專(zhuān)利名稱(chēng)：合成cetp抑制劑的方法
合成CETP抑制劑的方法發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及合成抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的化合物的方法， 并且涉及通過(guò)該方法制備的具體化合物的多晶型。該方法產(chǎn)品增加哺乳 動(dòng)物HDL-膽固醇，并且預(yù)計(jì)在動(dòng)脈粥樣硬化的治療和/或預(yù)防以及動(dòng)脈 粥樣硬化的延緩發(fā)展中起作用。發(fā)明背景動(dòng)脈粥樣硬化以及其臨床后果冠心病(CHD)、中風(fēng)和周?chē)匝?管疾病，代表工業(yè)化世界的健康管理體系中真正巨大的負(fù)擔(dān)。僅僅在美 國(guó)，每年約1300萬(wàn)患者已經(jīng)診斷患有CHD,并且每年約150萬(wàn)以上的 人死于CHD。并且，由于人口平均年齡的增加和肥胖癥和糖尿病的流行 繼續(xù)增加，預(yù)計(jì)這種死亡人數(shù)在下一個(gè)二十五年將繼續(xù)增加。CETP的抑制為降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率的比較有前途的新方法。 抑制素通過(guò)降低LDL-膽固醇("壞膽固醇")在降低CHD發(fā)病率中重 要，然而在增加HDL-膽固醇("好膽固醇")時(shí)相對(duì)來(lái)說(shuō)不起作用。 CETP抑制劑增加HDL-膽固醇，并且可以為在一般群體中降低CHD和 動(dòng)脈粥樣硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的給藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬 化的治療和預(yù)防尤其重要。當(dāng)前沒(méi)有含有CETP抑制劑的藥物。Pfizer 的托徹普(torcetrapib )為當(dāng)前III期臨床中的CETP抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供制備式I化合物的方法。這些新化合物為有效的CETP 抑制劑<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明方法提供化合物I的匯集合成。全部方法包括兩種關(guān)鍵中間 體II和III的合成。然后這些關(guān)鍵中間體用于如下所示的該方法的最后一步<formula>formula see original document page 8</formula>在式I、 II和III化合物中 W為H或CM烷基，其任選被1-5個(gè)F取代；R2、 R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自卣素、Cm烷基和-Od-4烷基，其中 Cw烷基和-Od-4烷基任選被1-5個(gè)卣原子取代；R 選自H、卣素、d-4烷基和-OCM烷基，其中d-4烷基和-OCw 烷基任選被1-5個(gè)卣原子取代；a和b每個(gè)獨(dú)立地選自l-4的整數(shù)；c為0-2的整數(shù)；X為H或I族金屬陽(yáng)離子(例如Na、 K、 Li或Cs),并且 Y為離去基團(tuán)(即，容易置換的基團(tuán))。離去基團(tuán)的例子包括鹵素、 Cw烷羧酸酯(例如乙酸酯)、三氟乙酸酯和三氟曱磺酸酯。當(dāng)X為H時(shí)，反應(yīng)中還包括堿，其中堿為強(qiáng)堿的堿金屬鹽。堿金 屬可為Na、 K、 Li或Cs;并且在亞組中石威金屬可為Na或K;在另一亞 組中堿金屬可為Na;在其它亞組中堿金屬可為K。強(qiáng)堿的堿金屬鹽的實(shí)
例包括氨基鈉、氨基鉀、NaHMDS、 KHMDS、正丁基鋰和叔丁基鋰。 使用堿得到X為Na、 K、 Li或Cs的中間體化合物II。在如上所述反應(yīng)的實(shí)施方案中，W為H或任選被l-5個(gè)F取代的 Cw烷基。在其它實(shí)施方案中W為任選被1-3個(gè)F取代的Cw烷基。在 優(yōu)選實(shí)施方案中W為CH3。在反應(yīng)實(shí)施方案中，R2、尺4和115每個(gè)獨(dú)立地選自F、任選被l-5個(gè) F取代的Cw烷基，或任選被l-5個(gè)F取代的-OCw烷基。在其它實(shí)施方 案中，R2、 R"和RS每個(gè)獨(dú)立地選自F、任選被l-5個(gè)F取代的d-3烷基， 或任選被l-5個(gè)F取代的-OCw烷基。在其它實(shí)施方案中，R2、 R"和R5 每個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、CF3、 -OCH3、 -OCF3和F。在其它實(shí)施方案中，各R"為CH3或CF3。在其它實(shí)施方案中，112為CF3。在其它實(shí)施方案中，W為Cw烷基、-OCw烷基或F,其中Cw烷 基和-Od-3烷基任選被1-5個(gè)F取代。在其它實(shí)施方案中，RS為CH3、 CF3或F。 在其它實(shí)施方案中，RS為CF3。在某些實(shí)施方案中，a為l或2，并且在其它實(shí)施方案中，a為2。 在某些實(shí)施方案中，b為l-3。在其它實(shí)施方案中，b為2或3。在其它實(shí)施方案中，b為3。在某些實(shí)施方案中，c為0或l。在其它實(shí)施方案中，c為0。 在某些實(shí)施方案中，X為H、 Na或K。在其它實(shí)施方案中，X為Na或K。在某些實(shí)施方案中，Y為鹵素。在其它實(shí)施方案中，Y為Cl、 Br 或I。在其它實(shí)施方案中，Y為Cl或Br。在其它實(shí)施方案中，Y為C1。 除非另有說(shuō)明，烷基可為直鏈或支鏈的。附圖簡(jiǎn)介

圖1為化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的特征X射線粉末衍射圖。圖2為化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的典型DSC曲線。 圖3為化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的典型碳13交叉極化魔角 旋轉(zhuǎn)(CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。
