薄膜的連續(xù)預先選定部分是穿過該導管定位，以分配可吸入粉末。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及利用根據US4,524,769的吸入器，其包含噴嘴，連接至該噴嘴的導管，鄰近該導管的儲存室，用于儲存欲通過該吸入器分配的可吸入粉末，穿孔薄膜，其具有多個預先選定的穿孔部分，各保持與分配可重現的低于50毫克該可吸入粉末的單位劑量，裝載該薄膜為在該導管與該儲存室之間移動，以致該預先選定部分之一是被定位穿過該導管，于是被保持在其穿孔中的活性化合物可被分配至導管中，且其中該預先選定部分的另一個是被設置在該儲存室內，劑量裝填裝置，用于引進儲存室中的可吸入粉末至被設置在儲存室內的薄膜預先選定部分的穿孔中，及操作裝置，用于使穿孔薄膜位移經過多個位置，因此使保持可吸入粉末的穿孔薄膜的連續(xù)預先選定部分是穿過該導管定位，以分配可吸入粉末，供給藥可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受賦形劑混合。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及吸入試劑盒，其包含可吸入粉末，該可吸入粉末含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，與根據US4,524,769的吸入器，其包含噴嘴，連接至該噴嘴的導管，鄰近該導管的儲存室，用于儲存通過該吸入器分配的可吸入粉末，穿孔薄膜，具有多個預先選定的穿孔部分，各保持與分配可重現的低于50毫克該可吸入粉末的單位劑量，裝載該薄膜為在該導管與該儲存室之間移動，以致該預先選定部分之一是被定位穿過該導管，于是被保持在其穿孔中的活性化合物可被分配至導管中，且其中該預先選定部分的另一個是被設置在該儲存室內，劑量裝填裝置，用于引進儲存室中的可吸入粉末至被設置在儲存室內的薄膜預先選定部分的穿孔中，及操作裝置，用于使穿孔薄膜位移經過多個位置，因此使保持可吸入粉末的穿孔薄膜的連續(xù)預先選定部分是穿過該導管定位，以分配可吸入粉末。
在根據本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
中，其使用根據US5,590,645的吸入器。US5,590,645的公開內容以其全文并于本文作為參考。因此，在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及給藥可吸入粉末的方法，該可吸入粉末粉末含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，利用根據US5,590,645的吸入器，其包含藥劑包裝，其具有以含呈粉末形式的藥劑的多個容器，其中該容器是沿著長度方向間隔且被界定于兩個互相固定的可剝離薄片之間，開口站，其用于容納該藥劑包裝的容器，定位的裝置，其用來嚙合容器的可剝離薄片，該容器已被容納在該開口站中，供剝開該可剝離薄片，以打開此種容器，一個出口，定位用于與被打開的容器連通，使用者可經過其間自該被打開的容器吸入呈粉末形式的藥劑，及轉位裝置，在與該出口連通下，于與該吸入裝置一起使用時，用于使藥劑包裝的容器轉位。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病的方法，其特征在于可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，其是通過根據US5,590,645的吸入器，通過吸入給藥，該吸入器包含藥劑包裝，其具有以含呈粉末形式的藥劑的多個容器，其中該容器是沿著長度方向間隔，且被界定于兩個相互固定的可剝離薄片之間，開口站，用于容納該藥劑包裝的容器，定位的裝置，其用來嚙合容器的可剝離薄片，該容器已被容納在該開口站中，供剝開該可剝離薄片，以打開此種容器，一個出口，定位用于與被打開的容器連通，使用者可經過其間自該打開的容器吸入呈粉末形式的藥劑，及轉位裝置，在與該出口連通下，于與該吸入裝置一起使用時，用于使藥劑包裝的容器轉位。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及利用根據US5,590,645的吸入器，其包含藥劑包裝，其具有以含呈粉末形式的藥劑的多個容器，其中該容器是沿著長度方向間隔，且被界定于兩個相互固定的可剝離薄片之間，開口站，用于容納該藥劑包裝的容器，定位的裝置，其用來嚙合容器的可剝離薄片，該容器已被容納在該開口站中，供剝開該可剝離薄片，以打開此種容器，一個出口，定位用于與被打開的容器連通，使用者可經過其間自該打開的容器吸入呈粉末形式的藥劑，及轉位裝置，在與該出口連通下，于與該吸入裝置一起使用時，用于使藥劑包裝的容器轉位，以給藥可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及吸入試劑盒，其包含可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，與根據US5,590,645的吸入器，其包含藥劑包裝，其具有以含有呈粉末形式的藥劑的多個容器，其中該容器是沿著長度方向間隔，且被界定于兩個相互固定的可剝離薄片之間，開口站，用于容納該藥劑包裝的容器，定位的裝置，其用來嚙合容器的可剝離薄片，該容器已被容納在該開口站中，供剝開可剝離薄片，以打開此種容器，一個出口，定位用于與被打開的容器連通，使用者可經過其間自該打開的容器吸入呈粉末形式的藥劑，及轉位裝置，在與該出口連通下，于與該吸入裝置一起使用時，用于使藥劑包裝的容器轉位。
在根據本發(fā)明的另一項優(yōu)選具體實施方式
中，使用根據US4,627,432的吸入器。US4,627,432的公開內容是以其全文并于本文作為參考。因此，在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及給藥可吸入粉末c的方法，該粉末含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，利用根據US4,627,432的吸入器，其特征為其中具有小室的罩殼，進入該室中的空氣入口管，具有軸的圓盤，該軸基本上與室軸同軸，且可于室內部旋轉，并備有多個孔洞經過其間，經排列成圓形，該孔洞是經裁定尺寸且經定位，以致各孔洞是經配合調節(jié)以與不同容器對準，該圓盤是經排列過的以致載體可被放置而與具有每一孔洞中的容器之一的圓盤的一個表面接觸，一個出口，患者可經過其間吸入而導致藥物離開該室，一個在所述罩殼中的開口，當旋轉圓盤時，可與圓盤中的個別孔洞對準，一個柱塞，可操作地連接至所述罩殼且具有穿透構件，該穿透構件是可位移以通過所述開口，且圓盤中的相應孔洞是與其對齊，藉以穿透且打開位于孔洞中的容器，以致藥劑從容器釋放，且被運送在由患者經過出口吸入所產生的氣流中，及在該圓盤與該罩殼間的裝置，以可旋轉地將圓盤轉位，以使各孔洞依次與罩殼開口對齊。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病的方法，其特征在于可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，其是通過根據US4,627,432的吸入器，通過吸入給藥，該吸入器的特征為具有小室的罩殼，進入該室中的空氣入口管，具有軸的圓盤，該軸基本上與室軸同軸，且可于室內部旋轉，并備有多個孔洞經過其間，經排列成圓形，該孔洞是經裁定尺寸且經定位，以致各孔洞是經配合調節(jié)以與不同容器對準，該圓盤是經排列過的以致載體可被放置而與具有每一孔洞中的容器之一的圓盤的一個表面接觸，一個出口，患者可經過其間吸入而導致藥物離開該室，一個在所述罩殼中的開口，當旋轉圓盤時，可與圓盤中的個別孔洞對準，一個柱塞，可操作地連接至所述罩殼且具有穿透構件，該穿透構件是可位移以通過所述開口，且圓盤中的相應孔洞是與其對齊，藉以穿透且打開位于孔洞中的容器，以致藥劑從容器釋放，且被運送在由患者經過出口吸入所產生的氣流中，及在該圓盤與該罩殼間的裝置，以可旋轉地將圓盤轉位，以使各孔洞依次與罩殼開口對齊。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及利用根據US4,627,432的吸入器，其特征為具有小室的罩殼，進入該室中的空氣入口管，具有軸的圓盤，該軸基本上與室軸同軸，且可于室內部旋轉，并備有多個孔洞經過其間，經排列成圓形，該孔洞是經裁定尺寸且經定位，以致各孔洞是經配合調節(jié)以與不同容器對準，該圓盤是經排列過的以致載體可被放置而與具有每一孔洞中的容器之一的圓盤的一個表面接觸，一個出口，患者可經過其間吸入而導致藥物離開該室，一個在所述罩殼中的開口，當旋轉圓盤時，可與圓盤中的個別孔洞對準，一個柱塞，可操作地連接至所述罩殼且具有穿透構件，該穿透構件是可位移以通過所述開口，且圓盤中的相應孔洞是與其對齊，藉以穿透且打開位于孔洞中的容器，以致藥劑從容器釋放，且被運送在由患者經過出口吸入所產生的氣流中，及在該圓盤與該罩殼間的裝置，以可旋轉地將圓盤轉位，以使各孔洞依次與罩殼開口對齊，供給藥可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及吸入試劑盒，其包含可吸入粉末，其含有新穎噻托銨鹽1，其量優(yōu)選為0.001至5％噻托銨，與具有平均粒子大小在10至500微米間的生理學上可接受的賦形劑混合，及根據US4,627,432的吸入器，其特征為其中具有小室的罩殼，進入該室中的空氣入口管，具有軸的圓盤，該軸基本上與室軸同軸，且可于室內部旋轉，并備有多個孔洞經過其間，經排列成圓形，該孔洞是經裁定尺寸且經定位，以致各孔洞是經配合調節(jié)以與不同容器對準，該圓盤是經排列過的以致載體可被放置而與具有每一孔洞中的容器之一的圓盤的一個表面接觸，一個出口，患者可經過其間吸入而導致藥物離開該室，一個在所述罩殼中的開口，當旋轉圓盤時，可與圓盤中的個別孔洞對準，一個柱塞，可操作地連接至所述罩殼且具有穿透構件，該穿透構件是可位移以通過所述開口，且圓盤中的相應孔洞是與其對齊，藉以穿透且打開位于孔洞中的容器，以致藥劑從容器釋放，且被運送在由患者經過出口吸入所產生的氣流中，及在該圓盤與該罩殼間的裝置，以可旋轉地將圓盤轉位，以使各孔洞依次與罩殼開口對齊。
另外，包含根據本發(fā)明新穎噻托銨鹽1之一的可吸入粉末，也可利用選自下列本領域中已知裝置中的吸入器給藥Spinhaler、Rotahaler、Easyhaler、Novolizer、Clickhaler、Pulvinal、Twisthaler或例如Jethaler。
新穎噻托銨鹽同樣可任選以含推進劑的可吸入氣溶膠形式給藥。呈溶液或懸浮液形式的氣溶膠制劑可用于此。
術語氣溶膠溶液表示藥物制劑，其中新穎噻托銨鹽與所使用的任何賦形劑是完全地被溶解。本發(fā)明是提供含有新穎噻托銨鹽1的氣溶膠制劑，其除了上文所提及噻托銨鹽之一以外，含有HFA推進劑、共溶劑及無機或有機酸，且其進一步特征在于，該酸的濃度使得在水溶液中其相應pH在范圍在2.5-4.5內。
上文所提及氣溶膠溶液的特征為特別高的穩(wěn)定性。
優(yōu)選氣溶膠溶液的特征在于，該酸的濃度使得在水溶液中相應的pH在3.0-4.3的范圍內，特別優(yōu)選為3.5-4.0。
根據本發(fā)明的氣溶膠溶液同樣可含有少量水(優(yōu)選為最高5％，特別優(yōu)選為最高3％，更優(yōu)選為最高2％)。
根據本發(fā)明的氣溶膠溶液優(yōu)選含有一定數量的新穎噻托銨鹽1，以使其含有的噻托銨陽離子的比例是在0.00008與0.4％之間，優(yōu)選在0.0004與0.16％之間，特別優(yōu)選在0.0008與0.08％之間。
在氣溶膠溶液的范圍內，適合的HFA推進劑為那些會與所使用的共溶劑形成均勻推進劑的制劑，其中可溶解治療有效量的噻托銨鹽1。根據本發(fā)明的優(yōu)選HFA推進劑為選自1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、HFA-32(二氟甲烷)、HFA-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)、HFA-134(1，1，2，2-四氟乙烷)及HFA-152a(1，1-二氟乙烷)的推進劑。HFA-134(a)與HFA-227根據本發(fā)明為特別優(yōu)選，而HFA-134(a)根據本發(fā)明為特別重要的。除了上文所提及的HFA推進劑以外，非鹵化推進劑同樣可獨自使用，或與一種或多種上文所提及的HFA推進劑混合。此種非鹵化推進劑的實例為飽和烴如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，或也為醚如乙醚。
有機或無機酸可作為根據本發(fā)明的酸使用。在本發(fā)明的范圍內，無機酸選自例如鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸，而根據本發(fā)明，優(yōu)選使用鹽酸或硫酸，特別是鹽酸。在本發(fā)明范圍內的有機酸選自例如抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、苯甲酸或酒石酸，而抗壞血酸與檸檬酸，根據本發(fā)明為優(yōu)選。
根據本發(fā)明的氣溶膠溶液可類似本領域中已知的方法獲得。
藥學上可接受的賦形劑可任選被包含在根據本發(fā)明的氣溶膠溶液中。例如，可使用可溶性表面活性劑與潤滑劑。此種可溶性表面活性劑與潤滑劑的實例包括三油酸山梨聚糖酯、卵磷脂或肉豆蔻酸異丙酯?？纱嬖诘钠渌x形劑可為抗氧化劑(例如抗壞血酸或生育酚)、味道掩蔽劑(例如醇、增甜劑及合成或天然矯味劑)。
可根據本發(fā)明使用的共溶劑，其實例為醇(例如乙醇、異丙醇及芐醇)、二醇(例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，氧化乙烯與氧化丙烯的嵌段共聚物)，或其他物質，例如甘油、聚氧化乙烯醇、聚氧化乙烯脂肪酸酯及糖呋喃醛(例如糖呋喃醛75)。根據本發(fā)明的優(yōu)選共溶劑為乙醇。
可使用于根據本發(fā)明制劑中的共溶劑量，優(yōu)選在5-50％的范圍內，優(yōu)選為10-40％，特別優(yōu)選為15-30％，以總制劑為基準。
除非有相反地敘述，否則在本發(fā)明范圍內所指定的百分比為重量百分比。
根據本發(fā)明的制劑可含有少量水，正如先前已描述的。在優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及其中水含量為最高5％，特別優(yōu)選為最高3％，更優(yōu)選為最高2％的制劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及氣溶膠溶液，其不含有水。在這些制劑中，共溶劑的量優(yōu)選在20-50％的范圍內，優(yōu)選在30-40％的范圍內。
根據本發(fā)明的制劑可使用本領域中已知的吸入器(pMDI＝加壓計量的劑量吸入器)給藥。
