專(zhuān)利名稱(chēng)：：噻唑衍生物及其應(yīng)用的制作方法噻唑衍生物及其應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及應(yīng)用式(I)所示噻唑衍生物治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和/或炎癥、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、細(xì)菌或病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)(motility)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)或肺損傷。尤其是，本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)，特別是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的噻唑衍生物。
背景技術(shù)：
：磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管形成、膜運(yùn)輸、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、祌經(jīng)軸突生長(zhǎng)、膜皺縮、過(guò)氧化物產(chǎn)生、肌動(dòng)蛋白重組織和趨化中具有重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用(開(kāi)特雷(Cantley),2000，科學(xué)(Science)，296，1655-1657和范以斯布魯克(Vanhaesebroeck)等，2001,生物化學(xué)年度回顧、(Annu.Rev.Biochem.)，70，535-602)。術(shù)語(yǔ)PI3K指哺乳動(dòng)物的一個(gè)由8個(gè)已鑒定的PI3Ks組成的脂激酶家族，根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)和底物特異性可分為三個(gè)亞家族。第I類(lèi)PI3K包括兩個(gè)亞類(lèi)IA類(lèi)和IB類(lèi)。IA類(lèi)包含一個(gè)85KDa(千道爾頓)的調(diào)節(jié)單元(負(fù)責(zé)Src同源結(jié)構(gòu)域2(SH2)與其他蛋白磷酸酪氨酸殘基相互作用的蛋白質(zhì)之間相互作用)和一個(gè)110kDa的催化亞單位。此類(lèi)存在三種催化形式(pl00a、pll0P、pll0S)和五種調(diào)節(jié)同工型(p85a、p85P、p55Y、p55a和p50a)。IB類(lèi)由異二聚體的G蛋白的3y亞單位刺激。IB類(lèi)唯一的特征性成員是PBKy(由pll0Y催化亞基與101-KDa的調(diào)節(jié)蛋白p101復(fù)合組成)。1I類(lèi)PI3K包括a、e和Y同工型，約170KDa，以C末端存在C2結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣?。in類(lèi)PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特異性激酶-3。進(jìn)化上保守的同工型P110a和0表達(dá)廣泛，而S和Y較特異性表達(dá)于造血細(xì)胞系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞、肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)(Vanhaesebroeck等，1997,生物化學(xué)科學(xué)趨勢(shì)(TrendsBoichemsci.)，22(7)，267-72)。細(xì)胞類(lèi)型、組織類(lèi)型、刺激因素和疾病狀態(tài)，它們的表達(dá)也以可誘導(dǎo)方式受到調(diào)節(jié)。PI3K是參與磷脂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的酶，在對(duì)各種胞外信號(hào)，例如生長(zhǎng)因子、有絲分裂原、整合素(細(xì)胞之間相互反應(yīng))、激素、細(xì)胞因子、病毒和神經(jīng)遞質(zhì)的應(yīng)答中被激活；也受到其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的細(xì)胞內(nèi)交叉調(diào)節(jié)(即交叉對(duì)話(huà)，此種初始信號(hào)可激活幾個(gè)平行通路，在第二歩中通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將信號(hào)傳遞給PI3Ks)。磷酸肌醇(Ptdlns)是組成真核細(xì)胞內(nèi)肌醇脂的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)塊，含有通過(guò)磷酸基團(tuán)與甘油二酯相連的D-肌原-肌醇-l-磷酸酯(InslP)。Ptdlns的頭部肌醇有五個(gè)自由羥基，發(fā)現(xiàn)其中三個(gè)以不同組合在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化。Ptdlns及其磷酸化產(chǎn)物統(tǒng)稱(chēng)為肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已證明真核細(xì)胞中存在八種PI(Vanhaesebroeck等，2001,同上)。所有PI都存在于細(xì)胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。在體外，PBK可使三種不同底物磷酸肌醇(Ptdlns)、磷酸肌醇-4-磷酸酯(PI(4)P)和磷酸肌醇-4,5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)中肌醇環(huán)的3-羥基磷酸化(phosphoiylate),分別產(chǎn)生三種脂產(chǎn)物，即磷酸肌醇-3-單磷酸酯(PI(3)P)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PI(3，4)P2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PI(3,4，5)P3)(見(jiàn)下面的流程A)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>I類(lèi)PBK酶的優(yōu)選底物是PI(4,5)P2。II類(lèi)PIK對(duì)底物Ptdlns的偏愛(ài)強(qiáng)于底物PI(4)P和PI(4，5)P2。11I類(lèi)PI3K在體內(nèi)只能利用Ptdlns作為底物，可能負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)的PI(3)P(Vanhaesebroeck等，2001,同上)。磷酸肌醇細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路開(kāi)始于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(細(xì)胞外配體、刺激因子、受體二聚化、異源受體(如酪氨酸激酶受體)引起的轉(zhuǎn)錄激活)與整合在細(xì)質(zhì)膜中的G蛋白偶聯(lián)跨膜受體結(jié)合，而導(dǎo)致激活PI3Ks。PI3K被激活后，能將膜磷脂PI(4，5)P2轉(zhuǎn)變成PI(3，4，5)P3，進(jìn)而可通過(guò)5'-磷酸肌醇特異性磷酸酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成磷酸肌醇的另一種磷酸化形式，因此8PI3K的酶活性可直接或間接導(dǎo)致產(chǎn)生兩種亞型的3'-磷酸肌醇，起作胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使功能(托克(Toker)等，2002,CellMolLifeSci(細(xì)胞分子生命科學(xué))59(5)761-79)。Ptdlns的磷酸化產(chǎn)物作為第二信使參與了各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括那些對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞大小、細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞粘附、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞遷移、趨化、入侵、細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞變形、囊泡運(yùn)輸和代謝途徑所必須的通路，在其中發(fā)揮作用(斯泰因(Stein)，2000，當(dāng)今醫(yī)學(xué)(Mol.Med.Today)6(9)347-57)。趨化現(xiàn)象指細(xì)胞沿著化學(xué)誘導(dǎo)劑濃度梯度方向移動(dòng)?；瘜W(xué)誘導(dǎo)劑也稱(chēng)為趨化因子，參與了許多重要的疾病，如炎癥/自身免疫疾病、神經(jīng)退變、新血管生成、入侵/轉(zhuǎn)移和傷口愈合(懷曼(Wyman)等，2000,當(dāng)今免疫學(xué)(ImmunolToday)21(6)260-4;荷迄(Hirsch)等，2000,科學(xué)(Science)287(5455)1049-53;荷迄(Hisrch)等，2001，F(xiàn)ASEBJ.15(11)2019-21和吉拉德(Gerard)等，2001,Natimmunol.2(2)108-15)。因此，認(rèn)為PI3激酶的活化參與了許多細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡(帕克(Parker)等，1995,當(dāng)前生物學(xué)(CurrentBoilogy),5,557-99;姚(Yao)等，1995，科學(xué)(Science),267,2003-05)。近年來(lái)的生物化學(xué)研究表明，I類(lèi)PI3Ks(如IB類(lèi)PI3Ky同工型)是雙特異性激酶，即它們顯示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因?yàn)樗鼈兡苷T導(dǎo)其他蛋白磷酸化作為底物，包括作為細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的自身磷酸化。PI3Ks似乎參與了白細(xì)胞活化的許多方面。已證明p85相關(guān)的PI3激酶活性在生理上與抗原應(yīng)答反應(yīng)中T細(xì)胞活化至關(guān)重要的協(xié)同剌激因子CD28的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相關(guān)。這些作用與提高包括白介素-2(—種重要的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子)在內(nèi)的許多基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)(弗拉瑟(Fraser)等，1991，科學(xué)(Science)，251，313-16)。CD28突變后不再與PI-3激酶相互作用，將導(dǎo)致不能誘導(dǎo)IL-2產(chǎn)生，提示PI-3激酶在T細(xì)胞活化中具有重要作用。在細(xì)胞活動(dòng)中PI3K起著重要作用，包括抑制細(xì)胞凋亡、肌動(dòng)蛋白骨架重組織、心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、胰島素對(duì)糖原合酶的激活、腫瘤壞死因子a介導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞引發(fā)、過(guò)氧化物的產(chǎn)生、以及白細(xì)胞遷移和粘于附內(nèi)皮細(xì)胞。已將PBKY鑒定為JNK活性的G蛋白e-Y(亞基)依賴(lài)性調(diào)控的介質(zhì)，其中的G-蛋白P-Y(亞基)是G蛋白異質(zhì)三聚體的亞基。近年來(lái)，報(bào)導(dǎo)了PI3KY可通過(guò)各種G(i)蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)達(dá)炎癥信號(hào)(拉發(fā)格(Laffargue)等，2002，免疫學(xué)16(3)441-51)和例如在肥大細(xì)胞功能、激活白細(xì)胞、免疫應(yīng)答包括細(xì)胞因子、趨化因子、腺苷、抗體，整聯(lián)蛋白、凝聚因子、生長(zhǎng)因子，病毒或激素中起著關(guān)鍵作用(勞勒(Lawlor)等，2001，細(xì)胞科學(xué)雜志(J.Cell.Sci)，114(Prl6)2903-1)。酶家族各成員的特異性抑制劑為解讀各酶的功能提供了有價(jià)值的工具。兩種化合物，LY294002和沃特曼寧(wortmannin)(參看下文)己經(jīng)廣泛用作PI3-激酶抑制劑。這兩種化合物是PI3K的非特異性抑制劑，因?yàn)樗鼈儾荒軈^(qū)分I類(lèi)PI3激酶的四個(gè)成員。沃特曼寧(Wortmannin)沃特曼寧對(duì)任何一種I類(lèi)PI3-激酶的半數(shù)抑制濃度(IC5Q)為l-10nM;LY294002對(duì)任何一種I類(lèi)PI3-激酶的IC5Q約為15-20uM(弗魯曼(Fruman)等，1998，生物化學(xué)年度回顧(Ann.Rev.Biochem)，67，481-507)，對(duì)CK2蛋白激酶的ICso為5-10mM，對(duì)磷酸酯酶也有一定的抑制活性。.沃特曼寧是一種真菌代謝產(chǎn)物，它通過(guò)共價(jià)結(jié)合PI3K酶的催化功能域而不可逆抑制該酶的活性。沃特曼寧對(duì)PI3K活性的抑制消除了隨后對(duì)細(xì)胞外因子的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)(塞冷(Thelen)等，1994，美國(guó)自然科學(xué)學(xué)會(huì)(pr0C.Natl.Acad.Sci.USA)，91，4960-64)。用沃特曼寧做的實(shí)驗(yàn)表明，PI3K在造血譜系細(xì)胞、尤其是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和其他類(lèi)型白細(xì)胞中具有活性，并參與許多與急慢性炎癥相關(guān)的非記憶性免疫應(yīng)答反應(yīng)。根據(jù)對(duì)沃特曼寧的研究，證明PI3-激酶的功能也為通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受體的白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)某些方面所必須(塞冷(Thelen)等，1994)。此外，已證明沃特曼寧和LY294002能阻斷嗜中性粒細(xì)胞遷移和過(guò)氧化物釋放。然而，幾乎所有這些化合物都不能區(qū)分PI3K的各種同工型，參與這些反應(yīng)的PI3K的具體同工型仍然不清楚。一些結(jié)果顯示，PI3K抑制劑(如LY294002)可提高體內(nèi)某些細(xì)胞毒藥物(如紫杉醇(paclitaxel))的抗腫瘤活性(格朗特(Grant),2003,當(dāng)前藥物(CurrentDrugs),6(10)，946-948)。近年來(lái)，己開(kāi)發(fā)了噻唑衍生物作為PI3K抑制劑(WO2005/021519;WO04/078754和WO04096797)。