專利名稱：包含固體或半固體基質(zhì)的組合物和劑型的制作方法
包含固體或半固體基質(zhì)的組合物和劑型本發(fā)明涉及包含其中均勻分散有至少 一種活性成分的固體或半固體基 質(zhì)的組合物、包含所述基質(zhì)的藥物劑型以及它們的制備方法。藥學(xué)活性劑口服劑型的潛在有效性的量度是口服施用所述劑型后觀察 到的生物利用度。當(dāng)口服施用時(shí)，有許多因素可能會(huì)影響藥物的生物利用 度。這些因素包括水溶性、藥物在胃腸道中的吸收、劑量強(qiáng)度和首過效應(yīng)。 水溶性是這些因素中最重要的一個(gè)因素。不幸的是，許多活性成分的特征 常常是水溶性差。由于許多原因，如患者的依從性和掩味，與液體劑型相比通常優(yōu)選固 體劑型。但是，在大多數(shù)情況中，藥物固體口服劑型的生物利用度低于藥 物的口力良溶液。已經(jīng)通過形成藥物的固體分散體或固體溶液來努力改善固體劑型所提 供的生物利用度。因?yàn)楫?dāng)與液體介質(zhì)如胃液接觸時(shí)其中所含的組分易于形 成液體溶液，因此固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這種溶解增加的傾向至少 部分是由于將組分從固體溶液中溶解出來所需的能量低于將組分從結(jié)晶或 微晶固相中溶解出來所需的能量這一事實(shí)。用于制備包括固體溶液產(chǎn)品在內(nèi)的固體藥物形式的連續(xù)過程一段時(shí)間 以來已經(jīng)為人們所知，其使得可以通過注射成型或擠出和隨后成型而將含 有活性成分且不含溶劑的聚合物粘合劑的熔化物轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式(參見例如EP-A-240 904、 EP-A-240 906和EP-A-337 256)。當(dāng)活性成分具 有低熔點(diǎn)和/或在熔化的聚合物粘合劑中具有高溶解度時(shí)用這種方法獲得 了令人滿意的結(jié)果。在與聚合物粘合劑熔化物接觸時(shí)，具有低熔點(diǎn)的活性 成分被液化，液化的活性成分可以容易地被分散到聚合物粘合劑熔化物中。 或者，在熔化的聚合物粘合劑中具有高溶解度的活性成分可容易地溶解在聚合物粘合劑熔化物中。當(dāng)活性成分具有高熔點(diǎn)和/或在熔化的聚合物粘合劑中具有有限的溶 解度時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些問題。將活性成分充分分散可能需要高溫、較長(zhǎng)的混合 時(shí)間和/或高剪切以使活性成分與聚合物粘合劑熔化物充分混合。這可能會(huì) 導(dǎo)致局部過熱和對(duì)產(chǎn)品造成損害，尤其是當(dāng)使用對(duì)剪切-和溫度-敏感的活 性成分時(shí)。WO 98/10752公開了制備固體劑型的方法，其中將聚合物粘合劑、任 選的活性成分和添加劑混合和擠出。該參考文獻(xiàn)建議將對(duì)溫度敏感的活性 成分溶解在溶劑中并將該溶劑溶液引入到擠出機(jī)中。該方法需要通過在擠 出機(jī)中進(jìn)行蒸發(fā)來從熔化物中除去溶劑。WO 98/15291涉及1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和其它1，3-雙(內(nèi)酰胺 基)-丙烷在藥物和美容物質(zhì)中作為溶劑的用途。仍然需要研制具有適宜的口服生物利用度和穩(wěn)定性并且適用于具有高 熔點(diǎn)和/或在熔化的聚合物粘合劑中具有有限溶解度的活性成分的口服固 體劑型。已知1,3-雙(內(nèi)酰胺基)-丁烷對(duì)許多活性成分具有高溶解能力?，F(xiàn)在已 經(jīng)十分令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以在不損害所述劑型的機(jī)械性能和儲(chǔ)存性能的 情況下向固體劑型的基質(zhì)中摻入相當(dāng)數(shù)量的1，3-雙(內(nèi)酰胺基)-丁烷。因此， 本發(fā)明使得可以將液體溶解狀態(tài)的活性成分摻入到固體或半固體基質(zhì)中并 且不需要除去溶劑。本發(fā)明提供了 一種組合物，其包含其中均勻分散有至少 一種活性成分 的固體或半固體基質(zhì)，所迷基質(zhì)包含至少一種可藥用的基質(zhì)形成劑和式(I) 化合物其中n是3至5的整數(shù)。中均勻分散有至少 一種活性成分的固體或半固 體基質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"半固體基質(zhì)"指的是當(dāng)向其施加壓力時(shí)可變形的不可流動(dòng) 的系統(tǒng)。"固體基質(zhì)"通常是脆性的，當(dāng)向其施加變形力時(shí)破碎成碎片。本發(fā)明還提供了包含上述組合物(或者由上述組合物組成)的劑型，優(yōu) 選固體劑型。為了易于處理，半固體基質(zhì)可能需要完全包封所述半固體基質(zhì)的外殼， 如包衣或膠嚢殼，例如軟或硬明膠膠嚢殼。另一方面，固體基質(zhì)可以被成形為所需形式，并且可以就這樣被用作 劑型?；蛘?，可以將固體基質(zhì)粉碎并將其壓制成片劑?；蛘?，可以將固體 基質(zhì)粉碎并且可以將粉碎的產(chǎn)物填充到膠嚢中。基質(zhì)中可均勻地分散有一種或多種活性成分。這包括在基質(zhì)相中具有小顆粒、通常是直徑小于lpm的小顆粒的活性成分的系統(tǒng)。如熱分析(DSC) 或X-射線衍射分析(WAXS)所證明的那樣，這些系統(tǒng)不含有任何顯著量的 結(jié)晶或孩i晶狀態(tài)的活性成分。通常，活性成分總量的至少98%重量以無(wú)定 形狀態(tài)存在。當(dāng)所述的組分分散體是在化學(xué)和物理上均勻或均一的系統(tǒng)或者是由單 相(如熱力學(xué)中所定義的那樣)所組成的系統(tǒng)時(shí)，該類分散體即被稱為"固 體溶液"?；钚猿煞值墓腆w溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。式(I)化合物用作活性成分和任選的另外的成分的非揮發(fā)性溶劑。優(yōu)選 地，基質(zhì)基本上不含除式(I)化合物外的非揮發(fā)性溶劑(揮發(fā)性低于水的溶 劑)。通常，基質(zhì)含有低于6%、優(yōu)選低于3%、最優(yōu)選低于2%重量的式(1) 化合物以外的非揮發(fā)性溶劑。基質(zhì)不含有大量揮發(fā)性溶劑。術(shù)語(yǔ)"揮發(fā)性溶劑"包括水和在環(huán)境溫度下是液體并且揮發(fā)性高于水的任何化合物。