專利名稱：用于透皮給藥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生理活性劑透皮遞送的方法和組合物。所述組合物 可特別應(yīng)用于易排汗處的藥劑遞送，但非僅限于此。
背景技術(shù)：
生理活性劑的高效透皮遞送在疾病治療中可以提供一些臨床優(yōu)勢(shì)以 及對(duì)患者的益處。通過(guò)注射來(lái)給藥在傳統(tǒng)上是最快的向體循環(huán)內(nèi)施用藥物的途徑，然 而，藥效持續(xù)時(shí)間通常較短并且遞送方式是侵入性的和疼痛的。透皮給 藥正倍受關(guān)注，因?yàn)樵撌┯梅绞侥軌蛱峁┫蝮w循環(huán)內(nèi)釋放活性劑的可控 途徑。然而，因?yàn)槠つw可起到天然屏障的作用，所以透皮給藥很復(fù)雜。因 而，透皮遞送系統(tǒng)的成功往往依賴于組合物穿過(guò)皮膚的角質(zhì)層從而將活 性劑遞送到皮膚的另一邊的能力。透皮遞送存在一些問(wèn)題，特別是在藥物經(jīng)皮膚吸收緩慢或者要吸收 相對(duì)較高劑量的藥物的情況下。在這些情況下，為了達(dá)到所需劑量，往 往必須向大面積皮膚施用透皮組合物。在施用諸如睪酮等雄激素時(shí)，會(huì)遇到該問(wèn)題的一個(gè)實(shí)例。最近的評(píng)估表明在美國(guó)約有13,000,000男性睪酮不足，而只有少于10%的患者因 此接受了治療。用以將睪酮水平維持在正常范圍內(nèi)所需的日劑量較高(通 常5mg/天 10mg/天)，因此這對(duì)透皮遞送來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。黃體酮也存 在同樣的問(wèn)題。以前所用的睪酮的局部施用，例如在治療性腺功能減退 時(shí)，需要向身體的廣闊區(qū)域施用凝膠或乳膏并且施用區(qū)域需保持包覆。 大面積施用組合物嚴(yán)重增加了藥物從患者向伴侶或孩子轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因 而家庭成員等其他人可能被意外給藥。這會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。 一些藥物的透皮施用還可能伴隨有不良的副作用。例如，睪酮在作為酶的5-a-還原酶(可將睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT))的存在下會(huì)增加 排汗以及產(chǎn)生汗味。陰囊皮膚的5-a-還原酶水平相對(duì)較高，連續(xù)經(jīng)陰囊 遞送睪酮而產(chǎn)生的DHT水平和DHT/睪酮比率比正常的高4 5倍。如此 異常的水平和比率會(huì)引起不良的副作用。施用部位以及與施用部位相關(guān)的副作用也存在問(wèn)題。Ahmed, S. R.等 (J. Clin. Endocrinol. Metab (1988), 66:546-557)和Findlay， J. C (J. Clin. Endocrinol. Metab (1989)， 68:369-373)報(bào)道了在性腺功能減退的男性中， 60 cm2 ALZA經(jīng)陰囊系統(tǒng)遞送約3.7 mg/天的睪酮時(shí)，產(chǎn)生的睪酮水平低 于正常值。據(jù)信，這樣的劑量稍低于模擬內(nèi)源生成所需的量(5 mg/天 10mg沃)。睪酮的經(jīng)陰囊遞送也與二氫睪酮(DHT)和DHT/睪酮比率水平較高 有關(guān)，并且無(wú)法提供模擬內(nèi)源生成的睪酮遞送水平。此外，陰囊皮膚很 敏感并且如上所述，其面積有限，這使得該遞送方式不舒適并且患者的 可接受性低。許多透皮組合物使用滲透增強(qiáng)劑來(lái)協(xié)助藥物活性劑的透皮遞送。增 加的皮膚血液流動(dòng)和隨后的生熱也被報(bào)道具有協(xié)助作用。美國(guó)專利US 6,743,448描述了一種局部睪酮制劑，此制劑包含據(jù)說(shuō)可促進(jìn)一氧化二氮 的產(chǎn)生并增強(qiáng)血管舒張的精氨酸。然而，特別是在諸如腋窩等皮膚血液流動(dòng)多的區(qū)域，局部誘導(dǎo)的血 管舒張和隨后的生熱可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度排汗和不適，這是由于這些區(qū)域的 汗腺數(shù)目較多。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，使用止汗劑和/或除臭劑可能會(huì)妨礙某些 藥物活性劑的透皮遞送，所以存在問(wèn)題。其不利之處在于，排汗會(huì)影響 遞送的效果，導(dǎo)致遞送不穩(wěn)定，和/或由于不建議患者在會(huì)促進(jìn)排汗的藥 物遞送時(shí)使用止汗劑或除臭劑，導(dǎo)致患者的可接受性和依從性下降。因此需要一種用于透皮施用的方法和組合物，所述方法和組合物能 提供快速、穩(wěn)定的遞送，并使施用面積最小化，使患者能方便使用，同 時(shí)，理想的是，降低對(duì)患者以及與其接觸的其他人的副作用
發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)了用于透皮施用的方法和組合物，所述方法和組合物使 活性劑能快速遞送并降低了對(duì)患者的不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。遞送"快速"是指僅需要患者很少的時(shí)間。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，透皮組合物在3 分鐘內(nèi)變干。就藥效動(dòng)力學(xué)而言， 一旦在皮膚內(nèi)建立活性劑的儲(chǔ)存器， 活性劑的遞送基本上處于"穩(wěn)態(tài)"。通過(guò)組合物的日劑量來(lái)維持(即"填 滿"(topped-up))儲(chǔ)存器。穩(wěn)態(tài)是對(duì)遞送曲線的實(shí)際描述——在劑量之間 存在遞送速率的一些變化，但變化之小，令人驚訝。本發(fā)明因此提供了 一種施用方法，所述方法使活性劑能快速遞送并使得產(chǎn)生對(duì)患者的副作 用的可能性降至最低。申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的透皮組合物具有止汗和/或除臭的特性。 因此該組合物快速遞送活性劑的同時(shí)也減少了排汗和/或汗味。因此，本 發(fā)明的使用使得可以將諸如腋窩等區(qū)域用于透皮給藥而不會(huì)給患者帶來(lái) 不能使用常規(guī)的止汗劑/除臭劑產(chǎn)品(這對(duì)患者的依從性來(lái)說(shuō)很重要)否 則會(huì)影響活性劑遞送這樣的不方便。同樣，提供了透皮給藥組合物，所述組合物包含至少一種生理活 性劑；和至少一種揮發(fā)性溶劑；和至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。所述粘度調(diào)節(jié) 劑優(yōu)選是膠凝劑或增稠劑。所述粘度調(diào)節(jié)劑可以是增稠劑，合適的增稠 劑包括聚乙烯吡咯垸酮。在一些實(shí)施方式中，增稠劑是止汗劑或者所述 組合物還包含止汗劑和/或除臭劑。在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"粘度調(diào)節(jié)劑"用以表示能改變所 產(chǎn)生的整體組合物的粘度的組合物成分。粘度調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)不僅取決于 此試劑本身，還取決于其存在比例以及其他成分的有無(wú)。例如，如果存 在所述膠凝劑的激活劑，則該膠凝劑可作為粘度調(diào)節(jié)劑。例如，羥丙基 甲基纖維素(HPMC)可以與激活劑一起用在組合物中，其中所述揮發(fā)性溶 劑是濃度為約2重量％的低級(jí)烷基醇。合適的激活劑可以是氯化鈉。因?yàn)?在該實(shí)例中，0.1重量。/。的HMPC具有不同的效果，所以濃度很重要。增 稠劑是一種能增加粘度的試劑，通常是無(wú)水的。下面還將進(jìn)一步描述粘 度調(diào)節(jié)劑。 此外，在描述對(duì)皮膚施用藥劑時(shí)，將術(shù)語(yǔ)"透皮"與"局部"作為 共同術(shù)語(yǔ)使用。在這里，術(shù)語(yǔ)"局部"和"透皮"都取其最寬泛的含義， 以表示對(duì)動(dòng)物(包括人)的皮膚表面施用藥物，從而使藥物穿過(guò)皮膚組織。 如非另有說(shuō)明或暗示，術(shù)語(yǔ)局部給藥和透皮給藥可以互換使用。從嚴(yán)格 的藥物遞送的觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)，"透皮"有時(shí)用來(lái)僅表示透過(guò)皮膚的全身性給藥， 而"局部"則必須是為了局部效果而僅向皮膚內(nèi)給藥或在皮膚上給藥。 說(shuō)明書(shū)中所描述的發(fā)明同等地適用于透皮和局部方式的給藥，僅為了方 便起見(jiàn)，在此將其描述為"透皮"。為避免疑問(wèn)，本發(fā)明在各種實(shí)施方式 中提供了與說(shuō)明書(shū)中描述為透皮用途的組合物和方法相對(duì)應(yīng)的適用于局 部施用的組合物和方法。通常，所述組合物看起來(lái)像洗劑。此處，"洗劑"取其最寬泛的非限 制性含義，而不是采用指活性劑的混合相或懸浮物的更具體的制劑含義。 本發(fā)明的組合物往往是真溶液，但具有較高的粘度，以致其粘度更近似 于通常與洗劑有關(guān)的粘度。所述組合物的粘度優(yōu)選大于水的粘度但小于約300厘泊。不同實(shí)施方式中的粘度在10厘泊 200厘泊、20厘泊 100 厘泊或30厘泊 50厘泊范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種透皮給藥組合物，所述組合物包 含至少一種生理活性物、至少一種揮發(fā)性溶劑和至少一種粘度調(diào)節(jié)劑， 不含滲透增強(qiáng)劑。在另一實(shí)施方式中，提供了一種透皮給藥組合物，所述組合物包含 至少一種生理活性劑、至少一種揮發(fā)性溶劑、至少一種粘度調(diào)節(jié)劑和至 少一種滲透增強(qiáng)劑。所述滲透增強(qiáng)劑協(xié)助至少透過(guò)皮膚外層吸收所述生 理活性劑，通?？梢栽谄つw內(nèi)形成活性劑的儲(chǔ)存器。在下文中將進(jìn)一步 描述適合用于本發(fā)明的典型的滲透增強(qiáng)劑。揮發(fā)性溶劑(有時(shí)也稱之為"揮發(fā)性載體"或"賦形劑")通常以高 濃度存在，例如80重量％以上。所述揮發(fā)性溶劑可以是任何適于藥用的 溶劑，許多這樣的溶劑都是本領(lǐng)域中已知的。包含揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性 載體的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它可以使組合物易于快速變干，使活性劑能被吸收， 并且通過(guò)將施用限制在皮膚上的小范圍(優(yōu)選腋窩)而避免了不慎地對(duì)
