專利名稱：：4-氟-哌啶t-型鈣通道拮抗劑的制作方法4-氟-哌啶T-型釣通道拮抗劑發(fā)明背景血漿膜鈣通道是各種電壓門控通道蛋白質(zhì)的成員。鈣通道是跨膜的，多亞單位蛋白質(zhì)，使得Ca^離子從細胞外流體受控進入細胞。動物領域內(nèi)的可興奮細胞，和至少一些細菌、真菌和植物細胞具有一種或多種類型的鈣通道。幾乎所有的動物"可興奮"細胞，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元，周圍神經(jīng)細胞和肌肉細胞，包括骨架肌肉，心臟肌肉，和靜脈和動脈平滑肌的那些細胞具有電壓依賴性釣通道。多種類型的釣通道已在來自各種組織，包括骨骼肌肉、心臟肌肉、肺、平滑肌和大腦的哺乳動物細胞中被確認。該家族的大多數(shù)是L-型鉤通道，其功能受到常見類型的鈣通道阻斷劑(二氬吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如維拉帕米，和苯并硫氮雜革如硫氮萆酮)的抑制。其它種類的血漿膜鈣通道稱作T、N、P、Q和R。"T-型"(或"低壓激活")4丐通道是因為其開口的持續(xù)時間(丁=短暫)短于L-型鈣通道的較長的(I^長效)開口而被命名。L、N、P和Q-型通道在更正性的電勢下激活(高電壓激活)和具有多種多樣的動力學和電壓依賴性能。有三種亞型的T-型鈣通道，已從包括鼠在內(nèi)的各種暖血動物被分子，藥理，和電生理確認[JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001);EurJNeurosci11(12):4171-8(1999);細胞分子生命科學概述56(7-8):660-9(1999)]。這些亞型稱作odG、alH和alI。這些通道的分子性能顯示，氨基酸序列是60-70%相同的。這些各個亞型的電生理表征已顯示出在其電壓依賴性活化、失活、減活和穩(wěn)定態(tài)失活水平和其對各種離子如鋇的選擇性上的差異(JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。藥理學上，這些亞型還具有不同的對離子鎳阻斷的敏感性。這些通道亞型由于其在其組裝過程中經(jīng)歷各種剪切事件的能力而表現(xiàn)為各種形式(JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。T-型媽通道涉及與各種疾病和病癥有關(guān)的病理，包括癲癇癥、原發(fā)性震顫、疼痛、神經(jīng)病疼痛、精神分裂癥、帕金森氏疾病、抑郁、焦慮、睡眠病癥、睡眠障礙、精神病、精神分裂癥、心臟節(jié)律不齊、高血壓、疼痛、癌癥、糖尿病、不育癥和性功能障礙(神經(jīng)科學雜志，14,5485(1994);DrugsFuture30(6),573-580(2005);EMBOJ，24，315-324(2005);DrugDiscoveryToday,11，5/6,245-253(2006))。用于治療這些疾病和病癥的已知的治療方法存在許多問題。因此，非常需要一種用于治療這些疾病和病癥的更生理學的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為T-型鈣通道拮抗劑，和可用于治療或預防其中涉及T-型鈣通道的神經(jīng)病學和精神病學病癥和疾病的4-氟-哌啶化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療其中涉及T-型釣通道的疾病中的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Ri和R^獨立地選自(1)氫，和(2)C!-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卣素或羥基取代，或者R1和R2—起形成C3_6環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被C"烷基或卣素取代；R3選自(1)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R"、R3d和R3e取代，(2)d-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3e、R3d和R3e取代，(b)鹵素，(c)羥基，(d)-O-Cw烷基，(e)-C02R9，其中R、蟲立地選自(i)氫，(11)-d—6烷基，所述烷基是未取代的或者被l-6個氟取代，(1H)芐基，和(iv)苯基，(f)-NR^R11,其中R"和R"獨立地選自氬、-C"烷基、-Cw烷基-C3-6環(huán)烷基和-d-6烷基-0-d-6烷基，或者R"和R11—起形成吡咯烷、哌啶、哺唑烷或嗎啉環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被一個或多個卣素、Cw烷基或卣素-取代的C"烷基取代，(3)CwQ環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)d—6烷基，(b)苯基，所述笨基被R3a、R，R3C、R3d和R3e取代，(c)鹵素，(d)羥基，(e)-O-d—6烷基，(f)-C02R9,(g)-NR1QR",(h)氧代基，(4)-C!-6烷基-(C3-K)環(huán)烷基)，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)d-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R，R3C、11"和1136取代，(c)鹵素，(d)羥基，(e)-0七1—6烷基，(f)-C02R9,(g)-NR101111,(h)氧代基，(5)雜芳基，所述雜芳基被R33、R3b、R3c、R^和R"或氧代基取代;R3a、R3b、R3c、11311和1136獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-Cw烷基，(5)-0-d—6烷基，(6)-(:1—6烷基-0-(^-6烷基，(6)-CF3,(7)-OCF3，(8)-OCHF2，(9)-OCHf,(10)-OCF2CHF2，(n)-CN,和(12)-NRK'R11,(13)-N02,尺4和115獨立地選自(1)氫，(2)d-K)烷基或Cwo鏈烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被Rh、R3b、R3e、RW和R"取代，(b)鹵素，(c)羥基，(d)-0-0-6烷基，(e)-C02R9,(f)-S02R9，(g)-NR,11;(3)Cwo環(huán)烷基或Cs-化環(huán)烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R，R"、R3d和R3e取代，(b)鹵素，(c)羥基，d)-O-C"烷基，e)-C02R9,f)-NR10111、4)-Cwo烷基-(Cwo環(huán)烷基)或-Cwo烷基-Cwo環(huán)烯基；5)苯基，所述苯基被R3a、R，R3C、R3d和R3e取代；6)雜環(huán)，所述雜環(huán)被R^、R3b、R3e、R"和R化或氧代基取代，7)-CO-C!_8烷基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代a)苯基，所述笨基被R3a、R3b、R3e、113(1和1136取代；b)鹵素，c)羥基，d)-0七1-6烷基，e)-C02R9,f)-NRV、8)-S02R9，:9)-C02R9,和3)-CONR化R";或者W和R"—起形成C3—6環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被C!_6烷基或卣素取代；與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。本發(fā)明的一個實施方案包括式I化合物，其中R1和112獨立地選自(1)氫，和(2)Cw烷基；R3選自(1)苯基，所述苯基被R"、RSb和R"取代，(2)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R3a、11315和113。取代，(3)Cwo環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R化、R化和R化取代，和(4)-d-6烷基-(C3-1Q環(huán)烷基)，所述基團是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R"、R^和R"取代，R3a(1)氫，(2)鹵素，(3)-Ci-6坑基,(4)-0-d—6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-OCH2F,(9)-OCF2CHF2，(10)-CN，和(ll)-NR川R11，其中R川和R"獨立地選自氫、-Cw烷基、-Cw烷基-(^-6環(huán)烷基和-01_6烷基-〇^1—6烷基，或者R化和R11—起形成吡咯烷、哌啶、哺唑烷或嗎啉環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被一個或多個卣素、Cw烷基或囟素-取代的Cw烷基取代；R^和RS獨立地選自(1)氫，(2)d-s烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R"取代，(3)Cwc)環(huán)烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被Rh、R化和R化取代，(4)C3-K)環(huán)烷氧基，所述基團是未取代的或者被d-s烷基或苯基取代，所述苯基被R"a、R"和R"取代，和(5)-CO-d-s烷基,和(6)-CONKER11;與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。本發(fā)明的一個實施方案包括其中W是氫，且R"是氫的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括其中W是曱基，且W是氫的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括其中R"是氫，且R"是氫的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括其中RS是被R"、R"和R"取代的苯基的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R3a、R兆和R化獨立地選自(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-CH3,(6)-C(CH3)3,(7)-CF3，(8)-CN,(9)-〇-CH3,(10)-OCF3,(11)-OCHF2,(12)-OCH2F,(13)-OCF2CHF2，和(14)-N(CH3)2。本發(fā)明的一個實施方案包括其中R3是金剛烷基的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中113是(33-6環(huán)烷基-苯基，所述苯基被Rh、R^和R"取代。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中RS是環(huán)丙基-苯基，所述苯基被Rh、R"和R"取代。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中RS是環(huán)丁基-苯基，所述苯基被Rh、R化和R化取代。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中W是環(huán)戊基-苯基，所述苯基被R氣R"和R"取代。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中113是環(huán)己基-苯基，所述苯基被R^、Rb和R"取代。本發(fā)明的一個實施方案包括其中R"是氫的化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中W是氫，且115選自(1)C^烷基，所述烷基是未取代的或者被鞋基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R化取代，(2)Cwo環(huán)烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被Ra、R^和R"取代；和(3)Cwo環(huán)烷氧基，所述基團是未取代的或者被d-8烷基或苯基取代，所述苯基被Rh、R^和R"取代；和(4)-0>(:1.8烷基，(5)-CONR101111。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R"是氫，且115選自(1)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基取代，(2)Cwo環(huán)烷基，(3)-CO-d—8烷基，(4)-CO-吡咯烷、-CO-哌啶、-CO-哺唑烷或-CO-嗎啉，所述基團是未取代的或者被一個或多個卣素、CV6烷基或卣素-取代的Cw烷基取代，(5)-(^0^11-(31-6烷基、-(30^:1-6烷基-0:3-6環(huán)烷基或^0^:1-6烷基-o-c"烷基，(6)四氫呋喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代，和(7)四氫吡喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代。本發(fā)明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)-CH2CH2C(CH3)3，(2)金剛烷基，(3)二曱基-四氬呋喃基，和(4)二曱基-四氫吡喃基。藥用鹽,^'、、。本發(fā)明化合物可包含一個或多個不對稱中心和因此作為消旋體和外消旋混合物，單個對映體，非對映體混合物和各個非對映體存在?？纱嬖谄渌姆菍ΨQ中心，這取決于分子上的各種取代基的性質(zhì)。這些非對稱中心分別獨立地產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體和本發(fā)明范圍內(nèi)預期包括所有的可能旋光異構(gòu)體和非對映體和作為混合物和作為純或部分純化化合物。本發(fā)明意味著包括這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式。這些非對映體的獨立性合成或其色譜分離可通過對本文所公開的方法的合適的改變而實現(xiàn)，這是本領域已知的。其絕對立體化學可通過對結(jié)晶產(chǎn)物或所衍生的結(jié)晶中間體的X-射線晶體學而確定，如果需要，使用包含已知的絕對構(gòu)型的非對稱中心的試劑。如果需要，該化合物的外消旋混合物可分離使得分離出各個對映異構(gòu)體。分離可通過本領域熟知的方法而進行，如將化合物的外消旋混合物偶聯(lián)至對映異構(gòu)體純化合物上以形成非對映體混合物，隨后通過標準方法，如分級結(jié)晶或色譜分離各個非對映體。偶聯(lián)反應通常使用對映異構(gòu)體純酸或堿形成鹽。非對映異構(gòu)體衍生物可隨后通過使所加的手性殘基裂解掉而被轉(zhuǎn)化成純對映異構(gòu)體。該化合物的外消旋混合物也可直接通過采用手性固定相的色譜方法而分離，這種方法是本領域熟知的。已知構(gòu)型的光學純起始原料或試劑進;于立體選擇i成而得到。本領域熟練技術(shù)人員可以理解，本文所用的面代或卣素意味著包括氟、氯、溴和碘。類似地，c",如同c"烷基，被定義為表示在直鏈或支鏈排列中具有l(wèi)、2、3、4、5或6個碳的基團，這樣d-6烷基具體地包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。被指定為獨立地被取代基取代的基團可獨立地被多個這些取代基取代。