專利名稱：用于治療精神病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合，其包含作為第一活性藥物成分的抗精 神病化合物和作為第二活性藥物成分的式(I)的
(li ， 2《-(-)-2- [N， N- (二曱氨基- 乙氧基)]-2-苯基-1， 7， 7-三曱 基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷(INN命名為德倫環(huán)烷)。
抗精神病活性藥物成分可以是經(jīng)典的抗精神病藥(例如，氟哌啶 醇、氯丙溱、左美丙溱等)，或非典型的抗精神病藥(例如，利培酮、 伊潘立酮、奧氮平等)。
背景技術(shù)：
在給藥結(jié)合于中樞D2受體的抗精神病藥(精神安定藥)時，在短期 給藥情況下需要考慮錐體束外副作用，而在長期給藥情況下需要考慮 遲發(fā)性運(yùn)動障礙的發(fā)展。(0ssowka K., Neuronal basis of
neuroleptic-induced extrapyramidal side effects. Pol.
Pharmacol., 2002 7—8月，H(4) 299-312)。
這些化合物在動物試驗(yàn)中引起全身僵硬癥。全身僵硬癥的癥狀是 由黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的抑制所引起的肌肉緊張性增強(qiáng)、僵硬和 不靈活。
紋狀體和黑質(zhì)(nigrostratalis)是錐體束外系統(tǒng)的一部分，因此 可以將這些癥狀認(rèn)為是錐體束外癥狀。這些癥狀是給藥氟哌啶醇、利 培酮、伊潘立酮和類似化合物的常見副作用，因?yàn)檫@些化合物與02受體結(jié)合。一直以來都存在降低抗精神病藥的這些副作用的需要，以提供增 加其治療用劑量的可能性。通過聯(lián)合給藥精神安定藥(抗精神病藥)活性藥物成分和德倫環(huán)烷 令人驚訝地實(shí)現(xiàn)了上述目的。德倫環(huán)烷本身不引起全身僵硬癥，但是它與精神安定藥類似，也結(jié)合于中樞D2受體。(Gacsdlyi等人，Receptor binding prof ile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 333-348, 1997,表1)表1德倫環(huán)烷對不同受體的結(jié)合 受體親合力 (KinM/1) 多巴胺02 113.05-HT2A 11.05—HT2c 27. 0令人吃驚的是，在聯(lián)合給藥德倫環(huán)烷和精神安定藥的情況下，德 倫環(huán)烷抑制了精神安定藥物活性成分的全身僵硬作用。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的基礎(chǔ)是驚奇的意識到盡管德倫環(huán)烷本身也結(jié)合中樞D2受體，但是它竟然能降低或消除由精神安定藥引起的副作用。這些副作 用是由這些化合物結(jié)合于中樞D2受體所引起的。本發(fā)明的目的是一種藥物組合物，該藥物組合物含有抗精神病活 性成分或其藥學(xué)可接受的鹽和根據(jù)式(I)的化合物 (li ， 2& 4i ) — (-) -2- [N， N- (二曱氨基_乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲 基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽。
具體實(shí)施方式
更特別的是，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其除了含包含抗精神病活性藥物成分和德倫環(huán)烷的活性成分外，還含有固體或液體的藥學(xué) 載體和/或助劑?？梢杂米骺咕癫∷幍氖锹缺?、左美丙溱、奮乃靜、丙氯拉 噪、醋酸奮乃靜、三氟拉溱、醋奮乃靜、硫丙拉溱、布他哌噪、培拉 嗪、哌氰嗪、卩琉利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟哌多、 美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿 尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、舍p引味、齊拉西酮、氟哌瘞噸、氯哌漆噸、 氯普噻噸、替沃噻噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、 洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹疏平、舒必利、硫必利、氨磺必利、利 培酮、伊潘立酮、或它們的藥學(xué)可接受的鹽。