本發(fā)明也涉及上文所提及的氣溶膠溶液，其特征為一含量的根據本發(fā)明的新穎噻托銨鹽1，在制備藥物組合物以治療呼吸道疾病與疾病的用途。
本發(fā)明也涉及根據本發(fā)明的新穎噻托銨鹽1于推進劑氣體HFA227和/或HFA134a中的懸浮液，任選并用一或多種其他推進劑氣體，優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH2、異丁烷、異戊烷及新戊烷。
根據本發(fā)明，僅含有HFA227。HFA227與HFA134a的混合物，或僅HFA134a作為推進劑氣體的懸浮液為優(yōu)選。若在根據本發(fā)明的懸浮液制劑中使用推進劑氣體HFA227與HFA134a的混合物，則其中使用此兩種推進劑氣體成份的重量比是任意變化的。
如果在根據本發(fā)明的懸浮液制劑中，除了推進劑氣體HFA227和/或HFA134a之外，使用一種或多種其他推進劑氣體，選自丙烷、丁烷、戊烷、甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷，則其他推進劑氣體成份的量優(yōu)選低于50％，優(yōu)選低于40％，特別優(yōu)選低于30％。
根據本發(fā)明的懸浮液優(yōu)選含有一定數量的新穎噻托銨形式，以使得根據本發(fā)明的噻托銨陽離子的量在0.001與0.8％之間，優(yōu)選在0.08與0.5％之間，而特別優(yōu)選在0.2與0.4％之間。
除非有相反地敘述，否則在本發(fā)明范圍內所給出的百分比為重量百分比。
在一些情況中，術語懸浮液制劑在本發(fā)明范圍內使用，代替懸浮液術語。在本發(fā)明的范圍內，此兩術語被認為是等同的。
根據本發(fā)明的含推進劑可吸入氣溶膠或懸浮液制劑，同樣可含有其他組份，例如表面活性劑(表面活性劑)、助劑、抗氧化劑或矯味劑。
任選存在于根據本發(fā)明懸浮液中的表面活性劑(表面活性劑)，優(yōu)選選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻醇酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂基醇、氯化鯨蠟基吡錠、嵌段聚合體、天然油、乙醇及異丙醇。于上文所提及的懸浮助劑中，優(yōu)選使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或肉豆蔻酸異丙酯。最優(yōu)選使用Myvacet9-45或肉豆蔻酸異丙酯。
如果根據本發(fā)明的懸浮液含有表面活性劑，則其優(yōu)選使用量為0.0005-1％，特別優(yōu)選為0.005-0.5％。
任選包含在根據本發(fā)明懸浮液中的助劑，優(yōu)選選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。優(yōu)選使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最優(yōu)選是使用鹽酸或檸檬酸。
如果助劑存在于根據本發(fā)明的懸浮液中，則其優(yōu)選使用量為0.0001-1.0％，優(yōu)選為0.0005-0.1％，特別優(yōu)選為0.001-0.01％，而0.001-0.005％的量根據本發(fā)明為特別重要的。
任選被包含在根據本發(fā)明懸浮液中的抗氧化劑，優(yōu)選選自抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、依地酸、生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥甲苯醚及棕櫚酸抗壞血酸酯，而優(yōu)選使用生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥甲苯醚或棕櫚酸抗壞血酸酯。
任選被包含在根據本發(fā)明懸浮液中的矯味劑，優(yōu)選選自薄荷、糖精、Dentomint、天冬酰苯丙氨酸甲酯及醚性油(例如桂皮、茴香子、薄荷醇、樟腦)，薄荷或Dentomint為特別優(yōu)選。
為達到通過吸入給藥的目的，必須提供呈細分形式的活性物質。為此目的，根據本發(fā)明的新穎噻托銨形式為無論是經研磨(微粉化)或通過原則上得知現有技術的其他工業(yè)方法(例如沉淀作用、噴霧干燥)以細分形式獲得?；钚晕镔|微粉化的方法為本領域中已知。在微粉化后，活性物質優(yōu)選具有平均粒子大小為0.5至10微米，優(yōu)選為1至6微米，特別優(yōu)選為1.5至5微米auf。優(yōu)選情況是，至少50％，優(yōu)選為至少60％，特別優(yōu)選為至少70％的活性物質粒子，具有在上文所提及大小范圍內的粒子大小。特別優(yōu)選為至少80％，最優(yōu)選為至少90％的活性物質粒子，具有在上文所提及大小范圍內的粒子大小。
根據本發(fā)明的懸浮液可使用本領域中已知的方法制備。為此，將制劑的組份與一種或多種推進劑氣體混合(任選在低溫下)，并填入適合的容器中。
上文所提及的根據本發(fā)明含推進劑懸浮液，可使用本領域中已知的吸入器(pMDI＝加壓計量的劑量吸入器)給藥。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及如前述呈懸浮液形式的藥物組合物，并用適合給藥這些懸浮液的一種或多種吸入器。此外，本發(fā)明涉及吸入器，特征在于其含有前文所述根據本發(fā)明的含推進劑懸浮液。
本發(fā)明也涉及容器(藥筒)，當裝有適合的閥時，其可用于適合的吸入器，且其含有上文所提及的根據本發(fā)明含推進劑懸浮液之一。適合的容器(藥筒)及以根據本發(fā)明含推進劑懸浮液充填這些藥筒的方法，為本領域中已知。
鑒于噻托銨的藥物活性，本發(fā)明也涉及根據本發(fā)明的懸浮液制備供吸入或鼻給藥的藥物組合物的用途，優(yōu)選為制備藥物組合物，供吸入或鼻治療其中抗膽堿能藥可發(fā)展治療用途的疾病。
本發(fā)明特別優(yōu)選也涉及根據本發(fā)明的懸浮液制備藥物組合物的用途，該組合物是用于吸入治療呼吸道疾病，優(yōu)選為哮喘或COPD。
此新穎噻托銨形式同樣可任選以不含推進劑的可吸入氣溶膠形式給藥。為給藥這些不含推進劑的可吸入氣溶膠，該新穎噻托銨形式是以藥物溶液形式制成。
溶劑可獨自為水或水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對比例并不受限制，但最高為最高70體積百分比，更特別是最高60體積百分比，而最優(yōu)選為最高30體積百分比，體積的其余部分是由水構成。優(yōu)選溶劑為水，而不添加乙醇。
根據本發(fā)明新穎噻托銨形式的濃度，以噻托銨在最后完成醫(yī)藥制劑中的量為基準，是根據所要的治療而定。對大部分會響應噻托銨的疾病而言，噻托銨的濃度是在0.0005與5重量％之間，優(yōu)選在0.001與3重量％之間。
根據本發(fā)明制劑的pH值是在2.0與4.5之間，優(yōu)選在2.5與3.5之間，而更優(yōu)選在2.7與3.3之間，且特別優(yōu)選在2.7與3.2之間。最優(yōu)選為具有上限為3.1的pH值。
pH通過添加藥理學上可接受的酸來調節(jié)。適合的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適合的有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優(yōu)選的無機酸為鹽酸與硫酸。同樣可使用已經與活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優(yōu)選。若需要，可使用上述酸的混合物，特別是在除了其酸化性質以外具有其他性質的酸的情況中，例如作為矯味劑或抗氧化劑，例如檸檬酸或抗壞血酸。明確地指出鹽酸作為無機酸。
若需要，同樣可使用藥理學上可接受的堿，以精確地滴定pH。適合的堿包括例如堿金屬氫氧化物與堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選堿金屬離子為鈉。當使用此種堿時，必須小心以確保來自這些堿所形成的鹽(其是接著被包含在最后完成的藥物制劑中)同樣為藥理學上可與上文所提及的酸相容。
根據本發(fā)明，添加依地酸(EDTA)，或其已知鹽之一，依地酸鈉，作為穩(wěn)定劑或絡合劑，在本發(fā)明制劑中是不必需的。
另一個優(yōu)選實施方式含有依地酸和/或其上文所提及的鹽。
在特別優(yōu)選的實施方式中，以依地酸鈉為基準的含量為低于10毫克/100毫升。在此情況中，一個優(yōu)選范圍是在5毫克/100毫升與低于10毫克/100毫升之間，而另一個是在大于0與5毫克/100毫升之間。
在另一個優(yōu)選實施方式中，依地酸鈉的含量為從10最高達30毫克/100毫升，而優(yōu)選不大于25毫克/100毫升。
在特別優(yōu)選的實施方式中，此添加劑是完全被不用。
上文涉及的依地酸鈉的論述，同樣類似地適用于其他可類似的添加劑，其具有絡合性質，且可代替使用，例如次氨基三乙酸及其鹽。
所謂絡合劑，在本發(fā)明范圍內，優(yōu)選指能夠進入絡合物鍵結中的分子。這些化合物優(yōu)選應具有絡合陽離子(最優(yōu)選為金屬陽離子)的作用。
除了乙醇以外，同樣可將其他共溶劑和/或其他賦形劑添加至根據本發(fā)明的制劑中。
優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其他極性基團者，例如醇-特別是異丙醇，二醇-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油，聚氧化乙烯醇及聚氧化乙烯脂肪酸酯，條件是其不同樣為溶劑或懸浮劑。
術語賦形劑與添加劑在此是表示任何藥理學上可接受且治療上有利的物質，其并非活性物質，但其可與一種或多種活性物質在藥理學上適合的的溶劑中調配，以改良活性物質制劑的定性性質。這些物質優(yōu)選不具有藥理學作用，或與所要治療無關，無可感覺得到或至少無不期望的藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，例如大豆卵磷脂，油酸，山梨聚糖酯，例如三油酸山梨聚糖酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑、絡合劑、抗氧化劑和/或防腐劑，其是延長最后完成藥物制劑的儲存壽命，矯味劑、維生素和/或本領域中已知的其他添加劑。添加劑同樣包括藥理學上可接受的鹽，例如氯化鈉。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，條件是其尚未被用以調節(jié)pH值、維生素A、維生素E、生育酚及存在于人類身體中的類似維生素或維生素原。
防腐劑可用以保護制劑免于被病原污染。適合的防腐劑為本領域中已知的，特別是氯扎苯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉，它們以現有技術中已知的濃度存在。
除了溶劑水及新穎噻托銨形式之一以外，優(yōu)選制劑僅含有氯扎苯銨與依地酸鈉。在另一個優(yōu)選的實施方式中，不存在依地酸鈉。
根據本發(fā)明的溶液優(yōu)選使用Respimat吸入器給藥。此吸入器的一種進一步具體實施例是公開于WO97/12687與其中的圖6內。
若根據本發(fā)明的新穎噻托銨形式是用于制備藥物以治療前文概述的一種或數種呼吸道疾病，則同樣可有利地將它們與一種或兩種其他活性化合物組合。這些其他活性化合物可選自β模擬劑2a、EGFR抑制劑2b、PDEIV-抑制劑2c、類固醇2d及LTD4拮抗劑2e，任選伴隨著藥學上可接受的賦形劑。
在本申請案內，β模擬劑術語同樣任選被β2-激動劑術語置換。根據本發(fā)明，優(yōu)選β2-激動劑2a是選自沙丁胺醇(2a.1)、班布特羅(2a.2)、比托特羅(2a.3)、溴沙特羅(2a.4)、卡布特羅(2a.5)、克侖特羅(2a.6)、非諾特羅(2a.7)、福莫特羅(2a.8)、海索那林(2a.9)、異丁特羅(2a.10)、新異丙腎上腺素(2a.11)、異丙腎上腺素(2a.12)、左沙丁胺醇(2a.13)、馬布特羅(2a.14)、美盧君(2a.15)、奧西那林(2a.16)、奧西那林(2a.17)、吡布特羅(2a.18)、丙卡特羅(2a.19)、瑞普特羅(2a.20)、TD3327(2a.21)、利托君(2a.22)、沙美特羅(2a.23)、沙甲胺醇(2a.24)、索特瑞醇(2a.25)、沙風特羅(sulphonterol)(2a.26)、噻拉米特(2a.27)、特布他林(2a.28)、甲苯丁特羅(tolubuterol)(2a.29)、CHF-4226(＝TA2005或卡莫特羅(carmoterol)；2a.30)、HOKU-81(2a.31)、KUL-1248(2a.32)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺(2a.33)、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(2a.34)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮(2a.35)、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(2a.36)、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(2a.37)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇(2a.38)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.39)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.40)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇(2a.41)、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮(2a.42)、1-(4-氨基-3-氯基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇(2a.43)、1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇(2a.44)及N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺(2a.45)，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽與水合物。