通常，基質(zhì)含有低于6%、 優(yōu)選低于3%、最優(yōu)選低于2%重量的揮發(fā)性溶劑。相對(duì)于組成基質(zhì)的活性成分和其它組分的總重量而言，本發(fā)明優(yōu)選的 組合物包含含有下列成分的基質(zhì) 約1至30%重量(優(yōu)選5至25%重量)的式(1)化合物，約50至98%重量(優(yōu)選60至90%重量)的基質(zhì)形成劑(或該類基質(zhì)形成劑的 任何組合)，約1至49%重量(優(yōu)選1至30%重量)的活性成分或活性成分的組合， 0至25%重量(優(yōu)選1至15%重量)的添加劑。在WO 98/15291中對(duì)式(I)化合物的制備進(jìn)行了詳細(xì)描述，將其內(nèi)容在 此引入作為參考。特別優(yōu)選下列化合物 1，3-雙(1-吡咯烷酮基)丁烷， 1，3-雙(1-旅咬酮基)丁烷， 1，3-雙(1-己內(nèi)酰胺基)丁烷， l-(l-己內(nèi)酰胺基)-3-(l-哌梵酮基)丁烷， 3-(l-己內(nèi)酰胺基)-l-(l-哌咬酮基)丁烷， l-(l-己內(nèi)酰胺基)-3-(l-吡咯烷酮基)丁烷， 3-(l-己內(nèi)酰胺基)-l-(l-吡咯烷酮基)丁烷， l-(l-哌啶酮基)-3-(l-吡咯烷酮基)丁垸， 3-(l-哌啶酮基)-l-(l-吡咯烷酮基)丁烷， 式(I)化合物優(yōu)選地是1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷?；|(zhì)形成劑可以是能從液化狀態(tài)例如從熔化或溶解狀態(tài)凝固或膠凝從 而形成連續(xù)基質(zhì)的任何物質(zhì)。在需要固體基質(zhì)的情況中，對(duì)基質(zhì)形成劑進(jìn) 行選擇以使得可形成具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性的連續(xù)基質(zhì)。當(dāng)然，可以使用 基質(zhì)形成劑的混合物。有用的基質(zhì)形成劑選自糖醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；糖醇衍生物如異麥芽酮糖醇(isomalt)、氫化縮合帕拉金糖(palatinose) (如DE-A 10262005中所述)；麥芽糖糊精。優(yōu)選地，基質(zhì)形成劑是可藥用的聚合物或可藥用的聚合物的混合物。 通常，可藥用的聚合物是水溶性的或者至少是水可分散的。一般而言，本發(fā)明中所用的可藥用的聚合物具有至少約+40。C、優(yōu)選至 少約+5(TC、最優(yōu)選約50。至18(TC的Tg。
"Tg"指的是玻璃轉(zhuǎn)化溫度。在"Introduction to Physical Polymer Science", 第2版,LH. Sperling 編輯，John Wiley & Sons, Inc.出版，1992中描述了測(cè)定有機(jī)聚合物的Tg值 的方法。Tg值可以以由組成聚合物的各單體i獲得的均聚物的Tg值的加 權(quán)和的形式來進(jìn)行計(jì)算，即Tg-2WiXj,其中W是有機(jī)聚合物中單體i 的重量百分比，X是由單體i獲得的均聚物的Tg值。在"Polymer Handbook"，第2版，J. Brandrup和E.H. Immergut編輯，John Wiley & Sons, Inc.出版，1975中給出了均聚物的Tg值。具有上面所定義的Tg的可藥用的聚合物使得可以制備在機(jī)械上穩(wěn)定 并且在通常的溫度范圍內(nèi)具有足夠的溫度穩(wěn)定性從而使得所述固體分散體 可以在不進(jìn)行進(jìn)一步加工的情況下被用作劑型或者可以在僅使用少量壓片 助劑的情況下被壓制成片劑的固體分散體。組合物中所包含的可藥用的聚合物是當(dāng)在20 'C下以2%(w/v)的濃度溶 解在水溶液中時(shí)優(yōu)選地具有1至50 000 mPa.s、更優(yōu)選1至10 000 mPa.s、 最優(yōu)選5至100 mPa.s的^J見粘度的聚合物。例如，優(yōu)選的可藥用的聚合 物可以選自N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮(PVP), N-乙烯基內(nèi)酰胺和一種或多種可與其共聚的共聚單體的共聚物，所述 共聚單體選自含氮單體和含氧單體；尤其是N-乙烯基吡咯烷酮與羧酸乙烯 酯的共聚物，優(yōu)選的實(shí)例是N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物或 N-乙烯基吡咯烷酮與丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素酯和纖維素醚，特別是甲基纖維素和乙基纖維素、鞋烷基纖維素，特別是羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素、 纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特別是醋酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以以Kollicoat IR的形式從BASF AG， Ludwigshafen，德國(guó)獲得)；高分子聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯如曱基丙烯^/丙烯酸乙酸共聚物、曱基 丙烯酸/甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸丁S旨/甲基丙烯酸2-二曱氨基 乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)；聚丙烯酰胺；醋酸乙烯酯聚合物如醋酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋 酸乙烯酯(也被稱為部分皂化的"聚乙烯醇")； 聚乙烯醇；聚(羥基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(3-羥基丁酸酯)和聚(3-羥基丁 酸酯_共_3_羥基戊酸酯)；或其一種或多種的混合物。在這些物質(zhì)中，優(yōu)選的是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特別 是N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物是占共聚 物60%重量的N-乙烯基吡咯烷酮與占共聚物40%重量的醋酸乙烯酯的共 聚物。