在釆用氟哌啶醇作為抗精神病活性成分的情況下，本發(fā)明的藥物 組合物基于單位劑量形式含有0. 03-100mg的德倫環(huán)烷和0. 05-18mg 的氟哌啶醇，基于單位劑量形式優(yōu)選含有0. 33-50mg的德倫環(huán)烷和0. 5-15mg的氟哌啶醇，基于單位劑量形式更優(yōu)選含有0. 67-10mg的德 倫環(huán)烷和0. 75-7. 5mg的氟哌啶醇。在采用奧氮平作為抗精神病活性成分的情況下，本發(fā)明的藥物組 合物基于單位劑量形式含有0. 03-1 00mg的德倫環(huán)烷和0. 83-20mg的奧 氮平，基于單位劑量形式優(yōu)選含有0. 33-50mg的德倫環(huán)烷和0. 83-15mg 的奧氮平，基于單位劑量形式更優(yōu)選含有0. 67-10mg的德倫環(huán)烷和1. 67-10mg的奧氮平。在采用利培酮作為抗精神病活性成分的情況下，本發(fā)明的藥物組 合物基于單位劑量形式含有0. 03-100mg的德倫環(huán)烷和0. 33-16mg的利 培酮，基于單位劑量形式優(yōu)選含有0. 33-50mg的德倫環(huán)烷和0. 67-12mg 的利培酮，基于單位劑量形式更優(yōu)選含有0. 67-10mg的德倫環(huán)烷和 0. 67-8mg的利培酮。本發(fā)明的藥物組合物也可以含有抗精神病活性成分和藥學(xué)可接受 鹽形式的德倫環(huán)烷(其量對應(yīng)于上述堿的量)。德倫環(huán)烷可以以延胡索酸鹽形式使用，優(yōu)選為 (1R， 2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-1， 7，7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2- (E) -丁烯二酸鹽(1:1)。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供制備藥物組合物的方法，其特征在于， 將抗精神病藥物活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽和 (1A 2《4《-(-)-2- [N， N- (二甲氨基- 乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱 基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽與合適的固體或液體載體和 /或助劑混合并轉(zhuǎn)化為蓋侖制劑。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是聯(lián)合使用抗精神病藥物和德倫環(huán)烷一起作 為藥物活性成分。更特別的是抗精神病藥和德倫環(huán)烷一起在制備抗精 神病藥物組合物中的應(yīng)用，最特別的是在制備用于治療精神分裂癥的 藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的聯(lián)合給藥德倫環(huán)烷和抗精神病活性藥物成分的方式包括 如下情形所述化合物在單位劑量形式中為固定組合，且兩種化合物 同時給藥給患者；或?qū)⒒钚猿煞忠来谓o藥。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是抗精神病活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽和 (1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-1， 7， 7-三曱 基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽在制備抗精神病藥物組合 物。特別的，本發(fā)明的目的是抗精神病活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽 和(1R, 2S，4R)-(-)-2-[N， N-(二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三 甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療精神分裂 癥的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供以藥學(xué)有效量向需要這種治療的患者 聯(lián)合給藥抗精神病藥物活性成分和德倫環(huán)烷的治療方法。