圖4為化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的典型氟19交叉極化魔角 旋轉(zhuǎn)(CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。圖5為化合物12的結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的特征X射線粉末衍射圖。圖6為化合物12的結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的典型碳13交叉極化魔 角旋轉(zhuǎn)(CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。圖7為化合物12的結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的典型氟19交叉極化魔 角旋轉(zhuǎn)(CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。圖8為化合物12的無(wú)定形形式的典型碳13交叉極化魔角旋轉(zhuǎn) (CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。圖9為化合物12的無(wú)定形形式的典型氟19交叉極化魔角旋轉(zhuǎn) (CPMAS)核磁共振(NMR)光譜。圖10為化合物12的無(wú)定形形式的典型調(diào)制DSC (MDSC)曲線。發(fā)明詳述其它實(shí)施方案如下所述在中間體II中，X為H或I族堿金屬(例如Na、 K、 Li或Cs ) 。 I 族金屬陽(yáng)離子可使用例如TMEDA的配體絡(luò)合、或使用醚或例如冠醚的 聚醚絡(luò)合，以增加中間體II嗜唑烷酮基中帶負(fù)電荷的N的反應(yīng)性。X 還可為H。當(dāng)X為金屬陽(yáng)離子(例如Na、 K、 Li或Cs)時(shí)，中間體II 可通過(guò)-惡唑烷酮(X為H)與金屬氬化物、烷基金屬化合物或反應(yīng)性堿 金屬氨化物的反應(yīng)產(chǎn)生。實(shí)例包括喝唑烷酮(X為H)與例如氨基鈉、 氨基鉀、NaHMDS、 KHMDS、正丁基鋰和叔丁基鋰的堿的反應(yīng)。當(dāng)X 為H時(shí)，反應(yīng)中還包括堿，其中堿為用于將喝唑烷酮轉(zhuǎn)化為其中X為 Na、 K、 Li或Cs的反應(yīng)性化合物的那些堿之一。在多個(gè)實(shí)施方案中，X 選自K和Na。實(shí)施例1中X為Na。在中間體III中，Y為離去基團(tuán)(即，容易置換的基團(tuán))。在離去 基團(tuán)已經(jīng)被置換后其通常為陰離子。最常見(jiàn)的離去基團(tuán)為鹵素，例如 Cl、 Br、 I或F。離去基團(tuán)還可為有機(jī)酸的去質(zhì)子化形式，例如三氟甲磺 酸酯或三氟乙酸酯。在許多實(shí)施方案中，離去基團(tuán)Y選自Br、 C1和I。 在許多實(shí)施方案中，離去基團(tuán)Y選自Cl和Br。對(duì)于實(shí)施例l中化合物 12的合成，基團(tuán)Y為Cl。
在如上所述反應(yīng)中，中間體II通常將以中性嗜唑烷酮(X=H )加入到反應(yīng)容器中，然后轉(zhuǎn)化為其中x為堿金屬的堿金屬鹽，然后無(wú)須分離 與中間體m反應(yīng)。為了本申請(qǐng)的目的，即便哺唑烷酮(x為H)為裝入 反應(yīng)容器的原材料，其為嗜唑烷酮的堿金屬鹽(x為堿金屬)與中間體 m的反應(yīng)。或者中間體ii和m可以首先加入到反應(yīng)容器中，并且如果 x為H,然后加入足夠的堿以產(chǎn)生偶聯(lián)反應(yīng)。其還可為x為堿金屬的-惡 唑烷酮與中間體ni的反應(yīng)。反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，例如HMPA、 DMF或DMAC。 在許多實(shí)施方案中，DMF用作溶劑。反應(yīng)在溫和溫度條件下進(jìn)行。典型 的溫和條件為-2(TC、 -l(TC、 (TC、 l(TC、 20°C、 3(TC和40。C。所述反應(yīng)-10。C或0。C)下加入石威開(kāi)始，然后將混合物溫?zé)岬绞覝亍?在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物I具有式12結(jié)構(gòu)并且通過(guò)如下所示化合物11和7的反應(yīng)制備，式12的全合成如實(shí)施例1所示。在實(shí)施例1的化合物11中，X為Na,其從中性嚅唑烷酮(X為H)無(wú)須分離制備，并且無(wú)須分離與其中 Y為Cl的中間體7反應(yīng)。提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并且不 應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明任何方式的限制。本發(fā)明的范圍通過(guò)權(quán)利要求限定。實(shí)施例1合成化合物12 (式1 )的完全過(guò)程如方案1所示，并且隨后逐步詳 細(xì)/>開(kāi)。在以下所示的方法中，基團(tuán)X為H，其隨后在未分離的中間體 中轉(zhuǎn)化為鈉，其進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，并且基團(tuán)Y為C1。方案112定義貫穿本申請(qǐng)并且特別是在實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)通常為方法研究領(lǐng)域化學(xué)工作者7>知。其中部分還定義如下"EDC，，為l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。
"DIPEA"為二異丙基乙胺。 "DMAC，，為二甲基乙酰胺。 "DMSO"為二甲亞石風(fēng)。 "DMF，為二甲基曱酰胺。 "鹵素"包括氟、氯、溴和碘。 "HMPA"為六甲基磷酸三酰胺。 "HOBT"為1-羥基苯并三唑。 "IPAC"為醋酸異丙酯。 "Me"表示甲基。"NaHMDS，，為六曱基二石圭氮烷鈉(sodiumhexamethydisiazide )。 "TMEDA，，為四甲基乙二胺。 "Weinreb胺"為N,O-二甲基羥基胺。中間體7的合成中間體7可由容易得到的原料以6個(gè)步驟制備。以下合成為硼酸中 間體5的4-步合成，其以固體物料分離。硼酸然后在兩步或多步中產(chǎn)生 中間體7，中間體7也是以固體產(chǎn)物分離。該硼酸中間體以如下所示并且如方案2所示的4個(gè)步驟合成方案21至2的轉(zhuǎn)化THF (24升)在室溫下加入到100升圓柱形容器中。然后向其中加 入2.75千克CeCl3。所得漿液在室溫下老化1.5小時(shí)。然后樣品在顯微 鏡下觀察以證實(shí)是否已經(jīng)發(fā)生了所需晶形轉(zhuǎn)變。將漿液冷卻至9。C并加