WO2005/021519公開(kāi)了以下結(jié)構(gòu)式的噻唑衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>WO04/078754公開(kāi)了如下結(jié)構(gòu)式的噻唑衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>WO04096797公開(kāi)了如下結(jié)構(gòu)式的噻唑衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>PI3K通路與某些廣泛傳播的疾病高度相關(guān)，使開(kāi)發(fā)PIKs酶抑制劑(包括選擇性抑制劑)的需要更為迫切。發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供適于治療和/或預(yù)防與磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)相關(guān)疾病的物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供適于治療和/或預(yù)防自身免疫疾病和/或炎癥性疾病的物質(zhì)。本發(fā)明另一方面提供適于治療和/或預(yù)防心血管疾病的物質(zhì)。本發(fā)明另一方面提供適于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的物質(zhì)。本發(fā)明另一方面提供適于治療和/或預(yù)防如下疾病的物質(zhì)，所述疾病選自細(xì)菌和病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)、肺部損傷、呼吸系統(tǒng)疾病以及局部缺血性疾病。本發(fā)明另一方面提供能調(diào)控、特別是抑制哺乳動(dòng)物，(尤其是人類(lèi))在疾病狀態(tài)下的磷脂酰-3-激酶(PI3K)的活性或其功能的化合物。本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療和/或預(yù)防如下疾病的新型藥物制劑，所述疾病選自自身免疫、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)、肺部損傷、呼吸系統(tǒng)疾病以及局部缺血性疾病。本發(fā)明的另一方面提供一種治療和/或預(yù)防疾病的方法，所述疾病選自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)、肺部損傷、呼吸系統(tǒng)疾病以及局部缺血性疾病。一方面，本發(fā)明提供式(I)所示的噻唑衍生物，其中R1,R2及R3的定義在以下詳細(xì)說(shuō)明中限定。另一方面，本發(fā)明提供一種用作藥物的式(I)化合物。另一方面，本發(fā)明提供一種式(I)化合物在制備治療如下疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌及病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)、肺部損傷、呼吸系統(tǒng)疾病、局部缺血性疾病及其他與磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)相關(guān)聯(lián)的疾病和病癥，其中所述的磷酸肌醇-3-激酶包括PI3Ka和PI3Ky。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它至少包含式(I)化合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供一種治療罹患如下疾病患者的方法，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌及病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)、肺部損傷、呼吸系統(tǒng)疾病、局部缺血性疾病以及其他與磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)相關(guān)聯(lián)的疾病和病癥。該方法包括給予一種通式(I)所示的化合物。另一方面，本發(fā)明提供一種通式(I)化合物的合成方法。另一方面，本發(fā)明提供式(P2)所示的化合物。發(fā)明詳述以下提供構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種結(jié)構(gòu)片斷的定義，以便在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中統(tǒng)一應(yīng)用，除非另有特別指出的定義提供更寬的限定。"CVQ垸基"是指具有1到6個(gè)碳原子的單價(jià)烷基，該術(shù)語(yǔ)的典型基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等。依此類(lèi)推，術(shù)語(yǔ)"C,-d2烷基"是指有1到12個(gè)碳原子的單價(jià)烷基，包括"d-C6垸基"及庚基、辛基、壬基、癸基(decanoyl)、十一碳烷基(undecanoyl)及十二碳烷基(dodecanoyl);"C廣C,o烷基"是指有1到10個(gè)碳原子的單價(jià)烷基；"Q-Q烷基"是指有1到8個(gè)碳原子的單價(jià)烷基；"Ci-C5烷基"是指有1到5個(gè)碳原子的單價(jià)垸基。"雜烷基"是指至少一個(gè)碳原子被選自0、N、或S的雜原子取代的Cr。12烷基(特別是CrQ烷基)，包括甲氧基乙基。"芳基"是指具有單環(huán)(如苯基)或者多個(gè)縮合環(huán)(如萘基)的由6到14個(gè)碳原子構(gòu)成的不飽和芳香族碳環(huán)基團(tuán)。所述芳基包括苯基、萘基、菲基等。"C,-C6垸基芳基"是指具有d-C6垸基取代基的芳基，包括甲苯基、乙苯基等。"芳基C,-Q垸基"是指具有芳基取代基的C,-C6烷基，包括3-苯基丙酰基(3-phenylpropanoyl)、節(jié)基等。"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或者雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳基。所述雜芳基的具體實(shí)例包括任意取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,3-噁二唑基、1,2，4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3，4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四挫基、5，6,7,8-四氫喹啉基、5，6，7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、口占噸基或者苯并喹啉基。"Q-Q烷基雜芳基"是指具有d-C6垸基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基CrQ垸基"是指具有雜芳基取代基的CrC6垸基，包括呋喃基甲基等。"CVCV烯基"是指優(yōu)選地具有2到6個(gè)碳原子并至少具有1個(gè)或2個(gè)不飽和烯鍵的烯基。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2)等。"CVCV烯基芳基"是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。"芳基C2-C6烯基"是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。"C2-C6烯基雜芳基"是指具有C2-C6烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基嘧啶基等。"雜芳基Q-Q烯基"是指具有雜芳基取代基的C2-C6烯基，包括嘧啶基乙烯基等。"CVC6炔基"是指優(yōu)選地含有2到6個(gè)碳原子并至少具有1或2個(gè)不飽和炔鍵的炔基。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C=CH)、炔丙基(-CH2OCH)等。"C3-Cs環(huán)烷基"是指具有單環(huán)(如環(huán)己基)或者多縮合環(huán)(如降冰片基(norbomyl))3到8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基。所述C3-Q環(huán)垸基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基等。"雜環(huán)烷基"是指根據(jù)上述定義的C3-Cs環(huán)烷基，其中l(wèi)一3個(gè)碳原子被選自O(shè)、S、NR(R是氫或者甲基)的雜原子取代。所述雜環(huán)芳基包括吡咯烷基、哌啶烷基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基等。"CVQ3烷基環(huán)垸基"是指具有CrC6垸基取代基的C3-Cs環(huán)烷基，包括甲基環(huán)戊基等。"環(huán)垸基CVC6烷基"是指具有CVQ環(huán)烷基取代基的C,-C6烷基，包括3-環(huán)戊基丙基等。"CrC6垸基雜環(huán)垸基"是指具有Q-C6垸基取代基的雜環(huán)芳基，包括1-甲基哌嗪基等。"雜環(huán)烷基CVC6烷基"是指具有雜環(huán)芳基取代基的C,-C6烷基，包括4-甲基哌啶基等。"羧基"是指-C(O)OH所示的基團(tuán)。"羧基CrQ烷基"是指具有羧基取代基的C廣C6烷基，包括2-羧基乙基等。"?；?是指-C(O)R所示的基團(tuán)，其中R包括H、"d-Cu-烷基"(優(yōu)選"Ci-Q烷基")、"芳基"、"雜芳基"、"CVQ環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基CrQr烷基"、"雜芳基CrC6-烷基"、"<:3-<:8環(huán)烷基d-C6烷基"或者"雜環(huán)垸基CrQ烷基"。"?；鵆rC6烷基"是指具有?；〈腃rC6垸基，包括乙?；?、2-乙酰基乙基等。"?；蓟?是指具有酰基取代基的芳基，包括2-酰基苯基等。"酰氧基"是指-OC(O)R所示的基團(tuán)，其中R包括H、"C廣C6烷基"、"C2-C6烯基"、"Q-C6炔基"、"CVC8環(huán)烷基"、"雜環(huán)芳基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C廣C6垸基"或者"雜芳基CpC6烷基"、"芳基C2-C6烯基"、"雜芳基C2-Q烯基"、芳基C2-Q炔基"、"雜芳基Q-C6炔基"、"環(huán)院基C廣C6》完基"、"雜環(huán)院基C廣C6院基"。"酰氧基d-C6烷基"是指具有酰氧基取代基的Q-C6烷基，包括丙酸乙酯等。"烷氧基"是指-O-R所示的基團(tuán)，其中R包括"C,-C6烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"芳基CrC6烷基"或"雜芳基C,-C6垸基"。優(yōu)選的垸氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。"烷氧基CVQ垸基"是指具有Q-C6垸基取代基的烷氧基，包括甲氧基、甲氧基乙基等。"烷氧基羰基"是指-C(O)OR所示的基團(tuán)，其中R包括H、"C廣C6烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"芳基C,-C6烷基"或"雜芳基C,-Q烷基"或"雜烷基"。"烷氧基羰基CrC6垸基"是指具有垸氧羰基取代基的Q-C5垸基，包括2-(芐氧羰基)-乙基等。"氨基羰基"是指-C(O)NRR，所示的基團(tuán)，其中R、R，各自獨(dú)立地包括氫、"d-C6垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基d-C6垸基"或者"雜芳基C]-C6烷基"，包括N-苯基甲酰胺。"氨基羰基d-C6烷基"是指具有氨基羰基取代基的C,-C6垸基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等。"酰氨基"是指—NRC(O)R，所示的基團(tuán)，其中R、R，獨(dú)立地為氫、"C廣C6垸基"、"CVC6烯基"、"C2-C6炔基"、"C3-Cs環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CVC6烷基"或者"雜芳基d-C6垸基"、"芳基C2-C6烯基"或者"雜芳基C2-C6烯基"、"芳基C2-Q炔基"或者"雜芳基CVQ炔基"、"環(huán)烷基d-C6垸基"或者"雜環(huán)垸基d-C6烷基"。"酰氨基CVC6垸基"是指具有酰氨基取代基的CrC6烷基，包括2-(丙酰氨基)乙基等。"脲基"是指-NRC(O)NR，R"所示的基團(tuán)，其中各個(gè)R,R，，R"獨(dú)立地為氫、"d-C6烷基"、"C2-Q烯基"、"C2-C6炔基"、"CVQ環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C廠C6烷基"或者"雜芳基C廣Q垸基"、"芳基C2-C6烯基"或者"雜芳基C2-C6烯基"、"芳基CVC6炔基"或者"雜芳基Q-C6炔基"、"環(huán)烷基CVQ垸基"或者"雜環(huán)烷基C,-Q烷基"，以及其中R'和R"與其所連接的氮原子一起可任選地形成3—8元雜環(huán)垸基。"脲基C,-C6烷基"是指具有脲基取代基的d-C6垸基，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。"氨基甲酸酯"是指-NRC(O)OR所示的基團(tuán)，其中各個(gè)R、R'可以獨(dú)立地為氫、"C廣C6烷基"、"C2-C6烯基"、"C2-Ce炔基"、"CVQ環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6烷基芳基"或者"雜芳基C.,-C6烷基"、"芳基CVC6烯基"或者"雜芳基CVC6烯基"、"芳基C2-Q炔基"或者"雜芳基C2-Q炔基"、"環(huán)烷基d-C6烷基"或者"雜環(huán)烷基C，-C6烷基"?；s芳基"、"環(huán)烷基"或者"雜環(huán)烷基"，以及其中R，和R"與其所連接的氮原子一起可任選地形成3—8元雜環(huán)垸基。"氨基C,-C6垸基"是指具有氨基取代基的d-Cs烷基，包括2-(1-吡咯基)乙基等。"銨"是指帶正電荷的-N+RR，R"所示的基團(tuán)，其中各個(gè)R、R，、R，，獨(dú)立地為"CrC6垸基"或者"d-C6烷基芳基"或者"CVC6烷基雜芳基"或者"環(huán)烷基"或者"雜環(huán)芳基"以及以及其中R'和R"與其所連接的氮原子一起可任選地形成3—8元雜環(huán)烷基。"銨CVC6烷基"是指具有銨取代基的CrC6烷基，所述銨CVC6烷基包括l-乙基吡咯烷鐵(pyrrolidium)等。"鹵素"是指氟、氯、溴和碘原子。"磺酰氧基"是指-OS02-R所示的基團(tuán)，其中R選自H、"d-C6烷基"、被鹵素取代的"C!-Q垸基"，如—OS02-CF3所示的基團(tuán)，"CVC6烯基"、"C2-C6炔基"、"C3-Cs-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CrCV烷基"或者"雜芳基d-C6烷基"、"芳基C2-Q烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6炔基"、"雜芳基C2-C6-炔基"、"環(huán)垸基C,-C6垸基"、"雜環(huán)焼基Ci-C6院基"磺酰氧基CVC6垸基"是指具有磺酰氧基取代基的CVC6垸基，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。"磺?；?