羥丙基纖維素是特別優(yōu)選的聚合物的另一個(gè)實(shí)例。用于實(shí)施本發(fā)明的活性成分是生物學(xué)活性劑，包括在口服后發(fā)揮局部 生理學(xué)作用的那些物質(zhì)以及發(fā)揮全身作用的那些物質(zhì)。本發(fā)明特別是可用 于水不溶性或水溶性差(或"親脂性")的化合物。當(dāng)化合物在25X:下在水 中的溶解度低于1 g/100 ml時(shí)，認(rèn)為其是水不溶性的或者水溶性差的。固體^t體產(chǎn)品通常是用被稱為熔體擠出的方法來進(jìn)行制備的。為了獲得活性成分的均勻分布和足夠M度，將含有活性成分的熔化物在熔化 擠出機(jī)的加熱桶中保持足夠的駐留時(shí)間。因?yàn)楸景l(fā)明的組合物的制備使用 預(yù)先形成的活性成分溶液，因此，可以顯著降低活性成分在擠出機(jī)中的駐 留時(shí)間。因此，本發(fā)明特別適用于易于熱分解的活性成分的配制。本發(fā)明大大降低了對(duì)易于形成粉塵的活性成分粉末進(jìn)行處理的必要。 粉塵接觸可能會(huì)給制造工廠、特別是其中涉及高效成分的制造工廠的人員造成顯著的健康危害。American Industrial Hygiene Association Journal57:3342 (1996)根據(jù)該類接觸對(duì)人類健康的影響程度將這些活性物質(zhì)分成 以性能為基礎(chǔ)的接觸控制限制(PB-ECL)類別。所述PB-ECL類別從 PB-ECL 1 (嚴(yán)重程度低的急性作用；沒有長(zhǎng)期影響)至PB-ECL 5 (嚴(yán)重程度 高的急性作用；嚴(yán)重的長(zhǎng)期影響)不等。本發(fā)明特別是可用于落入PB-ECL 類別3、 4或5中的活性成分，尤其是落入PB-ECL類別4或5中的那些 活性成分。適宜的活性物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于鎮(zhèn)痛和抗炎藥如NSAID、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普 酮、對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康、美洛昔康、曲馬多和COX-2抑制劑如塞來 考昔和羅非考昔；抗心律失常藥如普魯卡因胺、奎尼丁和維拉帕米；抗細(xì)菌藥和抗原蟲藥如阿莫西林、氨節(jié)西林、千星青霉素、青霉素、 頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢羅齊、頭孢吠新乙酰氧乙酯、頭孢氨節(jié)、氯 霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、多西環(huán)素 (doxyxycline)、紅霉素、氟氯青霉素鈉、氯氟菲醇、異煙肼、硫酸卡那霉 素、林可霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟 沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素鉀、乙胺嗜咬-磺胺多辛和鏈霉素；抗凝劑如華法林；抗抑郁藥如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙帕明、地昔帕明、度 >琉平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司來吉蘭、吉吡隆、米帕 明、碳酸鋰、米安舍林、米那普侖、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林和3-[2-[3，4-二氫苯并呋喃并[3,2-c吡啶-2(lH)-基乙基卜2-甲基-4H-吡啶并l，2-al嘧咬 -4-酮；抗糖尿病藥如格列本脲和二曱雙胍；抗癲癇藥如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三"秦、左 乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、樸米酮、硫加賓、托吡酯、丙戊酰胺和氨 己烯酸；抗真菌劑如兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉
素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑； 抗組胺藥如阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、去羧乙氧基氯雷他定
(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利喚、左卡巴司汀、氯雷他
定、去甲阿司咪唑、奧沙米特、異丙溱和特非那定；
抗高血壓藥如卡托普利、依那普利、酮舍林、賴諾普利、米諾地爾、
哌唑溱、雷米普利、利血平、特拉唑溱和替米沙坦； 抗毒蕈堿藥如硫酸阿托品和東莨菪堿；
抗腫瘤藥和抗代謝物如鉑化合物如順鉑和卡鉑；紫杉烷類如紫杉醇和 多西他賽；替康類(tecans)如喜樹堿、伊立替康和拓樸替康；長(zhǎng)春花堿類如 長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛(vindecine)、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春烯堿；核苷f汙生物和葉酸 拮抗劑如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉 屈濱和曱氨蝶呤；烷化劑如氮芥類，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥 (chiormethine)、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲類，例如卡莫司汀、 洛莫司汀或其它烷化劑，例如白消安、達(dá)卡巴溱、甲基千肼、噻替哌；抗 生素如柔紅霉素、阿霹素、伊達(dá)比星、表柔比星、博來霉素、更生霉素和 絲裂霉素；HER2抗體如曲妥單抗；鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊 苷；法尼基(famesyl)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；蒽醌(anthrachinon)衍生物如米托蒽醌； 抗偏頭痛藥如阿尼地坦、那4立曲坦和舒馬普坦； 抗帕金森病藥如甲磺酸溴隱亭、左旋多巴和司來吉蘭； 抗精神病藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥如阿普唑侖、丁螺旋酮、氯氮萆、氯丙 嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻噸、氟奮乃靜、氟西泮、9-羥基利培酮、勞 拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、 丙溱、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、替沃瘞噸、 三唑侖、三氟派，定醇、齊拉西酮和峻吡坦；