入MeMgCl。調(diào)節(jié)加入速率以將內(nèi)部溫度保持在19。C以下。將混合物冷 卻至-irC，并且滴加苯乙酮1(4.0千克苯乙酮使用THF稀釋到IO升)， 將內(nèi)部溫度保持在0。C以下。反應(yīng)混合物然后在0。C以下的溫度穩(wěn)定老 化1小時(shí)。反應(yīng)以滴加方式使用5.7升3N鹽酸淬滅，將內(nèi)部溫度保持 在15。C以下。然后將淬滅的反應(yīng)混合物在5-10。C老化1.5小時(shí)，并且通 過(guò)Solka Floc塞過(guò)濾。2至3的氫化2的THF溶液溶劑轉(zhuǎn)化到乙醇(約18升體積)中，并且加入1.9 升鹽酸，然后加入190克10%Pd/C (50%水)。將混合物在4(TC置于 15 psi的氬氣下，直到根據(jù)HPLC分析而反應(yīng)完全。將混合物冷卻至室 溫。使用Solka-Flok作為助濾劑通過(guò)過(guò)濾除去催化劑。然后將乙醇中的 苯甲醚產(chǎn)品溶劑交換到乙腈中以進(jìn)行下 一 步。3至4的溴化苯曱醚3在乙腈(1.72升，4毫升MeCN/毫摩爾3)中稀釋。將混 合物加熱到35。C,并且以單次固體加入法加入NBS( 1.1當(dāng)量，84克)。 反應(yīng)保持在35。C并在2-4小時(shí)完成。將溶液濃縮至400毫升總體積并用 1升曱苯稀釋。然后將溶液使用硫代硫酸鈉和水洗滌以除去琥珀酰亞胺 副產(chǎn)物。然后濃縮有機(jī)層并溶劑轉(zhuǎn)化到甲苯中。芳基溴4至硼酸5的轉(zhuǎn)化75升玻璃反應(yīng)容器裝有1.87千克芳基溴4 (7.6摩爾)，其隨后以 芳基溴4在甲苯中29.1重量％的6.4千克溶液加入。該溶液使用5.6升 THF稀釋。容器使用氮?dú)鉀_洗，并且加入三異丙基硼酸酯(1.35當(dāng)量， 2.35升，10.3摩爾)?；旌衔锢鋮s至〈-7(TC，然后在將溫度保持在-55 。C以下的同時(shí)在4小時(shí)內(nèi)緩慢加入5.9升1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液 (9.5摩爾)。正丁基鋰加入完成30分鐘后，通過(guò)LC分析發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完 成。反應(yīng)加熱到-35。C并淬滅在3.0M硫酸溶液中(5.6升)。淬滅后水 相應(yīng)為酸性(pH 2)。向混合物中加入MTBE (7.5升)以稀釋有機(jī)層。 將混合物攪拌(15分鐘)并除去水層。有機(jī)層用另外的5.6升3.0M硫 酸溶液洗滌(15分鐘)。在再次分離后，將MTBE/甲苯有機(jī)層用1 M 氫氧化鉀(首先15.1升，然后7.6升)萃取兩次。將兩次氫氧化鉀萃取 液合并，用2-丙醇(6.4升)稀釋?zhuān)⒗鋮s到15。C。然后在將溫度保持 在15-2(TC的同時(shí)使用3.0 M硫酸( 7.6升)將溶液緩慢酸化到約2的 pH。將所得漿液攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾。濾餅用水洗滌(2x6升)并在 空氣流下干燥1天。過(guò)濾的固體在真空下在50匸置于烘箱中2-3天以分 解二芳基雜質(zhì)并且干燥固體。分離灰白色結(jié)晶固體以得到硼酸5。然后將硼酸5在兩個(gè)步驟中轉(zhuǎn)化為二芳基中間體7,其概括于以下 方案3中并且在隨后的步驟中詳細(xì)說(shuō)明。方案36 7 Cl歩驟1:硼酸5和芳基氯13的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)以得到6:通過(guò)向10.3升水中加入4.71千克固體碳酸鉀制備3 M碳酸鉀溶 液。冷卻以將溶液保持在20-25。C。向碳酸鉀中加入THF ( 12升)、芳 基氯13 ( 2.69千克)和硼酸5 ( 2.74千克)，然后使用1升THF清洗。 使用HPLC分析以證實(shí)5/13的比例為1.00/1.00。溶液通過(guò)使用氮?dú)夤呐?70分鐘以脫氣。以固體加入催化劑1,1雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化 鈀(42克)，然后進(jìn)行脫氣的THF清洗(1.5升)。有機(jī)層立即變?yōu)榘?褐色。兩相混合物在強(qiáng)烈攪拌的同時(shí)在36。C-4(TC老化。HPLC顯示完全 轉(zhuǎn)化后(15-18小時(shí))，將混合物冷卻至室溫并除去水層。向有機(jī)層中 加入庚烷(25.6升)和水(25.6升)并分層。有機(jī)層用水洗滌(19升)。 有機(jī)層使用680克Darco KB-B在室溫下處理60分鐘，并通過(guò)solka-floc 過(guò)濾，使用10。/。THF/庚烷清洗( 15升)。溶劑在約45-5(TC轉(zhuǎn)變?yōu)楦?br> 烷( 35升)，直到留下<0.5體積％的THF。加入更多庚烷以使得總體 積達(dá)到約45-50升。如果沒(méi)有晶種床層形成，將溶液使用以前得到的晶 體播晶種。漿液緩慢冷卻到室溫并且然后冷卻到-15。C。在-15t:老化1-2小時(shí)后，在上清液的LC分析表明上清液中將有約2克/升產(chǎn)品的損失 后，將漿液過(guò)濾并將產(chǎn)物使用冷庚烷( 25升)洗滌，提供化合物6。歩驟2: 6至7的氯化向二芳基化合物6 (3.4千克)在DMF U7升)中保持在l(TC的溶 液中加入亞硫酰氯(940毫升)，然后將混合物加熱至室溫。將混合物 老化直到通過(guò)HPLC測(cè)量大于99.8。/。的轉(zhuǎn)化率。然后加入水(3.4升)。 加入前批得到的晶種(1重量％ )，并且在約1小時(shí)內(nèi)緩慢加入5.1升 另外的水之前將混合物老化30分鐘以上。將固體過(guò)濾并首先用20升1:1 的DMF:水洗滌，然后用3 x 20升水洗滌。固體產(chǎn)物7在2(TC千燥直到 剩余<0.1重量％的水。(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-曱基-l,3-喝唑烷-2-酮(11)的手 性合成"惡唑烷酮11通過(guò)如下所述的3-步路線由手性原材料CBZ-L-丙氨酸 (8)直接制備。該化合物(411,53)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-哺唑烷-2-酮的對(duì)映體可由CBZ-D-丙氨酸開(kāi)始通過(guò)類(lèi)似的路線制備。