是指一S02-R所示的基團(tuán)，其中R選自H、"芳基"、"雜芳基"、"d-Q垸基"、被鹵原子取代的"C,-C6垸基"，如-S02-C&所示的基團(tuán)，"C2-C6烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基Q-C6烷基"或者"雜芳基CVC6垸基"、"芳基QrC6烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基CVC6炔基"、"雜芳基CVCV炔基"、"環(huán)烷基C,-C6烷基"、"雜環(huán)烷基C,-C6烷基"。"磺?；鵆rC6垸基"是指具有磺酰基取代基的CrC6烷基，包括2-(甲磺?；?乙基等。"亞磺?；?是指-SO-R所示的基團(tuán)，其中R選自H、"C,-C6垸基"、鹵原子取代的"C廣C6烷基"，如—SO-CF3所示的基團(tuán)，"C2-C6烯基"、"C2-C6炔基"、"C3-Q-環(huán)垸基"、"雜環(huán)浣基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C廣C6垸基"或者"雜芳基Ci-C6烷基"、"芳基C2-C6烯基"、"雜芳基C2-C6-烯基"、"芳基CVC6炔基"、"雜芳基CVCV炔基"、"環(huán)烷基d-C6烷基"、"雜環(huán)烷基CVQ烷基"。"亞磺?；鵆VC6烷基"是指具有亞磺?；〈腃VC6垸基，包括2-(甲基亞磺酰基)乙基等。"硫垸基"是指-S-R所示的基團(tuán)，其中R包括H、"d-Q烷基"、"被鹵原子取代的"CpC6垸基"(如一S-CF3所示的基團(tuán))、"CVC6烯基"、"C2-C6炔基"、"C.3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基C,-C6烷基"、"雜芳基CVC6烷基"、"芳基C2-Q烯基"、"雜芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-Q炔基"、"雜芳基C2-Q-炔基"、"環(huán)烷基d-C6烷基"、"雜環(huán)烷基d-C6垸基"。優(yōu)選的硫烷基包括甲巰基、乙?guī)€基等。"硫烷基CVQ烷基"是指具有硫烷基取代的C,-C5烷基，包括2-(乙硫烷基(ethylsulfanyl))乙基等。"磺酰氨基"是指-NRS02-R，所示的基團(tuán)，其中各個(gè)R、R'獨(dú)立地包括氫、"d-C6垸基"、"CVC6烯基"、"C2-Q炔基"、"C3-C8-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CVC6烷基"或"雜芳基d-C6垸基"、"芳基CVC6烯基"、"雜芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-C6炔基"、"雜芳基CVC6-炔基"、"環(huán)烷基Q-C6垸基"、"雜環(huán)烷基CrC6垸基"。"磺酰氨基C,-C6烷基"是指具有磺酰氨基取代的Q-C6烷基，包括2-(乙磺酰氨基乙基等。"氨基磺?；?是指-S02-NRR'所示的基團(tuán)，其中各個(gè)R、R'獨(dú)立地包括氫、"d-C6垸基"、"C2-C6烯基"、"C2-C6炔基"、"C3-C8-環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"芳基CpC6垸基"或"雜芳基d-C6烷基"、"芳基C2-C6烯基"、"雜芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6炔基"、"雜芳基CVC6-炔基"、"環(huán)烷基CpC6烷基"、"雜環(huán)垸基C,-C6烷基"。"氨基磺?；鵆,-Q垸基"是指具有氨基磺?；〈腃,-C6垸基，包括2-(環(huán)己氨基磺酰基)乙基等。"取代的或者未取代的"除非對(duì)具體取代基另有明確的限定，上述基團(tuán)，如"烯基"、"炔基"、"芳基"、"雜芳基"、"環(huán)垸基"、"雜環(huán)烷基"等可任選地被l一5個(gè)取代基取代，所述取代基選自"CrC6垸基、"C2-Q烯基"、"CVC6-炔基"、"環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"C-C6垸基芳基"、"Q-C6垸基雜芳基"、"CrC6烷基環(huán)垸基"、"C,-C6烷基雜環(huán)烷基"、"氨基"、"銨"、"酰基"、"酰氧基"、"酰氨基"、"氨基羰基"、芳基"、"氨基甲酸酯"、"雜芳基"、、"硫烷基"、"鹵素"、"羧"羥基"、"巰基(mercapto)"、"硝"烷氧基羰基"、"脲基"、"亞磺?；?、"磺?；?、基"、"三氟甲基"、"氰基基"等。"取代的"是指具有l(wèi)一水取代基的基團(tuán)，所述取代基選自"C,-C6垸基"、"CVC6烯基"、"CVC6-炔基"、"環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"C,-Q烷、"CVC6垸基雜芳基"、"d-Q烷基環(huán)垸基"、"CVC6垸基雜環(huán)"氨基"、"氨基磺?；?、"銨"、"酰氨基"、"氨基羰芳基"、"雜芳基"、"亞磺?；?、"磺?；?、"垸氧基羰氨基甲酸酯(鹽)"、"硫烷基"、"鹵素"、"三鹵甲基"、、"羥基"、"巰基"、"硝基"等。院基"基"、基"、藥學(xué)上可接受的鹽或者復(fù)合物是指保留所需生物活性的下述定義的式(I)化合物的鹽或者其復(fù)合物。所述鹽的實(shí)施例包括(但不限于)與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)，與有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸形成的鹽。根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，所述化合物可以以藥學(xué)上可接受的季鹽形式給藥，該季鹽特別包括式-NR，R',R"+Z—所示的季銨鹽，其中R,R，，R"獨(dú)立地為氫、垸基、或芐基、C廠C6烷基、CVC6烯基、C2-Q炔基、CVQ-垸基芳基、CrQ垸基雜芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基以及Z是帶相反電荷的離子，包括氯、溴、碘、垸氧基、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或者羧酸鹽(如苯甲酸鹽,、琥珀酸鹽、醋酸鹽、乙醇酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、桂皮酸鹽、a-羥基苯乙酸鹽以及二苯乙酸鹽)。"藥學(xué)活性衍生物"是指當(dāng)給予接受者時(shí)，具有直接或者間接的本發(fā)明公開(kāi)的活性的任何化合物。術(shù)語(yǔ)"間接"也包括經(jīng)過(guò)內(nèi)源性酶或代謝的作用轉(zhuǎn)換成藥物活性形式的前藥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)(包括PI3Ka和PI3Ky)的調(diào)控劑。當(dāng)本發(fā)明化合物抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)時(shí)，PI3K則不能發(fā)揮酶學(xué)、生物學(xué)和/或藥理學(xué)作用。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療和預(yù)防自身免疫性疾病和/或者炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌或者病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)或者肺部損傷。按照本發(fā)明的通式(I)還包括它的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是指與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對(duì)甲苯磺酸鹽。式(I)化合物可以用于調(diào)控、特別是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性。因此相信本發(fā)明化合物也特別適于治療和預(yù)防PI3Ks引起的疾病，尤其是由PI3Ka禾P/或PI3Ky引起的疾病。所述的治療包括磷酸肌醇-3-激酶的調(diào)控、特別是抑制或者下調(diào)。通式(I)所示的化合物可以作為藥物使用。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供如下式(I)所示的噻唑衍生物，以及它的幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋體形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽其中W選自任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的雜環(huán)垸基以及任意取代的?；ㄒ阴；?；W選自H、鹵素、任意取代的CVC6垸基包括甲基、任意取代的CVC6烯基以及任意取代的C2-C6炔基；113選自下述含噻吩的基團(tuán)W選自H、任意取代的CrQ烷基，包括任意取代的氨基CrC6烷基如烯丙氨基甲基(如(5-烯丙基氨基)甲基)、羥甲基、羥基亞氨基甲基以及氰基、任意取代的CVQ烯基、任意取代的Q-C6炔基、任意取代的垸氧基羰基(包括乙?；?；任意取代的磺?；ㄈ我馊〈碾s環(huán)磺酰基如任意取代的哌啶磺?；?如(3-羥基哌啶-l-基)磺酰基、(4-羥基哌啶-l-基)磺?；?，任意取代的嗎啉磺?；?嗎啉-4-基一磺?；?以及任意取代的8-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸)磺?；⑷我馊〈陌被酋；?如(2-羥乙基)氨基磺?；?、烯丙氨基磺酰基、氨基磺?；?；任意取代的?；柞；?、羧酸、羧酸垸基酯(如羧酸甲酯)，任意取代的嗎啉羰基(如嗎啉-4-基-羰基)，任意取代的哌啶羰基(如4-羥基哌啶-l-基-羰基、3-羥基哌啶-l-基-羰基)；R5和116獨(dú)立地選自H、任意取代的CrC6烷基、任意取代的C2-Q烯基、任意取代的C2-C6炔基以及鹵素。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R'是被任意取代的酰基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中f是甲基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中W是噻吩基T1。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中W是噻吩基T2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R"選自H、任意取代的C,-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基及任意取代的C2-C6炔基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R"是任意取代的磺酰基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中W選自任意取代的?；腿我馊〈嫩趸驶１景l(fā)明的另一實(shí)施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R5和W是H。本發(fā)明的化合物特別包括<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的化合物可以用作藥物。它們可用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物，所述疾病包括自身免疫疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌或者病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)或者肺部損傷。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病或者炎癥性疾病如多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、肺部感染、血栓癥或者腦感染或炎癥如腦膜炎或者腦炎。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥、中樞損傷或者局部缺血性疾病。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防心血管疾病如動(dòng)脈硬化癥、心臟肥大、心肌細(xì)胞功能不良、高血壓或者血管收縮。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防紅細(xì)胞缺乏癥如貧血，包括溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性休克纖維化、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或者缺血狀態(tài)、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、腫瘤組織中白細(xì)胞聚集、血管新生、入侵轉(zhuǎn)移、特別是惡性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性或者慢性的細(xì)菌和病毒感染、膿血癥、移植、移植物排斥反應(yīng)、腎小球硬化、腎小球腎炎、進(jìn)行性腎纖維化、肺的內(nèi)皮細(xì)胞或者表皮細(xì)胞損傷或者普通肺氣道感染。本發(fā)明另一方面還提供一種制備式(I)所示的噻唑衍生物的方法，包括以下步驟式(Pl)所示的化合物與式(P2)所示衍生物在鈀復(fù)合物和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述鈀復(fù)合物如Pd(pph3)4、氯化[i,r-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(n)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2:如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中X可以是Br或者I，W可以是H(對(duì)于硼酸衍生物而言)或者任一C,-C6垸基或取代的d-C6垸基(對(duì)于硼酸酯衍生物而言)，以及-B(OR、所示的基團(tuán)可任選地形成一個(gè)雜環(huán)如硼酸頻哪醇酯。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，涉及的式(P2)化合物是5-(4，4,5,5-四甲基-U,2-二噁硼環(huán)戊烷(dioxaborolan口-基)噻吩l羧酸甲酯。本發(fā)明另一方面還提供另一種制備式(I)所示噻唑衍生物的方法，包括以下步驟式(P1)所示的化合物與式(P3)所示衍生物在鈀復(fù)合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述鈀復(fù)合物如Pd(PPh3)4、氯化[U'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(H)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(I)(P1)(P3)其中X可以是Br或者I，以及r8是甲基或者正丁基。本發(fā)明列示的噻唑衍生物可以從容易獲得的起始原料采用下述一般方法和步驟制備得到。值得注意的是在給出的典型的或者優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件的地方(即反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑的摩爾數(shù)、反應(yīng)溶劑等)，除非另有規(guī)定，其它的實(shí)驗(yàn)條件也是適用的。雖然最佳反應(yīng)條件可能隨著具體所用反應(yīng)物或者所用溶劑而有所變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)的優(yōu)化工藝方法可以確定這些最佳反應(yīng)條件。