抗中風(fēng)藥如蘆貝魯唑、氧化聲貝魯唑、利魯唑、阿替加奈、依利羅地 和瑞馬西胺；
鎮(zhèn)咳藥如右美沙芬和左羥丙艱"秦(laevodropropizine);抗病毒藥如阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、齊多夫定、拉 米夫定、齊多夫定/拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、 洛匹那韋、安潑那韋、奈韋拉平、依法韋侖、地拉夫定、茚地那韋、奈非
那韋、利托那韋、沙查那韋、阿德福韋和羥基脲；
p-腎上腺素受體阻滯劑如阿替洛爾、卡維洛爾、美托洛爾、奈必洛爾 和普萘洛爾；
心臟正性肌力藥如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛和米力農(nóng)； 皮質(zhì)類固醇如丙酸倍氯米松、倍他米松、布地縮松、地塞米松、氫化 可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和去炎松； 消毒劑如氯己定；
利尿藥如乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻"秦和異山梨醇； 酵類；
精油類如茴香腦、茴香油、蕢蒿、豆蔻、山扁豆油、桉樹腦、肉桂油、 丁子香油、芫荽油、去薄荷醇的(dementholised)薄荷油、蒔蘿油、桉樹油、 丁子香酚、姜、檸檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷、一 串紅、留蘭香(spearmint)、松油醇和百里香；
胃腸藥如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法 莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、氧化洛派丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、 莫沙必利、尼扎替丁、諾西沙必利(norcisapride)、奧沙拉秦、奧美拉喳、 泮托拉唑、吡帕拉唑、普盧卡必利、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多格雷和柳 氮磺吡啶；
止血?jiǎng)┤绨被核幔?br> 調(diào)血脂藥如阿托伐他汀、非諾貝特、非諾貝酸、洛伐他汀、普伐他汀、 普羅布考和辛伐他汀；
局部麻醉劑如苯佐卡因和利多卡因；
阿片樣鎮(zhèn)痛劑如丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、
羥考酮和嗎啡；
擬副交感神經(jīng)藥和抗癡呆藥如AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲磷脂、米拉美林、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、
沙可美林、他沙利定、咕諾美林、美金剛和拉扎貝胺；
肽類和蛋白質(zhì)類如抗體類、貝卡普勒明、環(huán)孢菌素A、他克莫司、紅 細(xì)胞生成素、免疫球蛋白類和胰島素；
性激素類如雌激素類軛合雌激素類、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌 三醇、雌酮；孕激素類；醋酸氯地孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙?；Z孕 酯、去氧孕烯、地諾孕素、去氫孕酮、雙醋炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去 氧孕烯、左炔諾孕酮、炔雌烯醇、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、醋 炔諾酮、去甲脫氫羥孕酮、醋酸去甲脫氫羥孕酮(norethisteroneacetate)、 異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、孕酮和醋酸氬炔雌醚；
興奮劑(stimulating agents)如西地那非；
血管擴(kuò)張藥如氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸異戊酯、地爾硫革、雙嘧 達(dá)莫、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、利多氟,、嗎多明、尼卡地平、硝 苯地平、己酮可可堿和硝酸戊四醇酯；
它們的N-氧化物、它們的可藥用的酸或堿加成鹽以及它們的立體化學(xué) 異構(gòu)形式。
可藥用的酸加成鹽包括可通過用適宜的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸處理堿形式的 活性成分而方便地獲得的酸加成鹽形式。
可以通過用適宜的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿進(jìn)行處理而將含有酸性質(zhì)子的活性成 分轉(zhuǎn)化成其無(wú)毒的金屬或胺加成鹽形式。
術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括活性成分能形成的7jC合物和溶劑加成形式。該類形 式的實(shí)例有例如水合物、醇合物等。
活性成分的N-氧化物形式包括其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化成所 謂的N-氧化物的那些活性成分。
術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義了活性成分可具有的所有可能的立體 異構(gòu)形式。特別是，立體中心(stereogenic center)可以具有R-或S-構(gòu)型， 含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的活性成分可具有E-或Z-構(gòu)型。