他人給藥的問(wèn)題。優(yōu)選的是，所述揮發(fā)性溶劑在大氣壓和32攝氏度的正 常皮膚溫度時(shí)的蒸氣壓高于35 mm汞柱。優(yōu)選的是，所述溶劑是低級(jí)烷基醇或這樣的醇的混合物。合適的溶 劑包括乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、丙酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、 戊烷和氯仿或其混合物，占所述組合物的約40體積％ 99體積％，優(yōu)選 大于50%、 60%、 70%或80%。諸如二甲醚或R134a等氣溶膠推進(jìn)劑也 可組成用于本發(fā)明目的的揮發(fā)性溶劑。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為非閉合的，取其最寬泛的含義，即不需要通 過(guò)貼片裝置、固定儲(chǔ)存器、施用盒、膠帶、繃帶和粘性膏藥等在施用部 位的皮膚上保留較長(zhǎng)時(shí)間的器具來(lái)將所述組合物截留在皮膚上，或者將 皮膚與大氣隔開(kāi)。這樣的裝置容易對(duì)穿用者造成不適，或者令人尷尬或 有礙觀瞻。所述粘度調(diào)節(jié)劑通常是增稠劑或膠凝劑。經(jīng)常使用粘度調(diào)節(jié)劑來(lái)增 加含有在揮發(fā)性溶劑中的生理活性劑溶液的組合物的粘度?？紤]到揮發(fā) 性溶劑的性質(zhì)，所述溶液的粘度通常很低。粘度調(diào)節(jié)劑的目的是增加溶 液的粘度以使組合物在施用區(qū)域附近保持較短的時(shí)間，從而增加該部位 對(duì)生理活性劑的吸收。粘度調(diào)節(jié)劑一般會(huì)使粘度增加為與通常的洗劑(例 如遮光劑)相當(dāng)，但達(dá)不到使組合物變成凝膠的程度。通常，本發(fā)明的 透皮給藥組合物的粘度會(huì)小于300厘泊，通常為小于約150厘泊。所述粘度調(diào)節(jié)劑必須能在本發(fā)明組合物的其他成分的存在下保持其 活性。特別是增稠劑必須能在此環(huán)境中保持活性和穩(wěn)定性。例如，當(dāng)組 合物的醇含量較高時(shí)(例如，揮發(fā)性溶劑主要包含多于80體積％的醇)， 增稠劑必須在高醇環(huán)境中有效。知道了這些要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以 從本領(lǐng)域中己知的那些增稠劑中選擇幾種。優(yōu)選的是，增稠劑還能抑制 溶劑的蒸發(fā)速度，從而增強(qiáng)活性劑在施用部位向皮膚內(nèi)的所謂"溶劑突 釋"(solvent burst)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，所需增稠劑的量取決于程度和與其他 參數(shù)的匹配。也己經(jīng)知道許多增稠劑在特定濃度時(shí)具有峰值活性，而且 百分比濃度稍高或稍低時(shí)其活性會(huì)實(shí)質(zhì)性下降。例如，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施
方式中，組合物包含高于80%的醇，并且所用的增稠劑是PVP， PVP的 優(yōu)選濃度是1% 3%之間，濃度在該范圍外則其活性實(shí)質(zhì)性下降。膠凝劑是基質(zhì)形成劑，其一旦被活化，就能在所在的組合物內(nèi)部或 周圍形成基質(zhì)，從而發(fā)揮作用。增稠劑通常是無(wú)水試劑，其能增加組合 物的粘度。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用了增稠劑。增稠劑可以是用于給藥 組合物的止汗劑和/或閉塞劑(occlusive agent)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，除臭劑和止汗劑與所述的至少一種活性劑和皮膚滲透增強(qiáng)劑一起共存于組 合物中。合適的增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮或PVP(Povidone1^)。止汗劑 也可以是閉塞劑，并且增稠閉塞劑也可以具有止汗效果。雖然本發(fā)明的組合物自身具有止汗和/或除臭特性，但所述組合物可 以任選地與不影響活性的除臭和止汗添加劑一起施用。在另一種形式中， 提供了一種透皮給藥組合物，所述組合物包含:至少一種生理活性劑； 和至少一種揮發(fā)性溶劑；和至少一種止汗劑或除臭劑。所述止汗劑可以是能減少或抑制出汗的任意的合適的物質(zhì)。在一些 實(shí)例中，止汗劑也可以具有除臭效果。所述止汗劑優(yōu)選選自由鋁、鋯和 鋅的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽或其混合物組成的組。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述止汗劑是具有下述通式的鋁鹽Al2(OH)xQy.wH20其中Q是氯、溴或碘； x是2 5;x+y = 6，其中x和y不必是整數(shù)；和 wH20表示可變量的結(jié)合水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述止汗劑是具有下述通式的鋯鹽ZrO(OH)2n_nzBz-wH20其中z是0.9 2.0范圍內(nèi)的變量以使2n-nz是零或正值； n是B的化合價(jià)；B選自由氯、其他鹵素、氨基磺酸根、硫酸根和其混合物組成的組；
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述止汗劑選自由以下物質(zhì)組成的組氯 化鋁、堿式氯化鋁、堿式氯化鋁-聚乙二醇絡(luò)合物、堿式氯化鋁-丙二醇絡(luò) 合物、堿式二氯化鋁、堿式二氯化鋁-聚乙二醇絡(luò)合物、堿式二氯化鋁-丙二醇絡(luò)合物、堿式倍半氯化鋁、堿式倍半氯化鋁-聚乙二醇絡(luò)合物、堿 式倍半氯化鋁-丙二醇絡(luò)合物、堿式八氯化鋁鋯、堿式八氯化鋁鋯-甘氨酸 絡(luò)合物、堿式五氯化鋁鋯、堿式五氯化鋁鋯-甘氨酸絡(luò)合物、堿式四氯化 鋁鋯、堿式四氯化鋁鋯甘氨酸絡(luò)合物、堿式三氯化鋁鋯和堿式三氯化鋁 鋯-甘氨酸絡(luò)合物。這些止汗劑已列于美國(guó)食品與藥品管理局聯(lián)邦登記(United States Food & Drug Administration Federal Register)的批準(zhǔn)列表。 本發(fā)明也可以使用其他止汗劑。這些止汗劑的實(shí)例包括堿式溴化鋁、 氯化鋁、擰檬酸鋁、硫酸鋁、銨礬、乙酰蛋氨酸鈷、鉀礬、鈉礬和堿式 氯化鈉鋁乳酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含除臭劑。所述除臭劑可 以是能提供掩蓋或中和由細(xì)菌活動(dòng)所產(chǎn)生的臭味的除臭效果的任何合適 的物質(zhì)。通常，除臭劑不阻礙汗水的產(chǎn)生。除臭劑的代表性的實(shí)例包括 但不局限于下述物質(zhì)的一種或多種十六垸基-三甲基溴化銨、十六垸基 氯化吡啶、芐索氯銨、二異丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基芐基氯化銨、 N-月桂基肌氨酸鈉、N-棕櫚基肌氨酸鈉、月桂?；“彼?、N-肉豆蔻酰 基甘氨酸、N-月桂基肌氨酸鉀、硬脂基三甲基氯化銨、堿式氯化鈉鋁乳 酸鹽、三(十六垸基)甲基氯化銨、2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯基醚、諸如L-賴氨酸十六垸基酰胺等二氨基烷基酰胺、檸檬酸重金屬鹽、水楊酸重金 屬鹽、piroctose重金屬鹽(特別是鋅鹽)和其酸、吡啶硫酮重金屬鹽(特 別是吡啶硫酮鋅)和苯酚硫酸鋅。其他除臭劑包括但不限于諸如碳酸鹽 和碳酸氫鹽等吸味物質(zhì)，例如，堿金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽、銨和四垸 基銨的碳酸鹽和碳酸氫鹽(特別是鈉鹽或鉀鹽)或上述物質(zhì)的任何組合。 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包含止汗劑和除臭劑的組合。 止汗劑和除臭劑可以以能提供有益的止汗和/或除臭效果的任何量存 在于組合物中。所述止汗劑或除臭劑的存在量可以是組合物的約0.05重 量％ 60重量％，優(yōu)選約1重量。％ 40重量。％，更優(yōu)選約5重量。^ 30
重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選約8重量％ 15重量％。當(dāng)本發(fā)明的組合物包含 止汗劑和除臭劑的組合時(shí)，這些試劑的總量?jī)?yōu)選為在上述優(yōu)選范圍內(nèi)。
所述組合物可以施用于皮膚的任何區(qū)域。優(yōu)選將其施用于皮膚血液 流動(dòng)較多的皮膚區(qū)域，例如腋窩、腳趾間、腹股溝、腳的足弓或手掌。 其他的合適區(qū)域包括合適的可滲透的皮膚區(qū)域。具體而言，如果仍能有 效地遞送所需劑量的活性劑，則優(yōu)選僅在這些區(qū)域中的一處以上施用。 已知皮膚的一些區(qū)域?qū)钚詣┑臐B透性比其他區(qū)域相對(duì)更好。本發(fā)明可 以有效地用于僅通過(guò)這些區(qū)域來(lái)遞送活性劑，從而限制了為了遞送有效 劑量的活性劑而必須施用所述組合物的皮膚的總面積。