可以以藥學(xué)可接受的鹽的形式使用化合物 (1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱 基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷(德倫環(huán)烷)，最優(yōu)選以其延胡索酸鹽的形式，以 及(1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基- 乙氧基)]-2-苯基-1， 7， 7-三 曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2- (E) -丁烯二酸鹽(1: 1)的形式使用。如從匈牙利專利申請HU 9901559可知，能以高純度制備德倫環(huán)烷，僅含非常少量的式(II) (1A 3& 4力-(-)-3-[2-N， N-(二甲氨基-乙 基)]-1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-酮作為污染物。在藥物組合物中的、和在制備抗精神病藥物組合物或用于治療精 神分裂癥的藥物組合物的制備過程中，以及在本發(fā)明的治療方法中所 使用的德倫環(huán)烷優(yōu)選含有少于0.2%，更優(yōu)選少于0.05%的式 (II) (1R， 3S， 4R)-(-)-3-[2-N， N-(二曱氨基-乙基)〗-1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚-2-酮或其對應(yīng)的酸加成鹽。本發(fā)明的抗精神病活性成分，抗精神病藥物(精神安定藥)是適用 于治療不同精神障礙和/或疾病并結(jié)合于中樞D2受體的化合物。合適 的化合物可舉出氯丙溱、左美丙溱、奮乃靜、丙氯拉溱、醋酸奮乃 靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、布他哌嗪、培拉溱、哌氰嗪、 硫利達(dá)溱、美索達(dá)溱、哌泊瘞嚷、氟哌，定醇、三氟哌多、美哌隆、莫 哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔 哌汀、嗎茚酮、舍吲味、齊拉西酮、氟派瘞p屯、氯旅瘞p屯、氯普瘞噸、 替沃噻噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯 氮平、奧氮平、喹硫平、舒必利、疏必利、氨磺必利、利培酮、伊潘 立酮、或它們的藥學(xué)可接受的鹽，但并不限定于此。本發(fā)明藥學(xué)可接受的鹽是活性成分與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的的所 有的鹽，其滿足藥學(xué)工業(yè)的要求(例如，毒性要求等)。術(shù)語"精神病"如醫(yī)學(xué)中通常所使用的那樣使用。精神病是一種 癥狀診斷。在該診斷背景中，可能存在一些具有不同的發(fā)病機(jī)理和結(jié) 果的不同疾病。屬于精神病的疾病可舉出精神分裂癥、分裂情感性疾病、躁狂抑 郁癥、以及由毒性作用引起的器質(zhì)性精神障礙的臨床問題和精神病狀 態(tài)，但不限定于此。本發(fā)明的藥物組合物涉及治療如上所述的疾病。本發(fā)明的日劑量(die)是每24小時期間向需要它的患者給予活性成分 的量。劑量范圍是活性成分劑量值的整個范圍，也包括限值，它可以用 24小時期間(die，日)給藥的藥物組合物的活性成分的劑量來表示。本發(fā)明的單位劑量形式是蓋倫制劑，例如含有適量活性成分的片 劑、注射劑或栓劑。可以口服給藥(例如，粉劑、片劑、包衣片劑、膠 嚢、微嚢、溶液、混懸液或乳劑)，腸胃外給藥(例如，靜脈內(nèi)、肌肉 內(nèi)、皮下或腹腔注射或輸注組合物)或直腸給藥(例如，栓劑)，經(jīng)皮給 藥(例如，貼劑)，或作為植入物，或局部給藥(例如，乳骨、軟骨或貼 劑)的本發(fā)明的每一種藥物劑型為蓋倫制劑。在文獻(xiàn)(Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack出版公司，Easton，美國，1990)中描述了在藥學(xué)工業(yè)和制備藥 物組合物的合適方法中所采用的合適載體和助劑。本發(fā)明的固體或液體藥物組合物可通過現(xiàn)有技術(shù)的已知方法來制備。本發(fā)明的固體藥物組合物可以含有栽體和填充劑(例如，乳糖、葡 萄糖、淀粉、磷酸鈣、微晶纖維素)，粘合劑(例如，明膠、山梨糖醇、 羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙埽吡咯烷酮)，崩解劑(例如，交聯(lián)羧甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)，在片劑制備方法中使 用的助劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硅石或二氧化硅)和 潤滑劑(tenzides)(例如，十二烷基硫酸鈉)。