本文所用術(shù)語"雜環(huán)"包括不飽和與飽和雜環(huán)部分，其中不飽和雜環(huán)部分(在本文中稱為"雜芳基")包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并p塞吩基、苯并噹唑基、呼唑基、呻啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氬吲哚基、吲哚基、"引。秦基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噹唑基、萘啶基、哺二唑基、喝唑基、嚙唑啉基、異嗜、唑啉基、氧雜環(huán)丁烷基、p比漆基、p比峻基、噠漆基、p比。定并p比咬基、噠漆基、吡口定基、嘧p定基、p比咯基、喹唑啉基、p奎啉基、p奎鬼淋基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其N-氧化物，并且其中飽和雜環(huán)部分包括氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、六氬氮雜萆基、哌。秦基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、石克代嗎啉基和四氳噻吩基及其N-氧化物。術(shù)語"可藥用鹽"是指由包括無才幾或有4幾石咸和無機或有才幾酸的可藥用非毒性堿或酸制成的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁，銨，4丐，銅，高鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳鹽，亞錳，鉀，鈉，鋅，和類似物。尤其優(yōu)選的是銨，鈣，鎂，鉀，和鈉鹽。固體形式的鹽可以一種以上的晶體結(jié)構(gòu)存在，和也可以是水合物的形式。衍生自可藥用有機非毒性堿的鹽包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代胺)，環(huán)狀胺，和堿性離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N，-二,基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二曱基氨基乙醇，乙醇胺，亞乙基二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌梵，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，卡巴胺，異丙基胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌溱，哌咬，多元胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和類似物的鹽。如果本發(fā)明化合物是堿性的，鹽可由包括無機和有機酸的可藥用非毒性酸制成。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖、谷氨酸、氬溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、曱烷磺酸、粘酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸對曱苯磺酸等。尤其優(yōu)選的是檸檬酸、氫澳酸、鹽酸、馬來酸、^^酸、石危酸、富馬酸和酒石酸?？梢岳斫猓疚乃玫木哂薪Y(jié)構(gòu)式I的化合物還意味著包括可藥用鹽。本發(fā)明使用在實施例和此處所公開的化合物而例證。在本發(fā)明之內(nèi)各個非對映體的化合物。本發(fā)明化合物可用于在需要抑制作用的患者如哺乳動物中拮抗T-型鉤通道活性的方法，包括給藥有效量的該化合物。本發(fā)明涉及本文所公開的化合物作為T-型鈣通道活性拮抗劑的應用。除了靈長類，尤其人，各種其它哺乳動物可根據(jù)本發(fā)明的方法治療。本發(fā)明進一步涉及制造藥物的方法，所述藥物用于拮抗人和動物的T-型鈣通道活性或治療本文所述的病癥和疾病，該方法包括將本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑相結(jié)合。在本方法中治療的患者一般是哺乳動物，優(yōu)選人，男性或女性。術(shù)語"治療有效量"是指引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的組織，體系，動物或人的生物或醫(yī)學響應的主題化合物的量。本領域熟練技術(shù)人員被認為可通過用有效量的本發(fā)明化合物治療目前被病癥困擾的病人或通過預防性治療一皮病癥困擾的患者而可改變神經(jīng)病學和精神病病癥。本文所用的術(shù)語"治療"是指其中可減慢，中斷，阻止，控制，或停止本文所述神經(jīng)病學和^"神病病癥的發(fā)展的所有過程，^f旦不必表示完全消除所有的病癥癥狀，以及所述癥狀的預防性治療，尤其是有這些疾病或病癥傾向的病人。術(shù)語"給藥"化合物應該理解為表示，向需要給藥的個體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。本文所用的術(shù)語"組合物，，意味著包括包含預定量或比例的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合得到的任何產(chǎn)物。這些術(shù)語在涉及藥物組合物時意味著包括包含活性成分，和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由任何兩種或多種成分的組合，配合物化或聚集，或由一種或多種成分的離解，或由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用而得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過將本發(fā)明化合物和可藥用載體混合而制成的任何組合物。"可藥用"是指，載體，稀釋劑或賦形劑必須與配方的其它成分相容不對其受者有害。本發(fā)明化合物作為T-型4丐通道拮抗劑的應用可無需過度實驗通過本領域熟知的方法，包括"FLIPRCa"流量分析"和"T-型鈣(Ca,拮抗劑電壓夾分析"[由Xm，等人描述，分析和藥物開發(fā)技術(shù)，1(5)，637-645(2003)]而容易地確定。在典型的實驗中，表達T-型通道a-lG、H或1(CaV3.1,3.2，3.3)的HEK293細胞的離子通道功能被記錄，以確定化合物在阻斷由T-型通道ot-lG、H或I(CaV3.1,3.2，3.3)介導的4丐流時的活性。在該T-型鈣(Ca^)拮抗劑中，電壓夾分析鈣流由人ot-lG、H或I(CaV3.1，3.2,3.3)鉤通道引起如下。T-型(低壓激活)鉤通道的序列信息充分地公開于如，US5,618,720,US5,686,241，US5,710,250，US5,726,035,US5,792,846，US5,846,757，US5,851,824,US5,874,236,US5,876,958,US6,013,474，US6,057,114,US6,096,514，WO99/28342,和神經(jīng)科學雜志，79(6):1912-1921(1999)。表達T-型通道的細胞在包含以下的H3D5生長培養(yǎng)基中生長DMEM,6y。小牛血清(HYCLONE)，30微摩爾維拉帕米，200微克/ml潮霉素B,1X青霉素/鏈霉素。玻璃移液管在移液管拉出器上被拉伸至頭直徑1-2微米。移液管被填充以細胞內(nèi)溶液和氯化銀線沿著其長度被插入，隨后連接至電壓夾放大器的頭部。胰蛋白酶化緩沖劑是0.05%胰蛋白酶，0.53mMEDTA。細胞外記錄溶液組成如下(mM):130mMNaCl，4mMKCl，1mMMgCl2,2mMCaCl2,10mMHEPES，30葡萄糖，pH7.4。內(nèi)溶液組成如下(mM):135mMCsMeS04，1MgCl2,10CsCl，5EGTA,10HEPES,pH7.4;或135mMCsCl，2MgCl2,3MgATP，2Na2ATP,1Na2GTP，5EGTA，IOHEPES，pH7.4。在將移液管頭插入浴中時，記錄串聯(lián)電阻(可接受范圍是1-4兆歐姆)。移液管和浴溶液之間的接合電位在放大器上^皮設零。細胞隨后被貼，貼破裂，和，在補償串聯(lián)電阻(>=80%)之后，施加電壓程序，同時記錄整個細胞Ca"流響應。電壓程序(1)-80mV保持電勢每20秒脈沖至-20mV保持40msec持續(xù)時間；藥物在抑制以通道為媒介的流動中的有效性直接通過測量電壓從-80mV變化至-20mV所引起的峰流幅度的下降而確定；(2)-100mV保持電勢每15秒脈沖至-20mV保持40msec持續(xù)時間；藥物在抑制以通道為媒介的流動中的有效性直接通過測量電勢從-100mV變化至-30mV所引起的峰流幅度的下降而確定。在兩種保持電勢下的阻斷差異用于確定藥物在細胞的靜態(tài)電勢水平所引起的不同滅活水平下的作用。在得到對照基線鈣流之后，洗滌包含遞增濃度的試驗化合物的細胞外溶液。一旦達到在給定化合物濃度下的穩(wěn)定態(tài)抑制，施加較高濃度的化合物。將在去極化至-20mV的步驟過程中峰值相對于對照Ca2+i的％抑制與化合物濃度繪制曲線?？捎糜诒景l(fā)明的化合物的內(nèi)在T-型鈣通道拮抗劑活性通過這些分片斤而確定。尤其是，以下實施例的化合物在前述分析中具有拮抗T-型鈣通道的活性，一般ICso低于約10pM。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在前述分析中具有拮抗T-型4丐通道的活性，其中IC5o低于約liuM。這種結(jié)果表明了這些化合物用作T-型釣通道活性拮抗劑的內(nèi)在活性。相對于現(xiàn)有技術(shù)中公開的其他哌咬基化合物，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了預料不到的性質(zhì)，例如相對于其他受體和/或離子通道具有提高的選擇性。已表明T-型鈣通道涉及多種生物功能。這提示出這些受體在人或其它物種的各種疾病過程中的重要作用。本發(fā)明化合物可用于治療、預防、改善、控制或減少各種與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)病學和精神病病癥的危險，包括一種或多種以下癥狀或疾病運動病癥，包4舌運動不能和動力學-剛性綜合癥(包括帕金森氏疾病，藥物誘導的帕金森病，腦炎后帕金森病，漸進性核上麻痹，多個體系萎縮癥，皮質(zhì)基退化，帕金森病-ALS癡呆配合物和基底神經(jīng)節(jié)鈣化)，慢性疲勞綜合癥，疲勞，包括帕金森氏疲勞，多發(fā)性硬化疲勞，睡眠病癥或近晝夜節(jié)律病癥所引起的疲勞，藥物誘導的帕金森病(如神經(jīng)誘導的帕金森病，神經(jīng)p惡性綜合癥，神經(jīng)誘導的急性張力障礙，神經(jīng)誘導的急性靜坐不能，神經(jīng)誘導的遲發(fā)運動障礙和藥物誘導的體位震顫)，GillesdeIaTourette's綜合癥，癲癇病癥，癲癇癥，和運動障礙[包括震顫(如靜止震顫，原發(fā)性震顫，體位震顫和意向性震顫)，舞蹈病(如Sydenham's舞蹈病，亨廷頓氏舞蹈病，良性遺傳舞蹈病，神經(jīng)棘紅細胞癥，癥候性舞蹈病，藥物誘導的舞蹈病和偏身顫搐)，肌陣攣(包括一般性肌陣攣和病灶肌陣攣)，痙攣(包括簡單的痙攣，配合物痙攣和癥候性痙攣)，多動腿綜合癥和張力障礙(包括一般性張力障礙如張力障礙，藥物誘導的張力障礙，癥候性張力障礙和突發(fā)性張力障礙，和病灶張力障礙如眼瞼痙攣，口下頜張力障礙，間歇性發(fā)聲困難，間歇性斜頸，軸張力障礙，張力障礙書寫痙攣和偏癱張力障礙)；心臟疾病，異常心節(jié)律和心律失常，心肌梗塞，充血心臟衰竭，冠狀心疾病，突然死亡，中風，性和再產(chǎn)物功能障礙，如損害生育力，不育癥，其中異常振蕩活性在大腦中出現(xiàn)疾病或病癥，包括抑郁，偏頭風，神經(jīng)病疼痛，帕金森氏疾病，升青神病和精神分裂癥，以及其中存在尤其通過丘腦的活性的異常結(jié)合的疾病或病癥；增加認知功能；增加記憶；增加的記憶保留；增加的訓練性能；增加的免疫響應；增加的免疫功能；熱潮紅；夜汗；延長生活期限；精神分裂癥；通過神經(jīng)體系所施加的興奮/松弛節(jié)律如心臟節(jié)律而控制的肌肉有關(guān)的病癥和心血管體系的其它病癥；涉及細胞增生的癥狀如血管舒張或血管限制和血壓；癌；心臟節(jié)律不齊；高血壓；充血心臟衰竭；生殖/尿體系的癥狀；性功能和生育力病癥；腎功能的適當；對麻醉藥的響應率；睡眠病癥，睡眠障礙，包括增加睡眠質(zhì)量，^提高睡眠質(zhì)量，增加睡眠效率，增加睡眠養(yǎng)護；增加通過將患者睡眠的時間除以患者嘗試入睡的時間而計算出的值；提高睡眠引發(fā)；降低睡眠潛伏期或起點(入睡所需的時間)；降低入睡困難；增加睡眠持續(xù)性；降低在睡眠過程中喚醒的次數(shù)；降低在睡眠過程中的間斷覺醒；降低夜間激動；降低在起始入睡之后覺醒所需的時間；增加睡眠總量；降低睡眠破裂；改變REM睡眠會合的定時，頻率或持續(xù)時間；改變慢波(即3或4段)睡眠會合的定時，頻率或持續(xù)時間；增加2段睡眠的量和百分數(shù)；促進慢波睡眠；增加在睡眠過程中的EEG-5活性；增加早在睡眠周期中的A睡眠的量，增加睡眠周期晚期的REM睡眠；降低夜間激動，尤其清早喚醒；增加白天警覺；減少白天瞌睡；治療或減少過量白天睡眠；增加睡眠強度的滿意度；增加睡眠養(yǎng)護；自發(fā)失眠；睡眠問題；失眠，睡眠過度，自發(fā)睡眠過度，重復能力睡眠過度，本征睡眠過度，嗜眠發(fā)作，中斷睡眠，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，失眠，夜間肌陣攣，REM睡眠中斷，噴射延遲，移位工人的睡眠障礙，睡眠障礙，夜晚恐懼，與抑郁有關(guān)的失眠，感情/心情病癥，阿耳茨海默氏疾病或認知損害，以及睡眠4于走和遺尿，和伴隨衰老的睡眠病癥；阿耳茨海默氏sundowning;與生理節(jié)奏節(jié)律有關(guān)的癥狀以及與穿越時區(qū)和與旋轉(zhuǎn)移位工作程序有關(guān)的精神和物理病癥，由于藥物造成作為副作用的REM睡眠減少的癥狀；纖維肌痛；表現(xiàn)為與睡眠過程中呼吸障礙有關(guān)的非促恢復睡眠和肌肉疼痛或睡眠窒息的綜合癥；由睡眠質(zhì)量下降造成的癥狀；心情病癥，如抑郁或更多尤其抑郁病癥，例如，單個偶發(fā)或復發(fā)主要抑郁病癥和精神抑郁病癥，或雙極病癥，例如，雙極I病癥，雙極II病癥和循環(huán)性精神病病癥，由于一般醫(yī)學癥狀造成的心情病癥，和物質(zhì)誘導的心情病癥；焦慮病癥，包括急性壓迫病癥，廣場恐怖，一^:化焦慮病癥，強迫性-強制病癥，恐慌發(fā)作，恐慌病癥，創(chuàng)后壓迫病癥，分離焦慮病癥，社交恐懼，特定恐懼，物質(zhì)誘導的焦慮病癥和由于一般醫(yī)學癥狀造成的焦慮；在心臟旁路外科和移植，中風，缺血性中風，小腦局部缺血，脊柱索創(chuàng)傷，頭創(chuàng)傷，產(chǎn)期缺氧，心臟停止，低血糖癥神經(jīng)元損害；亨廷頓氏舞蹈病之后的急性神經(jīng)病學和精神病病癥如小腦欠缺；肌萎縮性側(cè)索硬化；多發(fā)性硬化；眼鏡損害；視網(wǎng)膜病；認知病癥；自發(fā)和藥物誘導的帕金森氏疾??；與肌肉痙攣性有關(guān)的肌肉痙攣和病癥，包括震顫，癲癇癥，驚厥；認知病癥包括癡呆(與阿耳茨海默氏疾病，局部缺血，創(chuàng)傷，血管問題或中風，HIV疾病，帕金森氏疾病，亨廷頓氏舞蹈病，Pick's疾病，Creutzfeldt-Jacob疾病，產(chǎn)期在夫氧，其它的一般醫(yī)學癥狀或物質(zhì)濫用有關(guān))；譫妄，健忘病癥或年齡相關(guān)的認知下降；精神分裂癥或精神病包括精神分裂癥(偏執(zhí)狂，無組織，緊張癥或無差別)，精神分裂癥病癥，分裂情感性精神病病癥，妄想病癥，簡短精神病病癥，共享精神病病癥，由于一般醫(yī)學癥狀造成的精神病病癥和物質(zhì)資導的精神病病癥；物質(zhì)有關(guān)的病癥和上癮行為(包括物質(zhì)誘導的譫妄，持續(xù)癡呆，持續(xù)健忘病癥，精神病病癥或焦慮病癥；耐量，對包括醇，苯丙胺，大麻，可卡因，迷幻劑，吸入劑，尼古丁，類阿片，苯環(huán)利定，鎮(zhèn)靜劑，安眠劑或抗焦慮藥的物質(zhì)的依賴性或戒除)；注意力欠缺/機能亢進病癥(ADHD);進行病癥；偏頭風(包括偏頭風頭痛)；尿失禁；物質(zhì)耐受，物質(zhì)戒除(包括，物質(zhì)如鴉片劑，尼古丁，煙草產(chǎn)物，酒精，苯并地西泮，可卡因，鎮(zhèn)靜劑，安眠劑等)；精神??