本發(fā)明特別適用于制備摻入具有較高熔點(diǎn)的活性成分、例如熔點(diǎn)為170。C或更高的活性成分的劑型。其典型的實(shí)例包括美洛昔康和替米沙坦。 劑型的基質(zhì)可包含一種或多種選自可藥用的表面活性劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、
崩解劑、增量劑(bulking agent)和潤(rùn)滑劑的添加劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的表面活性劑"指的是可藥用的非離子表面
活性劑。對(duì)于含有水溶液差的活性成分的基質(zhì)而言，尤其優(yōu)選摻入表面活
性劑。表面活性劑可以使從劑型中釋放出來的活性成分瞬時(shí)乳化并防止活
性成分在胃腸道的水性液體中發(fā)生沉淀。 優(yōu)選的表面活性劑選自
聚氧乙烯烷基醚類，例如聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基 醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚類， 例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯 基醚或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；
聚乙二醇脂肪酸酯類，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸 酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯或 PEG-300 二油酸酯；
烷撐二醇脂肪酸單酯類，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol⑧)；
蔗糖脂肪酸酯類，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月 桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；
失水山梨醇脂肪酸單酯類如失水山梨醇單月桂酸酯(Span⑧20)、失水 山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯(Span⑧40)或失水山梨醇硬脂酸 酯，
聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯 35蓖麻油(Cremophor⑧EL; BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧代硬脂酸酯 (polyoxyethyleneglycerol oxystearate)長(zhǎng)口聚乙二醇 40 氫4匕蕘麻油 (Cremophor RH 40)或聚乙二醇60氬化蓖麻油(Cremophor⑧RH 60);或
環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也被稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段 共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇如Poloxamer 124、 Poloxamer 188、 Poloxamer 237、 Poloxamer 388或Poloxamer 407 (BASF WyandotteCorp.);或
聚氧乙烯(20)失水山梨醇的單脂肪酸酯類，例如聚氧乙烯(20)失水山梨 醇單油酸酯(Tween⑧80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯(Tween⑧ 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween⑧40)、聚氧乙烯(20)失水 山梨醇單月桂酸酯(Tween⑧20)或者其一種或多種的混合物。
本發(fā)明的劑型可含有至少一種常規(guī)添加劑如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、增 量劑(填充劑)和崩解劑。
可以用各種方法來制備本發(fā)明的固體劑型。這些方法通常涉及形成活 性成分在足量式(I)化合物中的溶液以得到活性成分溶液。在優(yōu)選的實(shí)施方 案中，將預(yù)先形成的活性成分溶液(其可以含有一部分或全部任選的成分) 與基質(zhì)形成劑合并，將該混合物加熱以得到熔化物?；蛘?，可以通過將固 態(tài)如結(jié)晶狀態(tài)的活性成分、足量的式(I)化合物、基質(zhì)形成劑和任何任選的 成分合并并對(duì)由此獲得的混合物進(jìn)行加熱以得到均勻的熔化物來原位形成 活性成分溶液。認(rèn)為在混合和加熱操作過程中，活性成分溶解在式(I)化合 物中；因此，存在式(I)化合物有助于活性成分在基質(zhì)形成劑所提供的基質(zhì) 中均勻分布。
式(I)化合物在環(huán)境溫度下是液體或者在溫和加熱時(shí)液化。為了制備預(yù) 先形成的活性成分溶液，使活性成分與液態(tài)式(I)化合物接觸，通常在攪拌 的情況下進(jìn)行接觸。如果需要，可以對(duì)溶液進(jìn)行加熱以加速活性成分的溶 解或提高活性成分的溶解度。所述溫度適宜地為約20'C至約150。C,優(yōu)選 地為約20'C至約IO(TC;更高的溫度通常是不可取的。通常，溶液的活性 成分含量低于該溶液飽和時(shí)活性成分的含量值。但是，活性成分溶液也可 以是飽和的或者甚至可以是過飽和的，即，活性成分溶液可含有混懸的或 未溶解的活性成分。
優(yōu)選用包括下列步驟的方法獲得本發(fā)明的劑型
(a) 將活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；
(b) 提供包含基質(zhì)形成劑的粉狀組合物；
