專利名稱：：微管蛋白抑制劑吲地布林的口服固體藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于難溶且由此難以生物利用的微管蛋白抑制劑P引地布林的口服給藥的特定藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在有絲分裂過程中，細(xì)胞的DNA被復(fù)制且然后分裂成新的細(xì)胞。使新復(fù)制的染色體分離成兩個(gè)成形細(xì)胞的過程包括由微管構(gòu)成的紡錘絲，其自身由稱作微管蛋白的較小的蛋白亞單位長(zhǎng)鏈形成。紡錘體微管附著在復(fù)制的染色體上并且將一個(gè)拷貝牽拉到分裂細(xì)胞的每一側(cè)。因此微管屬于抗癌化療劑的最重要的亞細(xì)胞靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兇嬖谟谒屑?xì)胞中并且對(duì)有絲分裂，分裂間期和細(xì)胞維持功能(例如胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)育和細(xì)胞形狀維持，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和分子在細(xì)胞膜上的可能分布)而言是必要的。與微管蛋白發(fā)生相互作用的化合物可以通過導(dǎo)致微管蛋白沉淀和螯合干擾細(xì)胞周期，由此中斷許多依賴于亞細(xì)胞器的微管類別的重要生物功能。因此，這類化合物能夠抑制來源于各種器官的腫瘤細(xì)胞系的增殖。例如，參見Bacher等(2001)J/7//.73:91459-1464和Rowinsky&Donehower(1991)r力er.52:35-84。因此，結(jié)合微管蛋白，但既不是跨膜泵的底物，又不會(huì)干擾軸突微管功能的新的合成的小分子化學(xué)個(gè)體可以強(qiáng)烈增加治療惡性腫瘤中的治療指數(shù)。目前在臨床前或早期臨床階段評(píng)價(jià)了一系列結(jié)合微管蛋白的合成分子。其中有合成化合物N-(吡啶-基)-[l-(卜氯芐基)-吲哚-3-基]水合乙醛酰胺，被命名為吲地布林(INN),其具有式(:221116(:1化02和如下結(jié)構(gòu)吲地布林為在體外和體內(nèi)具有顯著抗腫瘤活性的合成小分子微管蛋白抑制劑。它使腫瘤細(xì)胞中以及無細(xì)胞系統(tǒng)中的微管不穩(wěn)定。吲地布林的結(jié)合位點(diǎn)未表現(xiàn)出與充分表征的微管去穩(wěn)定劑長(zhǎng)春新堿或秋水仙堿的微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)重疊。此外，該分子選擇性阻斷中期細(xì)胞周期進(jìn)展。在體外，吲地布林對(duì)各種惡性腫瘤(例如前列腺、腦、乳腺、胰腺和結(jié)腸)發(fā)揮顯著的抗腫瘤活性。吲地布林在動(dòng)物中展示出高度體內(nèi)抗腫瘤功效?；谄渥饔脵C(jī)制，可望靶向所有類型的實(shí)體瘤。還可預(yù)期表現(xiàn)出止喘，抗過敏，免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用。迄今為止未在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)學(xué)癥狀。在嚙齒動(dòng)物的臨床前實(shí)驗(yàn)中，該化合物以非常有效的劑量被極為充分地耐受。用于進(jìn)一步研發(fā)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于其易于合成，這與其它微管蛋白抑制化合物大不相同。通過化學(xué)合成獲得白色結(jié)晶粉末狀的吲地布林。其在親水性溶劑中的溶解度較差，例如，特別不溶于水、甲醇、乙醇或2-丙醇。因?yàn)檫@些特性，所以純的p引地布林的生物利用度極低。這對(duì)于吲地布林的常用藥物劑型，例如粉末、顆粒、片劑或膠嚢也是證據(jù)確鑿的。在各種有機(jī)溶劑中，例如二甲基曱酰胺、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮，它表現(xiàn)出足夠的溶解度。但是這些有機(jī)溶劑因其毒性而不能應(yīng)用于人。高度濃縮的(約>50。/。w/v)有機(jī)酸，例如乙酸或乳酸對(duì)吲地布林而言為相對(duì)良好的溶劑。為了改善難溶藥物的生物利用度，已知并證明了各種技術(shù)(i)將活性組分和制劑微粉化成口服劑型，例如懸浮液、膠嚢或片劑[文獻(xiàn)R.Voigt，LehrbuchderPharm.Tech.;HagersHandbuchBand2，Kap.12.2;Bauer,Fr6mming，F(xiàn)tihrer,PharmazeutischeTechnologies然而，這些類型的制劑就吲地布林而言導(dǎo)致相對(duì)低和不足的生物利用度且由此導(dǎo)致低血漿水平且無功效。