歩驟1: 8至9的轉(zhuǎn)化
<formula>formula see original document page 16</formula>
CBZ-L-丙氨酸(6.5千克，28.5摩爾)、HOBT-水合物(4.8千克， 34.8摩爾)、Weinreb胺鹽酸鹽(3.4千克，36.2摩爾)和THF ( 32升) 在氮?dú)鈿夥障录尤氲礁蓛魺恐小⒒旌衔锢鋮s到O-l(TC并且然后在低 于25。C的溫度下緩慢加入DIPEA ( 12.4升)。然后在15。C-25。C冷卻的 同時(shí)緩慢加入EDC-HC1 (7千克，36.2摩爾)。懸浮液在2(TC-25。C老l.HOBT-H20,EDC-HCl DIPEA, Me(MeO)NH2Cl2. HC1/IPAC3. 庚烷結(jié)晶
化整夜。然后將混合物冷卻到0r-l(TC ，并且緩慢加入3 N鹽酸(12升)。 然后加入IPAC ( 32升)并且分層。有機(jī)層用鹽酸(13升)洗滌一次并 且用8%碳酸氫鈉U3升)洗滌兩次(注意泡沫)。有機(jī)層然后在50 匸真空濃縮到約15升。透明溶液緩慢冷卻至室溫使得產(chǎn)品結(jié)晶。然后 緩慢加入庚烷( 70升)。漿液過(guò)濾、用庚烷(18升)洗滌，并且在過(guò) 濾罐上室溫千燥。通過(guò)手性HPLC測(cè)量，以大于99.9。/。ee得到產(chǎn)物。
歩驟2: 9至10的轉(zhuǎn)化
<formula>formula see original document page 17</formula>
得自前述步驟的Weinreb酰胺9 ( 6千克，22.5摩爾)和3,5-雙(三 氟曱基)淡苯(4.85升，2&1摩爾)溶于無(wú)水THF (24升)。溶液使用 氮?dú)獯祾咭猿パ鯕?。此處含水率?yīng)當(dāng)小于500 ppm。如果需要的話， 可以進(jìn)行常壓蒸餾以共沸除去水。將溶液冷卻至-l(TC，并且通過(guò)加液漏 斗向反應(yīng)中緩慢(2小時(shí))加入THF (56.4摩爾)中的異丙基氯化鎂， 保持< -5。C的反應(yīng)溫度。將溶液加熱到2(TC并且在2(TC老化整夜，直 到酰胺0.5LCAP。然后將反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到-l(TC，并且在2小 時(shí)內(nèi)緩慢淬滅到保持在0-5。C的5 N鹽酸(14升)中。加入MTBE ( 12 升)并將兩相混合物攪拌5分鐘。加熱到20。C-25。C后沉降30分鐘，然 后分層。有機(jī)層用水洗滌兩次(12升)。
有機(jī)層通過(guò)1微米串聯(lián)式PTEE過(guò)濾器轉(zhuǎn)移到蒸餾燒瓶中，并且然 后真空濃縮到 12升(內(nèi)部溫度<40匸)至最小攪拌體積。然后將溶液與 甲苯一起共沐干燥，并且再次達(dá)到最小攪拌體積。含有酮10的溶液直 接用于下一步。
歩驟3:酮10至手性嚙唑烷酮11的還原<formula>formula see original document page 18</formula>酮10 (6千克)與12升IPA和18升曱苯中的0.3當(dāng)量Al(0-i-Pr)3 (790克) 一起在50。C加熱15.5小時(shí)。將溶液冷卻至環(huán)境溫度，并且在 將溫度保持在< 2 5 。C的同時(shí)在強(qiáng)烈攪拌下緩慢加入固體氫氧化鉀顆粒 U.35千克)。約2小時(shí)后，當(dāng)HPLC顯示〉99.5。/。環(huán)化時(shí)，加入33升1n鹽酸以淬滅反應(yīng)，將其保持在〈2s。c。如果形成固體的毛刺層，應(yīng)當(dāng)將其濾出。毛刺層為外消旋喝唑烷酮，并且其除去增加了對(duì)映體過(guò)量。 有機(jī)層然后首先使用36升0.5 N鹽酸洗滌，然后使用與45升水合并的6 升IPA洗滌，并且最終使用與36升水合并的6升IPA洗滌。有機(jī)層通 過(guò)串聯(lián)式過(guò)濾器轉(zhuǎn)移。溶劑在 4(TC轉(zhuǎn)變成庚烷(目標(biāo)體積為約42升) 直到留下<2體積％的曱苯。在室溫下老化2小時(shí)以得到固體產(chǎn)物11。哺唑烷酮11使用7的烷基化 嚅唑烷酮11使用7烷基化以得到所需產(chǎn)品(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟曱 基)苯基]-3- {[4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯(lián)苯基-2-基]曱基}-4-曱基-l,3-p惡峻;i克-2畫(huà)酉同 (12):如上制備的手性中間體(4S,5R)-5-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-4-曱基-1,3-哺唑烷-2-酮(11 )溶于DMF ( 32.7升中2.8千克)并冷卻至-15。C。
然后在1.5小時(shí)內(nèi)加入2.0 M NaHMDS (3.92升，1.05當(dāng)量)，然后加 入DMF中的二芳基氯7 (2.8千克)。將混合物加熱到+ 12。C并老化，直 到產(chǎn)生全部轉(zhuǎn)化。然后加入5N鹽酸(3.4升)，然后加入16升10%的 IPAC/庚烷和34升水，自始至終溫度保持在l(TC和2(TC之間。分層并 將有機(jī)層用14升1:1的DMF:水洗滌兩次，然后進(jìn)行兩次14升水洗滌。 有機(jī)層用以測(cè)試收率，然后通過(guò)2.4千克硅膠過(guò)濾以除去過(guò)量的喁唑烷 酉同至<0.5%。硅膠使用5%的IPAC/庚烷洗滌。合并的有機(jī)溶液蒸餾以除 去IPAC直至<1 % 。然后將熱庚烷溶液緩慢轉(zhuǎn)移到含有10重量％晶種的 2(TC庚烷溶液中。晶種晶體初始得自相同反應(yīng)的早期物料。然后將懸浮 液冷卻至-2(TC并過(guò)濾。濾餅使用冷庚烷洗滌并且然后干燥，得到4.4千 克(88% )所需產(chǎn)物12?；衔?2的多晶型以上通過(guò)從庚烷中過(guò)濾分離的濾餅開(kāi)始為結(jié)晶庚烷溶劑化物。在過(guò) 濾和干燥期間庚烷蒸發(fā)，得到無(wú)水非溶劑化結(jié)晶產(chǎn)品。庚烷在室溫下在 氮?dú)饣蚩諝饬飨拢蛘咴谡婵障旅撊軇?。晶體產(chǎn)品在約69X:熔化(圖2)。 化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式不吸濕并且在潮濕或干燥空氣中不會(huì) 轉(zhuǎn)變成水合物?