(c) 將活性成分溶液混入到粉狀組合物中，得到均勻的顆粒；(d) 將均勻的顆粒加熱至升高的溫度，得到熔化物；和(e) 使熔化物固化，得到固體分散體產(chǎn)品?；蛘撸梢酝ㄟ^包括下列步驟的方法獲得本發(fā)明的劑型(a) 將基質(zhì)形成劑加熱至升高的溫度，得到基質(zhì)形成劑熔化物；(b) 將活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；(c) 將活性成分溶液加入到基質(zhì)形成劑熔化物中；和(d) 使熔化物固化，得到固體分散體產(chǎn)品。顯然，可以通過將第一種活性成分(或第一種活性成分組合)混合到粉 狀基質(zhì)形成劑組合物中、加熱和向熔化物中加入第二種活性成分(或第二種 活性成分組合)的溶液來?yè)饺雰煞N或更多種活性成分。"熔化"意指向液態(tài)或橡膠樣狀態(tài)的轉(zhuǎn)變(其中可將一種組分均勻地包 埋在另 一種組分中)。熔化通常涉及加熱至高于基質(zhì)形成劑如可藥用的聚合 物的軟化點(diǎn)的溫度。熔化物的制備可以用許多方法來進(jìn)行。熔化溫度通常為70至250X:,優(yōu)選地為80至180'C,最優(yōu)選地為100 至140 。C。活性成分可以以在適宜量式(I)化合物中的溶液的形式進(jìn)行應(yīng)用。在所 述基質(zhì)形成劑熔化之前或之后，將該溶液與基質(zhì)形成劑混合或者將該溶液 混入到基質(zhì)形成劑中。通常對(duì)熔化物進(jìn)行勻化處理以有效地分散活性成分 溶液。在熔化物中可以包含各種添加劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如膠態(tài)二氧化硅； 潤(rùn)滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由 基清除劑或?qū)刮⑸锕舻姆€(wěn)定劑。熔化和/或混合在常用于此目的的裝置中進(jìn)行。特別適宜的是擠出機(jī)或 捏合機(jī)。適宜的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)、嚙合式螺桿擠出機(jī)或多螺桿擠 出機(jī)，優(yōu)選雙螺桿擠出機(jī)，其可以是同向旋轉(zhuǎn)的或反向旋轉(zhuǎn)的，任選地配 有捏合盤。應(yīng)當(dāng)理解的是，擠出機(jī)的類型或所用擠出機(jī)內(nèi)的構(gòu)造類型也將 決定工作溫度?？梢酝ㄟ^加熱元件來提供對(duì)擠出機(jī)中的組分進(jìn)行熔化、混 合和溶解所需的部分能量。但是，擠出機(jī)中材料的摩擦和剪切也可以為該混合物提供大量能量并幫助形成組分的均勻熔化物。
熔化物可以是糊狀的至粘稠的。在使熔化物固化之前，可以將熔化物 成形為任何實(shí)際所需的形狀。擠出物的成形可方便地用具有兩個(gè)在其表面 上具有相互匹配的凹窩的反向旋轉(zhuǎn)的滾軸的壓延機(jī)來進(jìn)行。通過使用具有 不同凹窩形式的滾軸可以獲得各種片劑形式?；蛘?，在固化之前(熱-切割) 或固化之后(冷-切割)將擠出物切成塊。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將熔化物通過槽式模具(slot die)擠出以得 到薄膜。任選地將由此獲得的薄膜軸式或雙軸式伸展?？梢詫⒈∧で懈畛?所需的大小。
任選地將所得的固體分散體產(chǎn)品碾磨或粉碎成顆粒。然后，可以對(duì)顆 粒進(jìn)行壓緊。壓緊意指使包含所述顆粒的粉狀物料在高壓下壓縮以便得到 具有低孔隙率的壓緊物例如片劑的過程。粉狀物料的壓制通常在壓片機(jī)中 進(jìn)行，更特定地是在兩個(gè)移動(dòng)的沖之間在鋼模具中進(jìn)行。
在對(duì)顆粒進(jìn)行壓緊時(shí)優(yōu)選地使用至少一種選自流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、 增量劑(填充劑)和潤(rùn)滑劑的添加劑。崩解劑促進(jìn)壓緊物在胃中迅速崩解并 且保持被釋放的顆粒彼此分開。適宜的崩解劑有交聯(lián)聚合物如交聯(lián)聚乙烯 基吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適宜的增量劑(也被稱為"填充劑") 選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avice1⑧)、硅酸鹽(特別是二氧化硅)、 滑石粉、馬鈴薯或玉米淀粉和異麥芽酮糖醇。
適宜的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑選自高分散的二氧化硅(Aerosil⑥)和動(dòng)物或植物脂 肪或蠟類。
在對(duì)顆粒進(jìn)行壓緊時(shí)優(yōu)選地使用潤(rùn)滑劑。適宜的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇 (例如，具有1000至6000的Mw的聚乙二醇)、硬脂酸鎂和硬脂酸釣、硬 脂酰醇富馬酸鈉等。
可以使用各種其它添加劑，例如染料如偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)色素如 氧化鐵類或二氧化鈦或天然來源的染料；穩(wěn)定劑如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、 自由基清除劑和對(duì)抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的劑型可以以由若干層組成的劑型例如層壓(laminated)或多層片的形式被提供。它們可以是開放或閉合形式。"閉合的劑型"是其中一 層被至少一個(gè)另外的層所完全包圍的劑型。多層形式具有的優(yōu)點(diǎn)是可以對(duì) 彼此不相容的兩種活性成分進(jìn)行加工和可以控制活性成分的釋放特性。例 如，可以通過在外層之一中包含活性成分來提供初始劑量，通過在內(nèi)層中 包含活性成分來提供維持劑量?？梢酝ㄟ^對(duì)兩層或更多層顆粒進(jìn)行壓制來 制備多層片類型?；蛘?，可以用被稱為"共擠壓"的方法來制備多層劑型。 該方法實(shí)質(zhì)上包括制備至少兩種不同的如上面所解釋的熔化物組合物和使 這些熔化的組合物進(jìn)入到連接的共擠壓模具中。共擠壓模具的形狀取決于 所需的藥物形式。例如，具有平模具缺口的模具(所謂的槽式模具)和具有 環(huán)形裂口的模具是適宜的。
為了幫助哺乳動(dòng)物攝取該類劑型，有利的是使劑型具有適宜的形狀。 因此，可^皮舒服吞咽的大片劑優(yōu)選地是細(xì)長(zhǎng)的而不是圓形的。
片劑上的薄膜衣也有助于片劑被容易地吞咽。薄膜衣還可改善味道和 提供優(yōu)美的外觀。如果需要，薄膜衣可以是腸溶衣。薄膜衣通常包括聚合 物成膜材料如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或曱基丙烯酸 酯共聚物。除了成膜聚合物外，薄膜衣還可以包含增塑劑例如聚乙二醇、