此外，本發(fā)明提供了向易于排汗的皮膚區(qū)域(特別是相對(duì)其他區(qū)域 排汗速度較快的區(qū)域)透皮遞送活性劑的方法。通常不優(yōu)選將皮膚的這 些區(qū)域用于透皮遞送，這是因?yàn)榛颊呦Ｍ鼙３质褂弥购箘┖统魟?在一個(gè)優(yōu)選方式中，該方法提供用于向能提供最大限度的全身性吸收的 皮膚區(qū)域施用包含活性劑的組合物。據(jù)信，這是(至少是部分地)由于 較多的皮膚血液流動(dòng)和生熱。這些區(qū)域可以是腋窩、陰囊、腹股溝、腳 的足弓、手掌或前額中的一個(gè)或多個(gè)。所述區(qū)域優(yōu)選為至少一個(gè)腋窩。 具體地說(shuō)，當(dāng)施用該組合物時(shí)，這些區(qū)域會(huì)極大地受益于組合物的止汗 和/或除臭效果。
在另一種方式中，本發(fā)明包含通過(guò)向至少一個(gè)腋窩施用活性劑從而 向患者全身性地遞送活性劑的方法。所述活性劑優(yōu)選為在本說(shuō)明書(shū)所述 的透皮給藥組合物中。優(yōu)選基本上僅向腋窩施用。在另一種方式中，施 用區(qū)域選自由腋窩、陰囊、腹股溝、腳的足弓、手掌和前額組成的組。 在一種方式中，所述方法避免向患者的上臂、肩部或腹部涂敷或施用該 組合物。本發(fā)明的透皮給藥組合物在施用于皮膚區(qū)域時(shí)，能夠向體循環(huán) 內(nèi)遞送治療有效量的活性劑。
可將所述組合物施用于對(duì)象的皮膚的任何區(qū)域，所述區(qū)域是選自腳 的足弓、側(cè)踝、掌、上臂、前臂腹側(cè)、前臂背側(cè)、背部、胸部、大腿、 腹部、腹股溝、頭皮、腋窩、前額、背下部、臀部或陰囊中的一個(gè)或多 個(gè)區(qū)域。優(yōu)選將所述組合物施用于由于較多的皮膚血液流動(dòng)和生熱而能
提供最大限度的全身性吸收的皮膚區(qū)域。這些區(qū)域可以是腋窩、陰囊、 腳的足弓、手掌或前額中的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。優(yōu)選的區(qū)域是至少一個(gè)腋 窩。具體地說(shuō)，當(dāng)施用該組合物時(shí)，這些區(qū)域會(huì)極大地受益于組合物的 止汗和/或除臭效果。本發(fā)明的組合物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以將治療有效量的組合物施用于 盡可能小的表面積上，從而將與向大表面積施用大量組合物有關(guān)的令人 不快的副作用和患者的不便之處降至最低。施用組合物的皮膚面積優(yōu)選少于500cm2。優(yōu)選該面積少于300 cm2、 100 cm2、 50 cm2、 20 cm2、 10 cm2 和5 cm2。利用本發(fā)明的一些實(shí)施方式可實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵的優(yōu)勢(shì)是增大了活性劑的 通量，從而使得向患者遞送的劑量中的活性劑的比例增加，并可利用較 小面積的皮膚來(lái)遞送。在一些情況中，需要的皮膚面積比之前所用的皮 膚面積小得多，從而提高了患者的可接受性和依從性。當(dāng)活性劑的通量 較低或較小，而希望有較大的全身性劑量和/或較快的起效時(shí)，上述優(yōu)勢(shì) 格外有用。滲透增強(qiáng)劑有時(shí)也稱為"吸收"增強(qiáng)劑。許多滲透增強(qiáng)劑都可使用， 包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、二元醇和二元醇酯、1,3-二氧戊環(huán)和1,3-二氧己環(huán)、含至少12個(gè)碳原子的大環(huán)酮、噁唑烷酮和噁唑垸酮衍生物、 烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯、(N,N-二取代氨基)-垸醇鏈垸酸酯、 酯類防曬劑和其混合物。最優(yōu)選的皮膚滲透增強(qiáng)劑選自下述目錄，所述 目錄包括油酸、油醇、環(huán)十五烷酮(CPE-218 )、脫水山梨糖醇單油酸 酯、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、2-正壬基 -1,3-二氧戊環(huán)(SEPATM)、 2-(N,N-二甲基氨基)-丙酸十二垸基酯(DDAEP) 或其鹽衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸異丙酯、二甲基異 山梨醇、4-癸基噁唑烷-2-酮(SR-38TM， TCPI公司)、3-甲基-4-癸基噁唑 烷_(kāi)2-酮、二甲基對(duì)氨基苯甲酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯 和其混合物。優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑是酯類防曬劑，例如在申請(qǐng)人的美國(guó)專利 6,299,900中所披露的化合物，在此通過(guò)引證將其內(nèi)容合并。這些化合物
包括具有安全的皮膚耐受性的由下式所示的酯類防曬劑:
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(I)
其中W是氫、低級(jí)垸基、低級(jí)垸氧基、鹵素、羥基或NR311、 W是長(zhǎng)鏈垸基；
R3和R4各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)垸基或者R3和R4與它們相連的氮原 子一起形成5元或六元雜環(huán)； n是0或l;和 q是l或2。
優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑是對(duì)氨基苯甲酸長(zhǎng)鏈烷基酯、二甲基-對(duì)氨基苯甲 酸長(zhǎng)鏈烷基酯、肉桂酸長(zhǎng)鏈垸基酯、甲氧基肉桂酸長(zhǎng)鏈烷基酯或水楊酸 長(zhǎng)鏈烷基酯等酯類；最優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑是二甲基-對(duì)氨基苯甲酸辛酯 ("Padimate O")、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯和水楊酸辛酯(根據(jù)美國(guó)藥典 (USP)，稱為"octisalate")中的一種或其混合物。
吸收/滲透增強(qiáng)劑的濃度可以是基于活性成分重量的10重量Q/^ 10,000重量％。滲透增強(qiáng)劑與活性成分的比率可以差別很大且很大程度 上由所需達(dá)到的藥理結(jié)果決定。原則上來(lái)說(shuō)，希望使用盡可能少的滲透 增強(qiáng)劑。然而，滲透增強(qiáng)劑通常占全部組合物的0.01% 15%。
熱量能單獨(dú)或者與這樣的滲透增強(qiáng)劑一起增強(qiáng)活性劑的滲透。熱量 本身不被認(rèn)為是"滲透增強(qiáng)劑"。不希望受理論或作用方式的限制，據(jù)信 熱量能將皮膚里的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞或使之液化，從而增強(qiáng)滲透。因此，在 一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在熱量存在下施用的至少一種生理活性 劑和至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選的是，所述組合物也包含皮膚滲透增強(qiáng) 劑。
可利用患者自身的體熱來(lái)產(chǎn)生熱量，從而將皮膚升溫至體內(nèi)溫度(皮 膚外層的溫度通常低于該溫度)和/或該熱量可來(lái)自外部來(lái)源。這樣的外 部來(lái)源包括傳統(tǒng)的暖袋(例如用于治療或理療用途的暖袋)、輻射熱量(例 如加熱燈)、放熱化學(xué)反應(yīng)或原位生熱。
可以認(rèn)為熱量是通過(guò)增加皮膚的滲透性、體液循環(huán)、血管壁的滲透 性、限速膜的滲透性和藥物的溶解性來(lái)增強(qiáng)各種藥物的透皮遞送的。因 此，無(wú)論是否在施用組合物的整個(gè)過(guò)程都加熱，優(yōu)選將透皮組合物施用 至具有較多的皮膚血液流動(dòng)并因此較溫?zé)岬钠つw區(qū)域。這樣的區(qū)域包括 但不局限于腳的足弓、手掌、腋窩和陰囊。但是，與較熱的區(qū)域相關(guān)聯(lián) 的是排汗的增多以及與排汗相關(guān)的體味的增多。因此，如果所述透皮組 合物也是止汗劑和/或除臭劑則較為理想。止汗劑通過(guò)阻塞汗腺來(lái)減少產(chǎn) 生的汗水的量。除臭劑通過(guò)利用芳香劑或用來(lái)減少皮膚上的產(chǎn)生氣味的 細(xì)菌的抗菌成分來(lái)掩飾或掩蓋汗味。止汗劑可在腋下區(qū)域產(chǎn)生間接的除 臭效果，但除臭劑不能作為止汗劑。如果可將已知的止汗劑和/或除臭劑 加入所述組合物而不抑制給藥則更為理想。
不希望受任何理論限制，申請(qǐng)人相信組合物中的粘度調(diào)節(jié)劑和/或滲 透增強(qiáng)劑具有將排汗減至最小的作用，并且揮發(fā)性載體具有通過(guò)載體的 殺菌活性來(lái)抑制細(xì)菌并因此抑制氣味的作用。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物基本由以下成分組成 一種生理活
性劑； 一種揮發(fā)性溶劑；和一種粘度調(diào)節(jié)劑，每種成分如上所述。所述 組合物優(yōu)選還包含如上所述的滲透增強(qiáng)劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述粘 度調(diào)節(jié)劑是止汗劑，并且所述組合物還可選地包含除臭劑。這些實(shí)施方 式各自均可含水，也可不含水。
本發(fā)明還提供了以下成分在制備用于向?qū)ο笸钙みf送活性劑的藥物 中的用途至少一種生理活性劑；和至少一種揮發(fā)性溶劑；和至少一種 粘度調(diào)節(jié)劑。所述藥物優(yōu)選用于治療或預(yù)防可通過(guò)所述活性劑治療或預(yù) 防的病癥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物可以包含至少一種附加 的活性劑和/或至少一種附加的非活性劑。在另一實(shí)施方式中，所述組合 物不包含草藥提取物(或類似成分)，無(wú)論這類物質(zhì)是否可作為生理活性 劑。