本發(fā)明的液體藥物組合物可以是溶液、混懸劑、或乳劑，并可以 含有助懸劑(例如，明膠、羧曱基纖維素)，乳化劑(例如，山梨糖醇酐 單油酸酯)，溶劑(例如，水、油、甘油、丙二醇、乙醇)，緩沖劑(例 如，乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽緩沖液)和穩(wěn)定劑(例如，4-羥基苯甲 酸甲酉旨)。腸胃外給藥的可接受的液體劑型為無菌等滲溶液，該溶液除溶劑 外還可含有其他助劑來控制pH和保存該組合物。在將柔軟的藥物組合物作為栓劑的情況下，活性成分均勻的分散于載體中(例如，在聚乙二醇或可可脂中)?？梢酝ㄟ^現(xiàn)有技術(shù)的已知方法，采用上述的或從藥學(xué)實(shí)踐或文獻(xiàn) 中已知的載體、配合劑和助劑來制備本發(fā)明的藥物組合物。在使用氟哌啶醇-德倫環(huán)烷組合的情況下，本發(fā)明的活性成分的劑量范圍是0. l-100mg/日的德倫環(huán)烷和0. 15-18mg/日的氟哌啶醇。優(yōu)選 的劑量范圍是l-50mg/日的德倫環(huán)烷和1. 5-15mg/日的氟哌啶醇。最優(yōu) 選的劑量范圍是2-10mg/日的德倫環(huán)烷和2. 25-7. 5mg/日的氟哌啶醇。在使用奧氮平-德倫環(huán)烷組合的情況下，本發(fā)明的活性成分的劑量 范圍是0. l-100mg/日的德倫環(huán)烷和2. 5-20mg/日的奧氮平。優(yōu)選的劑 量范圍是l-50mg/日的德倫環(huán)烷和2. 5-15rag/日的奧氮平。最優(yōu)選的劑 量范圍是2-10mg/日的德倫環(huán)烷和5-10mg/日的奧氮平。在使用利培酮-德倫環(huán)烷組合的情況下，本發(fā)明的活性成分的劑量 范圍是0. l-100mg/日的德倫環(huán)烷和1-16mg/日的利培酮。優(yōu)選的劑量 范圍是l-50mg/日的德倫環(huán)烷和2-12mg/日的利培酮。最優(yōu)選的劑量范 圍是2-10mg/日的德倫環(huán)烷和2-8mg/日的利培酮。在藥物組合物或劑量單位中活性成分的適當(dāng)量，在已知每天的合 適劑量和所選擇的給藥方式的情況下可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。從以下的觀點(diǎn)來看，聯(lián)合給藥德倫環(huán)烷和抗精神病藥是有效的1. 在增加所使用的精神安定藥的情況下，錐體束外副作用的幾 率顯著的降低。由于這種作用，治療的效率顯著提高。2. 抗焦慮作用是以低劑量使用的大多數(shù)精神安定藥的已知特 點(diǎn)，在組合治療時由于德倫環(huán)烷的協(xié)同作用而使抗焦慮作用顯著增加。3. 作為副作用的遲緩運(yùn)動障礙出現(xiàn)的流行程度顯著的降低或在 長期給藥該組合的情況下不出現(xiàn)。"依從性，，、患者的合作能力也顯著的增加，因?yàn)槭褂脝我凰幬?代替兩種不同的藥物。在老年患者的情況下，常見的問題是開的藥片 越多，誤用的藥片就越多。在組合療法的情況下使用的劑量率優(yōu)選與單一療法所采用的劑量 率相同。以下用實(shí)施例更詳細(xì)的說明本發(fā)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限 于所述實(shí)施例。在這些實(shí)施例中我們證實(shí)德倫環(huán)烷可抑制由精神安定 藥引起的錐體束外副作用。實(shí)施例1抑制由氟哌啶醇產(chǎn)生的全身僵硬癥以20-25g重量的NMRI小鼠詳細(xì)闡述實(shí)驗(yàn)。將10只一組的小鼠 用15mg/kg的氟哌啶醇和載體從腹腔給藥。60分鐘后以不同的劑量口 服給藥德倫環(huán)烷(和載體)。在接下來的60分鐘后，將小鼠置于傾斜角 為45。的柵格里。將動物在柵格上超過30秒不動的情況看作是全身僵 硬癥。這個步驟每30分鐘重復(fù)一次，持續(xù)3個小時。用與對照組相比的變化百分比來表示這種效果。結(jié)果示于表2和

圖1?？梢园l(fā)現(xiàn)德倫環(huán)烷劑量依賴性地抑制由氟 哌啶醇產(chǎn)生的全身僵硬癥。表2給藥(mg/kg) 全身僵硬癥(平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)誤差)/10只動物 9. 3± 0. 4 6. 5 ± 0. 7* 4. 7 ± 1. 3* 3. 5 ± 1. 5*_* 表示與氟旅咬醇給藥組相比，p<0. 05 ip.表示腹腔給藥 po.表示經(jīng)口給藥氟。底咬醇15 ip. 德倫環(huán)烷20 po. + 德倫環(huán)烷40 po. + 德倫環(huán)烷80 po.+氟哌啶醇15 ip. 氟哌啶醇15 ip. 氟旅，定醇15 ip.