根據本發(fā)明，更優(yōu)選β2-激動劑2a是選自班布特羅(2a.2)、比托特羅(2a.3)、卡布特羅(2a.5)、克侖特羅(2a.6)、非諾特羅(2a.7)、福莫特羅(2a.8)、海索那林(2a.9)、異丁特羅(2a.10)、吡布特羅(2a.18)、丙卡特羅(2a.19)、瑞普特羅(2a.20)、TD3327(2a.21)、沙美特羅(2a.23)、沙風特羅(sulphonterol)(2a.26)、特布他林(2a.28)、甲苯丁特羅(tolubuterol)(2a.29)、CHF-4226(＝TA2005或卡莫特羅(carmoterol)；2a.30)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺(2a.33)、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(2a.34)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮(2a.35)、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(2a.36)、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(2a.37)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇(2a.38)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.39)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.40)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇(2a.41)、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮(2a.42)、1-(4-氨基-3-氯基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇(2a.43)、1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇(2a.44)及N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺(2a.45)，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽與水合物。
更優(yōu)選β模擬劑2a是選自非諾特羅(2a.7)、福莫特羅(2a.8)、沙美特羅(2a.23)、CHF-4226(＝TA2005或卡莫特羅(carmoterol)；2a.30)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺(2a.33)、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(2a.34)、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇(2a.37)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇(2a.38)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.39)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇(2a.40)、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇(2a.41)及N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺(2a.45)，其任選為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且其任選為藥理學上可接受的酸加成鹽水合物。于上文所提及的β模擬劑中，化合物福莫特羅(2a.8)、沙美特羅(2a.23)、CHF-4226(＝TA2005或卡莫特醇(carmoterol)；2a.30)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺(2a.33)、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(2a.34)及N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺(2a.45)，為特別優(yōu)選，任選呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽，及其水合物。
根據本發(fā)明的β模擬劑2d的藥理學上可接受酸加成鹽的實例，為藥學上可接受的鹽，其是選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、1-羥基-2-萘甲酸、4-苯基肉桂酸、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸或馬來酸的鹽。若需要，則上文所提及酸的混合物，同樣可用以制備鹽2a。
根據本發(fā)明，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽、馬來酸鹽及羥萘甲酸鹽中的β模擬劑2a的鹽，為優(yōu)選。在沙美特羅的情況中，特別優(yōu)選為選自鹽酸鹽、硫酸根、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽及羥萘甲酸鹽中的2a鹽，其中4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽，及尤其是羥萘甲酸鹽，為特別重要的。在福莫特羅的情況中，特別優(yōu)選為選自鹽酸鹽、硫酸鹽、半富馬酸鹽及富馬酸鹽的2a鹽，其中鹽酸鹽、半富馬酸鹽及富馬酸鹽為特別優(yōu)選。根據本發(fā)明，具有異常重要性者為福莫特羅富馬酸鹽二水合物或福莫特羅半富馬酸鹽水合物。
術語β模擬劑2a同樣包括其有關聯的對映異構體或混合物。
在根據本發(fā)明的藥物組合中，化合物2a可以其外消旋體、對映異構體或混合物的形式存在。對映異構體可從外消旋體分離，可使用本領域中已知的方法(例如通過在手性相上層析等)進行。若化合物2a是以其對映異構體形式使用，則特性是使用在C-OH基團處呈R構型的對映異構體。若化合物2a具有2個手性碳原子，則其優(yōu)選以其純非對映異構體形式使用，特別是呈在C-OH基團處具有R構型的非對映異構體形式。一種實例可為R，R-福莫特羅。
EGFR抑制劑2b優(yōu)選選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-乙?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF及Mab ICR-62，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選為藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物形式。
EGFR-抑制劑2b優(yōu)選選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-乙?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{ 1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物形式。
EGFR-抑制劑2b特別優(yōu)選選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物形式。
根據本發(fā)明的特別優(yōu)選藥物組合是含有選自以下的化合物作為EGFR-抑制劑2b -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(2b.1)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(2b.2)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2b.3)， -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(2b.4)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(2b.5)， -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2b.6)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉(2b.7)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.8)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.9)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2b.10)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2b.11)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.12)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.13)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.14)， -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2b.15)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2b.16)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2b.17)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2b.18)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.19)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2b.20)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.21)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.22)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2b.23)， -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.24)和 -4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2b.25)， 其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽、其溶劑化物和/或水合物形式。
化合物2b有可能能夠形成的所謂與藥理學上可接受酸的酸加成鹽，是指例如以下鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽，檸檬酸酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
PDE IV-抑制劑2c優(yōu)選選自安丙非林(enprofyllin)(2c.1)、茶堿(2c.2)、羅氟司特(2c.3)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特，2c.4)、CP-325，366(2c.5)、BY343(2c.6)、D-4396(Sch-351591，2c.7))、AWD-12-281(GW-842470，2c.8)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺(2c.9)、NCS-613(2c.10)、普馬吩亭(pumafentrin)(2c.11)、(-)對-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺(2c.12)、(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮(2c.13)、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮(2c.14)、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸](2c.15)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-酮(2c.16)、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-醇](2c.17)、(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]亞吡咯烷-2-基]乙酸乙酯(2c.18)、(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]亞吡咯烷-2-基]乙酸乙酯(2c.19)、4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(1-羥基-乙基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸甲酯(＝IC485，2c.20)、CDP-840(2c.21)、Bay-198004(2c.22)、D-4418(2c.23)、PD-168787(2c.24)、T-440(2c.25)、T-2585(2c.26)、阿洛非林(arofyllin)(2c.27)、阿提左蘭(atizoram)(2c.28)、V-11294A(2c.29)、C1-1018(2c.30)、CDC-801(2c.31)、CDC-3052(2c.32)、D-22888(2c.33)、YM-58997(2c.34)、Z-15370(2c.35)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.36)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.37)及帖妥米拉特(tetomilast)(2c.38)，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽，其溶劑化物和/或水合物形式。
