專利名稱：：可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑和刺激劑用于預防或治療腎臟病癥的新用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及治療腎衰竭或腎性高血壓藥物的制備，尤其是通過使用可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑或鳥苷酸環(huán)化酶刺激齊啲治療，促使急性腎衰竭或腎性高血壓恢復的藥物的制備。
背景技術：
：哺乳動物腎臟系統(tǒng)的主要作用是從血流中除去分解代謝的廢物，以及維持體內液體和電解質的平衡。因而腎衰竭是危及生命的病癥，分解代謝物和其它毒素的增多和/或電解質或液體的嚴重不平衡的發(fā)展，會導致其它主要器官系統(tǒng)的衰竭以及死亡。通常，腎衰竭分為"急性"或慢性"。如下文所述，對于不采取適當治療的病人來說，慢性腎衰竭是一種致衰甚至危及生命的疾病。腎衰竭疾病的特征是功能性腎單位數量的減少，導致氮代謝產物排泄量減少，最終導致無法維持生物體環(huán)境的體內平衡。特別地，腎衰竭病癥的血液尿素氮和fl苷酸水平持續(xù)升高。腎衰竭分為兩種主要類型急性腎衰竭和慢性腎衰竭(后者是緩tia展且不可逆的)。急性腎衰竭主要分為以下兩種類型一種是少尿型急性腎衰竭，通常伴隨著ZK、電解質和酸堿失衡并出現少尿^尿癥狀；另一種是非少尿型急性腎衰竭，并無尿量減少的現象發(fā)生。根據發(fā)病原因，急性腎衰竭也可分為以下三種類型1)前腎的急性腎衰竭，它是由于系統(tǒng)的血液動力的改變，如前腎的脫水和休克，出現了腎血流的M^、，導致腎小球的過濾速度降低；2)腎的急性腎衰竭，它是由腎小J斜n管狀疾病如急性管狀壞死弓l起的；3)后腎的急性腎衰竭，它是由尿道阻塞如結石所弓跑的。根據臨綠現，在治療急性腎衰竭過程中，可分為少尿期、禾U尿期和恢復期三個階段，找到病因并充分完成對病人的全身控制是重要的。這種治療包括兩種主要形式，保守治療和透析治療。依照保守治療，在少尿期要避免病人過度飲水并且要限制蛋白質的攝入量，而與此同時，要提供充足的卡路里MA量。在少尿期，或當心臟衰竭出現時，要限制鈉的MA量。相反地，在利尿期，鉀的MA量要增加。慢性腎衰竭是由于慢性腎臟疾病的發(fā)展，發(fā)生腎功能逐漸減弱的病癥，其中腎功能減弱表現為正常的腎所負責的所有功能出現不全。慢性腎衰竭的病因是所有的腎臟疾病，包括原發(fā)性腎病、先天性腎病、腎感染、由招可腎中毒物質以及阻塞性泌尿疾病引起的腎病。正如從被介Ait析治療慢性腎衰竭病人的臨床背景所看到的，慢性腎衰竭的主要病因可包括慢性腎小球性腎炎、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、慢性腎盂腎炎、腎硬化和膀胱腎。其中，慢性腎小球性腎炎和糖尿病腎病占了很大的比例。近幾年來，隨著糖尿病病人的ffiil增加，在總的病例中，以糖尿病腎病為病因的比例也顯著增加了。如上所述，腎衰竭可由各種疾病引起。但是，盡管病因不同，所有類型的腎衰竭都具有特別共同的臨床表現，如高血壓、肺充血和充血性心臟衰竭伴隨著尿量減少，神經或精神疾病伴隨著高級尿毒癥，由于腎臟紅細胞生成素產量減少而引起的貧血，電解質不平衡如低鈉血癥和高鉀血癥，腸胃疾病，骨代謝不足，以及碳水化合物代謝不足。早期慢性腎衰竭的適應并不能成功地完全咴復腎小球過濾速度或其它腎功能參數的恢復，事實上，使得余下的腎單位遭受增加損耗的危險。為了在保守階段治療慢性腎衰竭，主要采用包括低蛋白，高卡路里的飲食療法。同時，需要限制鈉和水的攝入量，并使用抗高血壓試劑控制高血壓，因為高血壓是腎衰竭惡化的危險因素。然而，這種飲食療法和上述抗高血壓試劑的治療會產生不能令人滿意的效果。因此，因腎功能晚期病癥會導致表現尿毒癥而不可避免地進行血液透析的病人數量在逐年增多。