本發(fā)明的透皮給藥組合物在施用于皮膚區(qū)域時(shí)，能夠向體循環(huán)內(nèi)遞 送治療有效量的活性劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了透皮遞送活性
劑的方法，所述方法包括將如上所述的透皮組合物施用于對(duì)象的皮膚區(qū) 域。特別是，所述方法可用于遞送預(yù)定量的活性劑和/或足量的活性劑以 達(dá)到該活性劑的預(yù)定血液水平或濃度。對(duì)一些活性劑而言(例如半衰期 較短的活性劑)，測(cè)量活性劑的所述遞送量的其他方法也是適用的。
所述組合物也可以通過(guò)其他已知的局部技術(shù)來(lái)施用，包括洗劑、凝 膠和噴霧劑等?？赏ㄟ^(guò)加入合適的對(duì)活性劑顯惰性的載體、賦形劑和觸 變劑來(lái)配制這些劑型，以使所述組合物在皮膚上易于充分地保留，從而 如本發(fā)明所設(shè)想的那樣遞送活性劑。
可將本發(fā)明的透皮組合物和在本發(fā)明的方法中所用的組合物以一系 列劑型中的任意一種劑型施用于包括但不限于對(duì)象的腋窩。合適的劑型 包括例如洗劑、凝膠、泡沫、糊劑、軟固體、硬棒、溶液、噴霧劑、氣
溶膠和滾搽劑(roll-on)等，上述劑型各自代表本發(fā)明的不同劑型?？蓪?所述組合物以閉合或非閉合的方式施用。優(yōu)選以非閉合方式施用所述組 合物，在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，將所述組合物作為洗劑、氣溶膠或噴霧 劑施用。
本發(fā)明的透皮組合物和本發(fā)明的方法中所用的組合物可以進(jìn)一步包 含有利于將其制備成適合施用于患者的腋窩的劑型的附加成分。附加成 分的實(shí)例包括但不限于表面活性劑、緩沖劑、溶劑和推進(jìn)劑。
特別優(yōu)選的是，將本發(fā)明的組合物和在本發(fā)明的方法中所用的組合 物不經(jīng)膠布、粘性貼片、粘性繃帶或粘性膜覆蓋而施用。這樣的裝置易 讓穿用者不舒服，或令人尷尬，或有礙觀瞻。本發(fā)明可以通過(guò)在對(duì)象衣 服內(nèi)的腋窩處的透皮組合物實(shí)現(xiàn)生理活性劑的非閉塞性施用。
施用本發(fā)明的組合物時(shí)，幾乎可以與組合物同時(shí)施用止汗劑和/或除 臭劑。優(yōu)選的是在施用本發(fā)明的組合物后施用止汗劑和/或除臭劑。如同 上面所指出的，在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，可將止汗劑和/或除臭劑摻 入所述組合物中，這樣患者僅需要施用一種物質(zhì)。所述止汗劑和/或除臭 劑選自不干擾給藥機(jī)理的物質(zhì)。所加入的止汗劑和除臭劑補(bǔ)充了如上所 述的透皮給藥組合物自身的天然止汗和除臭特性。
本發(fā)明也提供了透皮給藥的方法，所述方法包括給患者施用預(yù)定劑
量的如上所述的透皮給藥組合物。如下所述，本發(fā)明的優(yōu)選的方式包括 向至少一個(gè)腋窩施用所述組合物。在本發(fā)明的組合物中，本發(fā)明延伸至 下述方法幾乎在向腋窩部位施用所述透皮給藥組合物的同時(shí)施用止汗 劑和/或除臭劑。優(yōu)選在向至少一個(gè)腋窩部位施用所述透皮給藥組合物后 施用止汗劑和/或除臭劑。
在本發(fā)明的方法中，所述組合物優(yōu)選不被粘附在施用區(qū)的粘性繃帶、 貼片或其他物理屏障覆蓋而施用。優(yōu)選的是所述透皮組合物在施用到皮 膚區(qū)域的三分鐘內(nèi)指觸干燥，更優(yōu)選的是在約一分鐘內(nèi)。
當(dāng)生理活性劑是用于治療患者的睪酮缺乏癥的睪酮或其衍生物時(shí)， 所述組合物的止汗和/或除臭特性特別有利。由于睪酮在5-CC-還原酶的存
在下向二氫睪酮(DHT)的轉(zhuǎn)化，睪酮可引起排汗增加并產(chǎn)生汗水和汗 味。因此，本發(fā)明提供了一種如上所述的組合物，其中的生理活性劑選 自諸如睪酮或其衍生物等雄激素化合物中的至少一種或多種物質(zhì)。因此 所述生理活性劑可以選自雄激素化合物，所述雄激素化合物是合成性地 衍生自睪酮并已知能提供相同或相似的生理活性的雄激素化合物。這樣 的化合物包括但不限于睪酮鹽，例如乙酸鹽、庚酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、異 丁酸鹽、脫氫表雄酮、丙酸鹽、十一垸酸酯和去乙酰環(huán)丙氯地孕酮乙酸 鹽。在其他實(shí)施方式中，包括一種或多種下述物質(zhì)5-a-還原酶抑制劑(例 如非那雄胺(finasteride)、妥羅雄脲(turosteride)、 LY-191704和MK-386)。 其他合適的化合物包括甲基睪酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮(drostanolone)、 夫拉扎勃(fbrazabol)、諾龍(nandrolone)、氧雄龍(oxandrolone)、司坦唑醇 (stanozolol)、醋酸群勃龍、二氫睪酮、17-a-甲基-19-去甲睪酮和氟羚甲基 睪丸素。
與根據(jù)睪酮的活性所預(yù)料到的結(jié)果相反，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)可將睪酮依照 本發(fā)明施用以提供快速遞送而不引起使對(duì)象不適的排汗和氣味。這些在 本領(lǐng)域中公認(rèn)的難以接受的副作用是由于存在較多的睪酮所致。
在本發(fā)明該方面的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療患者的 睪酮缺乏癥的方法，所述方法包括向患者的皮膚區(qū)域局部施用透皮組合 物，所述組合物包含
選自睪酮或其衍生物中的至少之一的生理活性劑； 揮發(fā)性載體；
至少一種皮膚滲透增強(qiáng)劑；和 至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述載體是異丙醇，所述滲透增強(qiáng)劑是水楊酸 辛酯，所述活性劑是睪酮，并且所述增稠劑是聚乙烯吡咯垸酮。這些成 分可以具有如下所示的百分?jǐn)?shù)
30%體積/體積的載體；
8%重量/體積的增強(qiáng)劑；
1%重量/體積的活性劑；
2%重量/體積的增稠劑；
10%體積/體積的無(wú)菌水；和
余量的乙醇。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了基本由上述比例的上述6種成分組成 的透皮給藥組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)方式中，將所述比例的這6種成 分用于制造治療患者(尤其是需要用所述活性劑治療的患者)的藥劑。 例如，用組合物來(lái)治療患有睪酮血液水平減少的患者，所述組合物中的 活性劑是如上所列的睪酮或相關(guān)的雄激素劑或睪酮衍生物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療雌激素和/或黃體酮缺乏癥 的方法、治療慢性疼痛的方法和治療與焦慮有關(guān)的紊亂的方法。如下所 列的其他活性劑也可考慮用于本發(fā)明。
在一個(gè)實(shí)施方式中，將含有作為活性劑的睪酮的組合物施用于患者 的腋窩以遞送睪酮，從而使睪酮的血液水平至少達(dá)到預(yù)定量。在一個(gè)實(shí) 施方式中，所述預(yù)定量為正常范圍。就睪酮而言，所達(dá)到的血液水平是 至少200ng/dl (納克/分升)，優(yōu)選300ng/dl 1000ng/dl。優(yōu)選將所述組 合物僅施用于腋窩。
可在本發(fā)明的透皮給藥組合物中使用的生理活性劑包括任何局部活 性的或全身活性的活性劑，所述活性劑可與本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑相容， 并且能透過(guò)皮膚遞送(特別是在皮膚滲透增強(qiáng)劑的協(xié)助下)以達(dá)到想要
的效果。這些活性劑優(yōu)選為治療性的，包括(按治療學(xué)類別分組)-(a) 消化系統(tǒng)藥物，包括諸如地芬諾酯、洛哌丁胺和莨菪堿等止瀉藥。(b) 心血管系統(tǒng)藥物，包括0抗高血壓藥，例如肼屈嗪、米諾地爾、卡托普利、依那普利、可 樂(lè)定、哌唑嗪、異喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利舍平和 咪噻吩；(ii) 鈣通道阻斷藥，例如地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平、氨氯地平、 尼群地平、硝苯地平和維拉帕米；(iii) 抗心律失常藥，如胺碘酮、氟卡尼、丙吡胺、普魯卡因胺、美西 律(mexiletene)和奎尼丁 ；(iv) 抗心絞痛藥，如硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、甘露六硝酯、 哌克西林、硝酸異山梨酯和尼可地爾；(v) (3-腎上腺素能阻斷劑，如阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、卡替洛 爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、氧烯洛爾、n引 哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾和馬來(lái)酸噻嗎洛爾；(vi) 強(qiáng)心武，如地高辛和其它的強(qiáng)心甙以及茶堿衍生物；(vii) 腎上腺素能興奮藥，如腎上腺素、麻黃堿、非諾特羅、異丙腎 上腺素、奧西那林、利米特羅(rimeteml)、沙丁胺醇、沙美特羅 (salmeterol)、特布他林、多巴酚丁胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、 偽麻黃堿和多巴胺；(viii) 血管舒張藥，如環(huán)扁桃酯、異克舒令(isoxsuprine)、罌粟堿、潘 生丁(dipyrimadole)、硝酸異山梨酯、酚妥拉明、煙醇、雙氫麥角 堿、煙酸、硝酸甘油、戊四硝酯和占替諾；和(ix) 抗偏頭痛制劑，如麥角胺、二氫麥角胺、美西麥角、苯噻啶和舒 馬曲坦。(c) 影響血液和造血組織的藥物，包括 抗凝血?jiǎng)┖脱ㄈ芙鈩?，如華法林、雙香豆素、低分子量肝素(如依諾肝素)；鏈激酶及其活性衍生物； (ii)止血?jiǎng)缫蛛拿?、氨甲環(huán)酸和魚(yú)精蛋白。