；精神分裂癥；焦慮(包括一般化焦慮病癥，恐慌病癥，和強迫性強制病癥)；心情病癥(包括抑郁，躁狂，雙纟及病癥)；三叉神經(jīng)痛；聽覺損失；耳鳴；神經(jīng)元損害包括眼鏡損害；視網(wǎng)膜病；眼的黃斑變性；嘔吐；大腦水腫；疼痛，包括急性和慢性疼痛態(tài)，苛刻疼痛，頑固疼痛，炎癥疼痛，神經(jīng)病疼痛，創(chuàng)后疼痛，骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)，反復運動疼痛，牙科疼痛，癌疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉損傷，纖維肌痛)，牙周炎疼痛(一般外科，婦科)，慢性疼痛，神經(jīng)病疼痛，創(chuàng)后疼痛，三叉神經(jīng)痛，偏頭風和偏頭風頭痛。因此，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案提供針對所需的哺乳動物患者用于治療，控制，改善或減少癲癇癥，包括失神癲癇癥的危險；治療或控制帕金森氏疾??；治療原發(fā)性震顫；治療或控制疼痛，包括神經(jīng)病疼痛；增加質(zhì)量睡眠；增加睡眠養(yǎng)護；增加REM睡眠；增加慢波睡眠；降低睡眠圖案石皮裂；治療失眠；增加"i人知；增加記憶保留；治療或控制抑郁；治療或控制精神病；或治療、控制、改善或減少精神分裂癥危險的方法，包括將治療有效量本發(fā)明化合物向患者給藥。本發(fā)明化合物進一步可用于預防、治療、控制、改善或減少本文所述疾病、病癥和癥一犬的危險性的方法?；钚猿煞衷诒景l(fā)明組合物中的劑量可變化，但活性成分的量必須使得得到合適的劑型?；钚猿煞挚砂凑仗峁┳罴阉幬镄ЯΦ膭┝拷o藥至需要這種治療的患者(動物和人)。所選劑量取決于所需治療作用，給藥途徑和治療的持續(xù)時間。劑量因病人不同而變化，取決于疾病的性質(zhì)和嚴重性，病人體重，病人隨后所采用的特殊飲食，共存藥物，和本領域熟練技術(shù)人員所認定的其它因素。一般，每日0.0001至10mg/kg體重的劑量水平被給藥至患者，如，人和年長的人，以得到T-型鉤通道的有效的拮抗作用。劑量范圍一般是約O.Smg至1.0g/患者/天，可在單個或多個劑量給藥。優(yōu)選，劑量范圍是約0.5mg至500mg/患者/天；更優(yōu)選約0.5mg至200mg/患者/天；和甚至更優(yōu)選約5mg至50mg/患者/天。本發(fā)明的藥物組合物可以包含約0.5mg至500mg活性成分；更優(yōu)選包含約1mg至250mg活性成分的固體制劑提供。藥物組合物優(yōu)選以包含約1rtig、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體制劑提供。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以包含1.0至1000毫克活性成分，尤其l、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片劑形式提供，根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)所要治療的病人的劑量。該化合物可按照1至4次/天，優(yōu)選一次或兩次/天的服法給藥。本發(fā)明化合物可與一種或多種其它藥物相結(jié)合用于治療，預防，控制，改善，或減少可應用本發(fā)明化合物或其它藥物的疾病或癥狀的危險，其中藥物在一起的這種組合比單獨的藥物更安全和更有效。這些其它藥物可通過常用于此的路徑和量與本發(fā)明化合物同時或順序地給藥。如果本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時使用，包含這些其它藥物和本發(fā)明化合物的單元劑型的藥物組合物是優(yōu)選的。但組合治療也可包括其中本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物按照不同的重疊程序給藥的治療。另外預期，如果與一種或多種其它活性成分結(jié)合使用，本發(fā)明化合物和其它活性成分可以低于分別單獨使用時的劑量使用。因此，本發(fā)明藥物組合物包括包含一種或多種其它活性成分的那些，除了本發(fā)明化合物。以上組合包括本發(fā)明化合物不僅與一種其它活性化合物，而且與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣，本發(fā)明化合物可與用于預防、治療、控制、改善或減少可應用本發(fā)明化合物的疾病或癥狀的危險的其它藥物結(jié)合使用。這些其它藥物可通過常用于此的路徑和量與本發(fā)明化合物同時或順序地給藥。如果本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時4吏用，包含這些其它藥物以及本發(fā)明化合物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明藥物組合物包括，除了含有本發(fā)明化合物以外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可變化且取決于每一成分的有效劑量。一般使用每一成分的有效劑量。因此，例如，如果本發(fā)明化合物與另一試劑相結(jié)合，本發(fā)明化合物與其它試劑的重量比一般是約1000:1至約1:1000,優(yōu)選約200:1至約1:200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的組合一般也在前述范圍內(nèi)，但在每一情況下，應該使用每一活性成分的有效劑量。在這些組合中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可單獨或結(jié)合給藥。另外，一種成分的給藥可在其它試劑的給藥之前，同時或之后。本發(fā)明化合物可與抗癲癇劑如卡馬西平，氯硝西泮，丙戊酸，乙琥胺，非爾氨酯，磷苯妥英，加巴噴丁，拉莫三。秦，左旋乙拉西坦，勞拉西泮，咪達唑侖，奧卡西平，苯巴比妥，苯妥英，樸米酮，遙加賓，托吡酯，丙戊酸鈉，氨己烯酸或唑尼沙胺結(jié)合使用。在另一實施方案中，該主題化合物可與醋奮乃靜，阿侖替莫，苯海索，淡隱亭，比哌立登，氯丙喚，氯普噻噸，氯氮平，地西泮，非諾多泮，氟奮乃靜，氟哌梵醇，左旋多巴，左旋多巴與千絲肼，左旋多巴與卡比多巴，麥角乙脲，洛沙平，美索達嗪，嗎茚酮，那高利特，奧氮平，培高利特，奮乃靜，匹莫齊特，普拉克索，利培酮，舒必利，丁苯那溱，苯海索，硫代利達溱，替沃噻噸，三氟培拉溱或丙戊酸結(jié)合使用。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與左旋多巴(有或沒有選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或千絲肼)，抗膽堿能如比哌立登(視需要作為其鹽酸鹽或乳酸鹽)和苯海索(苯海索)鹽酸鹽，COMT抑制劑如恩他卡朋，MOA-B抑制劑，抗氧化劑，A2a腺苷受體拮抗劑，膽堿能激動劑，5-羥色胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑如阿侖替莫，溴隱亭，非諾多泮，麥角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索結(jié)合使用?？梢岳斫?，多巴胺激動劑可以是可藥用鹽，例如，阿侖替莫氫溴化物，溴隱亭甲磺酸鹽，非諾多泮曱磺酸鹽，那高利特鹽酸鹽和培高利特曱磺酸鹽的形式。麥角乙脲和派拉米蘇通常以非鹽形式使用。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與選自吩p塞口秦，硫代咕噸，雜環(huán)二苯氮雜環(huán)庚烷，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和巧l咮酮類神經(jīng)劑的化合物結(jié)合使用。合適的吩噻漆的例子包括氯丙。秦，美索達,，硫代利達溱，醋奮乃靜，氟奮乃靜，奮乃靜和三氟培拉。秦。合適的硫代咕噸的例子包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯氮雜環(huán)庚烷的一個例子是氯氮平。丁酰苯的一個例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一個例子是匹莫齊特。吲哚酮的一個例子是嗎茚酮。其它神經(jīng)劑包括洛沙平，舒必利和利培酮?？梢岳斫猓绻c該主題化合物結(jié)合使用，神經(jīng)劑可以是可藥用鹽，例如，氯丙。秦鹽酸鹽，美索達。秦曱磺酸鹽，硫代利達溱鹽酸鹽，醋奮乃靜馬來酸酯，氟奮乃靜鹽酸鹽，氟吩口秦乙酸鹽，氟奮乃靜葵酸鹽，三氟培拉。秦鹽酸鹽，替沃噻噸鹽酸鹽，氟哌啶醇葵酸鹽，洛沙平琥珀酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽的形式。奮乃靜，氯普噻噸，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與鴉片劑激動劑，脂氧酶抑制劑，如5-脂氧酶抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑，如白介素-l抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成的抑制劑，非甾族抗炎癥劑，或細胞活素-抑制性抗炎癥劑，例如與化合物如對乙酰氨基酚，阿司匹林，共二烯，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，甾族止痛藥，蘇芬太尼，sunlindac,替尼達普，和類似物結(jié)合使用。類似地，該主題化合物可與止痛藥；增效劑如咖啡因，H2-拮抗劑，西甲；圭油，鋁或氫氧化鎂；減充血劑如去氧腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，ephinephrine，萘甲唾.林，賽洛哇啉，丙己君，或左i走-脫氧-麻黃石咸；抗咳嗽劑如可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴托維林，或右甲嗎喃；利尿藥；和鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺一起給藥。在另一實施方案中，該主題化合物可與L-型4丐通道拮抗劑，如氨氯地平結(jié)合使用。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與本領域已知的至可用于增加睡眠質(zhì)量和防止和治療睡眠病癥和睡眠障礙的化合物一起給藥，包括如，鎮(zhèn)靜劑，安眠劑，抗焦慮藥，抗精神病，抗焦慮劑，抗組胺，苯并地西泮，巴比妥類藥，環(huán)吡咯酮，GABA激動劑，5HT-2拮抗劑(包括5HT-2A拮抗劑和5HT-2A/2C拮抗劑)，組胺拮抗劑(包括組胺H3拮抗劑)，組胺H3反激動劑，咪唑并吡啶，弱安定藥，褪黑激素激動劑和拮抗劑，褪黑激素能劑，其它阿立新拮抗劑，阿立新激動劑，運動前激動劑和拮抗劑，吡唑并嘧咬，其它T-型鉤通道拮抗劑，三唑吡。定，和類似物，如阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、阿米替4木、異戊巴比妥、阿莫沙平、armodafinil、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替哇侖、安非他酮、丁螺;菱酮、布巴比妥、布他比妥、capromorelin、卡普脲、卡波氯醛、三氯乙醛甜菜堿、水合氯醛、利眠寧、氯米帕明、氯硝西泮、氯艱會酮、氯氮翁、氯乙雙酯、氯氮平、conazepam、環(huán)丙西泮、地昔帕明、代克拉莫、地西泮、氯醛比林、丙戊酸、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、eplivanserin、艾司唑侖、佐匹克隆、乙氯維諾、依托咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、力口-皮沙、朵、才各魯米凈爭、p合4立西；半、羥口秦、ibutamoren、丙口米。秦、indiplon、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、馬普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、曱丙氨酯、曱喹酮、甲乙哌酮、咪達氟、咪達唑侖、modafmil、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧沙西泮、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙。秦、丙泊酚、普羅替林、夸西泮、ramelteon、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、TAK-375、替馬西泮、硫代利達溱、p塞加賓、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三曱酰胺、三氯福司、三氟培^立p秦、曲美扭/秦、三丙米。秦、烏達西洋、文拉法辛、扎來普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦和其鹽及其組合等，或本發(fā)明化合物可在使用物理方法如使用光治療或電刺激的同時給藥。用，包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑(包括叔胺三環(huán)和仲胺三環(huán)類)，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，單胺氧化酶抑制劑(MAOI),單胺氧化酶(RIMA)的可逆抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI),促腎皮素釋放因子(CRF)拮抗劑，ot-腎上腺受體拮抗劑，神經(jīng)激肽-l受體拮抗劑，不正常抗抑郁劑，苯并地西泮，5-HT仏激動劑或拮抗劑，尤其5-HT仏部分激動劑，和促腎皮素釋放因子(CRF)拮抗劑。特定試劑包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米。秦和三丙米溱；阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林；氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼，苯乙肼，反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺文^立法辛；aprepitant;安非他酮，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和維洛沙秦；阿普峻侖，利眠寧，氯賄西泮，chlorazepate,地西泮，哈拉西泮，勞拉西泮，奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環(huán)酮，氟辛克生，吉噥隆和伊沙匹隆，和可藥用其鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與抗阿耳茨海默氏劑；(3-分泌酶抑制劑；y-分泌酶抑制劑；生長激素促分泌劑；重組生長激素；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID's(包括布洛芬)；維生素E;抗淀粉樣蛋白抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反激動劑；抗生素如多西環(huán)素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如美金剛；膽堿酯酶抑制劑如加蘭他敏，雷司替明，多奈哌齊，和他克林；生長激素促分泌劑如ibutamoren，ibutamoren甲石黃酸鹽，和capromorelin;組胺H3甘吉抗劑；AMPA激動劑；PDEIV抑制劑；GABAA反激動劑；或神經(jīng)元煙堿激動劑結(jié)合使用。