本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，一般以藥物組合物的形式給予。因此，包括式(I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑的藥物組合物也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知悉各種各樣的適用于配制藥物組合物的載體、稀釋劑或者賦形劑化合物。本發(fā)明化合物連同常規(guī)輔料、載體、稀釋劑或者賦形劑可以被制成藥物組合物的制劑形式或其單位劑量形式，可采用所有口服用的劑型，包括固體制劑(如片劑或充填的膠囊)或液體制劑如溶液劑、混懸劑、乳劑，或充填所述液體的膠囊，或者適用于腸胃外(包括皮下使用)的滅菌注射液。這樣的藥物組合物以及單位劑型可以常規(guī)比例包含活性成分，含有或者不含有附加的活性化合物或成分，這樣的單位劑型可包含與擬采用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)挠行Я康娜魏位钚猿煞?。包含本發(fā)明噻唑衍生物的藥物組合物可用藥劑領(lǐng)域公知的方法制備得到，并至少包含一種活性化合物。本發(fā)明的化合物通常以藥學(xué)上可接受的有效量給藥。這些化合物的實(shí)際給藥量可以由內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)相應(yīng)情況作調(diào)整，包括擬治療的病癥、選擇的給藥途徑、實(shí)際給予的化合物、病人的年齡、體重以及個(gè)體病人的反應(yīng)、病人癥狀的嚴(yán)重程度等。本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)各種途徑給藥，包括口服給藥、直腸給藥、透皮給藥、皮下給藥、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥以及鼻內(nèi)給藥。適用于口服給藥的組合物可以是散裝的液體制劑或者混懸劑，或者散裝的粉末制劑。更為常用的是，組合物往往被制成單位劑型以便于精確給藥。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"是指適合以單一劑量給予人或其它哺乳動(dòng)物的物質(zhì)上分離的單位，每個(gè)單位包含為產(chǎn)生所需治療效應(yīng)而計(jì)算出的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)充填、預(yù)定量安瓿或注射器，或者丸劑、片劑、膠囊等固體組合物。在這樣的組合物中，噻唑衍生物通常是一個(gè)含量較小的組分(重量百分含量為約0.1—約50%，優(yōu)選的含量范圍為約1一約40%)，其它組分為各種賦形劑或載體以及有助于形成所需劑型的加工助劑?？诜o藥的液體制劑可包括水性或非水性賦形劑，及緩沖劑、助懸劑和分散劑、著色劑、增味劑等。固體制劑可以包括，例如，任何下述的活性成分或者類(lèi)似的化合物粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或者明膠；賦形劑如淀粉或者乳糖，崩解劑如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或者糖精；或者調(diào)味劑如薄荷油、水楊酸甲酯或者橙味劑?？勺⑸浣M合物的載體典型地為注射用無(wú)菌生理鹽水或者磷酸鹽緩沖的鹽水或者其它本領(lǐng)公知的可注射載體。如上所述，這樣的組合物中式(I)所示的噻唑衍生物往往是一個(gè)含量較小的組分，重量百分含量通常為0.05到10%，其它組分為可注射的載體等。上述口服或可注射組合物僅僅是代表性的。進(jìn)一步的材料和加工技術(shù)等在"雷明頓藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences),第20版，2000，MarckPublishingCompany,美國(guó)賓夕法尼亞Easton"的第五部分有闡述，其納入本發(fā)明的參考范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)緩釋劑或者持續(xù)釋放給藥系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放材料的典型描述也可以參見(jiàn)納入的Remington'sPharmaceuticalSciences中的材料。本發(fā)明化合物的合成式(I)所示的新型噻唑衍生物可以易得的物質(zhì)為起始原料，利用液相或固相化學(xué)方案(布魯蒙德(B顧mond)等，1999，J.O.C.,64,1723-1726)，經(jīng)過(guò)幾步合成步驟制備得到。合成實(shí)施例將在下文中描述。下述縮寫(xiě)語(yǔ)各自對(duì)應(yīng)下述定義A(埃),cm(厘米)，eq(當(dāng)量)，h(小時(shí))，g(克)，M(摩爾數(shù))，MHz(兆赫茲),1(微升)，min(分鐘)，mg(毫克)，ml(毫升)，mm(毫米)，mmol(毫摩爾)，mM(毫摩爾濃度)，nm(納米)，rt(室溫)，BSA(牛血清白蛋白)，CDI(N，N'-羰基二咪唑)，CMC(羧甲基纖維素)，DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)，DCM(二氯甲烷)，DIEA(二異丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亞砜)，EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)，HOBt(l-羥基苯并三唑)，HPLC(高效液相色譜)，IHC(免疫組織化學(xué))，InslP(D-myo-肌醇-l-磷酸酯)，LC(液相色譜)，MS(質(zhì)譜)，NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)，NIS(N-碘代琥珀酰亞胺)，NMR(核磁共振)，PBS(磷酸鹽緩沖鹽水),Pd(dpPf)Ci2(氯化[u'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(n)復(fù)合物)，Pis(磷酸肌醇)，PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)，PI(3)P(磷酸肌醇-3-單磷酸酯)，PI(3,4)P2(磷酸肌醇-3,4-二磷酸酯)，PI(3,4,5)P3(磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯)，PI(4)P(磷酸肌醇-4-磷酸酯)，PI(4,5)P2)(月旨酰肌醇-4,5-二磷酸酯)，Ptdlns(磷酸肌醇)，PyBOP(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯垸膦六氟磷酸鹽)，SPA(親和閃爍測(cè)定法)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層層析)，UV(紫外)。本發(fā)明例舉的噻唑衍生物可以容易得到的起始原料通過(guò)下述的通用方法和步驟制備得到。可以理解，在給出的典型的或者優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件的地方(如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑的摩爾數(shù)、溶劑)，除非另有規(guī)定，其它的實(shí)驗(yàn)條件也是適用的。雖然最適反應(yīng)條件可隨所用的具體反應(yīng)物或者溶劑而有所變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)的優(yōu)化工藝的方法可以確定這些反應(yīng)條件。在下面的流程所示步驟中，R1，R2,R3，R4,R5和R6的定義如上所述。通常，通式(I)所示的噻唑衍生物可以利用液相或固相化學(xué)方案(Kodomari等，2002,四面體(TetrahedronLett.),43,1717-1720)，通過(guò)常規(guī)方法或者借助微波輔助技術(shù)，經(jīng)過(guò)幾步合成步驟制備得到。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽可以通過(guò)將其酸形式與適合的堿(通常為1當(dāng)量)在助溶劑中反應(yīng)方便地制得。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、芐星青霉素、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙芐胺、二乙胺、哌嗪以及氨基丁三醇。所述鹽可以通過(guò)濃縮到干或者加非溶劑分離得到。在一些情況下，可將酸溶液和陽(yáng)離子(乙基己酸鈉、油酸鎂)溶液混合，采用能使所述陽(yáng)離子鹽沉淀出來(lái)的溶劑，或者通過(guò)濃縮和加非溶劑(non-solvent)，制備得到卦rm.。制備式(I)所示化合物的中間體的方法依據(jù)X,R1,R2,R3,R4,R5和W的性質(zhì)，可以選擇不同的合成策略來(lái)制備式(I)所示的化合物。式(I)化合物可以通過(guò)金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備。例如它們可以通過(guò)芳基鹵化物(P1)和硼酸或者硼酸酯(P2)之間的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備，其中X可以是Br或者I，R7可以是H(對(duì)于硼酸衍生物而言)或者任一烷基或取代烷基(對(duì)于硼酸酯衍生物而言)，包括B(OR、所示基團(tuán)任選地形成一個(gè)環(huán)如硼酸頻哪醇酯(如下流程l)(伯里納(Bellina)等，2004,合成(Synthesis),2419)。各種不同的鈀復(fù)合物可以用于本發(fā)明中，如Pd(PPh3)4、氯化[l，l'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2，還可能加上膦配體如PPh3。各種不同的有機(jī)或者無(wú)機(jī)堿可用于本發(fā)明，如TEA、DIEA、醇鈉，如NaOMe或者NaOEt、KF或者任一碳酸鹽，如K2C03、Na2C03、Cs2C03。溶劑或者溶劑混合物可以選自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。溶劑或者溶劑混合物的選擇可以依據(jù)堿(P1)和(P2)的性質(zhì)。得到的反應(yīng)混合物可以在惰性氣體里不同溫度下加熱，可使用微波作用。上述所有不同的組合都可用于本發(fā)明中。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>Stille偶聯(lián)可以用于制備式(I)化合物，包括芳基鹵化物(Pl)和錫試劑(P3)間的反應(yīng)，其中X可以Br或者I，R8是甲基或者正丁基(如下流程2)。該反應(yīng)可以采用不同的鈀復(fù)合物催化，如Pd(PPh3)4、氯化[l,l'-二(二苯基膦)二茂鐵〗鈀(n)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2，Pd(OAc)2，還可能加上膦配體如PPh3，以及鹽酸鹽如LiCl或者ZnCl2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>如果上述的金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)不適用于制備式(I)化合物，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的合適的方法。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的合適的轉(zhuǎn)化技術(shù)可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪豢梢蕴鎿Q的式(I)化合物。當(dāng)R4為H時(shí)，式(Ia)化合物(其中R3可以是Tl或者T2)可以通過(guò)親電取代反應(yīng)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換(如下流程3)。例如采用氯磺酸進(jìn)行氯磺化，然后與PCls/POCl3反應(yīng)提供相應(yīng)的磺酰氯(P4)。中間體(P4)可以進(jìn)一步與HNI^R"所示的胺在堿存在下反應(yīng)得到式(Ib)化合物(式(I)化合物其中R4=S02NR9R1Q)，其中119和R"選自H、任意取代的d-Cs院基(如烯丙基，2-羥基乙基)，^119111()可任選地形成環(huán)，并可選自取代的雜環(huán)烷基如任意取代的哌啶(如3-羥基哌啶-l-基、4-羥基哌啶-l-基)、任意取代的嗎啉(如嗎啉-4—基)以及任意取代的8-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷)；所述堿為例如TEA、DIEA、嘧啶等；氨基磺酰基的定義如上所述，其中R3可以是Tl或者T2。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)條件(例如，參見(jiàn)比頓(Beaton)等，1976,化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Chem.Soc.),PerkinI,2355-2363)，可在式(Ia)化合物上進(jìn)行其他親電取代反應(yīng)，如溴化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、甲酰化反應(yīng)、乙酰化反應(yīng)等。式(Ia)化合物可以與合適的堿(如烷基鋰)作用去質(zhì)子化得到中間體(P5)，所述中間體(P5)還可以進(jìn)一歩與親電試劑反應(yīng)。例如中間體(P5)與C02反應(yīng)得到式(Ic)化合物，其中R3=Tl或者T2以及R4=COOH(Beaton等，1976,同上)。流程3(P5)(k)(Id)式(I),其中Rt-COOH式(I),其中R4=COOAlk還可以通過(guò)皂化酯(Id)(式(I)化合物，其中R4=C02Alk,而Alk可以是任一CrC6烷基、任意取代的垸基)得到式(Ic)化合物(流程3)。通過(guò)(Pl)和合適的取代噻吩(P2)或(P3)之間的偶聯(lián)反應(yīng)可制備式(Id)化合物。式(Ic)化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的亞胺(Ie)(式(I)化合物，其中R4=C02NRUr12是定義如上的氨基羰基，其中r3可以是Tl或者T2)(如下流程4)。亞胺(Ie)可以通過(guò)相應(yīng)羧酸和胺HNR"R。在活化劑(如DCC、EDC、HOBt、PyBOP等)存在下偶聯(lián)得到，其中R11和R"選自H、任意取代的C廣C6垸基、-NR11R12可任選地成環(huán)，以及選自任意取代的雜環(huán)烷基如任意取代的嗎啉(如嗎啉_4-基)、任意取代的哌啶(如4-羥基哌啶-l-基、3-羥基哌啶-l-基)。根據(jù)所用偶聯(lián)試劑的性質(zhì)，可能需要加堿如TEA或者DIEA。反應(yīng)溶劑可以選自DCM、DMF、MeCN或者其他任一可以適用于該轉(zhuǎn)化的溶劑。流程4(Ih)(If)(Ig)式(I)，其中R4=CH2CN式(I)，其中R4=CH20H式(I),其中R,=CH0使用合適的試劑如草酰氯，可將羧酸(IC)先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，所得酰氯在堿(如吡啶、DIEA、TEA等)的存在下，與如上定義的HNR"RU所示胺反應(yīng)可得到式(Ie)(化合物(式(I)化合物，其中R4=C02NR"R12)。