在特別優(yōu)選的藥物組合中，PDE IV-抑制劑2c是選自安丙非林(enprofyllin)(2c.1)、羅氟司特(2c.3)，任選同樣呈羅氟司特N-氧化物的形式，阿利弗洛(ariflo)(西洛司特，2c.4)、AWD-12-281(GW-842470，2c.8)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺(2c.9)、T-440(2c.25)、T-2585(2c.26)、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己烷-1-羧酸](2c.15)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-酮(2c.16)、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-醇](2c.17)、4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(1-羥基-乙基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸甲酯(＝IC485，2c.20)、PD-168787(2c.24)、阿洛非林(arofyllin)(2c.27)、阿提左蘭(atizoram)(2c.28)、V-11294A(2c.29)、C1-1018(2c.30)、CDC-801(2c.31)、D-22888(2c.33)、YM-58997(2c.34)、Z-15370(2c.35)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.36)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.37)及帖妥米拉特(tetomilast)(2c.38)，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽，其溶劑化物和/或水合物形式。
在特別優(yōu)選的藥物組合中，PDE IV-抑制劑2c是選自羅氟司特(2c.3)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特，2c.4)、AWD-12-281(GW-842470，2c.8)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-酮(2c.16)、順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己烷-1-醇](2c.17)、4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(1-羥基-乙基)-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸甲酯(＝IC485，2c.20)、阿洛非林(arofyllin)(2c.27)、阿提左蘭(atizoram)(2c.28)、Z-15370(2c.35)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.36)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2c.37)及帖妥米拉特(tetomilast)(2c.38)，而羅氟司特(2c.3)、Z-15370(2c.35)及AWD-12-281(2c.8)是具有特別重要性，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽、溶劑化物和/或水合物形式。
化合物2c有可能能夠形成的所謂與藥理學上可接受酸的酸加成鹽，是指例如以下的鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
根據本發(fā)明的其他優(yōu)選藥物組合，除了一種或多種，優(yōu)選為一種化合物1以外，含有一種或多種，優(yōu)選為一種類固醇2d，作為另一種活性物質，任選并用藥學上可接受的賦形劑。
在此種藥物組合中，類固醇2d優(yōu)選選自潑尼松龍(2d.1)、潑尼松(2d.2)、丁氧克丙酸鹽(butixocortpropionate)(2d.3)、RPR-106541(2d.4)、氟尼縮松(2d.5)、倍氯米松(2d.6)、曲安西龍(2d.7)、布地奈德(2d.8)、氟替卡松(2d.9)、莫米松(2d.10)、環(huán)索奈德(2d.11)、羅氟奈德(2d.12)、ST-126(2d.13)、地塞米松(2d.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羰酸氟甲酯(2d.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯(2d.16)及本潑尼醇-二氯乙酸酯(BNP-166，2d.17)，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈鹽及衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
在特別優(yōu)選的藥物組合中，類固醇2d是選自氟尼縮松(2d.5)、倍氯米松(2d.6)、曲安西龍(2d.7)、布地奈德(2d.8)、氟替卡松(2d.9)、莫米松(2d.10)、環(huán)索奈德(2d.11)、羅氟奈德(2d.12)、ST-126(2d.13)、地塞米松(2d.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羰酸氟甲酯(2d.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯(2d.16)及本潑尼醇-二氯乙酸酯(2d.17)，其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈鹽及衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
在特別優(yōu)選的藥物組合中，類固醇2d是選自布地奈德(2d.8)、氟替卡松(2d.9)、莫米松(2d.10)、環(huán)索奈德(2d.11)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羰酸氟甲酯(2d.15)及本潑尼醇-二氯乙酸酯(2d.17)，任選其呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，且其任選呈鹽及衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
類固醇2d的任何所引入的包括其任何可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑化物。類固醇2d的可能鹽與衍生物的實例，可為堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或呋喃甲酸鹽。
根據本發(fā)明的其他優(yōu)選藥劑組合，除了一種或多種，優(yōu)選為一種化合物1以外，含有一或多種，優(yōu)選為一種LTD4拮抗劑2e，作為另一種活性物質，任選并用藥學上可接受的賦形劑。
在此種藥物組合中，LTD4拮抗劑2e優(yōu)選選自孟魯司特(2e.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸(2e.2)、1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸(2e.3)、普侖司特(2e.4)、扎魯司特(2e.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2e.6)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)、VUF-5078(2e.10)、VUF-K-8707(2e.11)及L-733321(2e.12)、其任選呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選呈藥理學上可接受的酸加成鹽形式，以及其任選呈鹽與衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
在優(yōu)選藥物組合中，LTD4拮抗劑2e優(yōu)選選自孟魯司特(2e.1)、普侖司特(2e.4)、扎魯司特(2e.5)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)、VUF-5078(2e.10)、VUF-K-8707(2e.11)及L-733321(2e.12)、其任選以外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選以藥理學上可接受的酸加成鹽形式，以及其任選以鹽與衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
在特別優(yōu)選藥物組合中，LTD4拮抗劑2e優(yōu)選選自孟魯司特(2e.1)、普侖司特(2e.4)、扎魯司特(2e.5)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)，而孟魯司特(2e.1)、普侖司特(2e.4)及扎魯司特(2e.5)為特別優(yōu)選，其任選以外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，其任選以藥理學上可接受的酸加成鹽形式，以及其任選以鹽與衍生物，其溶劑化物和/或水合物形式。
化合物2e有可能能夠形成的所謂與藥理學上可接受酸的酸加成鹽，是指例如以下鹽，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
化合物2e有可能能夠形成的可能鹽與衍生物的實例，包括例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或呋喃甲酸鹽。
令人驚訝的是，該新穎噻托銨形式在治療其他涉及已知噻托銨形式尚未公開于本領域中的疾病上，確實會進一步顯示出非常有希望的性質。這些令人驚訝的發(fā)現詳細地概括于下文。
盡管它們的化學結構對于人類與動物的有著顯著的毒理學性質，乙酰膽堿酯酶抑制劑作為接觸式殺蟲劑的用途仍然傳布全世界。此化合物種類的重要成員為例如磷酸酯、硫代磷酸酯及氨基甲酸酯。除了其作為殺蟲劑(例如在農業(yè)上)的用途以外，乙酰膽堿酯酶抑制劑同樣已被發(fā)展成為化學武器。實例為沙林、梭曼、塔崩。這些化合物施放出了顯著的毒性(對梭曼的LD500.14毫克/千克，口服)。其作用模式為難以逆轉的乙酰膽堿酯酶通過位于酵素酯中樞的氨基酸絲氨酸的磷?；饔玫囊种?。乙酰膽堿酯酶抑制劑的中毒，會誘發(fā)下述典型癥征惡心、嘔吐、腹瀉、泌汗、縮瞳、流涎、增加的支氣管中的分泌物、支氣管縮小、心搏徐緩及有時為心室纖顫。此外，除了這些外周病征之外，會出現下述中樞神經病征焦慮、頭痛、癲癇發(fā)作及呼吸道肌肉麻痹。令人驚訝的是，發(fā)現了噻托銨可用于治療乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征-若非禁忌時。令人驚訝的是已發(fā)現噻托銨在此新的適應征上的長作用期。因此，本發(fā)明涉及式1噻托銨鹽在制備藥物中的用途，該藥劑是用于治療乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征。特別地，本發(fā)明是指根據本發(fā)明的新穎噻托銨形式在制備藥物中的用途，該藥劑是用于治療乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種治療乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式以治療有效量給藥。本發(fā)明進一步涉及治療被乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式，一天一次以治療有效量給藥。
此外，令人驚訝地發(fā)現噻托銨可用以在麻醉下進行的長的持續(xù)性介入期間引起迷走神經阻抑(vagal blockade)-若非禁忌時。令人驚訝的是已發(fā)現噻托銨在此新適應征上的長作用期。因此，本發(fā)明涉及式1噻托銨鹽在制備藥物中的用途，該藥物是供麻醉預藥療法用，其引起迷走神經反射的長期持續(xù)阻抑。特別地，本發(fā)明涉及根據本發(fā)明新穎噻托銨形式在制備藥物中的用途，該藥劑是供麻醉預藥療法用，引起迷走神經反射的長期持續(xù)阻抑。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種引起迷走神經反射的長期持續(xù)阻抑的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式以治療有效量給藥。本發(fā)明進一步涉及引起迷走神經反射的長期持續(xù)阻抑的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式一天一次以治療有效量給藥。
此外，令人驚訝地發(fā)現噻托銨可在與胃腸痙攣及胃腸能動性過度病征有關聯的癥狀中用于阻抑迷走神經刺激-若非禁忌時。令人驚訝的是已發(fā)現噻托銨在此新適應征上的長作用期。因此，本發(fā)明是指噻托銨鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療胃腸道痙攣以及能動性過度而造成能動性病癥的正?；?。特別地，本發(fā)明涉及根據本發(fā)明新穎噻托銨形式在制備藥物中的用途，該藥物用于治療痙攣以及胃腸道的能動性過度而造成能動性病癥的正?；?。在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及在與胃腸痙攣及胃腸能動性過度病征有關聯的癥狀中阻抑迷走神經刺激的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式以治療有效量給藥。本發(fā)明進一步涉及在與胃腸痙攣及胃腸能動性過度病征有關聯的癥狀中阻抑迷走神經刺激的方法，其特征在于將一種或多種上文所提及的新穎噻托銨形式一天一次以治療有效量給藥。