；衔?2的結(jié)晶非溶劑化物形式在室溫下放置時(shí)沒(méi)有 轉(zhuǎn)變成其它晶型，而是在放置很長(zhǎng)時(shí)間時(shí)緩慢轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式，并且 在升溫下更快地轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式?；衔?2的無(wú)定形形式還可通過(guò) 研磨從結(jié)晶形式得到，或者通過(guò)噴霧干燥或者通過(guò)沉淀使用水作為逆溶 劑從有機(jī)溶劑的溶液中得到。通過(guò)以上方法得到的晶體產(chǎn)品12可用于制備藥物制劑。由于化合 物12非常難溶于水，通常以改善其生物利用度的形式配制化合物12。 晶體產(chǎn)品12可用于制備其中活性組分轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问降乃幬镏苿?，?如溶液、聚合物中的無(wú)定形分散體，或者成為在預(yù)濃縮物被吞咽或者與 水混合后產(chǎn)生微乳劑的預(yù)濃縮物的一部分。由于易于純化和處理、不吸 濕并且在轉(zhuǎn)變成非晶態(tài)形式的平均時(shí)間周期中在室溫下穩(wěn)定，化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式為制備這些藥劑的有用中間體。含有化合物12的藥物制劑中可包括可檢測(cè)數(shù)量的化合物12的結(jié)晶 非溶劑化物形式。固體中化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的量可使用 物理方法確定，例如X射線粉末衍射(XRPD)、固態(tài)氟-19交叉極化魔角旋轉(zhuǎn)(CPMAS)核磁共振光譜法、固態(tài)碳-13交叉極化魔角旋轉(zhuǎn) (CPMAS)核磁共振光譜法、固態(tài)傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜法和拉曼光譜 法。含有化合物12的藥物制劑可包括約5%至約100重量％的化合物12 的結(jié)晶非溶劑化物形式(作為制劑中化合物12量的％ )。含有化合物 12的藥物制劑可包括約10%至約100重量％的化合物12的結(jié)晶非溶劑 化物形式。含有化合物12的藥物制劑可包括約25%至約100重量％的 化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式。含有化合物12的藥物制劑可包括約 50%至約100重量％的化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式。含有化合物 12的藥物制劑可包括約75%至約100重量％的化合物12的結(jié)晶非溶劑 化物形式。含有化合物12的藥物制劑可包括約100重量％的化合物12 的結(jié)晶非溶劑化物形式，以致制劑中固體化合物12基本上為相位純的 結(jié)晶非溶劑化物形式。即便是當(dāng)制備的制劑非結(jié)晶性時(shí)，含有化合物12的藥物制劑可以 包含可檢測(cè)量的結(jié)晶非溶劑化物形式的化合物12,作為無(wú)定形化合物12 的制劑的實(shí)例，包括在水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡 咯烷酮共聚物，或水溶性纖維素質(zhì)聚合物，例如HPMCAS)中含有化合 物12的無(wú)定形分散體的制劑，或在溶液中含有化合物12的制劑，例如 微乳化預(yù)濃縮物。由于種種理由，結(jié)晶化合物12可以少量存在于這些 制劑中，例如由于結(jié)晶化合物沒(méi)有徹底轉(zhuǎn)變?yōu)榉墙Y(jié)晶形式，或者沒(méi)有徹 底溶解，或者由于化合物12在放置較長(zhǎng)一段時(shí)間后逐漸轉(zhuǎn)化為結(jié)晶非 溶劑化物形式。在含有化合物12的這些藥物制劑中，藥物制劑可以結(jié) 晶非溶劑化物形式以可檢測(cè)量含有化合物12,其可表示制劑中化合物12 總量的至少0.1%;或可表示制劑中化合物12總量的至少0.5%;或可 表示制劑中化合物12總量的至少1 % ;或可表示制劑中化合物12總量 的至少5%;或可表示制劑中化合物12總量的至少10%;或可表示制 劑中化合物12總量的至少25%;或可表示制劑中化合物12總量的至少 50 % 。結(jié)晶產(chǎn)品如下表征。表;f正方法X射線粉末衍射研究廣泛用于表征分子結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度和多晶型。X 射線粉末衍射圖案在裝有PW3040/60控制臺(tái)的Philips Analytical X'PertPRO X-ray Diffraction System上產(chǎn)生。PW3373/00陶資Cu LEF X射線管 K-a輻射用作放射源。除了如上所述X射線粉末衍射圖案外，化合物的晶型此外可通過(guò)其 固態(tài)碳-13和氟-19核磁共振(NMR)光譜表征。固態(tài)碳-13NMR光譜使 用Bmker 4毫米雙諧振CPMAS探針在Bmker DSX 400WB NMR系統(tǒng)中:魔角旋轉(zhuǎn)技術(shù)。樣品以15:0kH口z旋轉(zhuǎn)，并且以5秒鐘的回收延遲總共 收集1024個(gè)掃描。在進(jìn)行FT之前將40Hz的譜線增寬施加到光譜。化 學(xué)位移使用甘氨酸的羰基碳(176.03 p.p.m.)作為次級(jí)參照以TMS等級(jí) 記載。固態(tài)碳-13 NMR光譜還使用Bruker 4毫米H/X/Y CPMAS探針在 Bmker DSX 500WB NMR系統(tǒng)中得到。碳-13 NMR光譜使用具有可變振 幅交叉極化、總頻帶抑制和在100 kHz SPINAL去耦的質(zhì)子/碳-13正交極 化魔角旋轉(zhuǎn)技術(shù)。樣品以10.0kHz旋轉(zhuǎn)，并且以5秒鐘的回收延遲總共 收集1024個(gè)掃描。在進(jìn)行FT之前將10Hz的譜線增寬施加到光鐠。化 學(xué)位移使用甘氨酸的羰基碳(176.03 p.p.m.)作為次級(jí)參照以TMS等級(jí) 記載。固態(tài)氟-19 NMR光譜使用Bmker 4毫米CRAMPS探針在Bruker DSX 400WB NMR系統(tǒng)中得到。NMR光譜使用簡(jiǎn)單脈沖-得到脈沖程 序。樣品以15.0kHz旋轉(zhuǎn)，并且以5秒鐘的回收延遲總共收集128個(gè)掃 描。