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其含有抗精神病藥或其藥學(xué)可接受的鹽和式(I)(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽和惰性藥學(xué)可接受的載體和/或助劑，
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，所使用的抗精神病活 性成分是氯丙嗪、左美丙溱、奮乃靜、丙氯拉嗪、醋酸奮乃靜、三氟 拉溱、醋奮乃靜、硫丙拉"秦、布他哌"秦、培拉溱、哌氰噪、硫利達(dá)溱、 美索達(dá)溱、哌泊瘞"秦、氟旅咬醇、三氟派多、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌 隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、 舍吲哚、齊拉西酮、氟哌噻噸、氯哌噻噸、氯普噻噸、替沃噻噸、珠氯 噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹 硫平、舒必利、硫必利、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、或它們的藥學(xué) 可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，用作抗精神病藥的是 氟哌啶醇或其藥學(xué)可接受的鹽。
4. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0. 03-100mg的(li ，2&4》-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 05-18mg的氟哌啶醇或其藥學(xué)可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0. 03-50mg的(1/ ，2《4》-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 5-15mg的氟哌啶醇或其藥學(xué)可接受的鹽。
6. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0. 67-10mg的(lA2&4《-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 75-7. 5mg的氟哌啶醇或其藥學(xué)可接受的鹽。
7. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，用作抗精神病藥的是 奧氮平或其藥學(xué)可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0.03-100mg的(1A2《4i )-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧 基)]-2-苯基_1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 83-20mg的奧氮平或其藥學(xué)可接受的鹽。
9. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0. 33-50mg的(1A2《4i )-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1，7， 7-三曱基-雙環(huán)[2.2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和0. 83-15mg的奧氮平或其藥學(xué)可接受的鹽。
10. 權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單位 劑型含有0. 67-10mg的(1A2《")-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和1. 67-10mg的奧氮平或其藥學(xué)可接受的鹽。
11. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，用作抗精神病藥的是利培酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單 位劑型含有0. 03-100mg的(ly ，2&4y )-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 33-16mg的利培酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
13. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單 位劑型含有0. 33-50mg的4i )-(-)-2-[N，N-(二曱氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1， 7， 7_三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 67-12mg的利培酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
14. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物的每單 位劑型含有0.67-10mg的(li ，2&4y )-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧 基)]-2-苯基-1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽，和 0. 67-8mg的利培酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項的藥物組合物，其特征在于，用作 (U 2& 4》-(-)-2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的藥學(xué)可接受的鹽是(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲 氨基-乙氧基)]-2-苯基-1， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2- (E) -丁烯 二酸鹽(l: 1)。