本發(fā)明化合物可通過口服，不經(jīng)腸道(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或才直入)，通過吸入噴霧，經(jīng)鼻，經(jīng)陰道，經(jīng)直腸，舌下或局部給藥路徑而給藥和可單獨或在一起被配制成包含適用于每一給藥路徑的常規(guī)非毒性可藥用載體，助劑和賦形劑的合適的劑量單位制劑。除了治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等，本發(fā)明化合物有效地用于人。用于給藥本發(fā)明化合物的藥物組合物可適宜地表現(xiàn)為單位劑型和可通過藥學領域熟知的任何方法制備。所有的方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種附加成分的載體相混合的步驟。一般來說，藥物組合物通過均勻和緊密使活性成分與液體載體或細分固體載體或兩者相結(jié)合，并隨后，如果需要，將產(chǎn)物成型為所需配方而制備。在藥物組合物中，活性目標化合物具有足夠的含量以針對疾病的過程或癥狀產(chǎn)生所需作用。本文所用的術(shù)語"組合物，，意味著包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合而得到的任何產(chǎn)物。設計用于口服使用的藥物組合物可根據(jù)本領域已知用于制造藥物組合物的任何方法而制成且這些組合物可包含一種或多種選自增舌甘劑，香味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥物雅致的和可口的制劑。片劑包含與適用于制造片劑的非毒性可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸釣，碳酸鈉，乳糖，磷酸4丐或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，谷類淀粉，或藻酸；結(jié)合劑，例如淀粉，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未涂覆的或它們可通過已知的技術(shù)涂覆以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，這樣提供較長時間的持續(xù)作用。用于口服使用的組合物也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸4丐，磷酸釣或白陶土混合的硬明膠膠嚢，或作為其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油，液狀石蠟，或橄欖油混合的軟明膠膠嚢出現(xiàn)。含水懸浮液包含與適用于制造含水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。油狀懸浮液可通過將活性成分懸浮在合適的油中而配制。也可采用水包油乳液。適用于通過加入水而制備含水懸浮液的可分散的粉末和粒劑提供與分散或潤濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。本化合物的藥物組合物可以是無菌可注射含水或油狀懸浮液的形式。本發(fā)明化合物也可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。對于局部使用，可使用包含本發(fā)明化合物的霜劑，膏劑，凝膠劑，溶液或懸浮液等。本發(fā)明化合物也可配制成用于吸入給藥。本發(fā)明化合物也可通過方法本領域已知的通過透皮貼劑而給藥。下面的反應方案和實施例中舉例說明了用于制備本發(fā)明化合物的幾種方法。原料是依據(jù)本領域中已知的方法制得或者如本文所示制得。在本文中使用下列縮寫Me:曱基；Et:乙基；t-Bu:叔丁基；Ar:芳基；Ph:苯基；Bn:千基；Ac:乙酰基；THF:四氬呋喃；DMSO:二曱亞砜；EDC:N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺；Boc:叔丁氧基羰基；Et3N:三乙胺；DCM:二氯曱烷；DCE:二氯乙烷；BSA:牛血清白蛋白；TFA:三氟乙酸；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；SOCl2:亞硫酰氯；CDI:羰基二咪唑；rt:室溫；HPLC:高效液相色語。本發(fā)明化合物可以以多種方式制得。反應方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將可兩購獲得的4-哌啶曱酸乙酯(l-l)用二碳酸二叔丁酯處理，獲得氨基曱酸叔丁酯1-2。通過依次與二異丙基氨基鋰和N-氟苯磺酰亞胺反應來進行氟化，獲得l-3。在甲醇中用氨將乙酯進行氨解，獲得l-4，將1-4用三氟乙酸酐脫水，獲得腈1-5。進行氫化，獲得了a-未取代的胺1-6?；蛘?，加入有機金屬試劑，然后還原，獲得a-單取代的胺1-6。類似地,用有機鈰對腈1-5進行雙加成，獲得a-二取代的胺1-6。進行酰胺偶聯(lián),獲得1-7,通過用HC1處理將其轉(zhuǎn)化成仲胺l-8。用醛或酮進行還原胺化，獲得本發(fā)明化合物1-9?；蛘撸砂凑辗磻桨?中描繪的一般方法制得其中R尸R2HH的本發(fā)明化合物。反應方衆(zhòng)2OHp-TsCIOTs鄰苯二曱酰f亞氨基鉀按照類似于Vacher，等人在J.Med.Chem.1999,42，1648-1660中描述的方法，由可商購獲得的l-BOC-4-哌啶酮在兩個步驟中制得醇2-1。用p-TsCl將其轉(zhuǎn)化成磺酸酯2-2，通過與鄰苯二曱酰亞氨基鉀一起加熱來置換磺酸酯，獲得2-3。通過在乙醇胺中加熱來將伯胺2-4脫保護。進行酰胺偶聯(lián)，獲得2-5,通過用HC1處理，然后用醛或酮進行還原胺化，將其轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物2-6。在一些情況下，最終產(chǎn)物可通過例如處理取代基而被進一步修飾。這些處理可包括但不限于本領域技術(shù)人員一般已知的還原、氧化、烷基化、?；退夥磻?。在某些情況下，可以改變進行前述反應方案的順序以促進反應或避免不需要的反應產(chǎn)物。提供以下實施例，這樣本發(fā)明可得到更充分理解。這些實施例僅是舉例說明性的，而不應被理解為以任何方式限定本發(fā)明。乙醇胺力口熱1.HCI2.MP-BH(OAc)30R人5人PS"友二亞胺,HOBt3o人o5acoN-B買施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>4-氟-4-((甲苯磺酰氧基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯(3-2)向3-1(4.55g，19.5mmol)在20mL吡咬內(nèi)的(TC混合物中加入對甲苯磺酰氯(4.09g,21.5mmo1)。加入后，讓該反應溫熱至室溫，并攪拌4小時。然后將該反應倒入H2O(100mL)內(nèi)，并用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮。將吡啶用庚烷(4x)共沸除去，獲得了6.78g(90。/。)桃橙色油狀物。!HNMR(CDC13,300MHz):7.77(d,J-8.4取2印，7.34(d,/=8.4Hz,2H)，3.91(br,2H)，3,01(m,2H),2.42(s,3H)，1.79(m,2H),1.53(m，4H)'1.43(s,9H);MS(電噴霧)w/z3331(M-f-Bu+H).4-((l,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)甲基)-4-氟哌啶-l-曱酸叔丁酯(3-3)向3-2(6.78g,17.5mmol)在70mLDMF內(nèi)的溶液中加入鄰苯二甲酰亞氨基鉀(4.21g,22.7mmo1)，并且將該混合物在150。C加熱2.5小時。讓該混合物冷卻至室溫，倒入H20(150mL)內(nèi)，并且用EtOAc(3x150mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用MgS04千燥，過濾，并真空濃縮，獲得了11.0g3-3的粗產(chǎn)物，為褐色固體。'HNMR(CDC13,300MHz):7.85(d<l,/=5.4,3.0Hz,2H)'7.76(dd,5.4，3.0取2H),3.96(br,2H)'3.04(m，2H),.70(m,6H),1.43(s,9H);MS(電噴霧)m々385.2(M+Na),347.3(M-Me+H).4_(氨基甲基)_4_氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-4)將3-3(11.0g)和25mL乙醇胺的混合物在60。C攪拌1小時。然后讓該反應冷卻至室溫，倒入水水(IOOmL)內(nèi)，并且用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了5.82g3-4的粗產(chǎn)物，為粘稠的琥珀色油狀物。(CDC13,300MHz):3.94(br,2H)'3.08(m，2H)，1.85(m,2H),1.51(m,4H),1.44(s，9H);MS(電噴霧)218.2(M-Me+H),177.2(M-/-Bu+H).4-氟-4-((3-氟-5-(三氟曱基)苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(3-5)將l-羥基苯并三唑(0.973g,7.2mmol)和3-氟-S-(三氟甲基)苯曱酸(1.25g,6.0mmol)懸浮在30mL無水CH2Cl2中。加入二丙基乙胺(2.1mL,12.0mmol),所有化合物都溶解。將胺3-4(1.39g,6.0mmol)加到30mL無水CH2Cl2內(nèi)。然后加入PS-碳二亞胺樹脂(7.5g,12.0mmol),并且將該混合物劇烈攪拌過夜。加入MP-碳酸酯樹脂(4.0g，12.0mmo1),再攪拌3小時。然后將該反應過濾以除去樹脂，并真空濃縮。把40gSi02柱在0-50。/。EtOAc/己烷中運轉(zhuǎn)，獲得了902mg3-5(36%，3個步驟)，為粘稠黃色油狀物。力NMR(CDC13,300MHz):7.84(s,1H),7.73(d,8.4取1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H)'3.92(br,2H)，3.65(m,2H)，3.10(m,2H)，1.68(m,4H),1.43(s,9H);MS(電噴霧):m/z445.2(M+Na),367.1(M-1^-((1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲酰胺(3-6)將氨基曱酸酯3-5(0.835g,1.98mmol)溶解在7mL無水CH2C12中。加入4NHCl/二氧雜環(huán)己烷(7.9mL,31.6mmol)，將該混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，獲得了淺黃色固體。把固體溶解在含有少量MeOH的15mL無水CH2C12中以幫助溶解。加入3,3-二曱基丁醛(0.273mL，2.18mmol)，然后加入MP-三乙酰氧基硼氫化物(1.83g,4.95mmol),將該反應劇烈攪拌過夜。過濾該混合物以除去樹脂，并真空濃縮。將12gSi02柱在0-20%MeOH/CH2Cl2中運轉(zhuǎn)，獲得了3-6,為淺黃色油狀物。通過用2NHCl/Et20(2mL)處理將叔胺3-6轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并且在氮氣流下除去溶劑，獲得了356mg(兩步的產(chǎn)率為41%)3-6*HC1，為細白色粉末。力NMR(CDC13,300MHz):7.98(s,1H),7.88(d,</=8.7Ha1H)，7.44(d，J=8.7Hz,1H),3.74(m,2H),3.48(m，2H)，2.99(m，4H),2.76(m,2H)，2.10(m，2H)，1.78(m，2H)，0.98(s，9H);MS(電噴霧):w/z407.2(M+H).實施例24-氨基曱酰基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-2)將商購獲得的酯4-1(0.275g，1.0mmol)用2MNHs在MeOH中的溶液處理。讓該混合物在室溫攪拌24小時。真空除去所有溶劑。酰胺4-2粗產(chǎn)物直接使用。tHNMR(CDC3，300MHz):6.44(br,2H),4,01(br,2H),2.98(br,2H)，2,05(m，2H)，1.77(m,2H),1.4〗(s,9H);MS(電噴霧)m/z232.1(M-Me+H),19U(M-f-Bu+H).4-氰基_4_氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4_3)向4-2(0.246g粗產(chǎn)物，1.0mmol)在1mL吡^定和1mL無水CH2C12內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸酐(0.525g,0.35mL,2.5mmol)。20分鐘后，采用正庚烷共沸(3x)真空除去所有溶劑，以除去所有殘余的吡咬。把殘余物在Et20與H20之間分配，用飽和碳酸氪鈉水溶液洗滌，用MgS04干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了0.280g粗產(chǎn)物，為黃橙色油狀物，該油狀物固化。將12gSi02柱在0-50。/oEtOAc/己烷中運轉(zhuǎn)，獲得了174mg腈4-3(兩個步驟的產(chǎn)率為76%),為白色固體。"HNMR(CDCl3,300MHz):3.58(m,4H)，2.11(m,4H)，1.44(s,9H);MS(電噴霧)//z2I4.I(M-Me+H),173.1(M小Bu+H).4-(氨基曱基)-4-氟。底。定-1-甲酸^又丁酯(4-4)向4-3(8.83g,38.7mmol)在75mL無水THF內(nèi)的(TC溶液中用30分鐘加入1M硼烷在THF中的溶液(155mL,155mmol)。30分鐘后，將該冷反應用EtOH(200mL)緩慢地中止反應，并且真空除去所有溶劑。把殘余物置于飽和NH4C1水溶液/EtOAc(150mL)中，用EtOAc(3x150mL)萃取。將有機層用1NNaOH水溶液、鹽水洗滌，用MgS04千燥，過濾，并真空濃縮，獲得了4-4的粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。胺4-4粗產(chǎn)物直接使用。'HNMR(CDC13>300MHz):3.S4(br,2H),3.08(m,2H),1.85(m,2H),1.51(m,4H)，1.44(s,9H);MS(電噴霧),W218.2(M-Me+H),177.2(M-幽+H).4-((3,5-二氯苯曱酰氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-5)將1-羥基苯并三唑(6.27g，46.4mmol)和3,5-二氯苯甲酸(8.13g，42.6mmol)懸浮在210mL無水CH2C12中。加入二異丙基乙胺(13.5mL，77.4mmo1)，所有化合物都溶解。將胺4-4(10.4g粗產(chǎn)物，38.7mmol)加到210mL無水CH2C12中。然后加入PS-碳二亞胺樹脂(59.5g,77.4mmol)，將該混合物攪拌14小時。加入MP-碳酸酯樹脂(41.8g，120mmol)，再攪拌3小時。把該反應過濾以除去樹脂，并真空濃縮，獲得了22.2g4_5的粗產(chǎn)物，為粘稠黃色油狀物。酰胺4-5粗產(chǎn)物直接使用。'