(d) 影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括(i) 鎮(zhèn)痛劑；(ii) 解熱藥，包括阿片樣鎮(zhèn)痛劑，如丁丙諾啡、右嗎拉胺、右丙氧酚、 芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥考酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、可待因和二氫可待因； 和(iii) 其它藥物，包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、對(duì)乙酰氨基酚和安替比林。(e) 催眠藥和鎮(zhèn)靜劑，如巴比妥類藥、異戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥， 以及其它的催眠藥和鎮(zhèn)靜劑，如水合氯醛、氯美噻唑、羥嗪和甲丙氨 酯。(f) 抗焦慮藥，如苯二氮雜卓類(benzodiazepines)、阿普唑侖、溴西泮、利 眠寧、氯巴占、氯氮卓、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、硝 西泮、奧沙西泮、替馬西泮和三唑侖。(g) 精神安定藥和抗精神病藥，如吩噻嗪類藥、氯丙嗪、氟奮乃靜、哌氰 嗪、奮乃靜、丙嗪、醋酸奮乃靜、硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪，以及丁酰苯 類藥、氟哌利多和氟哌啶醇及其它抗精神病藥如匹莫齊特、替沃噻噸 和鋰。(h) 抗抑郁癥藥，如三環(huán)抗抑郁癥藥阿米替林(amitryptyline)、氯米帕明、 地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、去甲替林、奧匹哌醇、普羅替 林和曲米帕明，以及四環(huán)抗抑郁癥藥，如米安色林和單胺氧化酶抑制 齊U，如異卡波肼、苯乙肼(phenelizine)、反苯環(huán)丙胺和嗎氯貝胺以及選 擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏 沙明和舍曲林。(i) CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))興奮藥，如咖啡因。 (D抗阿茲海默氏癥藥，如他克林；(k)抗帕金森氏癥藥，如金剛垸胺、芐絲肼、卡比多巴、左旋多巴、苯扎 托品、比哌立登、苯海索、丙環(huán)定和多巴胺-2激動(dòng)劑，如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩基乙基氨基)-5 -羥基-1 ，2,3 ，4-四氫化萘(N-0923)。(1)抗驚厥藥，如苯妥英、丙戊酸、撲米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和 卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、舒噻嗪和氯硝西泮。(m)止吐藥、止惡心藥，如吩噻嗪類、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪和5HT-3受體 拮抗劑，如昂丹司瓊和格拉司瓊以及其它如茶苯海明、苯海拉明、甲 氧氯普胺、多潘立酮、東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、氫氯酸東莨菪堿、 氯波必利和溴必利。(n)肌與骨骼系統(tǒng)藥物，包括(i) 非甾族消炎劑，包括它們可用的外消旋混合物或單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu) 體，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、氯芬酸(aclofenac)、雙氯芬酸、 阿洛普令、萘普生(aproxen)、阿司匹林、二氟尼柳、非諾洛芬、 吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、 水楊酸、舒林酸、脫氧舒林酸(desoxysulindac)、替諾昔康、曲馬多 和酮咯酸(ketorakc);(ii) 能與皮膚滲透增強(qiáng)劑一起配制成制劑的其他非甾族消炎劑，包括 水楊酰胺、水楊酸、氟苯柳、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸鹽、氨 基比林、安替比林、羥保泰松、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、 氯尼塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙堿(coichicine)、 秋水仙胺、別嘌醇、奧昔嘌醇、鹽酸芐達(dá)明、二甲法登、剛哚克 索、吲四唑、鹽酸米姆本、鹽酸瑞尼托林(paranylene)、四氫達(dá)明、 鹽酸芐吲吡林、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、 二氟米酮鈉、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、鹽酸來(lái)替米特、鹽 酸奈西利定、奧他酰胺、嗎啉那唑(molinazole)、新辛可芬、尼 馬唑(nimazole)、檸檬酸普羅沙唑、替昔康、替昔米德、托美丁 和三氟米酯；(iii) 抗類風(fēng)濕藥，如青霉胺、金硫葡糖、金硫丁二鈉、甲氮蝶呤和金 諾芬；(iv) 肌肉松弛藥，如巴氯芬、地西泮、鹽酸環(huán)苯扎林、丹曲林、美索 巴莫、奧芬那君和奎寧；和(v) 用于痛風(fēng)和高尿酸血的藥，如別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒和苯磺 唑酮；
(O)激素和甾類，包括(i) 雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、美雌醇、己 烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、硫酸哌嗪雌酮和折侖諾；(ii) 黃體酮和其它的孕激素(progestagen)，如烯丙雌醇、地屈孕酮、利 奈孕酮、炔諾孕酮、異炔諾酮(norethyndrel)、 eclometrine、炔諾酮、 醋酸炔諾酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮和甲地孕酮；(iii) 抗雄激素藥，如醋酸環(huán)丙孕酮和達(dá)那唑；(iv) 抗雌激素藥，如他莫昔芬和環(huán)硫雄醇和芳香酶抑制劑，依西美坦 和4-羥基-雄烯二酮及其衍生物。雄激素及同化劑，如睪酮、甲基 睪酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、夫拉扎勃、諾龍氧雄龍、司坦 唑醇、醋酸群勃龍、雙氫睪酮、17-a-甲基-19-去甲睪酮和氟甲睪酮；(v) 5-a還原酶抑制劑，如非那雄胺、妥羅雄脲、LY-191704和MK-386;(vi) 皮質(zhì)甾類，如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松、氟氫可的松、氟米松、醋酸氟輕松(fluocinonide)、 地奈德醋酸氟輕松(fluocinonide desonide)、氟輕松、醋酸氟輕松(fluocinoloneacetomde)、氟可龍、哈西奈德、卣潑尼松、氫化可 的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、21-乙酸氫化可 的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、21-磷酸潑尼松龍、潑尼松、曲安西 龍和曲安奈德；(vii) 其他甾族消炎劑，包括可托多松、醋酸氟輕松(fluomcetonide)、 氟氫可的松、二乙酸二氟松(difluorsone diacetate)、氟氫縮松丙酮 化物、甲羥松、安西法爾(amcinafel)、安西非特、倍他米松及它 的其它酯、氯潑尼松、氯可托龍(clorcortelone)、地西龍、地奈德、 二氯松、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟可龍 (flucortolone)、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、甲潑尼松、甲基甲潑 尼松(methylmeprednisolone)、帕拉米松、醋酸可的松、氫化環(huán)戊丙 酸可的松、可托多松、flucetonide、醋酸氟氫可的松、氟氫縮松丙 酮化物、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他 米松、醋酸氯潑尼松、醋酸氯可托龍、地西龍丙酮化物、去羥米
松、醋酸二氯松、二氟潑尼酯、氟氯奈德、新戊酸氟米松、醋酸 氟尼縮松、醋酸氟培龍、戊酸氟潑尼龍、醋酸帕拉米松、潑尼索 酉旨、強(qiáng)的松龍戊酸酯、己曲安奈德、可的伐唑、福莫可他和尼伐可醇；(viii) 垂體激素及其活性衍生物或類似物，如促皮質(zhì)素、促甲狀腺素、 促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)和促性腺激素釋放素(GnRHQ;(ix) 甲狀腺激素，如降鈣素、甲狀腺素和碘塞羅寧，以及抗甲狀腺藥， 如卡比馬唑和丙硫氧嘧錠；和00其它各種激素劑，如奧曲肽。 (q)垂體抑制劑，如溴隱亭。 (r)排卵誘導(dǎo)劑，如氯米芬。(s)降血糖藥，如胰島素、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、羅格列酮和二甲雙胍。 (t)泌尿生殖系統(tǒng)藥物。(u)利尿藥，如噻嗪類，相關(guān)的利尿藥和髓拌利尿藥，芐氟噻嗪、氯噻嗪、 氯噻酮、多巴胺、環(huán)戊噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美夫西特、甲氯 噻嗪(methycholthiazide)、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和 呋噻米和保鉀利尿藥，螺內(nèi)酯、阿米洛利和氨苯蝶啶。(v)抗利尿藥，如去氨加壓素、賴氨加壓素和加壓素，包括它們的活性衍 生物或類似物。(w)產(chǎn)科藥，包括作用于子宮的試劑，如麥角新堿、縮宮素和吉美前列素。 (x)前列腺素，如前列地爾(PGE1)、環(huán)氧司坦(PGI2)、地諾前列素(前列腺素F2-a)和米索前列醇。 (y)抗菌劑，包括(i) 頭孢菌素類，如頭孢氨芐、頭孢西丁(cefoxytin)和頭孢噻吩；(ii) 青霉素類，如阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林、巴氨西 林、節(jié)星青霉素、芐青霉素、羧芐西林、氯唑西林、甲氧西林、 非奈西林、苯氧甲基青霉素、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、 替卡西林和阿洛西林；(iii) 四環(huán)素類，如二甲胺四環(huán)素、金霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、多西 環(huán)素、美他環(huán)素和土霉素以及其它四環(huán)素類抗生素；(iv) 氨基糖苷類，如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替 米星和妥布霉素?？拐婢帲绨⒛_芬、異康唑、克霉唑、益 康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、聯(lián)苯芐唑、兩性霉素、灰 黃霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水楊酸、非扎硫酮、替克 拉酮、托萘酯、三醋汀、吡硫翁鋅和吡硫翁鈉；(v) 喹諾酮類，如萘啶酸、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和諾氟沙 星?；前奉愃幬?，如酞磺胺美唑、磺胺多辛、磺胺嘧啶、磺胺甲 二唑和磺胺甲噁唑；(Vi)砜類，如氨苯砜；和(Vii) 其它的各種抗生素，如氯霉素、克林霉素、紅霉素、紅霉素碳 酸乙酯、依托紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、琥乙紅霉素、乳糖酸紅 霉素、羅紅霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥因、大觀霉素、 萬(wàn)古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和 甲氧芐啶；2-硫代吡啶N-氧化物；鹵素化合物，特別是碘和碘化 合物，如碘PVP絡(luò)合物和雙碘羥基喹啉，六氯酚；氯己定；氯胺 化合物；過(guò)氧化苯甲酰。 (z)抗肺結(jié)核藥，如乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齊明。抗瘧藥，如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羥氯喹、奎寧、甲氟喹和卣泛群。(aa) 抗病毒劑，如阿昔洛韋及其阿昔洛韋前藥，泛昔洛韋、齊多夫定、 去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱、沙奎那韋、茚地那韋、 利托那韋、正二十二垸醇、曲金剛胺和碘苷。(ab) 驅(qū)蟲(chóng)劑，如甲苯達(dá)唑、噻苯達(dá)唑、氯硝柳胺、吡喹酮、恩波酸噻 嘧啶和乙胺嗪。(ac) 細(xì)胞毒性劑，如普卡霉素、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、氟尿嘧啶及其 前藥(例如，在International Journal of Pharmaceutics 111， 223-233 (1994) 中有所描述)、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巰基嘌呤和粘酚酸(mucophenolicacid)。(ad) 代謝劑，包括減食欲劑和減肥藥，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、 芬氟拉明、安非拉酮、馬吲哚和芬特明。(ae) 用于高鈣血癥的藥，如骨化三醇、雙氫速甾醇和它們的活性衍生 物或類似物；(af) 呼吸系統(tǒng)藥物，包括(i) 鎮(zhèn)咳藥，如乙基嗎啡、右美沙芬和福爾可定；(ii) 祛痰藥，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈創(chuàng)甘油醚、吐根 和皂草甙；(iii) 減充血藥，如去氧腎上腺素、苯丙醇胺和偽麻黃堿；和(iv) 支氣管痙攣松弛藥，如麻黃堿、非諾特羅、奧西那林、利米特羅、 沙丁胺醇、妥洛特羅、色甘酸鈉、色甘酸及其前藥(例如，在 International Journal of Pharmaceutics 7， 63-75 (1980)中有所描述)、 特布他林、異丙托溴銨、沙美特羅和茶堿和茶堿衍生物。(ag) 過(guò)敏和免疫系統(tǒng)藥物，包括(i)抗組胺藥，如美克洛嗪、賽克力嗪、氯環(huán)力嗪、羥嗪、溴苯那敏、 氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、二苯胺、 多西拉敏、美海屈林、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定(loratidine)和西替利嗪。(ah) 局部麻醉藥，如布比卡因、丁卡因、利多卡因、辛可卡因、地布 卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和衣替卡因。(ai) 用以改善皮膚屏障修復(fù)的角質(zhì)層脂質(zhì)，如神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂 肪酸類[Man等，J. Invest. Dermatol., 106(5), 1096， 1996]。(aj)神經(jīng)肌肉阻斷藥，如琥珀膽堿、阿庫(kù)銨、泮庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨、加拉明、筒箭毒堿和維庫(kù)銨。 (ak)戒煙劑，如尼古丁、安非他酮和伊波加因。 (al)適于局部或全身施用的殺蟲(chóng)劑和其它農(nóng)藥。(am)皮膚病藥，如維生素A和E，醋酸維生素E和山梨酸維生素E。(an)脫敏用變應(yīng)原，如屋塵螨變應(yīng)原。(ao)營(yíng)養(yǎng)劑，如維生素類、必需氨基酸和必需脂肪。(ap)角質(zhì)層分離劑，如(x-羥基酸、乙醇酸和水楊酸。(aq)精神興奮藥，如3-(2-氨基丙基)吲哚和3-(2-氨基丁基)噴哚等。(ar)抗痤瘡劑，如含有異維A酸、維A酸和過(guò)氧化苯甲酰的抗痤痛劑。(as)抗牛皮癬劑，如含有阿維A酯、環(huán)孢素和卡泊三醇的抗牛皮癬劑。(at)止癢劑，如辣椒堿及其衍生物，如諾香草胺(Tsai等，Drug. Dev. Ind.Pharm.， 20(4), 719, 1994)。 (au) 抗膽堿能藥，其能夠有效地抑制腋窩發(fā)汗并用于控制痱子。具有 止汗活性的藥物例如有硝酸甲溴后馬托品(methatropine nitrate)、溴丙 胺太林、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿和新的一類溫和止汗劑，酰氧基甲 基季銨鹽類(例如，在Bodor等的J. Med. Chem. 23， 474 (1980)和1979 年6月27日公布的英國(guó)第2010270號(hào)說(shuō)明書(shū)中有所描述)。 (av) 其它的生理學(xué)活性肽和蛋白質(zhì)、小至中等大小的肽，如加壓素和 人生長(zhǎng)激素。所述活性劑優(yōu)選為雄激素(優(yōu)選為睪酮)；雌激素(優(yōu)選為雌二醇)； 黃體酮和其它的孕激素(progestagens);支氣管擴(kuò)張藥；抗焦慮藥(優(yōu)選為丁螺環(huán)酮)；和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(優(yōu)選為芬太尼)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物還可包含第二種活性劑以給組合 物提供額外的使用益處。所述第二種活性劑可以是上面所列的物質(zhì)中的 任何一種，或者是草藥提取物和/或化妝用品(如，老年斑和老化角質(zhì)去 除劑、抗衰老劑、抗氧化劑和羥基酸)。所述第二種活化劑優(yōu)選是抗真菌劑。在有較多的熱量和汗水產(chǎn)生的 身體部位通常會(huì)有真菌感染。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物還可以包含一種或多種非活性劑。 可以將這樣的非活性成分稱之為"添加劑"。這樣的添加劑的實(shí)例包括但 不限于保濕劑、除臭劑、止汗劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、乳化劑、閉合劑 (包括但不限于貼片和成膜劑)、增溶劑、著色劑和表面活性劑(包括但 不限于陰離子表面活性劑)。
本發(fā)明的方法特別適用于治療睪酮缺乏癥和與其相關(guān)的癥狀和疾病?？蓪⒈景l(fā)明用于一系列的活性劑，并用于治療一系列的病癥。這包括雌二醇、黃體酮、ADHD制劑和芬太尼的遞送，它們可用于治療已知 可用其他施用方式治療的各種適應(yīng)癥?？蓪⒈景l(fā)明的優(yōu)選的方法用于治療男性和女性的睪酮缺乏癥以及由 此引起的病癥和疾病，在該優(yōu)選的方法中，所述活性劑為睪酮或其衍生 物。所述組合物可以包含睪酮或其衍生物。如同上面所討論的，已知有 許多合成性地衍生自睪酮的密切相關(guān)的雄激素化合物能提供相同或相似 的生理活性。男性和女性中的睪酮生產(chǎn)都隨著年齡的增長(zhǎng)而自然地減少。睪酮缺 乏癥是由下丘腦、腦下垂體或睪丸的病患或損害抑制了激素的分泌和睪 酮的產(chǎn)生而引起的。取決于年齡，睪酮生產(chǎn)的不足可能導(dǎo)致肌肉和骨骼 的畸形發(fā)育、生殖器發(fā)育不全以及生殖力、性欲和/或性欲下降。男性中的睪酮缺乏癥(性腺功能減退)可能一出生就存在(先天的)， 也可能是后來(lái)形成的(后天的)。沿著下丘腦-垂體-性腺軸，根據(jù)引起該 癥狀的部位將其分類為*第一位，睪丸的損壞*第二位，垂體的損壞*第三位，下丘腦的損壞。最常見(jiàn)的先天性原因是Klinefelter氏綜合征。這種病癥是由額外的X 染色體造成的，導(dǎo)致不育、面部和身體毛發(fā)稀疏、胸部不正常增大(男 子乳腺發(fā)育)和睪丸較小。諸如促黃體激素釋放素(LHRH)缺乏和促性腺激素釋放素(GnRH) 缺乏(例如Kallmann氏綜合征)等先天性激素紊亂也會(huì)導(dǎo)致睪酮缺乏癥。