16. 權(quán)利要求1-14中任一項的藥物組合物，其特征在于，所用的 (1A 2《4v ) - (-) -2- [N， N- (二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽含有少于0.2%、優(yōu)選少于0.05% 的式(I I)的(1 & 3& 4《-(-)-3- [2-N， N- (二甲氨基-乙基)]-1， 7， 7-三甲 基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽，<formula>formula see original document page 5</formula>
17. 權(quán)利要求1-16中任一項的藥物組合物的制備方法，其特征在 于，將抗精神病活性成分或其藥學(xué)可接受的鹽和式(I)的 (li ， 2《4i )-(-)-2-[N， N- (二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2.2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽與固體或液體的惰性藥學(xué)載體和 /或助劑混合并轉(zhuǎn)化成蓋侖制劑。
18. 權(quán)利要求17的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所使用 的抗精神病活性成分是氯丙溱、左美丙嗪、奮乃靜、丙氯拉溱、醋酸 奮乃靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、布他哌嗪、培拉嗪、哌氰嗪、 硫利達(dá)嗪、美索達(dá)溱、哌泊瘞溱、氟派啶醇、三氟旅多、美哌隆、莫哌 隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、 嗎茚酮、舍吲咮、齊拉西酮、氟旅蓬p屯、氯旅鑲p屯、氯普噻噸、替沃噻 噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧 氮平、喹硫平、舒必利、硫必利、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、或它 們的藥學(xué)可接受的鹽。
19. 權(quán)利要求17或18的藥物組合物的制備方法，其特征在于，用 作(1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱 基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的藥學(xué)可接受的鹽是(1R， 2S， 4R) — (-) -2- [N, N- (二 甲氨基- 乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2- (E) -丁 烯二酸鹽(1:1)。
20. 權(quán)利要求17-19中任一項的藥物組合物的制備方法，其特征在 于，所用的(lR，2S，4R)-(-)-2-[N,N-(二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽含有少于0. 2%、 優(yōu)選少于0. 05%的式(II)的(1A， 3&4/ )-(-)-3-[2-N，N-(二甲氨基-乙 基)]-1，7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
21. 化合物(1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基 -l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽和抗精神病活性 藥物成分或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療抗精神病障礙的藥物中 的應(yīng)用。
22. 化合物(1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基 -1, 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽和抗精神病活性 藥物成分或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的 應(yīng)用。
23. 權(quán)利要求21或22的藥物組合物的制備方法，其特征在于， 所使用的抗精神病藥是氯丙溱、左美丙"秦、奮乃靜、丙氯拉嚷、醋酸 奮乃靜、三氟拉嗪、醋奮乃靜、硫丙拉嗪、布他哌嗪、培拉嗪、哌氰嗪、 硫利達(dá)溱、美索達(dá)溱、哌泊噻溱、氟哌啶醇、三氟艱多、美旅隆、莫哌 隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、 嗎茚酮、舍吲哚、齊拉西酮、氟哌瘞噸、氯哌噻噸、氯普噻噸、替沃噻 噸、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧 氮平、奮硫平、舒必利、硫必利、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、或它 們的藥學(xué)可接受的鹽。
24. 權(quán)利要求21-23中任一項的藥物組合物的制備方法，其特征在 于，用作(1R， 2S， 4R) - (-) -2_ [N， N- (二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基- --1 ， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2.2. l]庚烷的藥學(xué)可接受的鹽是 (1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二甲氨基- 乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷-2-(E)-丁烯二酸鹽(1: 1)。