使用Vespel封端以最小化氟背景。在進(jìn)行FT之前將100Hz的譜線 增寬施加到光譜。使用聚(四氟乙烯)(Teflon )作為外部次級(jí)參照(其 化學(xué)位移為-l22 ppm)以記錄化學(xué)位移。固態(tài)氟-19 NMR光譜還使用Bruker 4毫米H/P7X CPMAS探針在 Bmker DSX 500WB NMR系統(tǒng)中得到。氟-19 NMR光譜使用具有可變振 幅交叉極化和在62.5 kHz TPPM去耦的質(zhì)子/氟-19正交極化魔角旋轉(zhuǎn)技 術(shù)。樣品以15.0kHz旋轉(zhuǎn)，并且以5秒鐘的回收延遲總共收集256個(gè)掃 描。在進(jìn)行FT之前將10Hz的譜線增寬施加到光譜。使用聚(四氟乙烯) (Teflon )作為外部次級(jí)參照(其化學(xué)位移為-lMppm)以記錄化學(xué)位 移。DSC數(shù)據(jù)還使用TA Instruments DSC 2910或等價(jià)儀器得到。重量 為2和6毫克之間的樣品稱(chēng)重到開(kāi)口鍋中。該開(kāi)口鍋然后折邊并置于量
熱計(jì)槽的樣品位置?？斟伔胖迷趨⒄瘴恢谩⒘繜嵊?jì)槽封閉并將氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)該槽。設(shè)定加熱程序從而以10。C/分鐘的加熱速率加熱到約IO(TC的 溫度。當(dāng)運(yùn)行完成時(shí)，數(shù)據(jù)使用系統(tǒng)軟件中的DSC分析程序分析。熔 融吸熱曲線在超過(guò)或低于觀察吸熱的溫度范圍的基線溫度點(diǎn)之間擬 合。記錄的數(shù)據(jù)為開(kāi)始溫度、峰值溫度和焓。由于化合物12的無(wú)定形形式可存在于某些樣品中，當(dāng)在DSC曲線 中觀察到其它吸熱(其可能是由于存在的無(wú)定形相的熱焓衰減)時(shí)，調(diào) 制的DSC (MDSC)用于證實(shí)那些其它的吸熱并非由于雜質(zhì)的熔化。 MDSC使用加熱速率的正弦或調(diào)制改變代替常規(guī)DSC中使用的單線性 加熱速率。這使得熱流可以分離成可逆和不可逆組分。由于樣品熱容量 的改變，無(wú)定形物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變?cè)诳赡鏌崃髑€中以基線方面的變化 檢測(cè)。DSC數(shù)據(jù)使用TA Instruments DSC Q1000得到。2和6毫克之間的 樣品稱(chēng)重到開(kāi)口鍋中。該開(kāi)口鍋然后折邊并置于量熱計(jì)槽的樣品位置。 空開(kāi)口鍋放置在參照位置。將量熱計(jì)槽封閉并將氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)該槽。設(shè)定 加熱程序從而以3。C/分鐘的加熱速率加熱樣品，調(diào)制周期為60秒并且調(diào)制振幅為土rc。選擇最終溫度接近ioo°c。當(dāng)運(yùn)行完成時(shí)，數(shù)據(jù)使用系統(tǒng)軟件中的DSC分析程序分析?？偀崃髑€中的熔融吸熱在超過(guò)或低于觀察吸熱的溫度范圍的基線溫度點(diǎn)之間擬合。記錄的數(shù)據(jù)為開(kāi)始溫 度、峰值溫度和焓。當(dāng)由于玻璃轉(zhuǎn)化觀察到可逆熱流曲線的基線改變 時(shí)，記錄的數(shù)據(jù)為開(kāi)始溫度、中值溫度、最終溫度和熱容量變化。表征數(shù)據(jù)圖1為結(jié)晶非溶劑化物形式的典型x射線粉末衍射圖。結(jié)晶非溶劑化物形式表現(xiàn)出與4.66、 4.59和4.36埃的d-間距相應(yīng)的特征衍射峰。結(jié) 晶非溶劑化物形式另外特征在于11.89、 4.02和3.76埃的d-間距。結(jié)晶 非溶劑化物形式甚至另外特征在于12.95、 7.41和6.51埃的d-間距。圖2為化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的典型DSC曲線。圖2中 的吸熱具有69.62。C的外推開(kāi)始溫度是由于熔化(或結(jié)晶-無(wú)定形相的轉(zhuǎn) 變)。圖3表示化合物12的結(jié)晶非溶劑化物形式的典型固態(tài)碳-13 CPMASNMR光譜。結(jié)晶非溶劑化物形式表現(xiàn)出具有123.4、 55.8和23.1
p.p.m.化學(xué)位移值的特征信號(hào)。結(jié)晶非溶劑化物形式的其它特征在于具 有124.5、 155.3和137.7 p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。結(jié)晶非溶劑化物形式 甚至另外特征在于具有24.8、 13.1和132.3 p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。圖4表示化合物12結(jié)晶非溶劑化物形式的典型固態(tài)氟-19 CPMAS NMR光譜。結(jié)晶非溶劑化物形式表現(xiàn)出具有-62.1、 -63.9和-66.0 p.p.m. 化學(xué)位移值的特征信號(hào)。結(jié)晶非溶劑化物形式的其它特征在于具有-115.2、 -116.9和-118.3 p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。圖5表示結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的典型X射線粉末衍射圖。庚烷溶 劑化物形式表現(xiàn)出與4.79、 4.62和4.43埃的d-間距相應(yīng)的特征衍射峰。 結(jié)晶庚烷溶劑化物形式另外特征在于4.20、 4.05和3.84埃的d-間距。結(jié) 晶庚烷溶劑化物形式甚至另外特征在于13.12、 11.99和5.52埃的d-間 距。圖6表示化合物12的結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的典型固態(tài)碳-13 CPMAS NMR光譜。結(jié)晶庚烷溶劑化物形式表現(xiàn)出具有123.6、 55.9和77.1 p.p.m.化學(xué)位移值的特征信號(hào)。結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的其它特征 在于具有24.6、 13.6和126.8 p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。