此外，令人驚訝地發(fā)現噻托銨具有抗增生作用模式。因此，本發(fā)明涉及噻托銨在制備藥物中的用途，該藥物是用于治療或預防，優(yōu)選用于治療增生過程與疾病。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選為治療細胞類型中的增生過程，該細胞類型是選自成纖維細胞、肌成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞、在粘膜下腺中的漿液性與粘膜細胞、Clara細胞、I+II型肺細胞及杯狀細胞之中。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選為治療發(fā)生在上與下呼吸道器官(包括肺)的疾病中的增生過程。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選為治療發(fā)生在下面的疾病中的增生過程肺炎、肺動脈高壓、肺氣腫、肺纖維變性、肺水腫、支氣管擴張、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、伯克氏病、纖維化肺胞炎、肺栓塞、肺塵病(例如石棉肺、矽肺)、肺癌及結核病。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于治療增生過程，其是發(fā)生在選自下列的疾病中肺部炎癥、肺動脈高壓、肺氣腫、肺水腫、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、伯克氏病、肺纖維化變性、肺栓塞、肺塵病(例如石棉肺、矽肺)、肺癌及結核病。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選為治療在肺部炎癥中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺部炎癥。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺動脈高壓中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺動脈高壓。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺氣腫中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺氣腫。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺水腫中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺水腫。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在ARDA中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療ARDS。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在伯克氏病中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療伯克氏(Boedk’sdisease)病。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺纖維變性中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺纖維變性。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺栓塞中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺栓塞。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式于藥物組合物制備上的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺塵病(例如石棉肺、矽肺)中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺塵病(例如石棉肺、矽肺)。本發(fā)明優(yōu)選涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在肺癌中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療肺癌。
優(yōu)選地本發(fā)明涉及上文所提及新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的上述用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選治療發(fā)生在結核病中的增生過程。此外，本發(fā)明涉及上文所提及的新穎噻托銨形式在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療結核病。在另一方面，本發(fā)明涉及含有新穎噻托銨形式的藥物制劑，其用于治療上文所提及的疾病。此外，本發(fā)明涉及含有新穎噻托銨形式的制劑在制備藥物組合物中的用途，該組合物是用于預防或治療，優(yōu)選用于治療上文所提及的疾病。
對于前述疾病的治療，新穎噻托銨形式同樣可通過吸入給藥。但是，也可考慮其他給藥模式。用于給藥此新穎噻托銨形式的適合的制劑，包括片劑、膠囊、栓劑、懸浮液、溶液、貼膏等。一種或多種藥物活性化合物的比例應占全部組合物的0.05至90重量％的范圍內，優(yōu)選為0.1至50重量％。適合的片劑可通過例如將活性物質與已知賦形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于延遲釋放的試劑如羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑同樣可包含數層。包衣片劑可據此以常用于片劑涂層的物質，通過包衣類似片劑制成的核芯而制成，該包衣物質例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋放或防止不相容性，核芯同樣可由多層組成。同樣地，片劑包衣可包含數層以達成延遲釋放，可使用上文所提及片劑的賦形劑。含有根據本發(fā)明的活性物質或活性物質組合的糖漿或酏劑，可另外含有甜味劑，例如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖，及味道改良劑，例如調味劑，例如香草或柳橙提取物。其同樣可含有懸浮助劑或增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產物，或防腐劑，例如對-羥基苯甲酸酯。溶液是以常用的方式制備，例如伴隨著添加等滲劑，防腐劑，例如對-羥基苯甲酸酯，或穩(wěn)定劑，例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，任選使用乳化劑和/或分散劑，然而若使用水作為稀釋劑，則例如有機溶劑可任選作為溶劑化合劑或溶解助劑使用，并轉移至注射小玻瓶或安瓿瓶或灌注瓶中。含有一或多種活性物質或活性物質組合的膠囊，可例如通過將活性物質與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合，并將其填充至明膠膠囊中而制成。適合的栓劑可通過例如與供此目的所提供的載體混合而制成，例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物?？墒褂玫馁x形劑包括例如水，藥學上可接受的有機溶劑，例如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單-或多官能性醇(例如乙醇或甘油)，載體，例如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊土)、合成性礦物粉(例如高分散性硅酸與硅酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。對口服給藥而言，除了上文所提及的載體之外，片劑當然可含有添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，伴隨著各種添加劑，例如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等。此外，也可使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，可同時用于壓片程序。在含水懸浮液的情況中，除了上文所提及的賦形劑以外，活性物質可并用各種味道改良劑或著色劑。
下文實施例是用以進一步說明本發(fā)明，而非通過下述實施例來限制本發(fā)明的范圍于這些具體實施例。
根據本發(fā)明的合成實例與產物的表征 方法 單晶X-射線衍射 將結晶實驗后所選擇的適合的單晶用膠粘至玻璃纖維上，將其裝載在X-射線衍射測角儀上。在233K的溫度下，使用KappaCCD系統(tǒng)與通過FR590X-射線發(fā)生器(Bruker Nonius，Delft，Netherlands)所產生的MoKα輻射，收集這些晶體的X-射線衍射數據。
晶胞參數與晶體結構是使用軟件包maXus(Mackay等人，1997)測定與精修。從此晶體結構，使用Windows 2.3版的PowderCell(Kraus等人，1999)計算其理論X-射線粉末衍射圖。
X-射線粉末衍射 X-射線粉末衍射圖譜是使用Avantium的T2高通過量XRPD裝置獲得。將這些樣品架裝載在Bruker GADDS衍射儀上，其裝有Hi-Star區(qū)域檢測器。XRPD平臺是使用正廿二烷酸銀(Silver Behenate)校準長d-間距，及剛玉(Corundum)校準短d-間距。
數據收集是在室溫下，使用單色CuKα輻射，在1.5至41.5°間的2θ區(qū)域中進行。各孔的衍射圖譜是在兩個2θ范圍中(對第1部分為1.5°≤2θ≤19.5°，以及對第二部分為21.5°≤2θ≤41.5°)收集，對各部分使用90與180秒間的曝光時間。XRPD圖譜不進行背景扣除或曲線平滑。
熔點-差示掃描熱量測試法 熔解性質是從差示掃描熱量測試法(DSC)差示熱分析圖得到，其以DSC822e(Mettler-Toledo GmbH，Switzerland)記錄。DSC822e是以一小片銦(熔點＝156.6℃；ΔHf＝28.45J.g-1)對溫度與焓進行校準。將試樣密封在標準40微升鋁淺盤中，并以10與20℃分鐘-1的加熱速率，在DSC中，從25加熱至300℃。在測量期間，使用干燥N2氣體，于50毫升分鐘-1的流速下，以沖洗DSC設備。
離子交換樹脂條件 為制備噻托銨的不同鹽形式，使用陰離子性離子交換樹脂(＝IER)。在所有制備之前，是將下述條件應用于IER 將柱子(長度1.5米；直徑4厘米)裝填3×100克離子交換樹脂(IER)(Dowex，1x8-200Cl，Aldrich21，742-5，批號01428JB，1.5當量/毫升)。將柱子以4升飽和NaHCO3水溶液(Aldrich34，094-4，批號505422-203，在去離子水中)，以約15毫升/分鐘的流量沖洗。以下述方式檢查交換的完成，取2毫升洗脫物，將其用1M HNO3(水溶液)溶液酸化，并將2滴0.5M的AgNO3(水溶液)溶液添加至攪拌的溶液中。沉淀表明Cl-離子存在，而透明溶液則表明交換的完成。接著，將柱子以去離子水沖洗，直到pH值基本上在中性(pH＝6-7)且與去離子水相同為止。需要大約9升水，以達到此目的(流量15毫升/分鐘)。將IER轉移至錐形瓶，并保持為漿液。
噻托銨碳酸氫鹽2的制備 將玻璃柱子(約110毫升)充填干燥離子交換樹脂，然后充填去離子水。使用飽和NaHCO3溶液(約90克NaHCO3/l)使柱子負載碳酸氫鹽。使約4.5升此飽和NaHCO3溶液以約10毫升/分鐘的流速通過柱子。然后，將柱子用6升去離子水(流速20毫升/分鐘)洗滌，以除去過量的NaHCO3。使50毫升噻托溴銨溶液(濃度10毫克/毫升)緩慢地(流速2毫升/分鐘)通過柱子。然后，將柱子以去離子水洗滌，使用5毫升/分鐘的流速。將噻托銨碳酸氫鹽2從柱子洗脫，期間使用在240納米下工作的UV-讀取器檢測。收集含有噻托銨碳酸氫鹽的洗脫物(約150毫升)，濃度為約3毫克/毫升，pH為約6.5。
噻托銨碳酸氫鹽2優(yōu)選以此溶液的形式儲存?；蛘?，將剛制備的2進一步制備成各鹽形式。通常是將此程序應用于下面的實施例中。
實施例1結晶性噻托銨苯磺酸鹽無水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量苯磺酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨苯磺酸鹽的結晶。將其過濾，以冷的去離子水洗滌，且在真空下干燥。熔點237±3℃(DSC)；此鹽的晶體結構是通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表1)。
表1 實施例2結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量三氟甲磺酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨三氟甲磺酸鹽的結晶。將其過濾，以冷的去離子水洗滌，且在真空下干燥。熔點188±3℃(DSC)；此鹽的晶體結構是通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表2)。
表2 實施例3結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量水楊酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨水楊酸鹽的水合形式。此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表3)。
表3 實施例4結晶性噻托銨水楊酸鹽無水合物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量水楊酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨水楊酸鹽的結晶性物質。
將約600毫克結晶性噻托銨水楊酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量(dosing)步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1-丁醇/甲醇＝50∶50的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點195±3℃(DSC)；表4a總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表4a 此鹽的晶體結構同樣通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表4b)。