對(duì)于低沸點(diǎn)胺，式(Ie)化合物可以通過(guò)酯(Id)在用作溶劑的HNR"RU中微波加熱制得，其中R"和RU如上定義。式(If)所示的醇(式(I)化合物，其中R3=Tl或T2以及R4=CH2OH)可以在氫化物如氫化三叔丁氧基鋁鋰(tBuO)3AlHLi)作用下還原中間體(P6)而得到。式(Ig)所示的相應(yīng)的醛(式(I)化合物，其中R3=Tl或T2以及R4=C(O)H)可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)條件氧化式(If)所示的醇而得到，所述氧化反應(yīng)條件如Swern或者DessMartin氧化。式(If)所示的醇(式(I)化合物，其中R3=Tl或T2以及R4=CH2OH)可以經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的噻吩乙腈(Ih)(式(I)化合物，其中R3=Tl或T3以及R4=CH2CN)，先將伯醇基轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的離去基團(tuán)如三氟甲基或者氯，然后以NaCN為親核試劑進(jìn)行Sl^反應(yīng)。通過(guò)還原胺化反應(yīng)，可將醛(Ih)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，得到式(Ii)化合物(式(I)化合物其中R3=Tl或T2，R4=-CH2NR13R14以及R13和R"選自H、任意取代的Q-C6垸基,如烯丙基)。流程50h)(11>其中R4=CHO其中R4=CH2NR'3R14醛(Ih)的還原胺化可以通過(guò)一步或者兩步反應(yīng)完成。R13R14NH所示的胺(其中R^和R"選自H、任意取代的d-C6垸基如烯丙基)，可以在還原劑如NaHB(OAC)3或者NaBH3CN存在下與醛(Ih)混合一步反應(yīng)得到式(Ii)化合物。也可以先分離相應(yīng)的亞胺中間體，然后再合適的試劑還原，如NaBH4或者任何本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的其他試劑。噻吩甲醛(Ih)可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的噻吩腈(Ik)(式(I)化合物，如上所述，其中R3=Tl或T2以及R4=CN)。醛(Ih)、10eq鹽酸羥胺和10eq吡啶加至1:1EtOH/THF混合溶液中，在70°C下加熱反應(yīng)，可得到相應(yīng)的醛肟(Ij)(式(I)化合物，其中R":CHNOH)。醛肟(Ij)與醋酸銅在乙腈溶液里70。C反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的腈(Ik)。腈(Ik)也可以通過(guò)一步反應(yīng)制得，即噻吩醛(Ih)和鹽酸羥胺及甲磺酰氯在DMF中通過(guò)微波作用進(jìn)行反應(yīng)。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式(I)其中R4=CN式(I)其中R4=CHNOH式(Ia)到(Ik)所示的化合物可以通過(guò)(Pl)和合適的取代噻吩(P2)或(P3)之間的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)直接制得。硼酸或其酯(P2)可從不同來(lái)源商業(yè)上獲得或者參照下述實(shí)施例中詳細(xì)描述的方法利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)條件合成制備而得。硼酸(P2a)在醇或者二醇的存在下加熱轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的硼酸酯(P2b)(如下流程7)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法，可以將硼酸酯(P2b)轉(zhuǎn)變成為另一切<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>頻哪醇硼酸酯(P2c)可以通過(guò)相應(yīng)的噻吩鹵(P4)(其中X=Br、I等)和雙頻哪醇雙硼烷(P5)或頻哪醇硼烷(P6)之間的金屬偶聯(lián)反應(yīng)制備得到(如下流程8)。該反應(yīng)可以采用各種不同的鈀復(fù)合物催化，如Pd(PPh3)4、氯化[l，l'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2，還可加入膦配合物如PPh3?？墒褂貌煌挠袡C(jī)或者無(wú)機(jī)堿，如TEA、D正A、KF、KOH，或者任一碳酸鹽，如K2C03、Na2C03、Cs2C03。所用溶劑或者溶劑混合物選自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。得到的反應(yīng)混合物可以在惰性氣體里于不同溫度下加熱，可以借助微波作用。上述所有不同的組合都可用于本發(fā)明中。流程8闊噻吩鹵(P4)可先轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的噻吩格氏試劑(P7),該格氏試劑可以與三垸基硼酸酯如B(OMe)3反應(yīng)，然后與酸反應(yīng)制得相應(yīng)的硼酸(P2a)，或用合適的醇或者二醇R7OH處理制得相應(yīng)的硼酸酯(P2b)。2-未取代的噻吩衍生物(P8)可以在銥催化下直接獲得2-硼基化(如下流程9)。通式^[Ir(OMe)(COD)]2所示的銥(I)復(fù)合物以及4，4，-二叔丁基-2,2，-二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>流程9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>如果上述反應(yīng)條件的組合不適用于制備硼酸或者硼酸酯(P2)，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的合適的制備方法。有機(jī)錫試劑(P3)可從不同來(lái)源商業(yè)上獲得或者利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)條件進(jìn)行合成。式(P1)化合物(其中X=Br或I)可通過(guò)Br2、12或者NBS、NIS等試劑鹵化相應(yīng)的噻唑(P9)(如下流程IO)而制得。根據(jù)W的性質(zhì)，在鹵化反應(yīng)之前可能需要用諸如PG-乙?；蛘咂渌酌摮幕鶊F(tuán)對(duì)仲胺進(jìn)行保護(hù)。流程10R1、例如溴代(Br2或NBS)f碘代(NIS)保護(hù)步驟例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>N"2噻唑(P9)可以可從不同來(lái)源商業(yè)上獲得或者利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)條件用液相或者固相化學(xué)(Kodomari等，2002，上述)進(jìn)行合成。例如可以?xún)刹椒磻?yīng)制得(如下流程11)，先進(jìn)行酮(P10)的a-鹵化反應(yīng)，如采用BiV溴代或者亞磺酰氯氯代制備得到中間體(Pll)。中間體(Pll)中的"Hal"也可以是甲苯磺酰氧基，該基團(tuán)可以采用合適的試劑引入，如羥基(甲苯磺酰氧基)碘苯。然后可將中間體(P11)加至取代硫脲RiNHC(S)NH2(P12)在合適溶劑中的溶液，制得中間體(P9)，所述溶劑優(yōu)選極性溶劑，如EtOH。產(chǎn)生的中間體(P11)可以與硫脲反應(yīng)得到噻唑(P13)，然后利用本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的反應(yīng)條件進(jìn)一步引入上述定義的W取代基。流程ll<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>上述合成流程11中所用的硫脲(P12)可從不同來(lái)源商業(yè)上獲得或者利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)進(jìn)行合成。例如硫脲(P12)可以通過(guò)胺R'NH2的鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)和等摩爾的硫氰酸鉀在THF溶液里回流制備得到，見(jiàn)下述流程12中的路徑A。流程12<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>R—NH2HCI飽和1.CHCI3/NaHCO，.C^SO2.NH3'的甲醇溶^kSP12路徑ER1—NH2HCI1.THF'D隊(duì)CI2SO2.NH3的乙醇溶液HH2NvN、TsP12'R'胺RH2可先被乙氧基羰基異氰酸酯活化得到乙氧基羰基硫脲中間體，參見(jiàn)上述流程12，路徑B。在酸性(如濃鹽酸)條件下脫保護(hù)，釋出所需的硫脲(P12)。胺RH2還可以被苯甲酰基異硫氰酸酯活化(將苯甲酰氯加至硫氰酸銨中而得)，得到苯甲酰硫脲中間體，參見(jiàn)上述流程12，路徑C。在堿性(如NaOH)條件下脫保護(hù)，釋出所需的硫脲(P12)。作為可選的替代方法，胺R'NH2可以與硫光氣反應(yīng)，然后加氨水，參見(jiàn)上述方案12，路徑D。如果路徑B00$濃HC1,S、W丙酮六JLJLr'hHH柳》0gP12乙氧基羰基路徑c丙酮回流CI'、、<^s"人"'R1S,ANaOHHH^人乂M丫"、R，Sp12苯甲酰氯苯甲酰硫脲硫氰酸銨路徑D3R式(I)化合物中間體的制備方法根據(jù)另外的通用方法，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的合適的互變技術(shù)能將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物。如果上述通用合成方法不適用于制備式(I)所示的化合物以及/或者合成式(I)化合物所需的中間體，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的合適的方法。通常，具體式(I)化合物的合成路徑依據(jù)各個(gè)分子的具體取代基和所需中間體的易得性而定，這些因素也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。關(guān)于所有的保護(hù)和脫保護(hù)方法，參見(jiàn)菲利普J(rèn).考辛斯基(PhilipJ.Kocienski),"保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroups)",GeorgThiemeVerlagStuttgart,美國(guó)紐約，1994和西奧多拉W.格林和彼得G.M.伍茲(TheodoraW.Greene&PeterG.M.Wuts)，"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",WileyInterscience,第三版，1999。通過(guò)蒸發(fā)適當(dāng)溶劑來(lái)結(jié)晶可分離得到與溶劑分子締合的本發(fā)明化合物。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，包括一個(gè)堿性中心，可以通過(guò)常規(guī)方法制備。例如游離堿的溶液經(jīng)合適的酸(無(wú)水的或者在合適的溶液中)處理，然后通過(guò)過(guò)濾或者真空蒸除反應(yīng)溶劑分離出所得到的鹽。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，可以類(lèi)似的方法用合適的堿處理式(I)化合物的溶液而得到。這兩種鹽都可以采用離子交換樹(shù)脂技術(shù)制備或轉(zhuǎn)換。下面用一些實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明，這些實(shí)施例不能被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例采用下述市場(chǎng)上可得的起始原料PyBOP(Novabiochem),2-(三丁基甲錫烷基)噻吩(AWrich)，5-(二羥基硼烷基)_2-噻吩羧酸(Acros),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)噻吩(Boron-Mol),5-甲?；鵯噻吩硼酸(Aldrich),2-乙酰氨基-4_甲基噻唑(Aldrich),頻哪醇(Aldrich),(三甲基甲硅基)重氮甲烷2N溶液(Aldrich),Pd(dppf)Cl2(Avocado),碳酸銫(Fluka),氟化鉀(Fluka)，醋酸銅(Fluka)，烯丙基胺41(Fluka)，嗎啉(Fluka),乙醇胺(Fluka),4-羥基哌啶(Aldrich),3-羥基哌啶(Aldrich)銨的甲醇2N溶液(Aldrich),1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸(Aldrich),氯磺酸(Fluka)，五氯化磷(Aldrich),氧氯化磷(Aldrich),鹽酸羥胺(Fluka)。以下實(shí)施例提供的HPLC、NMR和MS數(shù)據(jù)可以經(jīng)以下方法得到HPLC:WATERSSYMMETRY色譜柱C8050X4.6mm，條件MeCN/H20，5到100%(8min)，最大峰230-400nM;質(zhì)譜PE-SC正XAPI150EX(APCI和ESI);LC/MS譜WaterZMD(ES);'H-畫(huà)R:BrukerDPX-300MHz。制備級(jí)的HPLC純化在HPLCWatersPrepLC4000系統(tǒng)中進(jìn)行，該系統(tǒng)裝有PrepNova-PakHRCI86m60A，40X30mm(可達(dá)lOOmg)或者XTerraPrepMSC8,10m，50X300mm(可達(dá)lg)。所有純化方法都可以以MeCN/H200.09%TFA進(jìn)行梯度洗脫。半制備反相HPLC在BiotageparallexFlex系統(tǒng)中進(jìn)行，該系統(tǒng)裝有色譜柱SupekosilABZ+Plus(25cmx21'2mm,12m);在254nm禾n220nm下進(jìn)行UV檢測(cè)；流速為20ml/min(可達(dá)50mg)。在MerckPrecoated60254板上進(jìn)行TLC分析。在Si02載體上，以環(huán)己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合液作為洗脫劑，進(jìn)行快速層析純化。在購(gòu)自PersonalChemistry的單模式微波反應(yīng)器EmrysOptimiser上進(jìn)行微波化學(xué)反應(yīng)。中間體l:N-(5-碘代-4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺的制備(中間體(P1)，其中R1是C(0)CH3，R2是CH3以及X是I).向2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(5g;32.01mmol;1eq.)的MeCN(100ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(8.642g;38.41mmol;1.2eq.)。所得的均一溶液在室溫下攪拌5min后析出沉淀。過(guò)濾、冷MeCN洗滌。分離得到第一批中間體1，為灰白色固體(5.072g;57%)。將母液蒸發(fā)至干，然后溶解于EtOAc中。中間體l用1NNa2S203溶液洗滌兩次、MgS04干燥。過(guò)濾、蒸去溶劑，將所得的殘留固體懸浮于MeCN中，過(guò)濾、真空干燥，得到第二批中間體l，為灰白色固體(1.813g;20%)。該反應(yīng)的總收率為77%。'HNMR(DMSO-d6,300MHz)51.88(s,3H),2.02(s，3H),12.02(s，1H).M乂ESI):281.02;M^ESI):283.09.HPLC，Rt:2.55min(純度100%)。