對于進行透析治療的腎衰竭病人，由于近幾年來血液透析治療的改進，其延長生命的幾率顯著提高。然而，病人每周兩到三次不可避免地去醫(yī)院仍然存在問題，可能會導致紅血球在產生或成熟時出現缺陷。本發(fā)明的目的是提供一種治療腎衰竭和/或腎性高血壓的藥劑，而目前的藥物或藥劑對于腎衰竭和/或腎性高血壓不能獲得令人滿意的效果。發(fā)明詳述異二聚(heterodimeric)血紅素蛋白可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是主要的一氧化氮(NO)細胞內接受體，并用于促進第二信使環(huán)鳥苷-3',5'-單磷酸鹽(cGMP)的形成，cGMPilil特定激酶、離子M和磷酸二酯酶的相互作用依次控制細胞功能的諸多方面。信號傳導途徑成為主要的歸因于NO的生理作用的基礎，并對心血管、腸胃、泌尿生殖、神經和免疫系統(tǒng)的調節(jié)很重要。因此，異常的sGC-，信號可以是很多種病理學的病因學基礎，因此旨,以可選擇方式調節(jié)酶活性的藥齊俱有相當多的治療爭潛能。人們提倡4OT有機硝酸酉旨(如甘油三硝酸酯，GTN，異山梨醇二硝酸酯)治療諸如心絞痛和心臟衰竭之類的病癥已經近一個世紀，雖然這種化合物的作用機制并不清楚，直到二十世紀七十年iW，它們被發(fā)現涉及NO的代謝轉化和隨后的sGC活化?；蛟S令人驚訝的是，幾乎沒有注意力集中到識別選擇性的sGC-調節(jié)化合物，尤其是可能具有更大興趣治療劑的酶活化劑。i^管sGC功能障礙有可旨^t致病原因及不適當的NO生成產生相同的影響，但是sGC異構重整的組織特異性分布有可能提供一種目標藥物治療的方法。有機硝酸酯(和其它NO-供體或'硝基血管擴張劑"藥物)釋放內源性配體NO來活化sGC，雖然它們可供臨床醫(yī)生使用，但是這些化合物的使用是有疑問的。首先，NO-供體化合物，尤其是有機硝酸酯受到手轉賣用藥后的發(fā)展耐藥性。這種快速抗藥反應潛在的機制仍然不清楚，但是可能會導致化合物代謝活性的咸少，過多的過氧化物、內皮縮血管肽或血管緊縮素Il7jC平，或NO受體敏感掛活性的M^。其次，由于NO與其它生物學分子的非特定性相互作用，體內NO-供體的《頓存在潛在的問題，由于NO從硝基血管擴張劑的自發(fā)釋放以及它在生物系統(tǒng)中的自由擴散使得反跑隹以控制。目前普遍認為NO的有益(生理學)作用主要通過sGC(即cGMP-依賴的)活性調節(jié)，NO的有害(病理學)作用主要ttt對蛋白(亞硝化，硝化)、脂(如過氧化反應)和核苷酸(如DNA鏈斷裂)的直接(即cGMP-非依賴的){針布來作用。因此，基于NO療法的使用者代表著雙刃劍。即使劑量滴定率使得這些副作用達到最小，大多數也是不可逆的，并會隨時間積累，有可能顯示出長期的問題。而且，NO的持續(xù)氧化磷酸化抑制作用有可能引發(fā)細胞死亡?？紤]到這些缺點，能以NO-非依賴的方式活化sGC而不受快速耐受性影響的化合物，在目前治療心腎疾病方面將帶來相當大的進步。近年來，一些NO-非，性可溶鳥苷酸環(huán)化酶活性已被確定。根據它們的特征，這些化合物可被分為兩組，第一組是包含NO-非IM性，而血紅素-依賴性的可溶鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，如式(i)至(m)所示化合物，第二組是式(IV)至(VI)所示的NO-和血紅素-非M^性可溶鳥苷酸環(huán)化酶活化齊U。當與NO連接時，第一組顯示了強大的協(xié)同作用，當去除修復的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素部分后，則失去效力。相反，式(IV)表示的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活性則通過去除血紅素基團而增強，由于該化合物的高度親和力鍵的位點包括在酶朊的血紅素袋中。