表4b 實施例5結晶性噻托銨水楊酸鹽無水合物(晶型III) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量水楊酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨水楊酸鹽的結晶性物質。
將約600毫克結晶性噻托銨水楊酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升N，N-二甲基-乙酰胺(＝DMA)添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。表5總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表5 實施例6結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物(晶型IV) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量水楊酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨水楊酸鹽的結晶性物質。使約600毫克結晶性噻托銨水楊酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在室溫下，在真空室(13kPa)中，使溶劑溫和地蒸發(fā)。所獲得的結晶性物質為噻托銨水楊酸鹽，晶型IV，其為噻托銨水楊酸鹽的另一種水合形式(單水合物II)。熔點193±3℃(DSC)；表6總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表6 實施例7結晶性噻托銨硫酸氫鹽單水合物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量硫酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨硫酸氫鹽的水合形式的結晶。將其過濾，以冷的去離子水洗滌，且在真空下干燥。此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表7)。
表7 實施例8結晶性噻托銨硫酸氫鹽無水合物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量硫酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨硫酸氫鹽的水合形式的結晶。將其過濾，以冷的去離子水洗滌，且在真空下干燥。
將約900毫克結晶性噻托銨硫酸氫鹽溶于2毫升水中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1-丁醇/甲醇＝50∶50的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點188±3℃(DSC)；表8a總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表8a 此鹽的晶體結構同樣通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表8b)。
表8b 實施例9結晶性噻托銨硫酸氫鹽無水合物(晶型III) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量硫酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨硫酸氫鹽的水合形式的結晶。將其過濾，以冷去離子水洗滌，且在真空下干燥。
將約900毫克結晶性噻托銨硫酸氫鹽溶于2毫升水中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升丙酮添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點185±5℃(DSC)；表9總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表9 實施例10結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量磷酸的10毫升水溶液。將所形成的溶液于4℃下儲存在冷藏室中過夜。隔天形成噻托銨磷酸二氫鹽的水合形式的結晶。將其過濾，以冷的去離子水洗滌，且在真空下干燥。熔點222±3℃(DSC)；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表10a)。
表10a 表10b總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表10b 實施例11結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物 在25℃下，使1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載的碳酸氫鹽IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量乙二磺酸鹽的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨乙二磺酸鹽的水合形式。此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表11)。
表11 實施例12結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量1-羥基-2-萘甲酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨羥萘甲酸鹽的水合形式。熔點170±3℃(DSC)；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表12a)。
表12a 表12b總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表12b 實施例13結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽無水合物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量1-羥基-2-萘甲酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨羥萘甲酸鹽的粉末狀物質。
將約500毫克結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升二異丙基醚/甲醇＝50∶50的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點，通過DSC180±3℃；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表13a)。
表13a 表13b總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表13b 實施例14結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物(晶型III) 在25℃下，將6.00克噻托溴銨單水合物溶于350毫升去離子水中。將150毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。并以150毫升水洗滌。將70毫升的1.1當量1-羥基-2-萘甲酸的異丙醇溶液添加至濾液中。在溫和條件(40-50℃)下，將水與異丙醇從所得到的溶液蒸發(fā)。在所獲得的油中，首先添加50毫升異丙醇，接著為40毫升乙醇，并加熱至70℃。獲得透明的淺褐色溶液，將其以活性炭過濾。將所獲得的透明溶液在室溫下攪拌。在室溫下攪拌72小時后，獲得懸浮液。將結晶濾出，以少量冷的異丙醇洗滌，然后在室溫下干燥過夜。熔點，通過DSC110±3℃(在脫水作用下)；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表14a)。
表14a 表14b總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表14b 實施例15結晶性噻托銨富馬酸鹽乙醇合物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量富馬酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨富馬酸鹽的無定形油。然后，將此物質按照下述從乙醇中重結晶。將約100毫克鹽懸浮于無水乙醇中。將混合物加熱至50℃，并在該溫度下保持大約1小時，直到發(fā)現完全溶解為止。并未過濾此溶液，而慢慢地冷卻至室溫。數天后，形成噻托銨富馬酸鹽的含有乙醇的溶劑化物形式的結晶，將其藉過濾分離。此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表15)。
表15 實施例16結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量富馬酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨富馬酸鹽的無定形油。然后，將此物質按下述從乙醇中重結晶。將約100毫克鹽懸浮于無水乙醇中。將混合物加熱至50℃，并在該溫度下保持大約1小時，直到發(fā)現完全溶解為止。并未過濾此溶液，而慢慢地冷卻至室溫。數周后，形成含有噻托銨富馬酸鹽的大結晶，將其藉過濾分離。熔點180±3℃(DSC)；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表16a)。
表16a 表16b總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表16b 實施例17結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物(晶型III) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量富馬酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨富馬酸鹽的無定形油。
將約600毫克無定形噻托銨富馬酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1-甲基-2-吡咯烷酮(＝NMP，特別無水)添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。表17總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表17 實施例18結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物(晶型IV) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量富馬酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨富馬酸鹽的無定形油。
將約600毫克無定形噻托銨富馬酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升乙腈/水＝50∶50的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點225±3℃(DSC)；表18a總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表18a 噻托銨富馬酸鹽的晶型IV的單晶X-射線結構分析，顯示此晶型事實上為噻托銨富馬酸鹽的2∶1鹽(噻托銨∶抗衡離子)的共結晶，其含有另一摩爾的富馬酸。
此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表18b)。
表18b 實施例19結晶性噻托銨酒石酸鹽無水合物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量D-酒石酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨酒石酸鹽的無定形油。
將約500毫克無定形噻托銨酒石酸鹽溶于4毫升水中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升乙腈/水＝50∶50的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點180±3℃(DSC)；表19總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表19 實施例20結晶性噻托銨酒石酸鹽無水合物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量D-酒石酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨酒石酸鹽的無定形油。
將約500毫克無定形噻托銨酒石酸鹽溶于4毫升水中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升乙醇添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至25℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點190±3℃(DSC)；表20總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表20 實施例21結晶性噻托銨酒石酸鹽無水合物(晶型III) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量D-酒石酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨酒酸鹽的無定形油。
將約500毫克無定形噻托銨酒酸鹽溶于4毫升水中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1-甲基-2-吡咯烷酮(＝NMP)的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。表21總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表21 實施例22結晶性噻托銨琥珀酸鹽無水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量琥珀酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨琥珀酸鹽的無定形油。