中間體2:5-",4,5,5-四甲基-l,3,2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的制備(中間體P2c，其中R5=R2=H以及R4=C(0)CH3)步驟l:5-(4,4，5，5-四甲基-1,3，2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸將5-(二羥基硼垸基)-2-噻吩羧酸(1g;5.82mmol;1eq.)溶解于Et20(100ml)和MeOH(5ml)的混合溶液中。加頻哪醇(687.2mg;5.82mmol;1eq.)。反應(yīng)液在室溫下攪拌24h。為了使反應(yīng)完全，繼續(xù)加適量頻哪醇(200mg;1.7mmol;0.3eq.)，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌12小時(shí)。加水(50ml),分層。水相用乙醚(50ml)提取。合并有機(jī)相、MgS04干燥、過(guò)濾，然后濃縮得到灰白色固體5-(4，4,5，5-四甲基-l,3,2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸(1.33g;90%)。'HNMR(DMSO-d6，300MHz)51.13(s，12H)，7.37(d，J=3.8Hz，IH)，7.58(d,J=3.8Hz,1H),13.12(s，1H).M(ESI):253.HPLC，Rt:0.98min(純度100%)。歩驟2:5-(4，4,5，5-四甲基-l,3，2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯將5-(4,4，5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸(1.33g;5.23mmol;1叫)溶于MeOH(60ml)和甲苯(14ml)的混合液中。滴加(三甲基硅烷基)重氮甲垸溶液(7.85ml;2M;15.70mmol;3eq.)。所得混合液在室溫下攪拌5小時(shí)。為了使反應(yīng)完全，加適量(三甲基硅垸基)重氮甲垸溶液(7.85ml;2M;15.70mmol;3eq.)。3小時(shí)后，轉(zhuǎn)化完全。蒸去溶劑，所得殘留固體用MeOH中間體2重結(jié)晶得到類(lèi)白色中間體2(1087mg;77.5%)。NMR(DMSO-d6，300MHz)51.29(s,12H)，3.83(s，3H)，7.56(d,J=3.8Hz,1H)，7.82(d,J=3.8Hz，1H).M+(ESI):269.23.HPLC，Rt:1.83min(純度99.67%)。實(shí)施例1:N-l5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基l乙酰胺(1)(1)將N-(5-碘代-4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(中間體1(3.300g;11.70mmol;1eq.))、5-甲?；?2-噻吩硼酸(2.737g;17.55mmol;1.50eq.)和三乙胺(4.86ml;35.09mmol;3eq.)溶于DMF(70ml)中。反應(yīng)液利用氬氣吹掃去除空氣，加Pd(dppf)Cl2(428mg;0.58mmol;0.05eq.)，將混合物在95°C下加熱2h。蒸去溶劑，并將所得粗品懸浮與THF中。過(guò)濾得到棕色固體化合物(1)(864mg;28%)。&麗R(DMSO-d6，300MHz)S2.23(s,3H)，2.56(s,3H),7.45(d，J=3.8Hz，1H),8.08(d,J=3.8Hz,IH)，9.96(s，IH)，12.44(s，1H).M乂ESI):265.10;M+(ESI):267.14.HPLC，Rt:2.77min(純度93.3%)。實(shí)施例2:N-(5-巧-[(烯丙基氨基)甲基l-2-噻吩基M-甲基-l,3-噻唑2-基)乙酰胺(2)(2)步驟1:N-(5-(5-[(E)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基卜4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺將無(wú)水硫酸鎂(94mg;0.78mmol;4.15eq.)和N-[5-(5-甲?；?2-噻吩基)-4-甲基—1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(1)(50mg;0.19mmol;1eq.))加至烯丙胺(170.23mmol;1.20eq.)禾口醋酸(160.28mmol;1.50eq.)的THF(5ml)混合溶液中。反應(yīng)液在室溫下攪拌過(guò)夜.。過(guò)濾、無(wú)水THF和DCM淋洗，得到N-(5-{5-[(E)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(57.3mg，定量)，不需純化可以直接用于下一步反應(yīng)。步驟2:N-(5-{5-[(烯丙基氨萄甲基]-2-噻吩基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2)將上述步驟1所得的>^-(5-{5-,)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(57.3mg;0.19mmol;1eq.)溶于4mMeOH中。加NaBH4(7.1mg;0.19mmol;1eq.)，過(guò)夜，為了使還原反應(yīng)完全，加第二批NaBH4(7.1mg;0.19mmol;1eq.)。加水(2ml)淬滅反應(yīng)然后濃縮溶劑。水相用INHC1酸化、AcOEt洗滌。然后用NaHC03堿化，再用AcOEt萃取所需產(chǎn)物。合并有機(jī)相、無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、濃縮，得到橙色固體化合物(2)(24.1mg;42%)。畫(huà)R(DMSO-d6,300MHz)52.12(s，3H),2.37(s,3H)，3.16(m，2H),3.83(s,2H)，5.11(m,2H)，5.83(m,1H),6.92(m，3H),12.13(m，1H).M-(ESI):306.19;M^ESI):308.24.HPLC，Rt:1.82min(純度80.6%)。實(shí)施例3:N"5-f5-(羥甲基)-2-噻吩基l-4-甲基-l,3-噻唑-2-基i乙酰胺(3)將上述所得的N-[5-(5-甲?；?2-噻吩基)-4-甲基1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(1)(25mg;0.09mmol;1eq.))溶解于MeOH(2ml)中，加硼氫化鈉(3.6mg;0.09mmol;1eq.)，為了使還原反應(yīng)完全，力口第二批NaBRt(7.1mg;0.19mmol;1叫.)。加水(lml)淬滅反應(yīng)然后濃縮溶劑。水相用INHC1酸化、用AcOEt萃取所需產(chǎn)物。合并有機(jī)相、無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、濃縮，得到橙色固體化合物(3)(19.4mg;77%)。&NMR(DMSO-d6)S2.12(s,3H),2.38(s,3H),4.61(d,J=6Hz,2H),5.51(t,J=6Hz,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),6.99(d,J=3.8Hz，1H),12.15(brs,1H).Nf(ESI):267.15;M+(ESI):269.20.HPLC,Rt:2.26min(純度:90.1%)。實(shí)施例4:5-f2-(乙酰氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基l噻吩-2-羧酸(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將N-(5-碘代-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中間體1(550mg;1.95mmol;1叫))、5-(二羥基硼烷基)-2-噻吩羧酸(335.3mg;1.95mmol;1eq.)、碳酸銫(1397.5mg;4.29mmol;2.20eq.)以及Pd(dppf)Cl2(57.1mg;0.08mmol;0.04eq.)加至一個(gè)微波反應(yīng)器中，然后加DMF(8ml)和水(4ml)。反應(yīng)混合物在氬氣保護(hù)下通過(guò)微波作用在150°C下加熱10min。通過(guò)濾紙過(guò)濾，用INHC1溶液(10ml)稀釋?zhuān)缓笥肊tOAc萃取所需產(chǎn)物。合并有機(jī)相，MgS04干燥，過(guò)濾和蒸去溶劑。所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到類(lèi)白色固體化合物(4)(125mg;22.7%)。NMR(DMSO-d6)S2.14(s，3H)，2.44(s，3H),7.21(d，J=3.8Hz,1H),7.67(d,J=3.8Hz,1H),12.30(s，1H),13.15(brs,1H).M(ESI):281;M+(ESI):283.HPLC,Rt:2.54min(純度99.9%)。實(shí)施例5:N-M-甲基-5-5-(嗎啉-4-基羰基-2-噻吩基l-l,3-噻唑2-基}乙酰胺(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>將上述所得的5-[2-(乙酰氨基基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(24mg;0.09mmol;1eq,))溶解于THF(4ml)中。然后依次加PyBOP(66.4mg;0.13mmol;1.50eq.)、DIEA(0.03ml;0.17mmol;2eq.)和嗎啉(0.02ml;0.26mmol;3eq.)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸去溶劑然后加CH3CN。過(guò)濾生成的沉淀，得到黃色固體化合物(5)(5mg;33%)。NMR(DMSO-d6)S2.14(s,3H),2.43(s，3H)，3.55-3.78(m,8H)，7.15(d,J=3.8Hz,1H),7.41(d,J=3.8Hz,1H),12.15(brs，1H).NT(ESI):350.06;M+(ESI):352.06.HPLC,Rt:2.61min(純度97.2%)。實(shí)施例6:N-14-甲基-5-(2-噻吩基Vl,3-噻唑-2-基l乙酰胺(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(6)將N-(5-碘代-4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中間體1(2g;7.09mmol;1eq.))和Pd(dppf)Cl2(0.52g;0.71mmol;0.10eq.)溶于DMF(35ml)中，然后加2-(三丁基錫烷基)噻吩(2.68ml;8.44mmol;1.19eq.)。反應(yīng)混合物在氬氣保護(hù)F100°C加熱一個(gè)半小時(shí)。蒸去溶劑，所得粗品溶于EtOAc(100ml)中，水洗(3x100ml)。合并水相、EtOAc萃取(2x50ml)。合并有機(jī)相、飽和食鹽水洗滌、MgS04干燥。蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到類(lèi)白色固體化合物(6)(1.24g;73.5%)。'HNMR(DMSO-d6)52.16(s,3H),2.42(s,3H),7.15(dd,J=3.8，5.3Hz,1H),7.20(dd，J=1.1,3.8Hz，1H),7.60(dd,J=1.1,5.3Hz,1H)，12.19(s，1H).M-(ESI):237.01;M+(ESI):239.01.HPLC,Rt:3.01min(純度98.7%)。實(shí)施例7:N-(545-[(4-羥基哌啶-l-基)羰基l-2-噻吩基M-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(7)將5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(50mg;0.18mmol;1eq.))溶于THF(8ml)中。依次加PyBOP(138.2mg;0.27mmol;1.50eq.)、4-羥基哌啶(53.7mg;0.53mmol;3eq.)和DIEA(0.06ml;0.35mmol;2eq.)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑并將所得粗品懸浮于MeCN中，過(guò)濾，MeCN洗滌幾次，得到棕色固體化合物(7)(15.2mg;23%)。)HNMR(DMSO-d6)S1.30-1,45(m,2H),1.72-1.85(m，2H),2.14(s,3H),2.42(s，3H),3.25-3.38(m,2H)，3.75(m,1H),3.85-4.02(m，2H),4.80(d,J=6Hz,1H)，7.13(d,J=6Hz,1H)，7.36(d，J=6Hz,1H),12.18(brs，1H).NT(ESI):364.12;M+(ESI):366.10.HPLC,Rt:2.35min(純度97.9%)。實(shí)施例8:N-(5-f5-舊-羥基哌啶-l-基)羰基l-2-噻吩基M-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(8)將上述所得的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(40mg;0.14mmol;1eq.))溶于THF(8ml)中。依次加PyBOP(110.6mg;0.21mmol;1.50eq.)、3-羥基哌啶(43.0mg;0.43mmol;3eq.)和DIEA(0.05ml;0.28mmol;2eq.)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑并將所得粗品懸浮于MeCN中，過(guò)濾，MeCN洗幾次，得到類(lèi)白色固體化合物(8)(35.6mg;65%)。'HNMR(DMSO-d6)51.38-1.52(m,2H),1.68-1.88(m,3H)，2.14(s,3H),2.42(s,3H)，2.95-3.05(m,1H)，3.50-3.62(m,1H)，3.68-3.80(m,1H),3.86-4(m，1H),4.96(d，J=4Hz,1H),7.13(d,J=3.8Hz,1H)，7.38(d,J=3.8Hz,1H),12.18(brs，1H).M—(ESI):364.12;M+(ESI):366.11.HPLC，Rt:2.48min(純度94.5%)。實(shí)施例9:N-(5-"-W3-羥基哌啶-l-基)磺?；鵯-2-噻吩基M-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(9)步驟1:5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯將N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(6)(500mg;2.10mmol;1eq.))溶于DCM(30ml)中。反應(yīng)混合物冷卻至0°C，然后滴加氯磺酸(0.70ml;10.49mmol;5eq.)溶于DCM(30ml)的溶液，滴加時(shí)間超過(guò)15min。反應(yīng)液變粉色，繼續(xù)在0°C攪拌15分鐘。然后依次加五氯化磷(873.7mg;4.20mmol;2eq.)和氧氯化磷(0.78ml;8.39mmol;4eq.)。反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。將其傾入冰中，用2份EtOAc萃取所需產(chǎn)物，MgS04干燥，蒸去溶劑，得到黃色固體5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(650mg;92%)。