HNMR(CDC13,300MHz):7.94(d,/=1.8取1H),7.66(d^=1.8取2H)'6.44(brt'1H),3.93(br,2H),3.65(br,2H),3.12(brt2H),1.83(brt,2H),1.67(m,2H)，1.46(s,9H);MS(電噴霧)w^z427.1(M+Na)'349.1(M-,-Bu+H).3，5-二氯-1((1-((2,2-二曱基-四氫-211-吡喃-4-基)曱基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯曱酰胺(4-6)將氨基甲酸酯4-5(22.2gcrude,38.7mmol)溶解在155mL無水CH2Cl2中，加入4NHCl/二氧雜環(huán)己烷(155mL,620mmol)，將該混合物攪拌2小時。真空除去所有溶劑，獲得了23.5g黃色泡沫狀物，將其溶解在300mL無水CH2C12中。把2,2-二甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲醛(6.05g,42.6mmol)(購自ShanghaiChempartnerCo.,LTD.由2，2-二曱基-四氬吡喃-4-酮(參見Liljebris等人.B歸rg.Med.Chem.2002,10,3197-3212)通過Wittig同系化并且將使得曱基烯醇醚用甲酸水解來制得}加到100mLCH2Cl2中。將少量MeOH加到反應中以促進溶解。然后加入MP-三乙酰氧基硼氫化物(50g，116mmo1),把該反應攪拌14小時。將該混合物過濾以除去樹脂，并真空濃縮，獲得了31.0g4-6的粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。在ChiralPakAD柱上，通過用含有0.1%TFA的5-25%EtOH/己烷梯度洗脫來分離對映體。將叔胺(+)-4-6和(-)-4-6單獨用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)處理，用CH2C12(3x75mL)萃取。通過用2NHCl/Et20(5mL)處理將游離堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，真空除去所有溶劑。獲得了5.15g較快洗脫下來的對映體，(+)-4-6，和4.37g較慢洗脫下來的對映體，(-)-4-6，為細褐色粉末。通過四個步驟由4-3獲得(-)-4-6的鹽酸鹽的產(chǎn)率為48%。NMR(CDCI3,300MHz):7.83(s'2H),7.45(s,1H),3.70(m，3H),3.51(m,2H),3.04(m,2H),2.83(m,3H),2.32(br,3H),2.10(m，2H),1.95(br，1H)，1.76(br，1H),1.52(d，J=6.0取1H),1.43(d,J"-6.0Hz，l印，1.22(apps,6H);MS(HR電噴霧)"z/z431.1161(M+H).3-氯-N-Ul-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜5-甲氧基苯曱酰胺在室溫向4-(氨基曱基)-4-氟-哌啶-l-曱酸千酯(Claiborne，C.F.;Butcher,J.W.Claremon，D.A.;Libby，B.E.;Claremon,D.A.;Liverton，N.J.;Munson，P.M.;Nguyen,K.T.;Phillips,B.;Thompson,W.;McCauley,J.A.,PCT國際申請WO2002068409(2002))(2.2g,8.1mmol)在CH2C12(20mL)內(nèi)的溶液中加入3-氯-5-曱氧基苯曱酸(1.7g,9.0mmol)、HOAt(1.3g,9.8mmol)和EDC(1.9g,9.8mmol)。將使得混合物在室溫攪拌2小時。LC-MS表明反應完全。將該反應化合物用水(20mL)稀釋，分離出兩層。將水層用CH2Cl2萃取兩次(每次20mL)。把合并的有機層干燥(Na2S04),過濾并將濾液濃縮。把殘余粗產(chǎn)物溶解在實施例3CH2C12(10mL)中，然后向該混合物中加入HBr在AcOH中的溶液(30wt%,10mL)。把反應混合物經(jīng)由針頭排到濃的NaOH水溶液中。在室溫攪拌15分鐘后，LC-MS表明原料已經(jīng)全部消耗完畢。然后向該反應化合物中加入乙醚(100mL)。收集沉淀，再用乙醚洗滌，并且溶解在H20中，其中殘余物留在反應燒瓶中。然后把水溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入固體NaHC03(直至溶液變?yōu)閴A性)和CH2C12(100mL)。劇烈搖動后，分離出兩層。把水層用CH2Cl2萃取(〉3x)直至LC-MS表明不再有產(chǎn)物。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(NaS04)，過濾并濃縮。然后將一部分獲得的粗產(chǎn)物(4-F哌啶中間體，0.19g，0.63mmol)與K2CO3(0.26g，1.9mmol)、l-溴頻哪酮(0.13mL,0.95mmol)在MeCN(2mL)在密封的管中混合。將使得混合物在80。C加熱12小時。將該反應化合物過濾，并且通過制備HPLC純化(5-〉95。/。CH3CN/H20,30分鐘，0.05%加入的TFA，C18SunFire19x150mm),冷凍干燥后獲得了本標題化合物，為白色固體。lHNMR(400MHz,CDC13):58.12(t,/=6.3Hz，1H),7.41(t1.7取1H),7.31(dd,2.3,1.5Hz,1H),7.04(t,/=2.0Hz,1H),3.85(s'3H)，3,72(d,/=5.1取1H),3.67(d,5.0Hz，1H),3.55-3.52(m:2H)，3.50-3.32(ra，2H)'3.24(t".0Hz,IH)，2.35-2.28(ra，IH),2.27-2.18(m，1H)，2.13-2.07(m,2H),1.20(s,9H).HRMS(ES)c20H28ClFN2O3[M+l]+的計算值399.1845,實測值399.1844.實施例4OH3-氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基)甲基)-5-曱氧基苯甲酰胺和3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基〉曱基)-5-曱氧基苯甲酰胺向3-氯-N-([l-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-5-甲氧基苯甲酰胺(0.091g,0.23mmol)在MeOH(lmL)內(nèi)的溶液中加入NaBH4(0.017g,0.46mmol)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘。再加入NaBHU(10mg)，把該反應攪拌10分鐘。除去溶劑，通過制備HPLC(5》95%CH3CN/H20,30分鐘，0.05%加入的TFA，C18SunFire19x150mm)純化殘余物，冷凍干燥后獲得了本標題化合物，為白色固體。在手性柱上分離出兩種對映體(92%C〇2,8%MeOH,ChiralPakAS,2x25cm,)。CDCI3):57.29(s，1H),7.24(s，]H)，7.04(s,1H),6.37(bs,1H),3,85(s,3H),3.75-3.58(ra，2H),3.34(dd,/=10.6，3.3取IH)，2.86(dd,7.9，4.0Hz^1H),2.67(t,J"=11.0,1H),2.61(t,J=11.5Hz,1H),2.40-2.27(m，3H),1.92-1.83(m，2H),1.80-I.64(m,2H)，0.91(s,9H).HUMS(ES)C20H30ClFN2O3[M+l]+的計算值:401.2002,實測值401.2018.實施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>N-(l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3,5-二氯苯甲酰胺在(TC,向叔丁胺(l.Oml,9.5mmol)和Et3N(1.3ml，9.5mmol)在CH2C12內(nèi)的溶液中滴加氯乙酰氯(0.76ml,9.5mmol)。將該反應混合物在0。C攪拌15分鐘，用l.ONHCl、水和鹽水洗滌。將有機層用Na2S〇4干燥，并過濾。把濾液濃縮，獲得了1.1g褐色固體，為中間體l的粗產(chǎn)物。其不用進一步純化而直接使用。在0。C,向4-(氨基甲基)-4-氟-哌咬-l-甲酸千酯(Claiborne,C.F.;Butcher,J.W.Claremon,D.A.;Libby,B.E.;Claremon,D.A.;Liverton,N.J.;Munson,P.M.;Nguyen,K.T.;Phillips,B.;Thompson,W.;McCauley,J.A.，PCT國際申i青WO2002068409(2002))(4.0g，15mmol)和三乙胺(2.1ml,15mmol)在75'HNMR(400MH^mlCH2C12內(nèi)的溶液中加入在25mlCH2C12中的3,5-二氯苯曱酰氯(3.1g，15mmol)。將使得混合物攪拌l小時，并且LC-MS表明轉(zhuǎn)化良好。緩慢地加入HBr在AcOH中的溶液(33%wt)(7.2ml，120mmol)和NaOH(40。/。水溶液)阱以用于釋放出的HBr氣體。在室溫攪拌1小時后，LC-MS表明反應完全。將該反應混合物倒入200mlEt20內(nèi)。沉淀出了褐色固體，通過過濾進行收集。用Et20洗涂固體，并且千燥，獲得了褐色固體，為粗產(chǎn)物。通過硅膠柱純化(0-10%MeOH在CH2C12中的混合物，20分鐘梯度)，獲得了3.125g(產(chǎn)率為68%)白色固體，為所需的中間體2。將中間體l(18mg，0.117mmol)、中間體2(40mg,0.117mmol)和三乙胺(0.017ml,0.117mmol)在0.5ml無水DMF中的混合物于室溫攪拌過夜。LC-MS表明反應完全。將該反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2S04千燥，過濾并濃縮。使用制備HPLC純化殘余物(5-〉95%CH3CN/H2〇，30分鐘，0.05%加入的TFA,C18SunFire19x150mm)，獲得了40.86mg(83。/o)本標題化合物。'HNMR(CDC13,'WOMHz)57.68(d,J-L8Hz,2H);7.52(t,1.8Hz,1H);7.44(s,1H);6.49(brs，靴3.95(dd，J1=:19.2Hz,J2-6.2Hz,2H);3.61(s'2H);:!.51(d,/=12.3Hz,2H);3.24(t,J=12.1Hz,2H);2.35(m，2H);2.10(m,2H);1.34(s，9H);HRMS(ES)C19H21C12FN303[M+l]+的計算值418.1459，實測值418.1459,表1使用上述方法制備下列化合物，但是代之以適當取代的試劑例如有機金屬試劑或胺，如前面的實施例中所述。必需的原料可商購獲得，描述在文獻中，或者可由有機合成領域技術(shù)人員無需過度實驗而容易地合成得到。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>0389.13,5-二氯-N-([4-氟-l-(四氫呋喃-3-基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯甲酰胺395.3(lR，4R)-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-4，7,7-三曱基-3-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺0》^o、X364.33-(二甲基氨基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺OCI433.13,5-二氯-N-(n-[(4-氯-l-曱基-lH-吡唑-3-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺Nk^。430.13,5-二氯-N-((4-氟-l-[(5-硝基-2-呋喃基)曱基]哌啶-4-基}曱基)苯甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>J壙315.3N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜3,3-二曱基丁酰胺01/c,/449.13,5-二氯-N-"l-[(2，5-二曱氧基四氳呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺0361.1N-[(l-丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3,5-二氯苯甲酰胺0NL/丫\N—447.13，5-二氯-N-((H(5-氯-l,3-二甲基-lH陽吡唑_4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱酰胺0ZT385.13，5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E'4E)-己-2,4-二蜂-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>401.13,5-二氯-N-U4-氟-l-(3-噻吩基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺375.13,5-二氯-仏[(4-氟-1-戊基哌啶-4-基)曱基]苯甲酰胺375.13,5-二氯,-{[4-氟-1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺405.23,5-二氯-N-U4-氟-l-(3-曱氧基-3-曱基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺349.仏{[1-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,5-二甲基苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>389.23，5-二氯-N-U4-氟-l-(2-曱基戊基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺407.2N-{[1-(3,3-二曱基丁基M-氟哌啶-4-基〗曱基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯曱酰胺389.13,5-二氯-N-([l-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺455.33，5-二氯-N-((4-氟-l-[2-(2，6，6-三曱基環(huán)己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺477.03，5-二溴-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>497.21-(2-氯-4-氟苯基)-N-((1-[(2,2-二曱基四氫-2!-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)己烷甲酰胺497.21-(2-氯-6-氟苯基)-N-((1-[(2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)己烷曱酰胺375.2N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺395.2l-(4-氯苯基)-N-([l-a3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環(huán)丙烷曱酰胺429.1l-(2，4-二氯苯基)-N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}環(huán)丙烷甲酰胺409.21-(4-氯苯基)-^{[1-(3，3-二曱基丁基)-4_氟哌啶-4_基]曱基}環(huán)丁烷曱酰胺389.2N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜l-苯基環(huán)戊烷甲酰胺403.3N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-曱基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺419.