其他先天性的原因包括睪丸缺失(無(wú)睪；也可能是后天的)和睪丸 沒(méi)有下降至陰囊內(nèi)而導(dǎo)致的睪丸缺陷(隱睪癥)。睪酮缺乏癥的后天原因包括化療；手術(shù)過(guò)程中的損傷，包括性腺、 下丘腦或睪丸損傷；腺體畸形；影響到下丘腦的頭部損傷；感染(例如 腦膜炎、梅毒和腮腺炎)；單獨(dú)的LH不足(例如，生育型無(wú)睪綜合征)； 輻射；睪丸損傷；和腦下垂體、下丘腦或睪丸的腫瘤。大量的研究表明，女性中的雄激素不足與性問(wèn)題或性抱怨的增加率 有關(guān)。這些問(wèn)題經(jīng)常發(fā)生于卵巢切除的女性和由于其他原因?qū)е滦奂に?不足的女性。女性中的性欲減退(HSDD)是對(duì)性行為的性幻想、意向和 /或欲望或接受力的持久性或經(jīng)常性不足(或缺乏)，這會(huì)導(dǎo)致個(gè)人的痛苦。 原因可能是生理的，也可能是心理的，或者是兩者兼而有之。常見(jiàn)的生 理性病因包括激素不足、藥物治療和手術(shù)千預(yù)。由這些病因所引起的女 性激素環(huán)境的任何破壞都會(huì)導(dǎo)致性欲減退。性欲的缺乏或減退也可能繼 發(fā)性地導(dǎo)致性喚起和性反應(yīng)不足，或者與性行為有關(guān)的疼痛。另一個(gè)因 素可能是無(wú)法達(dá)到或維持足夠的性興奮，這種癥狀被稱為女性性喚起紊 亂(FSAD)。本發(fā)明的方法也可用于治療男性和女性的性功能障礙。 正常的青年男性中，隨晝夜變化，睪酮的正常日產(chǎn)生量是3mg/天 10mg/天(最大值在上午7點(diǎn)，而后一整天逐漸下降)。對(duì)男性進(jìn)行睪酮 療法的目的是將生理量的睪酮遞送到體循環(huán)中，使產(chǎn)生的血清睪酮水平 在健康男性的正常范圍內(nèi)(例如，300 ng/dL 1000 ng/dL或10 nM 35 nM)。一些臨床研究證實(shí)，在諸如女性性功能障礙等病癥中，目的在于將 睪酮水平恢復(fù)到正常再生水平的睪酮施用能有效改善性功能。至今為止 的研究表明，在雄激素不足的女性中，每天全身性施用150嗎 300嗎 的劑量足以將睪酮水平恢復(fù)到絕經(jīng)前的中等水平到高等水平。本發(fā)明可用于治療可對(duì)睪酮療法作出響應(yīng)的多種病癥，例如性腺功 能減退(原發(fā)的和繼發(fā)的)、艾滋病消瘦綜合征、陰莖短小、軀體停滯 (somatopause)、男性更年期(andropause)、男性停性期(vir叩ause)或成年男 性雄激素不足(ADAM)、腎臟透析型貧血或慢性腎病、良性前列腺增生、 痤瘡、糖尿病、不育、性沖動(dòng)、牙周疾病、合成代謝類固醇濫用 (post-anabolic steroid abuse)、干眼癥、糖尿病型視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病和 紅斑狼瘡、骨密度下降(即骨質(zhì)疏松癥)、高血脂、易患前列腺癌、心臟 病、心絞痛和高血壓。當(dāng)本發(fā)明的組合物和在本發(fā)明的方法中所用的組合物包含揮發(fā)性溶 劑時(shí)，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的顯著的優(yōu)勢(shì)之一是干燥快速，使活性劑 (特別是睪酮)能夠被吸收，并通過(guò)將其施用限制于腋窩而避免了無(wú)意 中向他人給藥的問(wèn)題。本發(fā)明的透皮組合物和在本發(fā)明的方法中所用的 組合物不妨礙在對(duì)象的皮膚上施用或使用其他物質(zhì)或產(chǎn)品。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的透皮組合物或在本發(fā)明的方法 中所用的組合物作為配制成能在施用的三分鐘內(nèi)在皮膚上變干的洗劑、 噴霧劑或氣溶膠進(jìn)行施用。在該方法中，我們發(fā)現(xiàn)所述組合物被導(dǎo)入皮 膚內(nèi)，并且睪酮組合物在皮膚內(nèi)形成了儲(chǔ)存器，我們發(fā)現(xiàn)該儲(chǔ)存器在經(jīng) 由腋窩增強(qiáng)血液水平方面特別有用，而且沒(méi)有與該部位的皮下睪酮水平 局部較高相關(guān)的不良作用。優(yōu)選的是，在本發(fā)明的方法中所用的組合物的干燥時(shí)間少于三分鐘。 干燥時(shí)間可由體外或活體測(cè)試來(lái)確定。合適的體外測(cè)試包括在室溫時(shí)(約20°C)將10 樣品放置在干凈的載玻片上，并用四位小數(shù)的分析天平 來(lái)測(cè)量載體停止蒸發(fā)所用的時(shí)間?？梢匀∮芍貜?fù)測(cè)試三次所得的干燥時(shí) 間的平均值。對(duì)于活體干燥時(shí)間的測(cè)定，將10 樣品施用于三個(gè)受試對(duì)象的掌 側(cè)前臂(32°C)，通過(guò)觸摸以及視覺(jué)判斷(沒(méi)有可見(jiàn)的表面載體或者光澤) 來(lái)測(cè)定干燥時(shí)間?，F(xiàn)在將引證下述實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，提供所述實(shí) 施例是為了解釋本發(fā)明，它們對(duì)本發(fā)明的范圍決沒(méi)有限制作用。實(shí)施例參照附圖來(lái)描述實(shí)施例。在附圖中

圖1是表示透皮施用后睪酮的血液水平隨時(shí)間變化的曲線圖； 圖2是向本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的組合物應(yīng)用除臭噴霧劑后所得的 睪酮滲透曲線圖；圖3是向與圖2相同的本發(fā)明實(shí)施方式應(yīng)用乙醇(3 ^iL)后所得的睪酮
滲透曲線圖；圖4是將本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的施用與對(duì)照物的施用相比較所 得的睪酮滲透曲線圖；圖5是將本發(fā)明的又一實(shí)施方式的施用與對(duì)照物的施用相比較所得 的雌二醇滲透曲線圖。實(shí)施例1本實(shí)施例在健康女性中向(a)內(nèi)側(cè)手臂和(b)腋窩施用單劑量的定劑量 睪酮洗劑，然后比較睪酮的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)。在該實(shí)施例中，所述組合物(這里稱之為"組合物1")包含指定重 量含量的下述成分。表l成分用途濃度睪酮USP活性劑1。％重量/體積％水楊酸辛酯USP滲透增強(qiáng)劑8%重量/體積聚乙烯吡咯烷酮USP增稠劑1% 5%重量/體積純水USP載體10%體積/體積異丙醇USP載體30%體積/體積乙醇USP載體余量在12位健康的絕經(jīng)前女性中進(jìn)行了兩個(gè)周期的開(kāi)放式研究。 在各個(gè)周期中，根據(jù)隨機(jī)選擇的計(jì)劃表將1 mL的定劑量的睪酮洗劑 作為單劑量施用在手臂內(nèi)側(cè)或腋窩。在72小時(shí)中持續(xù)收集每個(gè)受試者的 樣品，然后分析睪酮含量。在第一次給藥周期前有兩位女性退出了該項(xiàng)研究。十位女性完成了 該項(xiàng)研究，結(jié)果列于圖1所示的曲線圖中。比較從腋窩吸收睪酮和從手 臂內(nèi)側(cè)吸收睪酮的基線校正數(shù)據(jù)表明與手臂內(nèi)側(cè)相比，腋窩的吸收大致 增大至兩倍(腋窩的八110).72是5610.34 ng/dL/hr，手臂內(nèi)側(cè)的AUCo.72 是2975.08 ng/dL/hr)。沒(méi)有人報(bào)告不利的出汗或臭味。實(shí)施例2
本實(shí)施例研究了在除臭劑的噴霧施用后，透過(guò)在體外的人類皮膚的 累積睪酮滲透。限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用離體的人類男性腹部皮膚進(jìn)行的，其中首先向皮膚表面局部施用5 jiL劑量的按實(shí)施例1配制的睪酮洗劑，然 后在預(yù)定的時(shí)間向該皮膚表面施用除臭劑。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(Cooper, E.R.， 7:尸Aam. 5W. 1984, ", 1153-1156)所述，在24小時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式 擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于改造擴(kuò)散池以將擴(kuò)散面積增加到1.0 cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz， T丄Cwr.尸roW. Z)wmato/.， 1978, 7， 58-68)施 用制劑以模擬施用劑量體積為5pL/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲 網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保 持湍流狀態(tài)。通過(guò)微盒式蠕動(dòng)泵(Watson Marlow505SUK)使擴(kuò)散池保 持約1.0mL/cm々hr的流速。通過(guò)加熱棒使擴(kuò)散池保持在32 ± 0.5°C ，然后 在自動(dòng)級(jí)分收集器(Isco Retriever II, Lincoln, NE)上以規(guī)定的間隔將樣 品收集到適當(dāng)尺寸的塑料瓶中。接收溶液(含0.002°/。重量/體積疊氮化鈉 的20%體積/體積EtOH)在皮膚之下保持浸沒(méi)狀態(tài)。施用睪酮洗劑之后，在指定的、預(yù)設(shè)的時(shí)間點(diǎn)施用下述物質(zhì) 從距擴(kuò)散池的供應(yīng)室頂部約10 cm的固定距離處向皮膚表面施用 一次除臭劑噴霧(包含異丁烷、變性酒精、丙烷、檸檬酸三乙酯、 芳香劑(parflim)、 丁烷和水)，噴射持續(xù)約1秒；或 3pL的乙醇(噴射l秒的除臭劑中所含的乙醇的估算量)。用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC法確定透過(guò)皮膚的睪酮的量。局部施用睪酮洗劑后在不同的時(shí)間點(diǎn)施用除臭劑噴霧對(duì)睪酮透過(guò)在 體外的人類表皮的滲透沒(méi)有顯著的影響(增強(qiáng)作用或抑制作用)。睪酮洗 劑給藥后施用純乙醇(EtOH)對(duì)睪酮洗劑透過(guò)在體外的人類表皮的滲透 也沒(méi)有顯著的影響。圖2表示向所述制劑施用除臭劑噴霧后所得到的睪酮滲透曲線圖。 圖3表示向組合物1制劑施用乙醇(3 (iL)后所得到的睪酮滲透曲線圖。在 兩種情況中，都可看出在所研究的時(shí)間段期間，對(duì)照線沒(méi)有顯著的不同。施用除臭劑噴霧或者施用限定劑量的純EtOH對(duì)來(lái)自5 pL劑量的洗