將約600毫克無定形噻托銨琥珀酸鹽溶于4毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1-丁醇添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點193±3℃(DSC)；表22總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表22 實施例23結晶性噻托銨丙二酸鹽無水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量丙二酸的10毫升水溶液。將鹽溶液濃縮至約15-20毫升，在-20℃下，在100毫升廣口瓶中冷凍，并于＜0.05毫巴的最后壓力下，放置在冷凍干燥器中(過夜)。得到可容易松弛的白色毛茸絲餅狀物。
將約500毫克無定形噻托銨丙酸鹽溶于5毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升乙二醇添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率將板冷卻至30℃，接著，以1℃/分鐘的冷卻速率至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。表23總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表23 實施例24結晶性噻托銨蘋果酸鹽N，N-二甲基乙酰胺(DMA)溶劑化物(晶型I) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量L-蘋果酸的10毫升水溶液。將鹽溶液濃縮至約15-20毫升，在-20℃下在100毫升廣口瓶中冷凍，并于＜0.05毫巴的最后壓力下，放置在冷凍干燥器中(過夜)。得到可容易松弛的白色毛茸絲餅狀物。
將約500毫克無定形噻托銨蘋果酸鹽溶于5毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升N，N-二甲基-乙酰胺添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率將板冷卻至30℃，接著，以1℃/分鐘的冷卻速率至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下，在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點170±5℃(DSC；于分解下)；此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表24)。
表24 實施例25結晶性噻托銨蘋果酸鹽1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶劑化物(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量L-蘋果酸的10毫升水溶液。將鹽溶液濃縮至約15-20毫升，在-20℃下在100毫升廣口瓶中冷凍，并于＜0.05毫巴的最后壓力下，放置在冷凍干燥器中(過夜)。得到可容易松弛的白色毛茸絲餅狀物。
將約500毫克無定形噻托銨蘋果酸鹽溶于5毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升NMP/甲醇＝60∶40添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以5℃/小時的冷卻速率將板冷卻至30℃，接著，以1℃/分鐘的冷卻速率至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點170±5℃(DSC；在分解下)；表25總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表25 實施例26結晶性噻托銨草酸鹽二水合物 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物(根據WO02/30928)溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量草酸的10毫升水溶液。將鹽溶液濃縮至約15-20毫升，在-20℃下在100毫升廣口瓶中冷凍，并于＜0.05毫巴的最后壓力下，放置在冷凍干燥器中(過夜)。得到可容易松弛的白色毛茸絲餅狀物。
將約800毫克無定形噻托銨草酸鹽溶于5毫升丙酮/水＝80∶20的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升1，2-二甲氧基乙烷/甲醇60∶40的混合物添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以10℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至5℃的終點溫度。在此溫度下，將板保持24小時。然后，將板打開，在室溫下在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。此鹽的晶體結構通過單晶X-射線衍射分析解析(參閱表26)。
表26 實施例27結晶性無水噻托銨對-甲苯磺酸鹽(晶型II) 在25℃下，將1.00克噻托溴銨單水合物溶于50毫升去離子水中。將10毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液添加至此溶液中，并攪拌5分鐘，然后添加第二當量的5毫升負載碳酸氫鹽的IER漿液。將混合物再攪拌5分鐘。如上文所述的硝酸銀試驗表明交換完成。再攪拌5分鐘后，將此漿液以具有10微米孔隙大小的PTFE濾器過濾。收集器小玻瓶中預先裝填1.1當量對-甲苯磺酸的10毫升水溶液。在真空下，在保持低于35℃的水浴上，將水從所得到的溶液蒸發(fā)。將所得到的固體在真空下進一步干燥，得到噻托銨甲苯磺酸鹽的無定形油。將無定形油溶于乙腈/水(70∶30)中，并凍干過夜。獲得無定形固體物質。
將約480毫克無定形噻托銨甲苯磺酸鹽溶于10毫升乙腈/水＝70∶30的混合物中。在兩步驟中，將75微升(40+35微升)此儲備溶液轉移至96孔板的小玻瓶之一中。在室溫下，對各劑量步驟，將含有儲備溶液的板在真空室(1kPa)中放置24小時。蒸發(fā)儲備溶劑后，將30微升氯仿添加至此小玻瓶中。然后，密封整個96孔板，并以5℃/分鐘的加熱速率加熱至50℃，將此板在此溫度下保留另外30分鐘。然后，以30℃/小時的冷卻速率，將板冷卻至3℃。在此溫度下，將板保持1小時。然后，將板打開，在室溫下在真空室(13kPa)中，通過溶劑的蒸發(fā)而獲得固體。熔點140±5℃(DSC)；表27總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表27 實施例28結晶性噻托銨甲磺酸鹽單水合物(晶型II) 將大約60毫克結晶性噻托銨甲磺酸鹽(無水晶型I，公開于WO05/042528中)懸浮于2毫升二異丁基酮中。將此漿液在60℃下攪拌30分鐘。然后，在室溫下在真空室(13kPa)中，使溶劑溫和地蒸發(fā)。所獲得的結晶性物質為噻托銨甲磺酸鹽，晶型II，其為噻托銨甲磺酸鹽的水合形式(單水合物)。熔點235±3℃(DSC)；表28總結了由此晶型所獲得的X-射線粉末衍射數據。
表28
權利要求
1.一種制備新穎式1的噻托銨鹽的方法
其中
X-表示不同于HCO3-(＝碳酸氫根)的陰離子，
其特征在于使式2噻托銨碳酸氫鹽
是在適合的溶劑中，與酸HX反應，其中X可具有上文所給出的意義。
2.如權利要求1所述的方法，其中
X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子任選被取代的烷基磺酸根、任選被取代的烯基磺酸根、任選被取代的炔基磺酸根、任選被取代的環(huán)烷基磺酸根、任選被取代的烷基硫酸根、任選被取代的烯基硫酸根、任選被取代的炔基硫酸根、任選被取代的環(huán)烷基硫酸根、任選被取代的芳基磺酸根、任選被取代的芳基硫酸根、任選被取代的雜環(huán)基磺酸根及任選被取代的雜環(huán)基硫酸根；
或
X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的芳基及任選被取代的雜環(huán)基。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中
X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子任選被取代的C1-C10-烷基磺酸根、任選被取代的C2-C10-烯基磺酸根、任選被取代的C2-C10-炔基磺酸根、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、任選被取代的C1-C10-烷基硫酸根、任選被取代的C2-C10-烯基硫酸根、任選被取代的C2-C10-炔基硫酸根、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、任選被取代的C6-C10-芳基磺酸根、任選被取代的C6-C10-芳基硫酸根、任選被取代的雜環(huán)基磺酸根及任選被取代的雜環(huán)基硫酸根；
或
X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團任選被取代的C1-C10-烷基、任選被取代的C2-C10-烯基、任選被取代的C2-C10-炔基、任選被取代的C3-C8-環(huán)烷基、任選被取代的C6-C10-芳基及任選被取代的雜環(huán)基。
4.如權利要求1-3中任何一項的方法，其中
X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C10-烷基磺酸根、C2-C10-烯基磺酸根、C2-C10-炔基磺酸根、C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根、C2-C10-烯基硫酸根、C2-C10-炔基硫酸根、C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、C6-C10-芳基磺酸根、C6-C10-芳基硫酸根、雜環(huán)基磺酸根及雜環(huán)基硫酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代；
或
X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代。
5.如權利要求1-4中任何一項的方法，其中
X-表示鹵離子、HSO4-、H2PO4-或選自下面的陰離子C1-C10-烷基磺酸根、C2-C10-烯基磺酸根、C2-C10-炔基磺酸根、C3-C8-環(huán)烷基磺酸根、C1-C10-烷基硫酸根、C2-C10-烯基硫酸根、C2-C10-炔基硫酸根、C3-C8-環(huán)烷基硫酸根、C6-C10-芳基磺酸根、C6-C10-芳基硫酸根、雜環(huán)基磺酸根及雜環(huán)基硫酸根，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基；
或
X-表示R-COO-，其中R為氫、COOH、COO-C1-C6-烷基或選自下面的基團C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基及雜環(huán)基，其任選被一個或多個非干擾性基團所取代，該非干擾性基團優(yōu)選選自鹵素、OH、＝O、CN、NO2、NH2、COOH、COO-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基。
6.如權利要求1-5中任何一項的方法，其中適合的溶劑包括水或有機溶劑，優(yōu)選為水或適合溶解噻托銨碳酸氫鹽2的極性有機溶劑。
7.如權利要求1-6中任何一項的方法，其中適合的溶劑為質子性溶劑，例如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)與水，優(yōu)選為pH2-6的水，以及極性有機溶劑，選自醇如乙二醇與二乙二醇，酰胺如二甲基甲酰胺與N-甲基-吡咯烷酮，醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醚，及腈如乙腈。
8.如權利要求1-7中任何一項的方法，其中是將噻托銨碳酸氫鹽2溶液用HX在pH值低于5之下處理，其中X可具有本文所指定的意義。
9.如權利要求1-8中任何一項的方法，其中此方法是使用適合的離子交換樹脂進行。
10.式2化合物
任選以其溶劑化物或水合物形式。
11.結晶性噻托銨苯磺酸鹽，特別是結晶性噻托銨苯磺酸鹽無水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨苯磺酸鹽無水合物，其特征為正交晶系晶胞。
12.如權利要求11的結晶性噻托銨苯磺酸鹽，其特征為正交晶系晶胞，具有參數a＝10.6460(7)，b＝12.8410(10)，c＝36.605(3)，及晶胞體積＝5004.1(6)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
13.結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽，特別是結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，其特征為單斜晶系晶胞。
14.如權利要求13的結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽，其為結晶性噻托銨三氟甲磺酸鹽無水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝12.4500(7)，b＝13.1090(9)，c＝17.9840(14)，β＝129.176(2)°，及晶胞體積＝2275.3(3)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
15.結晶性噻托銨水楊酸鹽，特別是結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物。
16.如權利要求15的結晶性噻托銨水楊酸鹽，其為結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞。
17.如權利要求16的結晶性噻托銨水楊酸鹽，其中結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝10.8380(3)，b＝10.8610(3)，c＝12.2310(4)，α＝76.199(2)°，β＝71.878(2)°，γ＝74.220(2)°，及晶胞體積＝1297.95(7)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