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烷-甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>403.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-苯基環(huán)己垸曱酰胺417.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-曱基苯基)環(huán)己烷曱酰胺433.3N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-甲酰胺421.3N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(2-氟苯基)環(huán)己烷曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>3-氯^-{[1-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-4-曱氧基苯曱酰胺4-氯^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-2-曱氧基苯曱酰胺3-氯-^{[1-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-鞋基苯甲酰胺3-氯-N-(n-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-4-曱氧基苯甲酰胺3-氯-N-((l-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-羥基苯曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>414.1N-((l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3-氯-5-曱氧基苯甲酰胺^^^^^405.13,5-二氯-N-([4-氟-l-(2-羥基-3，3-二曱基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺Cl々。H3C、H3431.13,5-二氯-N畫((l-[(6，6-二曱基四氫-2H-p比喃-2-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-苯甲酰胺》w403.13，5-二氯-N-{[1-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺V、o》HUM3420.21({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶_4_基}曱基)_2_(4—叔丁基苯基)乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>盡管本發(fā)明已根據(jù)其某些特定實施方案進行描述和說明，但本領域熟練技術(shù)人員可以理解，可在不背離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下對步驟和程序進行各種改進、變化、修改、替代、刪減或添加。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1和R2獨立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被鹵素或羥基取代，或者R1和R2一起形成C3-6環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被C1-6烷基或鹵素取代；R3選自(1)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(2)C1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)鹵素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，其中R9獨立地選自(i)氫，(ii)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個氟取代，(iii)芐基，和(iv)苯基，(f)-NR10R11，其中R10和R11獨立地選自氫、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基和-C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者R10和R11一起形成吡咯烷、哌啶、唑烷或嗎啉環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被一個或多個鹵素、C1-6烷基或鹵素-取代的C1-6烷基取代，(3)C3-10環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(c)鹵素，(d)羥基，(e)-O-C1-6烷基，(f)-CO2R9，(g)-NR10R11，(h)氧代基，(4)-C1-6烷基-(C3-10環(huán)烷基)，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(c)鹵素，(d)羥基，(e)-O-C1-6烷基，(f)-CO2R9，(g)-NR10R11，(h)氧代基，(5)雜芳基，所述雜芳基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e或氧代基取代；R3a、R3b、R3c、R3d和R3e獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)-C1-6烷基，(5)-O-C1-6烷基，(6)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，(6)-CF3，(7)-OCF3，(8)-OCHF2，(9)-OCH2F，(10)-OCF2CHF2，(11)-CN，和(12)-NR10R11，(13)-NO2，R4和R5獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)鹵素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-SO2R9，(g)-NR10R11；(3)C3-10環(huán)烷基或C5-10環(huán)烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)鹵素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-NR10R11；(4)-C1-10烷基-(C3-10環(huán)烷基)或-C1-10烷基-C5-10環(huán)烯基；(5)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代；(6)雜環(huán)，所述雜環(huán)被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e或氧代基取代，(7)-CO-C1-8烷基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代；(b)鹵素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-NR10R11；(8)-SO2R9，(9)-CO2R9，和(10)-CONR10R11；或者R4和R5一起形成C3-6環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被C1-6烷基或鹵素取代；與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W和112獨立地選自(1)氫，和(2)Cw烷基；R3選自(1)苯基，所述苯基被R33、R"和R"取代，(2)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R3a、R3b和R"取代，(3)CwQ環(huán)烷基，所述環(huán)烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R氣R"和R"取代，和(4)烷基-(Cwo環(huán)烷基)，所述基團是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被Rh、R^和R"取代，R3a、R化和R3c獨立地選自(1)氳，(2)鹵素，(3)-d—6烷基，(4)-O-C"烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3,(7)-OCHF2,(8)-OCH2F，(9)-OCF2CHF2，(10)-CN,和(11)-NR101111，其中R川和RU獨立地選自氫、-C"烷基、-Cw烷基-C3—6環(huán)烷基和-C"烷基-0-C"烷基，或者R"和R11—起形成吡咯烷、哌啶、喝唑烷或嗎啉環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被一個或多個卣素、烷基或卣素-取代的Cw烷基取代；R4和115獨立地選自(1)氬，(2)d-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基被R3a、R兆和R化取代，(3)C3-1Q環(huán)烷基，所述基團是未取代的或者被Ci-8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R化取代，(4)C3—K)環(huán)烷氧基，所述基團是未取代的或者被C—8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R^取代，和(5)-CO-d—8烷基，和(6)-CONR化R";與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W是氬，且W是氫。4.權(quán)利要求l的化合物，其中W是甲基，且R"是氪。5.權(quán)利要求l的化合物，其中I^是被RSa、R化和R化取代的苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R"、R化和R"獨立地選自(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-CH3,(6)-C(CH3)3，(7)-CF3,(8)-CN，(9)-〇-CH3,(10)-OCF3,(11)-OCHF2,(12)-OCH2F,(13)-OCF2CHF2，和(14)-N(CH3)2。7.權(quán)利要求l的化合物，其中113是金剛烷基。8.權(quán)利要求l的化合物，其中W是C3-6環(huán)烷基-苯基，所述苯基被R3a、R化和r3c取代。9.權(quán)利要求l的化合物，其中113是環(huán)丁基-苯基，所述苯基被R33、R3b和R3e取代。10.權(quán)利要求1的化合物，其中W是環(huán)戊基-苯基，所述苯基被R"、11.權(quán)利要求1的化合物，其中W是環(huán)己基-苯基，所述苯基被R"、R3b和R3e取代。12.權(quán)利要求2的化合物，其中R"是氫。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)d-s烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基是未取代的或者被R氣R"和R^取代，(2)Cwo環(huán)烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R"和R"取代；和(3)Cwo環(huán)烷氧基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被R氣R^和R^取代；和(4)-CO-C—8烷基，和(5)-CONR101111。14.權(quán)利要求13的化合物，其中R"是氫，且115選自(1)Q—8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基取代，(2)Cw。環(huán)烷基，(3)-CO-d-s烷基，(4)-CO-吡咯烷、-CO-哌啶、-CO-噹唑烷或-CO-嗎啉，所述基團是未取代的或者被一個或多個閨素、C"烷基或卣素-取代的d-6烷基取代，(5)-CONH-C!—6烷基、-CONH-Q—6烷基-C3—6環(huán)烷基或-CONH-d—6烷基-0-d-6烷基，(6)四氫呋喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個C"烷基取代，和(7)四氫吡喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)-CH2CH2C(CH3)3，(2)金剛烷基，(3)二曱基-四氫呋喃基，和(4)二曱基-四氳吡喃基。16.選自下列的化合物N-((1-(3>二甲基丁基)_4-氟哌啶-4-基)曱基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲酰胺；3,5-二氯-^((1-((2,2-二曱基-四氫-21^吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱酰胺；3-氯-^{[1-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-曱氧基苯曱酰胺；3陽氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基)曱基)-5-甲氧基苯曱酰胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基苯曱酰胺；N-(l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基》甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺；3,5-二氯^-{[4-氟-l-(lH-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]曱基}苯甲酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-7,7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-l-曱酰胺；N-([l-a3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(三氟甲基)環(huán)丁烷甲酰胺；3,5-二氯匿N-([4畫氟畫I-(IH"比唑-5-基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；2-芐基-N《l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,3-二曱基丁酰胺；3,5-二氯-N-[(1-乙基-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯曱酰胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(異哺唑-3-基曱基)哌啶-4-基]甲基