結(jié)晶庚烷溶劑化 物形式甚至另外特征在于具有52.3、 130.5和23.2 p.p.m.化學(xué)位移值的信圖7表示化合物12的結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的典型固態(tài)氟-19 CPMASNMR光譜。結(jié)晶庚烷溶劑化物形式表現(xiàn)出具有-61.8、 -62.9和-65.2 p.p.m.化學(xué)位移值的特征信號(hào)。結(jié)晶庚烷溶劑化物形式的其它特征 在于具有-114.8、 -117.9和-116.7p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。圖8表示化合物12的無(wú)定形形式的典型固態(tài)碳-13CPMASNMR光 譜。無(wú)定形形式表現(xiàn)出具有54.3、 123.5和155.1 p.p.m.化學(xué)位移值的特 征信號(hào)。無(wú)定形形式的其它特征在于具有22.3、 76.6和13&1 p.p.m.化學(xué) 位移值的信號(hào)。無(wú)定形形式甚至另外特征在于具有159.8、 12.3和98.9 p.p.m.化學(xué)位移值的信號(hào)。圖9表示化合物12的無(wú)定形形式的典型固態(tài)氟-19CPMASNMR光 譜。無(wú)定形形式表現(xiàn)出具有-63.3 p.p.m.化學(xué)位移值的特征信號(hào)。圖10為化合物12的無(wú)定形形式的典型MDSC曲線。在具有47.96 °C中值溫度的可逆熱流曲線中觀察到的熱容量變化與無(wú)定形化合物12 的玻璃轉(zhuǎn)變相應(yīng)。
應(yīng)用通過(guò)此處公開(kāi)的方法制備的化合物和結(jié)晶多晶型物為CETP抑制劑 并且可用于在患者，優(yōu)選人類(lèi)患者中提高HDL-膽固醇的量并降低LDL-膽固醇的量。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知，HDL-膽固醇的增加和LDL-膽固 醇的降低有利于減少動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病。通過(guò)此處方法合成的化合物在水性環(huán)境中具有非常低的溶解性，并相:，提高:服生物利用度的制劑、。這些制劑中得到的結(jié)晶產(chǎn)品易于純化，并且可通過(guò)將其溶解在油類(lèi)和/或表面活性劑配制，或者通過(guò)將其作 為非結(jié)晶分散體分散在水溶性聚合物中配制，水溶性聚合物例如聚(乙烯 吡咯烷酮)?；衔?2的結(jié)晶非溶劑化物的示范性制劑包括溶解于足夠的油或 油與表面活性劑的混合物中的5毫克、10毫克、50毫克、100毫克或 150毫克的劑量以制備膠嚢中使用的565毫克溶液。這種劑量將每天給 藥 一 次或兩次。這些制劑為藥物制劑領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。
權(quán)利要求
1.合成式I化合物的方法包括化合物II與化合物III的反應(yīng)其中R1為H或C1-4烷基，其任選被1-5個(gè)F取代；R2、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷基和-OC1-4烷基，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；R3選自H、鹵素、C1-4烷基和-OC1-4烷基，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基任選被1-5個(gè)鹵原子取代；X為H或選自Na、K、Li和Cs的I族堿金屬陽(yáng)離子；Y為可被唑烷酮環(huán)II的-NX-基置換的離去基團(tuán)；a和b每個(gè)獨(dú)立地選自1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)；其中II和III的反應(yīng)在適于用唑烷酮環(huán)II的-NX-基置換Y的溶劑和溫度下進(jìn)行；并且當(dāng)X為H時(shí)，反應(yīng)另外包括堿。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為H或任選被1-5個(gè)F取代的d_3烷基；R2、 114和115每個(gè)獨(dú)立地選自F、任選被1-5個(gè)F取代的Cw烷基、 和任選被1-5個(gè)F取代的-OCw烷基；R"選自Cw烷基、-OCw烷基和F，其中Cw烷基和-OCw烷基任 選被1-5個(gè)F取代；X選自Na、 K、 Li和Cs;Y選自Br、 C1和I;a為1-2的整數(shù)；b為1-3的整數(shù)；并且c為0或1;其中溶劑包括DMF、 DMAC、 HMPA、 DMSO或其混合物，并且反 應(yīng)在低于40。C的溫度進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1為任選被1-3個(gè)F取代的Cw烷基； R2和R4每個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、CF3、 -OCH3、 -OCF3和F; R3為CH3、 CF3或F; X選自Na、 K和Li; Y選自Br、 Cl和I; a為2;b為2-3的整數(shù)；并且 c為0;其中溶劑包括DMF,并且反應(yīng)在低于30。C的溫度進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中 W為CH3;R2為CF3; R3為CF3;R4選自Cw烷基、-0013和？； X為Na或K; Y為Cl或Br; a為2;b為2或3;并且 c為0;其中溶劑包括DMF，并且反應(yīng)在低于M。C的溫度進(jìn)行。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中X為H,并且堿選自氨基鈉、氨基鉀、 NaHMDS、 KHMDS、正丁基鋰和誅又丁基4里。
6. 合成式12的化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>包括化合物11和化合物7的反應(yīng)其中X選自H、 Cs、 Na、 K和Li; Y選自Br、 C1和I;其中11和7的反應(yīng)在適于用-惡唑烷酮環(huán)11的-NX-基置換Y的溶劑和溫度下進(jìn)行；并且當(dāng)X為H時(shí)，反應(yīng)另外包括堿。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中溶劑包括DMF,并且反應(yīng)在低于3(TC 的溫度進(jìn)行。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中X為Na;并且Y為Br或Cl。
