專利名稱：：內(nèi)-n-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的改進(jìn)制劑。本發(fā)明的制劑可用作止吐劑，特別是用于治療細(xì)胞毒素引發(fā)的嘔吐。
背景技術(shù)：
：在美國專利No.4,886,808中公開了內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、其作為止吐劑的用途，特別是在細(xì)胞毒素引發(fā)的嘔吐的治療中的用途，及其合成方法。內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-m-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽可購得并也以類屬名鹽酸格拉司瓊為人所知。內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的可注射劑型最初作為裝有包含1.12毫克鹽酸格拉司瓊(相當(dāng)于格拉司瓊1毫克)的水溶液的1毫升一次性管瓶出售。鹽酸格拉司瓊的推薦劑量為經(jīng)過5分鐘靜脈輸液10mcg/kg，在化學(xué)療法開始前的30分鐘內(nèi)開始。1毫克/毫升單劑量瓶經(jīng)證實(shí)在許多方面是不理想的。推薦劑量為10mcg/kg體重。因此，1毫升管瓶對于體重超過100公斤的患者而言不是最佳的，必須使用第二支管瓶的一部分，而剩余藥物被丟棄。類似地，在對不需要完整的1毫升劑量的較輕患者給藥時，存在產(chǎn)品浪費(fèi)。內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-m-口引唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合適的多劑量瓶可實(shí)現(xiàn)許多優(yōu)點(diǎn)。內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1&吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的多劑量瓶的的優(yōu)點(diǎn)包括使基于體重的定量給藥更有效，由此使產(chǎn)品浪費(fèi)最少，節(jié)省資源，抑制成本，更好地利用儲存空間，且對于生產(chǎn)和運(yùn)輸而言更加成本有效。美國專利No.6,294,548公開了內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1&吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽和可能的防腐劑宿主(包括間甲酚、芐基醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)的多劑量水制劑。根據(jù)該專利，對羥基苯甲酸酯是有效的防腐劑，但在高壓滅菌中不穩(wěn)定。多數(shù)管理機(jī)構(gòu)都優(yōu)選高壓滅菌以確保藥劑的無菌性?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，防腐劑和緩沖體系的某些組合產(chǎn)生在高壓滅菌過程中適當(dāng)穩(wěn)定的制劑。更特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、一種或多種選自對羥基苯甲酸垸基酯和酚的防腐劑和選自乙酸鹽和磷酸鹽緩沖劑的緩沖劑的藥物制劑可以高壓滅菌以產(chǎn)生無菌的多劑量制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的對羥基苯甲酸酯優(yōu)選為對羥基苯甲酸CM垸基酯及其鹽，其可以單獨(dú)或彼此結(jié)合使用。特別優(yōu)選的是大約0.45至2.5毫克/毫升的對羥基苯甲酸甲酯和大約0.05至0.45毫克/毫升的對羥基苯甲酸丙酯。最優(yōu)選的對羥基苯甲酸甲酯防腐劑體系是對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合，其中對羥基苯甲酸甲酯以大約1.8毫克/毫升的量存在，對羥基苯甲酸丙酯以大約0.2毫克/毫升的量存在。當(dāng)防腐劑是酚時，其可以在制劑中以0.5至10毫克/毫升，優(yōu)選大約5毫克/毫升的量存在。本發(fā)明的藥物制劑中所用的緩沖劑是乙酸鹽或磷酸鹽。優(yōu)選的乙酸鹽緩沖劑，其可以由乙酸和乙酸鹽，例如乙酸鈉、乙酸銨或乙酸鉀制成。制劑中所用的緩沖劑的量由所需pH值決定，典型pH值為3.0至8.0，優(yōu)選3.0至6.0。本發(fā)明的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域己知的技術(shù)滅菌，例如無菌過濾(無菌罐裝)或終端(terminal)熱滅菌(高壓滅菌)。多數(shù)管理機(jī)構(gòu)優(yōu)選例如通過蒸汽或級聯(lián)(cascading)熱水進(jìn)行的終端熱滅菌勝于無菌填充?？梢酝ㄟ^無菌過程等效時間FQ(SterilizationProcessEquivalentTime)來衡量滅菌，其是指在滅菌過程中在121.rC下運(yùn)送至容器的等效分鐘數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，滅菌優(yōu)選通過在115至125。C下高壓滅菌15至30分鐘，優(yōu)選在121"+/-1"下高壓滅菌19-24分鐘來進(jìn)行。緩沖劑選擇研究表1-磷酸鹽緩沖劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*相當(dāng)于1毫克格拉司瓊原料表2-乙酸鹽緩沖劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*相當(dāng)于1毫克格拉司瓊原料程序在合適的配混容器中，在室溫下加入相當(dāng)于批料量的大約80%的純凈水。