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]哌啶-4-基)曱基)苯甲酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉金剛烷-l-曱酰胺；3,5-二氯-^[-{[4-氟-l-(四氫呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]曱基}苯甲酰胺；(111,411)-^{[1-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-4，7,7-三甲基-3-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酰胺；3-(二甲基氨基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺；3,5-二氯-N-(U-[(4-氯-l-甲基-lH-吡唑-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)笨曱酰胺；3,S-二氯-N-(H-氟-l-[(5-硝基-2-呋喃基)曱基]哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；3,S-二氯-N-([4-氟-l-(五氟節(jié)基)哌啶-4-基]甲基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-({4-氟-1-[(4-曱基-1H-咪唑-2-基)曱基]哌啶-4-基}曱基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(l,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基)苯曱酰胺；3^-二氯-N-((l--4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱酰胺；3,S-二氯-N-(W-氟-l-(四氫JH-吡喃4-基甲基)哌啶4-基]曱基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-丙基哌啶-4-基)曱基]苯曱酰胺；3,5-二氯-N-{[l-(環(huán)丙基曱基M-氟哌啶-4-基]曱基}苯甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉環(huán)戊烷-曱酰胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-吹喃基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺；3,S-二氯-N-((4-氟-l-[(l-曱基-lH-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-基》曱基)苯甲酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜3-曱基苯曱酰胺；3,5-二氯-N-[(l-環(huán)丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯曱酰胺；3，S-二氯-N-([4-氟-l-(3-呋喃基甲基)哌啶-4-基]曱基》苯甲酰胺；N-Ul-a^二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5陽曱酰胺；乙酸{5-[(4-{[(3,5-二氯苯甲?；?氨基]曱基}-4-氟哌啶-1-基)曱基]-2-呋喃基}甲基酯；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌咬-4-基]甲基卜3,3-二曱基丁酰胺；3,5-二氯-^({1-[(2,5-二曱氧基四氫呋喃-3-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯甲酰胺；N-[(l-丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3,5-二氯苯甲酰胺；3,5-二氯^-({1-[(5-氯-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E,4E)-己-2，4-二烯-l-基]哌啶-4-基〉甲基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-異丁基哌啶-4-基)甲基]苯曱酰胺；N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-氟苯基)環(huán)戊烷曱酰胺；3>二氯-N-{[1-(2，2-二曱基丙基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；3,5-二氯-N-U卜(l-環(huán)丁基乙基)-4-氟哌啶-4-基]曱基》苯曱酰胺；3-[(4-溴-3,5-二曱基-1^吡唑-1-基)甲基]-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；N-(U-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺；2-[(lS,4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}乙酰胺；3-氰基-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-氟苯曱酰胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-噻吩基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；3,5-二氯-N-(H-氟-l-[(2E，4E)-壬-2,4-二烯-l-基]哌啶-4-基)甲基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-{[1-(環(huán)丁基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯甲酰胺；N-({1-[(4-溴-2-噻吩基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺；3-氯-N-((1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-氟苯曱酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基H,5-二氟苯曱酰胺；>|_{[1_(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(3-氟苯基)環(huán)己烷-甲酰胺；3,、二氯-N-[(4-氟-l-壬基哌啶-4-基)曱基]苯曱酰胺；3,5-二氯->^({4-氟-l-[O甲基-2-呋喃基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；3，5-二氯-:^[(4-氟-1-{[5-(曱氧基曱基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；3,5-二氯^-{[4-氟-1-(7-曱氧基-3,7-二甲基辛基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((l-[(4E)-癸-4-烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)苯曱酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；3,5-二氯-,({4-氟-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯曱酰胺；3,S-二氯-N-([4-氟-l-(4,4，4-三氟丁基)哌p定-4-基]甲基)苯甲酰胺；3-氯-N-{[1-(3>二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；2-(l-金剛烷基)-N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)乙酰胺；3,S-二氯-N-((l--4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E,6Z)-壬-2,6-二烯-l-基]哌啶-4-基》甲基)苯曱酰胺；3-溴-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(3-噻吩基甲基)哌啶-4-基]曱基〉苯曱酰胺；3,S-二氯-N-[(4-氟-l-戊基哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]曱基}苯曱酰胺；3，S-二氯-N-U4-氟-l-(3-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-基]曱基〉苯曱酰胺；N-([l-("-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基H,5-二曱基苯曱酰胺；3，S-二氯-N-((l-[(2E)-2-乙基丁-2-烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱酰胺；3,S二氯-N-((4-氟小[(2E)-2-甲基戊-2-烯-l-基]哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；2-[(4-{[(3,5-二氯苯曱酰基)氨基]曱基卜4-氟哌啶-1-基)甲基]環(huán)丙烷曱酸乙酯；3,5-二氯-N-([l-(環(huán)戊基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基》苯甲酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-(U,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-(0-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯曱酰胺；N-([l-C3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；3，5-二氯-N-([l-(環(huán)己-3-烯-l-基甲基)-4-氟哌咬-4-基]甲基)苯甲酰胺；3,S-二氯-N-((4-氟-H(2E)-己-2-烯-l-基]哌啶-4-基)曱基)苯曱酰胺；:3,S-二氯-N-[(4-氟-l-己基哌啶-4-基)甲基]苯曱酰胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-甲基苯甲酰胺；3,5-二氯-N-([l-(2,6-二甲基庚-5-烯-l-基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯曱酰胺；3>二氯-N-{[1-(2-乙基己基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱酰胺；N-({1-[(2,2-二甲基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)金剛烷-l-曱酰胺；3,5-二氯-N-((l-[(2E)-2,4-二甲基庚-2,6-二烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯甲酰胺；3-叔丁基-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-曱氧基苯甲酰胺；3,5-二氯-N-([l-(環(huán)己基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉苯曱酰胺；3-氯-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-氟苯甲酰胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(3,5，5-三曱基己基)哌啶-4-基]甲基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(2-曱基戊基)哌啶-4-基]曱基)苯甲酰胺；N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲酰胺；3,5-二氯-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[2-(2,6,6-三甲基環(huán)己-l-烯-l-基)乙基]哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；3，5-二淡-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯曱酰胺；N-([l-(l-金剛烷基曱基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3,5-二氯苯甲酰胺；3-氯-5-氟-^({4-氟-1-[2-(2,6,6-三甲基環(huán)己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；3-氯-5-氟->^({4-氟-1-[(2,6,6-三甲基環(huán)己-1-烯-1-基)曱基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；N-{[1-(1-金剛烷基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-氯-5-氟苯曱酰胺；3，5-二氯-N-Ul-(2,3-二甲基戊基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》苯曱酰胺；3，S-二氯-N-(H-氟-H(2,6力-三曱基環(huán)己-l-烯-l-基)甲基]哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,5-二曱氧基苯曱酰胺；3,5-二氯-N-[(l-([(lR，5S)-6,6-二甲基二環(huán)[3丄l]庚-2-烯-2-基]甲基卜4-氟哌啶-4_基)甲基]苯甲酰胺；3-氯-N-[(l-([(lR,5S)-6,6-二甲基二環(huán)[3丄l]庚-2-烯-2-基]曱基》-4-氟哌啶-4-基)曱基]-5-氟苯曱酰胺；^({1-[(2，2-二甲基四氫-21^-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；1一(4-氯苯基)-N-({1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)環(huán)丙烷甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-(0-[(2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-(4-氯苯基)"^-({l-[(2,2-二曱基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)環(huán)丁烷曱酰胺；1^({1-[(2,2-二曱基四氫-2}^-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-苯基環(huán)戊烷甲酰胺；!