25. 權(quán)利要求21-24中任一項的藥物組合物的制備方法，其特征在 于，所用的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基 -l， 7， 7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽含有少于0. 2%、 優(yōu)選少于0. 05%的式(II)的(1/ ， 3& ")-(-)-3-[2-N，N-(二曱氨基-乙 基)]-1，7，7-三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
26. 精神疾病的治療方法，其特征在于，以藥學(xué)有效量向需要它的 患者給予(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲氨基-乙氧基)]-2-苯基 -l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽和抗精神病藥或 其藥學(xué)可接受的鹽。
27. 精神分裂癥的治療方法，其特征在于，以藥學(xué)有效量向需要它 的患者給予(1R, 2S，4R)-(-)-2-[N,N-(二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基 -1， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽和抗精神病藥或 其藥學(xué)可接受的鹽。
28. 權(quán)利要求26或27的治療方法，其特征在于，所使用的抗精神 病藥是氯丙嗪、左美丙溱、奮乃靜、丙氯拉，秦、醋酸奮乃靜、三氟拉 溱、醋奮乃靜、石克丙^i溱、布他哌溱、培拉溱、哌氰嗪、硫利達(dá)溱、美 索達(dá)溱、哌泊噻溱、氟哌咬醇、三氟哌多、美哌隆、莫哌隆、匹泮p底隆、 溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奧昔哌汀、嗎茚酮、舍吲 味、齊拉西酮、氟哌漆噸、氯哌瘞噸、氯普瘺噸、替沃噻噸、珠氯瘞醇、 氟司必林、匹莫齊特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奧氮平、喹硫平、 舒必利、硫必利、氨磺必利、利培酮、伊潘立酮、或它們的藥學(xué)可接受 的鹽。
29. 權(quán)利要求26或27的治療方法，其特征在于，給予0. 1-100mg/ 日的德倫環(huán)烷和0. 15-18mg/日的氟哌啶醇，優(yōu)選1-50mg/日的德倫環(huán)烷 和1. 5-15mg/日的氟哌啶醇，更優(yōu)選2-10mg/日的德倫環(huán)烷和2. 25-7. 5mg/日的氟哌啶醇。
30. 權(quán)利要求26或27的治療方法，其特征在于，給藥0. l-100mg/ 日的德倫環(huán)烷和2. 5-20mg/日的奧氮平，優(yōu)選l-50mg/日的德倫環(huán)烷和 2. 5-15mg/日的奧氮平，更優(yōu)選2-10mg/日的德倫環(huán)烷和5-10mg/日的奧 氮平。
31. 權(quán)利要求26或27的治療方法，其特征在于，給藥0. l-100mg/ 日的德倫環(huán)烷和1-16mg/日的利培酮，優(yōu)選l-50mg/日的德倫環(huán)烷和 2-12mg/日的利培酮，更優(yōu)選2-10mg/日的德倫環(huán)烷和2-8mg/日的利培酮。
32. 權(quán)利要求29-31中任一項的治療方法，其特征在于，以足夠的 量以其藥學(xué)可接受鹽的形式給予一種或兩種活性成分。
33. 權(quán)利要求26-32中任一項的治療方法，其特征在于，用作化合 物(1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N， N- (二曱氨基-乙氧基)〗-2-苯基-1, 7， 7-三甲 基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的藥學(xué)可接受的鹽是(1R， 2S， 4R) 一 (-) -2- [N， N- (二 甲氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-2-(E)-丁 烯二酸鹽(l: 1)。
34. 權(quán)利要求26-33中任一項的治療方法，其特征在于，所用的 (1R， 2S， 4R) - (-) -2- [N, N- (二曱氨基-乙氧基)]-2-苯基-l， 7， 7-三甲基-雙環(huán)[2. 2. l]庚烷或其藥學(xué)可接受的鹽含有少于O. 2%、優(yōu)選少于O. 05% 的化合物式(II)的(li ， 3&")-(-)-3-[2-N，N-( 二甲氨基-乙 基)]-1， 7， 7_三曱基-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明通過將德倫環(huán)烷和典型的抗精神病藥(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪、或左美丙嗪等)和非典型的抗精神病藥(例如，利培酮、伊潘立酮、或奧氮平等)組合，提供用于減少或消除抗精神病活性成分所產(chǎn)生的錐體束外副作用的新型藥物組合。
文檔編號A61P25/18GK101247796SQ200680025578
公開日2008年8月20日 申請日期2006年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月14日
發(fā)明者G·萊維, I·扎克薩爾伊, L·G·哈爾申 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司