9. 式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶非溶劑化物或結(jié)晶庚烷溶劑 化物
10. 權(quán)利要求9的具有式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶非溶劑 化物。
11. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與4.66、 4.59和 4.36埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
12. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與11.89、 4.02 和3.76埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
13. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與12.95、 7.41 和6.51埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
14. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與4.66、 4.59、 4.36、 11.89、 4.02、 3.76、 12.95、 7.41和6.51埃的d-間距相應(yīng)的XRPD 衍射峰。
15. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)碳-13 CPMASNMR光譜中具有123.4、 55,8、 23.1、 124.5、 155.3、 137.7、 24.8、 13.1和132.3 p.p.m.的化學(xué)位移值的峰。
16. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)氟-19 CPMAS NMR光譜中具有隱62.1 、-63.9、-66.0、-115.2、畫(huà)116.9和誦l 18.3 p.p,m.的化學(xué)位移值的峰。
17. 權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于具有外推開(kāi)始溫 度為69.62i:的吸熱的DSC曲線。
18. 權(quán)利要求9的具有式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶庚烷溶 劑化物。
19. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4.79、 4.62和 4.43埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
20. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4.20、 4.05和 3.84埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
21. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與13.12、 11.99 和5.52埃的d-間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
22. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4."、 4.62、 4.43、 4.20、 4.05、 3.84、 13.12、 11.99和5.52埃的d-間距相應(yīng)的XRPD 衍射峰。
23. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)碳-13 CPMASNMR光譜中具有123.6、 55.9、 77.1、 24.6、 13.6、 126.8、 52.3、 130.5和23.2 p.p.m.化學(xué)位移值的峰。
24. 權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)氟-19 CPMASNMR光譜中具有-61.8、-62.9、-65.2、-114.8、-117.9和-116.7p.p.m. 的化學(xué)位移值的峰。
25. 包括權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式 的藥物組合物。
26. 權(quán)利要求25的藥物組合物，包括可檢測(cè)量的權(quán)利要求9的具 有式12的化合物，其特征為結(jié)晶非溶劑化物形式。
27. 權(quán)利要求25的藥物組合物，包括可測(cè)量數(shù)量的權(quán)利要求9的 具有式12的化合物，其特征為結(jié)晶非溶劑化物形式。
28. 在需要這種治療的患者中治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣^^化的方法，包 括給藥治療有效量的權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化 物形式。
29. 權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式在制 備用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
30. 藥物組合物，包括(a)權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié) 晶非溶劑化物形式；和(b)選自抑制素、DPP-IV抑制劑、選擇性PPAR-Y 部分激動(dòng)劑和CB-1反向激動(dòng)劑的第二活性藥物組分。
全文摘要
公開(kāi)了制備為CETP抑制劑的化合物的有效方法。該方法的最后一步為噁唑烷酮衍生物與聯(lián)苯基部分的偶聯(lián)以提供式(I)化合物。在該合成的具體實(shí)施方案中，制備的結(jié)晶產(chǎn)品特征為非溶劑化結(jié)晶多晶型物。
文檔編號(hào)A61K31/421GK101212966SQ200680024104
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者A·S·科特, R·A·米勒 申請(qǐng)人:默克公司