ffil氧化血紅素部分可以強烈皿式(IV)化合物中血紅素基團的取代，導致血紅素與酶結合的不穩(wěn)定?？杀惶岬降目扇苄曾B苷酸環(huán)化酶刺激齊啲實例為下式(i)至(m)所述的化合物(n)式(n)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產和用途公開于WO00/06569禾口WO02/42301。式(I)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產和用途被公開于WO00/06569。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以及這些化合物的藥學可接受的鹽。本發(fā)明涉及向患者施用適量sGC刺激劑或sGC活化劑，用來減少、抑制或防止哺乳動物(包括人)的腎衰竭或腎性高血壓癥狀。可通過腸內用藥，如口式(V)所述化合物，其作為藥物活性劑的生產和用途被公開于WO00/02851。服^B用藥；注射用藥，如靜脈注射皮注射。本文所用術語"腎衰竭'意指腎組織不能完成正常功能的病狀或病癥。腎衰^S括慢性和急性腎衰竭或功能障礙。急性腎衰竭廣義的定義為一禾中腎功能的快速衰退，其足以導致體內tt物的堆積。這種衰退的原因包括腎血流灌注不足，梗阻性尿路病，以及體內腎病如急性血管球性腎炎。慢性腎衰竭通常由更為持續(xù)性質的腎損傷導致，這種持續(xù)性通常導致腎單位群的漸進性的破壞。血管球性腎炎，管狀間隙疾病，糖尿病腎病和腎硬化是慢性腎衰竭最常見的致病原因。慢性腎衰竭可被定義為一種由于腎單位的顯著并持續(xù)的損耗而導致的腎小球過濾速度逐漸、持久、顯著減少的疾病。由進一步的腎功能損失弓l起的臨床綜合癥被稱為尿毒癥。腎衰竭的癥狀包撤氐于正常的肌苷酸清除率；低于正常的自由水清除率；高于正常的血尿和/或氮和/或鉀和/^M苷酸水平;腎臟酶如，谷,安合成酶活性的改變；尿滲量或容量的改變；微蛋白尿或大蛋白尿水平的提高；腎小球和小動脈的損傷；管狀擴張；高磷Kk血癥；或需要透析。對腎衰竭的抑制程度可通過本領域公知的方法測量哺乳動物的這些進行參數評估，如m測a^i苷酸清除率。腎衰竭可被分為幾個階段，從開始的輕微型，至忡度和嚴重型，進而到通常所說的腎病末肌這些階段以常規(guī)方法鑒別，如M31測定肌苷酸清除率的值，即可明確腎功能不全的不同階段。用于向患者施用的sGC活化劑或sGC刺、激劑的有效量通常取決于處理條件，施藥途徑，患者的年齡、體重等情況，成人口服sGC刺激劑或sGC活化劑的用量為約0.1400mg/天，0.2-100mg/天，更優(yōu)選0.5-20mg/天，根據患者的年齡，體重等情況決定每天月艮用一次或分為幾次，艮用。sGC刺激劑或sGC活化劑可通過靜脈注射施用，典型的注射速率約為0.01-10^i^k^畫，更典型的約為0.02-5|ig/kg/min。對于腎衰竭的靜脈注射治療，推注10-200pg/kg需要以0.2-3p^^min的速度注射。以本領域公知的手段制成適于治療腎衰竭和域腎性高血壓的sGC刺激劑或sGC活化劑的劑型。以這種形式將其施于患者或t^與適當的藥物賦形劑結合形成片劑，糖衣丸，膠囊，栓劑，乳劑，懸浮液或溶液，其中劑型內活性化合物的含量為約0.5-100%的重量份。選擇適當的組合物成分對于本領域技術人員是常規(guī)的。很明顯，也可以使用適當的載體、溶液、凝膠形成成分、分散液形成成分、抗氧化劑、熟劑、甜味劑、增濕化合物、釋放控制成分和其它本領域常用的成分。sGC刺激劑或sGC活化齊啲鹽可以通過已知方法制成藥學上可接受的鹽。實驗方法1.L-NAME處理的腎素轉基因鼠(TGR(mRen2)27)在內皮細胞中ililNO合成酶經L-精氨酸合成NO,NO合成酶被L-精氨酸類似物如L-NAME所抑制。在不同的鼠種和其它實驗動物中，對NO合成酶的急性或慢性抑制會使缺血性腎功能異常惡化，并誘導血壓升高。