然后將氯化鈉，USP稱重并加入配混容器中并混合直至完全溶解。通過目測證實(shí)完全溶解。對于每一制劑，稱重和加入如表1-2中所提供的全部量的緩沖劑并混合直至完全溶解。通過目測證實(shí)完全溶解。在配混容器中加入全部量的鹽酸格拉司瓊并混合直至鹽酸格拉司瓊?cè)芙狻y量pH值。用純凈水將溶液配制最終重量。將整堆物質(zhì)混合不少于5分鐘。通過已滅菌的0.22微米膜過濾器過濾溶液。將濾出的溶液以每瓶4毫升填充量裝入玻璃管瓶并用橡皮塞密封管瓶。最后使用水級聯(lián)高壓釜將罐裝好的管瓶滅菌至目標(biāo)F。30。結(jié)果數(shù)據(jù)表明，所有試驗(yàn)結(jié)果都令人滿意。來自乙酸鹽和磷酸鹽緩沖劑配方的未高壓滅菌和高壓滅菌過的樣品之間的檢測和相關(guān)化合物結(jié)果的比較沒有表明制劑中的任何不穩(wěn)定性。防腐劑選擇研究表l-對羥基苯甲酸酯配方成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*相當(dāng)于1毫克格拉司瓊原料表2-酚配方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*相當(dāng)于1毫克格拉司瓊原料程序使用乙酸鹽緩沖劑體系，配混鹽酸格拉司瓊注射批料，1.12毫克/毫升，每瓶4毫升填充量。加入如上所列的所選防腐劑。用純凈水配至最終體積。使用0.22微米膜過濾器過濾溶液。將溶液裝入玻璃管瓶并使用橡皮塞塞住(用氮?dú)飧采w含酚的管瓶)。將罐裝好的管瓶在121。C下高壓滅菌至F。15。結(jié)果下面列出的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，所有試驗(yàn)結(jié)果都令人滿意。穩(wěn)定性評測在加速穩(wěn)定性條件40°C±2°C/75°C±5%RH下進(jìn)行最多3個月。格拉司瓊檢測數(shù)據(jù)在4(TC下超過3個月內(nèi)沒有表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性變化趨勢。沒有觀察到降解產(chǎn)物的顯著增加。對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯和酚檢測在整個研究過程中保持穩(wěn)定。在初始時間點(diǎn)進(jìn)行抗菌防腐效力測試，所有試驗(yàn)結(jié)果都符合注射產(chǎn)品的USP<51>規(guī)格。表5-格拉司瓊/對羥基苯甲酸酯制劑的穩(wěn)定性制劑每毫升含有鹽酸格拉司瓊1.12毫克，氯化鈉，USP9毫克/毫升，冰醋酸，USP0.52毫克/毫升，無水乙酸鈉，USP0.82毫克/毫升，對羥基苯甲酸甲酯，NF1.8毫克/毫升，對羥基苯甲酸丙酯，NF0.2毫克/毫升，和配至l毫升的注射用水<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表6-格拉司瓊/酚制劑的穩(wěn)定性制劑每毫升含有鹽酸格拉司瓊U2毫克，氯化鈉，USP9毫克慮升，冰醋酸，USP0.52毫克/毫升，無水乙酸鈉，USP0.82毫克/毫升，酚，USP0.5毫克/毫升，和配至l毫升的注射用水試驗(yàn)未高壓滅菌高壓滅菌初始40°C/75%RH3個月鹽酸格拉司瓊100.3100.3101.4降解產(chǎn)物總量<0.05總量=0.05總量=0.36%酚99.3100.5102.49權(quán)利要求1.包含內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、防腐劑和緩沖劑的藥物制劑，其中所述防腐劑選自對羥基苯甲酸烷基酯和酚，所述緩沖劑選自乙酸鹽和磷酸鹽緩沖劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述防腐劑包含一種或多種對羥基苯甲酸CM垸基酯及其鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中所述防腐劑包含對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述防腐劑包含苯酚。5.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中緩沖劑是乙酸鹽緩沖劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。7.包含內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-l-甲基-lH-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的組合以及乙酸鹽緩沖劑的藥物制劑。8.包含內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-111-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、防腐劑和緩沖劑的無菌多劑量藥物制劑，其中所述防腐劑選自對羥基苯甲酸垸基酯和酚，所述緩沖劑選自乙酸鹽和磷酸鹽緩沖劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的無菌多劑量藥物制劑，其中通過無菌過濾或高壓滅菌實(shí)施滅菌。全文摘要本發(fā)明公開了適用于多劑量給藥的藥物制劑，其包含內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽、選自對羥基苯甲酸烷基酯和酚的防腐劑和選自乙酸鹽和磷酸鹽緩沖劑的緩沖劑。文檔編號A61K31/439GK101252910SQ200680025746公開日2008年8月27日申請日期2006年6月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日發(fā)明者K·P·辛格,P-H·元申請人:百特國際有限公司;百特醫(yī)療產(chǎn)品股份有限公司