劑的睪酮的皮膚滲透沒(méi)有影響。因此可以得出結(jié)論，施用睪酮洗劑后向 皮膚施用除臭劑不妨礙睪酮的透皮滲透。實(shí)施例3本實(shí)施例研究了當(dāng)包含在市售除臭劑中時(shí)，透過(guò)在體外的人類皮膚 的累積睪酮滲透和累積雌二醇滲透。限定劑量的體外擴(kuò)散研究是用熱分離的人類女性腹部表皮進(jìn)行的。根據(jù)在先技術(shù)(Cooper， E.R., J！尸/z謹(jǐn).1984,73, 1153-1156)所述， 在24小時(shí)內(nèi)，用不銹鋼流通式擴(kuò)散池進(jìn)行這些試驗(yàn)，不同之處在于改造 擴(kuò)散池以將擴(kuò)散面積增加到1.0 cm2。用限定劑量技術(shù)(Franz， T.J. Cwr Derwato/.， 1978, 7， 58-68)施用制劑以模擬施用劑量體積為 5pL/cm2的臨床給藥條件。將一塊不銹鋼絲網(wǎng)放在擴(kuò)散池的接收室中的皮 膚正下方，以使在皮膚下方的接收溶液保持湍流狀態(tài)。通過(guò)微盒式蠕動(dòng) 泵(Watson Marlow505SUK)使擴(kuò)散池保持約1.0 mL/cm2/hr的流速。通 過(guò)加熱棒使擴(kuò)散池保持在32 ± 0.5°C，然后在自動(dòng)級(jí)分收集器(Isco Retriever II, Lincoln, NE)上以規(guī)定的間隔將樣品收集到適當(dāng)尺寸的塑料 瓶中。接收溶液(含0.002。/。重量/體積疊氮化鈉的20n/。體積/體積EtOH) 在皮膚之下保持浸沒(méi)狀態(tài)。使用了由下述物質(zhì)構(gòu)成的兩種制劑 組合物2:向100。/。體積/體積的除臭齊!j(Rexona(蕊娜)Essentials for Men "Dry" Antiperspirant Deodorant Spray (止汗除臭噴霧)， 聯(lián)合利華，澳大利亞，BN: 6030 10793)中加入1%重量/體積的 睪酮、5%重量/體積的水楊酸辛酯、32°/。體積/體積的乙醇 組合物3:向100%體積/體積的除臭劑(Rexona Activreserve "Classic Silk" Antiperspirant Deodorant Spray，聯(lián)合利華，澳大利 亞，BN: 6054 11280)中加入0.5%重量/體積的E2雌二醇、5%重 量/體積的水楊酸辛酯、52%體積/體積的乙醇注.'每辦餅薪憲數(shù)量鉱微做纖辛靡疾微溶。凝薪鄉(xiāng)縱劍稀鄉(xiāng)鄉(xiāng)鵬z;,蘆靜夙 用HPLC法確定滲入皮膚的睪酮(TES)和雌二醇(E2)的量。 當(dāng)將所述藥品以及水楊酸辛酯(OS)的EtOH溶液加入到市售除臭劑 中時(shí)，與來(lái)自不含滲透增強(qiáng)劑的乙醇溶液的TES的滲透相比，TES透過(guò) 在體外的人類表皮的滲透沒(méi)有變化。圖4表示組合物2的施用與對(duì)照物 的施用相比較所得的TES滲透曲線圖。所產(chǎn)生的曲線中沒(méi)有顯著的區(qū)別。 對(duì)于組合物3，當(dāng)將所述藥物和OS的EtOH溶液加入到市售除臭劑中時(shí)， 與來(lái)自不含滲透增強(qiáng)劑的乙醇溶液中的E2的滲透相比，E2透過(guò)在體外 的人類表皮的滲透顯著提高。圖5表示組合物3的施用與對(duì)照物的施用 相比較所得的E2滲透曲線圖。僅4小時(shí)后滲透的增加就很明顯，隨著時(shí) 間的推移，區(qū)別變得更加顯著，尤其是給藥16小時(shí)后。因此，來(lái)自含有OS和市售除臭劑的乙醇溶液的TES或E2的體外皮 膚滲透與僅包含藥物的乙醇溶液中的滲透相比，即使前者不高于后者， 兩者也是相當(dāng)?shù)?。這表明向所述制劑中加入通常存在于市售除臭劑中的 成分不妨礙睪酮或雌二醇的透皮滲透。實(shí)施例4進(jìn)行研究以評(píng)價(jià)沒(méi)有加入止汗劑或除臭劑的組合物1的止汗和除臭 特性。在該研究中，采用與實(shí)施例1中類似的方式，要求16名男性志愿 者向他們的腋窩施用組合物1，并且避免在接受組合物1的腋窩(一個(gè)以 上的腋窩)使用其他的除臭劑或止汗劑。然而，如果受試者對(duì)出汗的癥 狀感覺(jué)不適，則指示受試者施用除臭劑并報(bào)告施用情況。有趣的是，當(dāng) 向腋窩施用組合物1時(shí)，沒(méi)有一個(gè)受試者報(bào)告需要使用除臭劑或止汗劑。最后，只要不背離如上所述的本發(fā)明的精神，可進(jìn)行各種其他修改 和/或替換。本說(shuō)明書(shū)中所披露和限定的發(fā)明可延伸至所提及的或者從正 文或附圖中顯而易見(jiàn)的兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立特征的所有可替換的組合。所有 這些不同的組合構(gòu)成了本發(fā)明的多個(gè)不同方面。
權(quán)利要求
1. 透皮給藥組合物，所述透皮給藥組合物包含至少一種生理活性劑；至少一種揮發(fā)性溶劑；和至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的透皮給藥組合物，所述透皮給藥組合物還包含滲透增強(qiáng)劑。
3. 如權(quán)利要求1所述的透皮給藥組合物，其中所述粘度調(diào)節(jié)劑是膠凝劑或增稠劑。
4. 如權(quán)利要求1 3的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，所述透皮給藥組 合物的粘度小于300厘泊。
5. 如權(quán)利要求1 5的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，其中所述溶劑在 大氣壓時(shí)的蒸汽壓高于35 mm汞柱。
6. 如權(quán)利要求1 6的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，其中所述溶劑是 低級(jí)烷基醇或所述醇的混合物。
7. 如權(quán)利要求1 6的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，其中所述滲透增 強(qiáng)劑是二甲基-對(duì)氨基苯甲酸辛酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯和水楊酸辛酯中 的一種或它們的混合物。
8. 如權(quán)利要求1 7的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，其中所述揮發(fā)性 溶劑是異丙醇，所述滲透增強(qiáng)劑是水楊酸辛酯，所述活性劑是睪酮，且 所述增稠劑是聚乙烯吡咯垸酮。
9. 如權(quán)利要求1所述的透皮給藥組合物，所述透皮給藥組合物含有 8%重量/體積的增強(qiáng)劑；1%重量/體積的活性劑； 2%重量/體積的增稠劑； 10%體積/體積的無(wú)菌水；和 余量的溶劑，包括30%的異丙醇和乙醇。
10. 如權(quán)利要求1 9的任一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物，所述透皮給藥組 合物還包含止汗劑和/或除臭劑。
11. 向患者全身性地遞送活性劑的方法，所述方法通過(guò)將所述活性劑施 用于患者的一個(gè)或多個(gè)腋窩而進(jìn)行遞送。
12. 向患者全身性地遞送活性劑的方法，所述方法通過(guò)將所述活性劑與 揮發(fā)性溶劑一起施用于患者的一個(gè)或多個(gè)腋窩而進(jìn)行遞送。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述活性劑在權(quán)利要求1 10的任 一項(xiàng)所述的透皮給藥組合物中。
14. 如權(quán)利要求11或13所述的方法，其中基本上僅向腋窩施用。
15. 如權(quán)利要求11 14的任一項(xiàng)所述的方法，其中幾乎與所述組合物同 時(shí)地施用止汗劑和/或除臭劑。
16. 向?qū)ο笸钙みf送雄激素化合物的方法，所述方法包括向?qū)ο蟮钠つw 區(qū)域局部施用透皮組合物，所述透皮組合物包含雄激素化合物； 揮發(fā)性載體；至少一種皮膚滲透增強(qiáng)劑；和 至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述雄激素化合物是睪酮或其衍生 物。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述皮膚區(qū)域是腋窩，并且 遞送睪酮使得產(chǎn)生至少預(yù)定量的血液水平。
19. 如權(quán)利要求16 18的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物每天施 用不超過(guò)一次。
20. 治療患者的睪酮缺乏癥的方法，所述方法包括按照權(quán)利要求11 19 的任一項(xiàng)所述的方法遞送雄激素化合物，其中所述活性劑是所述雄激素 化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于透皮給藥的方法和組合物，所述組合物包含至少一種生理活性劑(例如丁螺環(huán)酮或芬太尼或諸如睪酮等雄激素)、至少一種揮發(fā)性溶劑(例如異丙醇或乙醇)和至少一種粘度調(diào)節(jié)劑(例如PVP)，優(yōu)選還含有滲透增強(qiáng)劑(如水楊酸辛酯)。所述組合物優(yōu)選施用于腋窩。
文檔編號(hào)A61K31/568GK101212975SQ200680024020
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者亞當(dāng)·沃特金森, 伊戈?duì)枴へ曔_(dá), 凱里·塞迪亞萬(wàn), 卡羅琳·斯通, 安德魯·亨伯斯通, 尼娜·威爾金斯, 托尼·迪·皮特羅, 莫尼克·羅賓遜 申請(qǐng)人:艾克若克斯Dds有限公司