在人體中，由乙Sti旦術n舒緩ms太弓跑的血管舒張可以M31注射NO合成,制劑而減弱。sGC刺激劑或sGC活化劑對于心血管的影響，^ilil測定在高腎素，低NO水平的鼠模型的高血壓條件下，該化合物對血液動力和、激素參數的長期效果來評價的。在研究中，我們使用了轉基因鼠，增加了腎素基因(TGR(mRen2)27)，其fW—種對與NO/sGC系統(tǒng)結合的化合物的心血管影響非常敏感的模型。飲水過程中接受NO合成酶抑制劑L-NAME的年老的腎素轉基因鼠(TGR(mRen2)27)的心臟收縮壓增加，而經L-NAME和sGC刺激劑或sGC活化劑處理的動物，i^見察期間，可阻止血壓增加。研究最后，血漿中的腎素活性，醛甾酮，尿素，肌氨酸酐可用于顯示sGC刺激劑或sGC活化劑對腎臟的保護效果。死亡率的減少也顯示了sGC刺激劑或sGC活化劑在治療上相關的動物模型方面具有有益效果。2.5/6腎切除的鼠腎功能損傷自好的模型為5/6腎切除的鼠。這些鼠的特點是腎小球超濾，進而發(fā)展為腎衰竭，直至腎病末期，且高血壓會誘導左心室肥大和心臟的纖維化。作四組分析一組空白操作對照組，一組5/6腎切除組，一組經sGC刺激劑處理的5/6腎切除組，一組經sGC活化劑處理的5/6腎切除組。將鼠處理約12周。通過管飼法口服給藥。通過5/6腎切除術使鼠的腎功能不全。該方法包括全部摘除右腎兩周后，對其余腎的三分之-一實施上下結扎術。經第二次手術后，鼠逐漸發(fā)展成腎衰竭(GKRMd>)并伴有蛋白尿和高血壓。心臟特征為尿毒癥的高血壓性心臟病。由于腎病末期或高血壓會誘導末梢器官損傷，因而沒有處理死于16-26周的鼠。將鼠方爐于代謝籠中24小時以采集尿液。測定其鈉，鉀，鈣，磷麟和蛋白質。ffiil使用適當的自動分析器的試劑盒測定葡萄糖、Crp(僅血清)、ALAT(僅血清)、ASAT(僅血清)、鉀、鈉、鈣、磷酸鹽、尿素和fl苷酸。尿素和血清中的蛋白含量通過Hitachi717自動分析器的焦酚紅鉬酸鹽(pyrogallolred-molybdate)混^i式劑測定。腎小球過濾il^通過內原性肌酐清除率計算。心臟收縮壓和心率通iW有意識且輕微受限制鼠的尾動脈(tail-cuff)容積描記法測定。每周測量體重。血漿腎素活隨尿醛甾酮M;商業(yè)可獲得的放射性免疫分析法分析。所有的鼠在研^期都有抓痕。為進行常規(guī)臨床化學檢測(葡萄糖、尿素、肝酶、C-反應肽、鈉、血清-蛋白)和血漿腎素活性的檢測，需要取血。測定身體、心臟和腎臟的重量。ffiil計算sGC剌激劑和sGC活化齊i」保護心腎的效果進行心臟和腎臟的組織權利要求1.包含有效量的式(I)至(VI)化合物及其鹽、水合物、鹽的水合物和溶劑化物的藥物生產在預防和/或治療腎衰竭或腎性高血壓中的用途，2.如權利要求1所述的藥物生產的用途，用以急性腎衰竭的恢復或腎性高血壓的恢復。3.如權利要求1或2所述的用途，其中所述藥物為口鵬頓。4.如權利要求1或2所述的用途，其中所述藥物為預防性〗頓。5.治療腎衰竭或腎性高血壓的藥物組合物，包括至少一種如權利要求1中的式(I)至(VI)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療腎衰竭或腎性高血壓的藥物生產的用途，尤其是生產通過可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性劑或鳥苷酸環(huán)化酶治療，促進急性腎衰竭或腎性高血壓的恢復的藥物。文檔編號A61K31/4353GK101222923SQ200680026090公開日2008年7月16日申請日期2006年7月6日優(yōu)先權日2005年7月18日發(fā)明者G·韋曼,J·-P·斯塔什,M·林克,T·克拉恩,W·蒂勒曼申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司