^({1-[(2,2-二甲基四氫-21^吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-(4-甲基苯基)環(huán)戊烷曱酰胺；N陽(U-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基〉甲基)-l-(3-氟苯基)環(huán)戊烷曱酰胺；1畫(4-氯苯基)-^({1-[(2,2-二甲基四氫-211-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)環(huán)戊烷甲酰胺；l-(2-氯-6-氟苯基)-N-((l-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)戊烷曱酰胺；1({1-[(2,2-二甲基四氫-21"1-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-苯基環(huán)己烷曱酰胺；N-({1-[(2，2-二曱基四氬-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-曱基苯基)環(huán)己烷甲酰胺；N-({1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)環(huán)己烷曱酰胺；1一(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)己烷曱酰胺；l-(2-氯-4-氟苯基)-N-((l-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)己烷甲酰胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-N-({1-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環(huán)己烷曱酰胺；N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》-l-(4-曱基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺；1-(4-氯苯基)^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}環(huán)丙烷曱酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)環(huán)丙烷甲酰胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉環(huán)丁烷甲酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜l-苯基環(huán)戊烷曱酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-甲基苯基)環(huán)戊烷曱酰胺；N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-曱氧基苯基)環(huán)戊烷-曱酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-(2-氟苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-(3-氟苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)環(huán)戊烷甲酰胺；反式小(4-氯苯基)-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3-氟環(huán)丁烷-曱酰胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環(huán)戊烷-曱酰胺；N-([l-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-l-苯基環(huán)己烷曱酰胺；1^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲基苯基)環(huán)己烷甲酰胺；1{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-甲酰胺；N-Ul-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-l-(2-氟苯基)環(huán)己烷曱酰胺；N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-氟苯基)環(huán)己烷曱酰胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉環(huán)己烷甲酰胺-，l-(2-氯-4-氟苯基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)環(huán)己烷曱酰胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環(huán)己烷-甲酰胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》-3-羥基-5-甲氧基苯曱酰胺；3,5-二氯-N-(l-[l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌咬-4-基]乙基)苯曱酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜3-(2-氟乙氧基)-5-曱氧基苯曱酰胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-(氟曱氧基)-5-曱氧基苯曱酰胺；N-((l-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3,5-二曱氧基苯甲酰胺；N-({l-[(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3,5誦二曱氧基苯曱酰胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜4-甲氧基苯甲酰胺；4-氯-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-2-甲氧基苯曱酰胺；3-氯-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-5-羥基苯甲酰胺；l氯-N-((l-[(2》二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)-4-曱氧基苯曱酰胺；3-氯-N-(U-[(2,2-二曱基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)-5-羥基苯曱酰胺；N-((l-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氯苯曱酰胺；3,S-二氯-N-[(4-氟-l-口-氧代-2-[2-(三氟曱基)吡咯烷-l-基]乙基)哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；3,5-二氯-N-((l-[2-(4,4-二曱基-l,3-p惡唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱酰胺；N-[(l-(2-[叔丁基(2-曱氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]-3,5-二氯苯甲酰胺；3-氯^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-(氟曱氧基)苯甲酰胺；3-氯-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-曱氧基苯甲酰胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基》曱基)-5-曱氧基-苯曱酰胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基〉曱基)-5-曱氧基苯曱酰胺；3-氯-N-([4-氟-l-(2-羥基-3,3-二曱基丁基)哌啶-4-基]曱基)-5-甲氧基苯甲酰胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-甲氧基苯曱酰胺；3，5-二氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基)曱基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基》曱基)苯曱酰胺；3-氯"^-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)他咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)曱基]-5-曱氧基苯甲酰胺；N-乙基)哌啶-4-基)甲基]-3,5-二曱氧基苯曱酰胺；3-氯-5_氟->4-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)曱基]苯甲酰胺；3-氯^-[(1-{2-[(1-環(huán)丙基-1-曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]-S曱氧基苯曱酰胺；N-((l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3-氯-5-曱氧基苯曱酰胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(2-羥基-3,3-二曱基丁基)哌啶-4-基]曱基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-({1-[(6,6-二曱基四氬-2H-吡喃-2-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-苯曱酰胺；3,5-二氯-N-Ul-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯甲酰胺；N-({1-P-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]4-氟哌啶-4-基}曱基)-2_(4_叔丁基苯基)乙酰胺；^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-嚅唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3,5-二甲氧基-苯曱酰胺；1({1-[2-(3,3-二曱基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3,5-二甲氧基-苯曱酰胺；1[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1,1-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]-3,5-二甲氧基苯曱酰胺；N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)曱基]-3,5-二甲氧基苯曱酰胺；3-氯-^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-哺唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-氟苯甲酰胺；3-氯-N-(U-[2-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉甲基)-5-氟苯曱酰胺；3-氯-5-氟-N-[(4-氟-l-(2-[(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)曱基]苯曱酰胺；3-氯-N-[(H2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-氟苯曱酰胺；3-氯-^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-哺唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)_5_曱氧基苯甲酰胺；^氯-N-G1-[2-(3,3_二曱基嗎啉_4-基)_2-氧代乙基]_4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-曱氧基苯曱酰胺；3-氯-N-[(4-氟-l-(2-[(2-曱氧基-l,l-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基)哌啶-4-基)曱基]-5-曱氧基苯曱酰胺；3-氯-N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)曱基]-5-甲氧基苯曱酰胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(6-羥基-2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺；3-[(4-{[(3,5-二氯苯曱?；?氨基]曱基}-4-氟哌啶-1-基)曱基]-5-羥基-5-甲基己酸;3,5-二氯-N-(U-[(2,2-二甲基-6-氧代四氳-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱酰胺；3,5-二氯-N-[(H2-[(3R,5S)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基》-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；3,5-二氯-N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基〉-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯甲酰胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-(2-[(2-曱氧基-l,l-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)曱基]苯曱酰胺；3,5-二氯-化[(1-{2-[(1-環(huán)丙基-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯甲酰胺；3>二氯^-({1-[2-(3,3-二曱基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱酰胺；N-(U-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)-3,5-二氯苯甲酰胺；或其可藥用鹽。17.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體。18.在有此需要的哺乳動物患者中治療癲癇的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。19.在有此需要的哺乳動物患者中治療或控制疼痛的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用撲JUL。20.在有此需要的哺乳動物患者中提高睡眠質(zhì)量的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及作為T-型鈣通道拮抗劑，和可用于治療或預防其中涉及T-型鈣通道的病癥和疾病的4-氟-哌啶化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在預防或治療其中涉及T-型鈣通道的疾病中的用途。文檔編號A61K31/495GK101212974SQ200680023701公開日2008年7月2日申請日期2006年6月28日優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日發(fā)明者C·W·林茲利,D·維斯諾斯基,J·C·巴羅,W·D·施普,Z·楊申請人:默克公司