表面活性劑例如Tween⑧型表面活性劑，還可任選地包含色素例如二氧化 鈦或氧化鐵類。薄膜衣還可包含作為抗粘劑的滑石粉。薄膜衣通常占劑型 的小于約5%重量。
下面的實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行非限制性說明。在實(shí)施例1至 8中，用染料(蘇丹紅111)作為模型化合物以便使化合物在固體*體產(chǎn)品 中的分布可見。應(yīng)當(dāng)理解的是可以以基本相似的方式對(duì)生物學(xué)活性成分進(jìn) 行加工。 實(shí)施例1
將蘇丹紅III以0.5%重量的濃度溶解在1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。將5份重量的所得深紅色溶液與95份重量的Kollidon VA 64 (N-乙烯 基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40)混合。將該混合物在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的高 剪切混合器中進(jìn)行制粒。將由此獲得的顆粒輸送入同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)中并在130。C的溫度下進(jìn)行擠出。擠出物固化成均勻透明的紅色的脆性的 無(wú)粘性的團(tuán)塊。用DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為86°C。 實(shí)施例2
重復(fù)實(shí)施例1，不同的是使用10份重量的蘇丹紅溶液和90份重量的 Kollidon VA 64。再次獲得了均勻透明的紅色的脆性的無(wú)粘性的團(tuán)塊。用 DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為76匸 實(shí)施例3
重復(fù)實(shí)施例1，不同的是使用15份重量的蘇丹紅溶液和85份重量的 Kollidon VA 64。再次獲得了均勻透明的紅色的脆性的無(wú)粘性的團(tuán)塊。用 DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為58'C 實(shí)施例4
重復(fù)實(shí)施例1，不同的是使用20份重量的蘇丹紅溶液和80份重量的 Kollidon VA 64。再次獲得了均勻透明的紅色的脆性的無(wú)粘性的團(tuán)塊。用 DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為49'C。 實(shí)施例5
重復(fù)實(shí)施例1，不同的是使用30份重量的蘇丹紅溶液和70份重量的 Kollidon VA 64。在110X:的溫度下進(jìn)行熔體擠出。獲得了均勻透明的紅色 的脆性的略粘的團(tuán)塊。用DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為24'C。 實(shí)施例6
將蘇丹紅III以0.5%重量的濃度溶解在1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。將20份重量的所得深紅色溶液與80份重量的Kollidon 25 (N-乙烯基 吡咯烷酮均聚物)混合。將該混合物在實(shí)驗(yàn)室,的高剪切混合器中進(jìn)行制 粒。將由此獲得的顆粒輸送入同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)中并在110"C的溫度 下進(jìn)行擠出。擠出物固化成均勻透明的紅色的脆性的無(wú)粘性的團(tuán)塊。用 DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為74°C。 實(shí)施例7
將蘇丹紅III以0.5%重量的濃度溶解在1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。將10份重量的所得深紅色溶液與90份重量的Klucel EF (幾丙基纖維素)混合。將該混合物在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的高剪切混合器中進(jìn)行制粒。將由此獲
得的顆粒輸送入同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)中并在110'C的溫度下進(jìn)行擠出。 擠出物固化成均勻透明的紅色的有彈性的無(wú)粘性的團(tuán)塊。用DSC測(cè)得該擠
出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為rc。
實(shí)施例8
重復(fù)實(shí)施例7,不同的是使用20份重量的蘇丹紅溶液和80份重量的 KlucelEF。在100'C的溫度下進(jìn)行熔體擠出。得到均勻透明的紅色的有彈 性的略粘的團(tuán)塊。用DSC測(cè)得該擠出物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度為-10'C。 實(shí)施例9
在溫和加熱的情況下將鹽酸曲馬多(2，5g)溶解在1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷(7,5g)中。在實(shí)驗(yàn)室碾磨機(jī)(IKA葉片碾磨機(jī))中將5g所得溶液與 25g Kollidon VA 64混合，得到均勻的顆粒。該顆粒的組成為4，2%重量 的鹽酸曲馬多、12，5%重量的1,3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和83，3%重量的 Kollidon VA 64。
將該顆粒輸送入實(shí)驗(yàn)室雙螺桿擠出機(jī)中并在120 'C的溫度下進(jìn)行擠 出。用DSC在固化的透明擠出物中檢測(cè)不到結(jié)晶性的鹽酸曲馬多，表明鹽 酸曲馬多僅以非晶態(tài)形式存在。 實(shí)施例10
重復(fù)實(shí)施例9，但是將鹽酸曲馬多、1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和 Kollidon VA 64混合并就這樣對(duì)其進(jìn)行制粒，即，不預(yù)先將活性成分溶解 在1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷中。用DSC在固化的透明擠出物中檢測(cè)不到 鹽酸曲馬多結(jié)晶，表明鹽酸曲馬多僅以非晶態(tài)形式存在。 實(shí)施例ll(對(duì)比)