18.如權利要求15的結晶性噻托銨水楊酸鹽，其為結晶性噻托銨水楊酸鹽單水合物，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.07。
19.結晶性噻托銨水楊酸鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.273(2)，b＝13.865(2)，c＝28.042(4)，β＝101.98(2)°，及晶胞體積＝5048.1(10)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
20.結晶性噻托銨水楊酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝5.46。
21.結晶性噻托銨水楊酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝3.93。
22.結晶性噻托銨硫酸氫鹽。
23.如權利要求22的結晶性噻托銨硫酸氫鹽，其為單水合物，其特征為三斜晶系晶胞。
24.如權利要求23的結晶性噻托銨硫酸氫鹽，其為結晶性噻托銨硫酸氫鹽單水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝9.3750(2)，b＝11.6470(2)，c＝20.5450(5)，α＝91.6260(9)°，β＝95.7210(9)°，γ＝91.8520(12)°，及晶胞體積＝2229.85(8)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
25.如權利要求22的結晶性噻托銨硫酸氫鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝8.0390(2)，b＝15.989(1)，c＝33.190(2)，β＝90.265(2)°，及晶胞體積＝4266.0(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
26.如權利要求22的結晶性噻托銨硫酸氫鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝3.95。
27.如權利要求22的結晶性噻托銨硫酸氫鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝3.89。
28.結晶性噻托銨磷酸二氫鹽，特別是結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物。
29.如權利要求28的結晶性噻托銨磷酸二氫鹽，其為結晶性噻托銨磷酸二氫鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝22.6740(17)，b＝6.6690(9)，c＝15.061(3)，β＝96.476(8)°，及晶胞體積＝2262.9(6)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
30.如權利要求28的結晶性噻托銨磷酸二氫鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.22。
31.結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽，特別是結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，優(yōu)選為結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，其特征為三斜晶系晶胞。
32.如權利要求31的結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽，其為結晶性二噻托銨乙二磺酸鹽水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝9.2700(8)，b＝12.8920(3)，c＝22.579(2)，α＝103.876(3)°，β＝93.620(4)°，γ＝90.327(5)°，及晶胞體積＝2613.8(4)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
33.結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽。
34.如權利要求33的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其為單水合物。
35.如權利要求34的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其為結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.5460(16)，b＝16.491(3)，c＝13.263(2)，β＝100.51(2)°，及晶胞體積＝2913.0(7)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
36.如權利要求34的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其為結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.12。
37.如權利要求34的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其為結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝13.2470(6)，b＝11.3590(6)，c＝20.9500(7)，β＝118.229(4)°，及晶胞體積＝2777.5(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
38.如權利要求34的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其為結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽單水合物，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.42。
39.如權利要求33的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝15.9650(4)，b＝13.2330(3)，c＝14.1810(5)，β＝111.781(2)°，及晶胞體積＝2782.06(14)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
40.如權利要求33的結晶性噻托銨羥萘甲酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝6.55。
41.結晶性噻托銨富馬酸鹽。
42.如權利要求41的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其為乙醇溶劑化物，其特征為正交晶系晶胞。
43.如權利要求42的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其是結晶性噻托銨富馬酸鹽乙醇合物，其特征為正交晶系晶胞，具有參數a＝15.3830(7)，b＝16.8490(7)，c＝20.0900(12)，及晶胞體積＝5207.1(4)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
44.如權利要求40的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其為無水合物。
45.如權利要求44的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其為結晶性噻托銨富馬酸鹽無水合物，其特征為三斜晶系晶胞，具有參數a＝7.4980(3)，b＝9.4900(4)，c＝17.0110(7)，α＝102.125(2)°，β＝96.182(2)°，γ＝99.289(2)°，及晶胞體積＝1155.27(8)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
46.如權利要求44的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.70。
47.如權利要求44的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.54。
48.如權利要求44的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝9.6910(2)，b＝14.5710(4)，c＝18.1580(4)，β＝116.781(2)°，及晶胞體積＝2289.01(9)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
49.如權利要求44的結晶性噻托銨富馬酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.80。
50.結晶性噻托銨蘋果酸鹽。
51.如權利要求50的結晶性噻托銨蘋果酸鹽，其為L-蘋果酸鹽。
52.如權利要求51的結晶性噻托銨蘋果酸鹽，其為含有N，N-二甲基酰胺(＝DMA)的溶劑化合形式。
53.如權利要求52的結晶性噻托銨蘋果酸鹽，其為結晶性噻托銨L-蘋果酸鹽DMA溶劑化物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝7.4670(5)，b＝14.4950(9)，c＝14.0490(14)，β＝100.095(2)°，及晶胞體積＝1497.0(2)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
54.如權利要求51的結晶性噻托銨蘋果酸鹽，其為含有1-甲基-2-吡咯烷酮(＝NMP)的溶劑化合形式。
55.如權利要求54的結晶性噻托銨L-蘋果酸鹽，其為結晶性噻托銨L-蘋果酸鹽NMP溶劑化物，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝6.47。
56.結晶性噻托銨琥珀酸鹽。
57.如權利要求56的結晶性噻托銨琥珀酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.73。
58.結晶性噻托銨丙二酸鹽，優(yōu)選為結晶性噻托銨丙二酸鹽無水合物。
59.如權利要求58所述的結晶性噻托銨丙二酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝6.67。
60.結晶性噻托銨酒石酸鹽。
61.如權利要求60所述的結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.41。
62.如權利要求60所述的結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.88。
63.如權利要求60所述的結晶性噻托銨酒石酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝5.04。
64.結晶性噻托銨草酸鹽，特別是結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，優(yōu)選為結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，其特征為單斜晶系晶胞。
65.如權利要求64所述的結晶性噻托銨草酸鹽，其為結晶性噻托銨草酸鹽二水合物，其特征為單斜晶系晶胞，具有參數a＝11.4540(4)，b＝10.0620(4)，c＝20.2480(9)，β＝95.969(2)°，及晶胞體積＝2320.93(16)3，通過單晶X-射線結構分析測得。
66.結晶性無水噻托銨對-甲苯磺酸鹽，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝5.08。
67.結晶性噻托銨甲磺酸鹽單水合物，特別是結晶性噻托銨甲磺酸鹽單水合物，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.47。
68.根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽在制備用于治療呼吸道疾病的藥物組合物中的用途。
69.根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽在制備用于治療乙酰膽堿酯酶抑制劑中毒的外周病征的藥物組合物中的用途。
70.根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽在制備用于導致迷走神經反射的長期持續(xù)阻抑的麻醉預藥療法的藥物組合物中的用途。
71.根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽在制備用于治療胃腸道痙攣以及能動性過度的藥物組合物中的用途。
72.根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽在制備用于預防或治療增生過程的藥物組合物中的用途。
73.藥物組合物，特征在于其含有根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽。
74.藥物組合物，特征在于其含有根據權利要求11-67其中任何一項的噻托銨鹽，且組合一種或多種選自β模擬劑、EGFR抑制劑、PDEIV-抑制劑、類固醇及LTD4拮抗劑之中的活性成份，任選伴隨著藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備新穎噻托銨鹽的方法、這些新穎噻托銨鹽本身、含有它們的藥物制劑，及其在制備藥物中的用途。
文檔編號A61K31/46GK101227905SQ200680021584
公開日2008年7月23日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權日2005年6月15日
發(fā)明者米黑拉·波普, 斯蒂法尼·馬爾德霍戴爾, 彼得·西格, 邁克爾·P·皮珀 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司