M(ESI):335.08;M+(ESI):337.08。歩驟2:N-(5-(5-[(3-羥基哌啶-l-基)磺?；鵠-2-噻吩)-4-甲基1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(9)將步驟1制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg;0.33mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加3-羥基哌啶(66.1mg;0.65mmol;2eq.)和DIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品溶于DCM中并用NH4C1飽和溶液洗滌，水洗，然后用MgS04干燥。蒸去溶劑，得到類(lèi)白色固體化合物(9)(35mg;26.5%)。&NMR(DMSO-d6)S0.88-1.04(m,1H)，1.17-1.35(m,1H)，1.46-1.63(m，2H),1.94(s,3H),2.U(m,1H),2.24(s,3H),2.27-2.38(m,2H),3.20(m,1H)，3.37(m，1H),4.80(d，J=4.5Hz，2H)，7.08(d，J=3.8Hz,1H),7.37(d，J=3.8Hz，1H),12(brs,1H).M.(ESI):400.20;M+(ESI):402.10.HPLC，Rt:2.90min(純度99.2%)。實(shí)施例10:N-(5-"-[(4-羥基哌啶-l-基)磺酰基卜2-噻吩基卜4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(10)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-萄噻吩-2-磺酰氯(110mg;0.33mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加4-羥基哌啶(66.1mg;0.65mmol;2eq.)和D正A(0.17ml;0.98mmol;3eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品溶于DCM中并用NH4C1飽和溶液洗滌，水洗，然后MgS04干燥。蒸去溶劑，得到類(lèi)白色固體化合物(IO)(33mg;23%)。'HNMR(DMSO-d6)S1.40-1.60(m,2H)，1.72-1.85(m，2H),2.14(s,3H),2.42(s，3H),2.80-2.92(m，2H),3.15-3.30(m，2H),3.59(m，1H),4.71(d,J=3Hz,1H),7.30(d，J=4.5Hz,1H),7.58(d,J-4.5Hz,1H),12.18(brs,1H).M-(ESI):400.20;M+(ESI):402.10.HPLC,Rt:2.86min(純度100%)。實(shí)施例11:N45-(5-H(2-羥基乙基)氨基l磺酰基i-2-噻吩基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基乙酰胺(11)(11)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg;0.33mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加乙醇胺(39.9mg;0.65mmol;2eq.)禾BDIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品溶于DCM中并用NH4C1飽和溶液洗滌，水洗，然后用MgS04干燥。蒸去溶劑，得到類(lèi)白色固體化合物(ll)(36.5mg;30。/。)。&NMR(DMSO-d6)52.15(s,3H),2.43(s，3H)，2.91(m,2H),3.41(m,2H),4.72(t,J=6Hz,1H),7.21(d,J=4.5Hz，1H),7.54(d，J=4.5Hz,1H)，7.88(brs，1H)，12.25(brs，1H).M(ESI):360.11;M+(ESI):362.06.HPLC,Rt:2.36min(純度97.5%)。實(shí)施例12:N-(545-(烯丙基氨基)磺?；?2-噻吩基M-甲基-l，3-噻唑-2-基乙酰膣(12)(12)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(U0mg;0.33mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加烯丙胺(0.034ml;0.46mmol;1.40eq.)和DIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化得到類(lèi)白色固體化合物(12)(75mg;50%)。NMR(DMSO-d6)S2.22(s,3H)，2.51(s,3H)，3.61(m,2H)，5.14(m,IH)，5.26(m，1H),5.80(m，1H),7.28(d,J=3.8Hz,1H),7.62(d，J=3.8Hz,IH)，8.17(t,J=6Hz,IH)，12.39(s，1H).M(ESI):356.12;M+(ESI):358.12.HPLC，Rt:3.06min(純度:100%)。實(shí)施例13:^{4-甲基-5-5-(嗎啉-4-基磺?；?-2-噻吩基1-1，3-噻唑基-2-基}乙酰膣(13)(13)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg;0.33mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加嗎啉(0.04ml;0.46mmol;1.40eq.)禾口DIEA(0.17ml;0.98mmol;3eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到灰白色(white-off)固體化合物(13)(15mg;19%)。！HNMR(DMSO-d6)52.15(s,3H),2.46(s,3H),2.96(m,4H),3.67(m,4H)，7.33(d,J=3,8Hz，1H),7.61(d,J=3.8Hz,IH)，12.35(s,1H).M(ESI):386.17;M+(ESI):388.46.HPLC,Rt:3.21min(純度99.7%)。實(shí)施例14:N-(5-巧-[(羥基亞氨基)甲基l-2-噻吩基卜4-甲基-l,3-噻唑2-基)乙酰胺(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(14)將N-[2-(5-甲?；?噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酰胺(化合物(1)(104mg;0.39mmol;1eq.))室溫下溶于THF/乙醇1:1的混合溶液中(10ml)。加鹽酸羥胺(275mg;3.9mmol;10eq.)和吡啶(3103.9mmol;10.0eq.)，然后將反應(yīng)混合物在70。C下加熱30分鐘。反應(yīng)液冷卻至室溫，并蒸去溶劑。所得粗品溶解于二氯甲烷中，通過(guò)小型硅膠柱過(guò)濾得到黃色固體化合物(14)，為肟異構(gòu)體混合物(55mg;55%)。&NMR(MeOH-d4,300MHz)52.25(s,3H),2.50(s，3H),6.65(s,1H),7.12(d,J=6Hz，IH)，7.40(d,J=6Hz，IH)，7.72(s,1H).MT(ESI):280.36;M+(ESI):282.40.HPLC,Rt:2.64min(純度87.8%)。實(shí)施例15:N-f5-(5-氰基-2-噻吩基)-4-甲基-l,3-噻唑-2-基l乙酰胺(15)(15)將N-(5-(5-[(羥基亞氨基)甲基]-2-噻吩基M-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(化合物(14)(100mg;0.36mmol;leq.))和醋酸銅(3.3mg;0.018mmol;0.05eq.)在無(wú)水吡啶(5ml)中75。C下共熱1小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫并濃縮至千。所得粗品溶解于二氯甲烷中，用水(10ml)洗滌并用MgSO4干燥。蒸去溶劑后所得粗品以環(huán)己垸/乙酸乙酯(90/10)為洗脫劑采用快速色譜法純化得到黃色粉末化合物(15)(42mg;44%)。'HNMR(CDC13，300MHz)52.22(s,3H),2.43(s,3H)，7.01(d，J=6Hz,IH)，7.50(d，J=6Hz，1H).M(ESI):262.3;M+(ESI):264.3.HPLC,Rt:3.03min(純度91%)。實(shí)施例16:5-2-(乙酰氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-基l噻吩-2-羧酸甲酯(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(16)在微波反應(yīng)試管中，將N-(5-碘代-4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(中間體l(150mg;0.53mmol;1eq))和Pd(dppf)Cl2(19.5mg;0.03mmol;0.05叫)懸浮于甲苯(3ml)中。將氟化鉀(123.6mg;2.13mmol;4eq.)的MeOH(3ml)溶液滴加至先前的溶液中。最后加5-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二噁硼環(huán)戊垸-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(中間體2(213.8mg;0.80mmol;1.50eq.))。所得溶液用氬氣吹掃，密封試管，120°C微波加熱10分鐘。得到所需產(chǎn)物以及[2,2']-二噻吩基-5,5'-二羧酸二甲酯，5-(4，4，5，5-四甲基-l,3,2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的自身偶聯(lián)產(chǎn)物。蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到類(lèi)白色固體化合物(16)(180mg;57%)。'HNMR(DMSO-d6)52.15(s,3H)，2.45(s,3H),3.82(s，3H,OCH3)，7.24(d,J=4.5Hz，1H),7.76(d,J=4.5Hz，1H),12.31(s，1H).M(ESI):295.10;M+(ESI):297.12.HPLC，Rt:3.21min(純度99.6%)。實(shí)施例17:N"5-5-(氨基磺?；?-2-噻吩基l-4-甲基1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(17)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(200mg;0.59mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加氨的MeOH(0.59ml;2M;1.19mmol;2eq.)溶液和DIEA(460.4mg;3.56mmol;6eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到類(lèi)白色固體化合物(17)(3654mg;17%)。NMR(DMSO-d6)52.14(s,3H)，2.42(s,3H),7.16(d,J=4.5Hz,1H),7.50(d,J=4.5Hz，1H),7.72(s,2H)，12.30(s，1H).M-(ESI):316.07;M+(ESI):318.10.HPLC,Rt:2.16min(純度:99.8%)。實(shí)施例18:1\-{5-15-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺14.51葵-8-基磺?；?-2-噻吩基1-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(18)(18)將實(shí)施例9步驟1中制備的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(200mg;0.59mmol;1eq.)溶于DCM(10ml)中。加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(170.0mg;1,19mmol;2eq.)和DIEA(460.4mg;3.56mmol;6eq.)。1小時(shí)后，蒸去溶劑，所得粗品采用制備級(jí)HPLC純化，得到黃色固體化合物(18)(96mg;37%)。'HNMR(DMSO陽(yáng)d6)51.66-1.78(m，4H),2.15(s,3H),2.45(s3H)，3-3.15(m,4H)，3.83(s,4H),7.31(d，J=3.8Hz,1H)，7.61(d,J=3.8Hz，1H)，12.15(brs，1H).M.(ESI):444.25;M+(ESI):442.23,HPLC,Rt:3.39min(純度:99.6%)。實(shí)施例19:N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-l,3-噻唑-2-基l乙酰胺(19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在微波反應(yīng)試管中，將N-(5-碘代-4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺(中間體1(564.2mg;2mmol;1eq.)和Pd(dppf)Cl2(73.2mg;0.10mmol;0.05eq.)懸浮于甲苯(7ml)中。滴加氟化鉀(464.8mg;8mmol;4eq.)的MeOH(7ml)溶液。最后加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環(huán)戊浣-2-基)噻吩固體(630.3mg;3mmol;1.50eq.)。所得溶液用氬氣吹掃，密封試管，120°C微波加熱15分鐘。反應(yīng)混合物在Celite上過(guò)濾、蒸去溶劑，將所得粗品溶解于EtOAc中，水洗、飽和食鹽水洗、MgS04干燥，然后采用制備級(jí)HPLC純化，得到類(lèi)白色固體化合物(19)(316.7mg;得率66%)。NMR(DMSO-d6)52.12(s,3H)，2.35(s,3H),7.28(dd,J=1.5,4.9Hz，1H),7.58(dd，J=1.5，3.0Hz，1H),7.67(dd，J=3.0,4.9Hz,1H),12.09(s，1H).M(ESI):237.03;M+(ESI):239.03,HPLC，Rt:2.92min(純度99.6%)。實(shí)施例20:生物實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的化合物可以進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)A)高通量PI3K脂激酶實(shí)驗(yàn)(結(jié)合測(cè)定)本發(fā)明化合物抑制PBK誘導(dǎo)酶的脂磷酸化的作用可以由以下結(jié)合測(cè)定試驗(yàn)測(cè)得。本測(cè)定法結(jié)合了閃爍迫近分析技術(shù)(scintillationproximityassaytechnoloty)(SPA，Amersham)和新霉素(聚陽(yáng)離子抗生素)以高度親和力和特異性結(jié)合磷脂的能力。閃爍迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3仏125I，33P)的性質(zhì)。涂覆了新霉素的SPA珠與PI3K重組體和放射性ATP在同一個(gè)孔中培養(yǎng)后，通過(guò)放射性磷脂與新霉素的特異性結(jié)合，將放射性磷脂捕獲在SPA珠上，從而檢測(cè)磷酸化磷脂底物。