將4，2%重量的鹽酸曲馬多和95，8%重量的Kollidon VA 64的均勻的 粉狀混合物輸送入實(shí)施例9和10中所用的雙螺桿擠出機(jī)中。在120。C下， 由于非常高的轉(zhuǎn)力矩，擠出失敗。不能制備熔化物。 實(shí)施例12(對(duì)比)
將4，2%重量的鹽酸曲馬多和95，8%重量的Kollidon VA 64的均勻的粉狀混合物輸送入實(shí)施例9和10中所用的雙螺桿擠出機(jī)中。在125'C下進(jìn) 行擠出。得到混濁的熔化物(與實(shí)施例9和10中得到的透明的熔化物不同)。 該熔化物的濁度表明該熔化物仍然含有未溶解的微粒或聚集物。 實(shí)施例13(對(duì)比)將4，2%重量的鹽酸曲馬多和95,8%重量的Kollidon VA 64的均勻的 粉狀混合物輸送入實(shí)施例9和10中所用的雙螺桿擠出機(jī)中。在140'C下進(jìn) 行擠出。得到混濁的熔化物。該熔化物的濁度表明該熔化物仍然含有未溶 解的微粒或聚集物。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含其中均勻分散有至少一種活性成分的固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含至少一種可藥用的基質(zhì)形成劑和式(I)化合物其中n是3至5的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求l的組合物，其中相對(duì)于基質(zhì)的重量而言，所述基質(zhì)包含 約1至30%重量的式(1)化合物和約50至98%重量的一種或多種基質(zhì)形成 劑以及約1至49%重量的活性成分或活性成分的組合。
3. 權(quán)利要求1或2的組合物，其中活性成分以固體溶液狀態(tài)^t在基 質(zhì)中。
4. 權(quán)利要求1、 2或3的組合物，其中式(I)化合物是1，3-雙(吡咯烷酮 -l-基)-丁烷。
5. 前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中基質(zhì)形成劑是可藥用的聚 合物或可藥用的聚合物的混合物。
6. 權(quán)利要求4的組合物，其中可藥用的聚合物具有至少約+40'C的Tg。
7. 權(quán)利要求4的組合物，其中可藥用的聚合物選自 N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物，N-乙烯基內(nèi)酰胺與 一種或多種選自含氮單體和含氧單體的共聚單體的共聚物，纖維素酯和纖維素醚，高分子聚環(huán)氧烷，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，寡糖和多糖，聚(羥基酸)，或其混合物。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中可藥用的聚合物選自 聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮與羧酸乙烯酯的共聚物， 羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(3-羥基丁酸酯)、聚(3-羥基戊酸酯)、聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)，或其混合物。
9. 權(quán)利要求8的組合物，其中可藥用的聚合物選自N-乙烯基吡咯烷酮 與醋酸乙烯酯的共聚物和羥丙基纖維素。
10. 前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中活性成分選自美洛昔康和 替米沙坦。
11. 前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中基質(zhì)還包含至少一種選自 表面活性劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑、潤(rùn)滑劑、泡騰劑、著色劑、 矯p未劑的添加劑。
12. 劑型，其包含前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物或者由前面任意一 項(xiàng)權(quán)利要求的組合物組成。
13. 制備權(quán)利要求l的組合物的方法，其包括a) 將活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；b) 提供包含基質(zhì)形成劑的粉狀組合物；c) 將活性成分溶液混入到粉狀組合物中，得到均勻的顆粒；d) 將均勻的顆粒加熱至升高的溫度，得到熔化物；和e) 使熔化物固化，得到固體分散體產(chǎn)品。
14. 制備權(quán)利要求l的組合物的方法，其包括a) 將基質(zhì)形成劑加熱至升高的溫度，得到基質(zhì)形成劑熔化物；b) 將活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；c) 將活性成分溶液加入到基質(zhì)形成劑熔化物中；和d) 使熔化物固化，得到固體分散體產(chǎn)品。
15. 權(quán)利要求13或14的方法，其還包括對(duì)所述固體分散體產(chǎn)品進(jìn)行 粉碎。
16. 權(quán)利要求15的方法，其還包括將所述固體分散體產(chǎn)品壓制成片劑。
17. 權(quán)利要求16的方法，其還包括給片劑涂敷薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物，其包含其中均勻分散有至少一種活性成分的固體或半固體基質(zhì)，所述基質(zhì)包含至少一種可藥用的基質(zhì)形成劑和1，3-雙(內(nèi)酰胺基)-丁烷化合物，特別是1，3-雙(吡咯烷酮-1-基)-丁烷?；钚猿煞謨?yōu)選地以固體溶液狀態(tài)分散在基質(zhì)中?；|(zhì)形成劑優(yōu)選地是可藥用的聚合物。所述組合物可用于制備藥物劑型。
文檔編號(hào)A61K47/22GK101217981SQ200680024594
公開日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2006年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月5日
發(fā)明者J·布艾恩芭克, J·羅森波格, M·梅格萊因 申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司