向含5ul式(I)受試化合物(溶解于6%的二甲亞砜中，得到濃度為100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、OlyM的受試化合物)的384孔MTP中，添加下列實(shí)驗(yàn)成分1)5ul(58ng)人重組GST-PI3KY(在Hepes中，40mM，pH7.4，二硫蘇糖醇lmM和5%乙二醇)；2)10ul類(lèi)脂微泡和3)10ii1激酶緩沖液([33P]Y-APT45pM/60nCi，MgCl230mM,二硫蘇糖醇lMm,P-磷酸甘油lmM，Na3V04100uM，膽酸鈉0.3%,在Hepes中40mM，pH7.4)。在室溫下輕柔攪拌，孵化180分鐘，加入含有100ug涂覆了新霉素的PVTSPA珠的PBS溶液60yI(其中含有ATP10mM和EDTA5mM)終止反應(yīng)。繼續(xù)在室溫下輕柔攪拌60分鐘使磷脂與新霉素-SPA珠結(jié)合。將涂覆了新霉素的PVTSPA珠在1500xg條件下沉淀5分鐘，然后用WallacMicroetaTM平板計(jì)數(shù)器作閃爍計(jì)數(shù)對(duì)所得的放射性Ptdlns(3)P進(jìn)行定量分析。下表I中所列數(shù)值是對(duì)于PI3KY的ICs。(nM)，也即，要達(dá)到對(duì)所述靶標(biāo)50%抑制所需的量。所述數(shù)值顯示了噻唑化合物對(duì)PI3Ky具有相當(dāng)大的抑制效能。下表I中列出了本發(fā)明化合物的抑制活性的實(shí)施例。表I:噻唑衍生物對(duì)PI3Ky的IC50值PI3K<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>b)細(xì)胞酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定對(duì)PI3K抑制的監(jiān)測(cè)本發(fā)明化合物抑制PI3K誘導(dǎo)的Akt/PKB磷酸化作用的效能可通過(guò)以下基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定。補(bǔ)體5a刺激后巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中Akt/PKB磷酸化的測(cè)定在細(xì)胞刺激前24小時(shí)，將Raw264:Raw264-7巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞(培養(yǎng)于含10%胎牛血清和抗生素的DMEM-F12培養(yǎng)基中)以20000個(gè)細(xì)胞/孔置于96孔MTP中。使細(xì)胞處于血清饑餓狀態(tài)下2小后，用50mM的補(bǔ)體5a刺激細(xì)胞5分鐘，再用抑制劑進(jìn)行20分鐘的預(yù)處理。將活化的細(xì)胞固定在4%的甲醛中，20分鐘后以含1%TrotonX-lOO的PBS洗滌3次。然后在含0.6%恥2和0.1%疊氮化鈉的PBS/Triton中培養(yǎng)20分鐘將內(nèi)源性過(guò)氧化物酶阻斷，并用PBS/Triton洗滌3次。再用10%胎牛血清的PBS/Triton液培養(yǎng)60分鐘后將細(xì)胞封閉起來(lái)。之后，用含5%牛血清白蛋白(BSA)、以PBS/Triton稀釋800倍的初級(jí)抗體(抗磷酸絲氨酸473AktlHC，CellSignaling)于4。C培養(yǎng)過(guò)夜，檢測(cè)磷酸化Akt/PKB。以PBS/Triton洗滌3次后，用連接山羊抗家兔次級(jí)抗體的過(guò)氧化物酶(在PBS/Triton中，稀釋度為1/400，包含5%牛血清蛋白BSA)培養(yǎng)細(xì)胞60分鐘，再以PBS/Triton洗滌3次，以PBS中洗滌2次，之后在100ul發(fā)光底物試劑溶液(Pierce)中培養(yǎng)2分鐘，記錄讀數(shù)(ls/L)。下表II中顯示的數(shù)值反映了與基礎(chǔ)水平相比對(duì)Akt磷酸化抑制的百分率。所述的數(shù)值顯示了在巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中噻唑化合物對(duì)Akt磷酸化激活作用的明顯效應(yīng)。下表II中給出了本發(fā)明化合物抑制活性的實(shí)例。表II:噻唑衍生物在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的ICso值實(shí)施例實(shí)施例序號(hào)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(P-Akt,Elisa)IC50[nMl12322實(shí)施例21:硫膠質(zhì)誘導(dǎo)的腹膜腔細(xì)胞聚集模型采用以下試驗(yàn)檢測(cè)本發(fā)明化合物體內(nèi)抑制硫膠質(zhì)腹腔內(nèi)攻擊后白細(xì)胞遷移的作用。實(shí)驗(yàn)方案8-10周齡雌性C3H小白鼠禁食18小時(shí)。腹腔內(nèi)注射硫膠質(zhì)(1.5%，40ml/kg)前15分鐘，小鼠用式(I)噻唑化合物口服處理。對(duì)照小鼠接受作為賦形劑的CMC/Tween。然后采用C02吸入處死小鼠，用5ml冰冷的PBS/lmMEDTA洗滌腹腔兩次。分別取硫膠質(zhì)攻擊后4小時(shí)和48小時(shí)的灌洗液評(píng)估中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集。用BeckmanCoulterACT5diffTM白細(xì)胞計(jì)數(shù)儀作白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)計(jì)數(shù)。以地塞米松為參照藥物?；钚缘膶?shí)例。表III:10mg/kg4小時(shí)后中性粒細(xì)胞聚集受抑制百分比實(shí)施例序號(hào)抑制百分比％1238實(shí)施例22:藥物制劑的制備制劑l一片劑將式(I)化合物干粉與干燥的明膠粘合劑以約1:2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。將混合物用壓片機(jī)壓成240-270mg片劑，每片含活性噻唑化合物80-90mg。制劑2—膠囊劑將式(I)化合物干粉與淀粉稀釋劑以約1:l重量比混合。將混合物充填成250mg膠囊(每個(gè)膠囊含125mg活性噻唑化合物)。制劑3—液體劑將式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)混合，壓過(guò)No.lO目US篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素(11:89,50mg)的水溶液混合。將苯甲酸鈉(10mg)、矯味劑和著色劑用水稀釋?zhuān)⒃跀嚢柘录尤搿Ｈ缓蠹尤胱懔克?，使總體積為5ml。制劑4—片劑將式(I)化合物干粉與干燥的明膠粘合劑以約1:2重量比混合。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。將混合物用壓片機(jī)壓成450-900mg片劑(活性噻唑化合物150-300mg)。制劑5—注射劑將式(I)化合物溶于緩沖滅菌鹽水可注射水性介質(zhì)，濃度約為5mg/ml。權(quán)利要求1.式(I)所示噻唑衍生物，其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式如對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋體，及其藥學(xué)上可接收的鹽其中R1選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和酰基；R2選自H、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；R3選自如下噻吩基或R4選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷氧基羰基、磺酰基和?；?；R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和鹵素。2.如權(quán)利要求l所述的噻唑衍生物，其中R'為?；?。3.如權(quán)利要求l或2所述的噻唑衍生物，其中112為甲基。4.如前面任一權(quán)利要求所述的噻唑衍生物，其中R為噻吩基T1。5.如前面任一權(quán)利要求所述的噻唑衍生物，其中RS為噻吩基T2。6.如前面任一權(quán)利要求所述的噻唑衍生物，其中R"選自H、C,-C6烷基、(VC6烯基和CVC6炔基。7.如前面權(quán)利要求l-5之一所述的噻唑衍生物，其中W為磺?；?.如前面權(quán)利要求l-5之一所述的噻唑衍生物，其中W選自烷氧基羰基和酰基。9.如前面任一權(quán)利要求所述的噻唑衍生物，其中RS和I^為H。10.如前面任一權(quán)利要求所述的噻唑衍生物，選自以下化合物N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；N-(5-{5-[(烯丙氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-(5-[5-(羥甲基)-2-噻吩萄-4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺；5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸；-{4-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基-羰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；-[4-甲基-5—(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-萄乙酰胺；-(5-{5-[(4-羥基哌啶-1-基)羰萄-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；-(5-{5-[(3-羥基哌啶-1-基)羰萄-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；-(5-{5-[(3-羥基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；-(5-{5-[(4-羥基哌啶-1-基)磺?；鵠-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；-[5-(5-{[(2-羥乙基)氨基]磺?；鶀-2-噻吩基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-萄乙酰胺；-(5-{5-[(烯丙氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；-{4-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基-磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；-(5-{5-陽(yáng))-(羥基亞氨基)甲萄-2-噻吩基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；-[5-(5-氰基-2-噻吩基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-萄噻吩-2-羧酸甲酯；-{5-[5-(氨基磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；-{5-[5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基-磺?；?-2-噻吩基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺；N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺。11.用作藥物的權(quán)利要求l-10所述的噻唑衍生物。12.權(quán)利要求1-10所述噻唑衍生物及其異構(gòu)體和它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌或病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、精子運(yùn)動(dòng)、紅細(xì)胞缺乏癥、移植物排斥反應(yīng)或肺部損傷的藥物中的應(yīng)用精子運(yùn)動(dòng)。13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、肺部感染、血栓癥或者腦感染或炎癥如腦膜炎或者腦炎。14.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥、中樞損傷、中風(fēng)或者局部缺血性疾病。15.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自動(dòng)脈硬化癥、心臟肥大、心肌細(xì)胞功能不良、高血壓或者血管收縮。16.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自慢性阻塞性肺病、過(guò)敏性休克纖維化、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、中風(fēng)或者缺血狀態(tài)、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、腫瘤組織中白細(xì)胞聚集、血管新生、入侵轉(zhuǎn)移、惡性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性或者慢性的細(xì)菌和病毒感染、膿血癥、移植物排斥反應(yīng)、腎小球硬化、腎小球腎炎、進(jìn)行性腎纖維化、肺的內(nèi)皮細(xì)胞或者表皮細(xì)胞損傷或者普通肺氣道感染。17.如權(quán)利要求12-16之一所述的應(yīng)用，所述應(yīng)用是調(diào)控、特別是抑制PI3激酶的活性。18.如權(quán)利要求12-16之一所述的應(yīng)用，其中所述PB激酶是PB激酶Y。19.藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-10之一所述噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。20.制備權(quán)利要求1-10之一所述噻唑衍生物的方法，包括以下步驟式(Pl)所示的化合物與式(P2)所示衍生物在鈀復(fù)合物和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(P1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(P2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中X為Br或I，W選自H和d-Q烷基或取代的CrC6垸基，其中-B(OR7)2基團(tuán)可任選地形成一個(gè)雜環(huán)。21.式(P2)所示化合物5-(4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二噁硼環(huán)戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示噻唑衍生物，它特別可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌或病毒感染、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、移植、移植物排斥反應(yīng)或肺部損傷。文檔編號(hào)A61P25/00GK101258149SQ200680027030公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年5月24日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者A·夸特特羅尼,D·科維尼,J·德拜斯,T·呂克利克,V·波梅爾申請(qǐng)人:雪蘭諾實(shí)驗(yàn)室有限公司