(ii)溶于或懸浮于有機(jī)溶劑和表面活性劑[lit.:R.Voigt，LehrbuchderPharm.Tech;HagersHandbuchBand2，Kap.12.2;Bauer,Frdmming，F(xiàn)iihrer，PharmazeutischeTechnologie]。表面活性劑的應(yīng)用導(dǎo)致W地布林在動(dòng)物試驗(yàn)中的生物利用度增加，但是就一些情況而論，因需要的賦形劑量較高而對(duì)人體應(yīng)用而言是不可接受的。(iii)制備膠體懸浮液，納米-或微粒懸浮液。例如，通過使用高剪切力將物質(zhì)粉碎成納米粒大小或?qū)⑽镔|(zhì)溶解且此后從溶劑混合物中析出。為了穩(wěn)定常常加入表面活性劑和/或鹽。另外，調(diào)節(jié)懸浮液的粘度以便減少沉降[另外，參見美國(guó)專利US4，826，689]。然而，這種類型的藥物制劑的生產(chǎn)和加工具有極高的復(fù)雜性。(iv)制備巧l地布林的飲用溶液。就吲地布林而言，另外已知可以制備在乳酸中的過飽和溶液并且口服給藥[請(qǐng)參閱DE2004031538.8]。因穩(wěn)定性原因而必須在給藥前新鮮制備該溶液。這種溶液表現(xiàn)出良好的吲地布林生物利用度，但因乳酸的濃度相對(duì)較高(5-10%w/v)，所以可以給予的量受到味道和副作用的限制。因?yàn)閭溆玫脑撊芤旱臐舛葹樵?0%乳酸中約lmg/ml，所以將可應(yīng)用的體積限制到約60-80ml。因此，對(duì)表現(xiàn)出改善的吲地布林生物利用度，但未表現(xiàn)出如上所述的現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷的新的吲地布林藥物制劑存在強(qiáng)烈的需求。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供表現(xiàn)出純吲地布林物質(zhì)的改善的生物利用度的新的藥物制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于制備這種藥物制劑的相應(yīng)方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于口服給藥的吲地布林藥物制劑，包含含有具有占顆粒至少99體積％的小于20jam顆粒大小的微粉化p引地布林的顆粒，至少一種親水性表面活性劑，和一種或多種額外的包嚢化賦形劑。此外，本發(fā)明分別涉及通過使用所述藥物制劑制備的片劑和填裝了所述藥物制劑的膠嚢。本發(fā)明的吲地布林藥物制劑基于使用親水性表面活性劑(例如聚山梨醇酯、伯洛沙姆、克列莫弗)和常用包嚢化賦形劑(例如纖維素、淀粉、高分散性二氧化硅等)與制粒程序結(jié)合使巧l地布林微粉化。這導(dǎo)致了足夠的生物利用度并由此導(dǎo)致有效的血漿水平，其對(duì)難溶性藥物吲地布林的制劑而言是一個(gè)顯著的改善。與由微粉化吲地布林制成的普通膠嚢或片劑相比，通過本發(fā)明的吲地布林的藥物制劑獲得的生物利用度明顯較高。發(fā)現(xiàn)它與乳酸的飲用溶液處于相同的水平，但避免了制劑具有劑量限度的缺陷。另外，本發(fā)明提供了制備所述藥物制劑的方法，包括下列步驟將吲地布林微粉化至超過99體積％的顆粒小于20pm的顆粒大小且將微粉化丐l地布林與至少一種親水性表面活性劑和額外的包嚢化賦形劑均勻混合。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于口服給藥的吲地布林藥物制劑，它包含具有占顆粒至少99體積％的小于20iam的顆粒大小的微粉化吲地布林的顆粒，至少一種親水性表面活性劑，和一種或多種包嚢化賦形劑。優(yōu)選微粉化吲地布林具有占顆粒至少90體積％的小于10iam的顆粒大小。更優(yōu)選微粉化吲地布林具有占顆粒至少99體積°/。的小于10/am的顆粒大小。甚至更優(yōu)選微粉化吲地布林具有2-4um范圍的平均顆粒大小。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物制劑包含約10-約50重量％用量的吲地布林，約i-約1o重量。/。用量的至少一種親水性表面活性劑，和約40-約80重量％用量的一種或多種包嚢化賦形劑，三種成分始終總計(jì)共達(dá)所述藥物制劑的100重量％。親水性表面活性劑不受任何具體限制，只要它能夠起水包油型表面活性劑的作用。優(yōu)選一種或多種親水性表面活性劑選自聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、克列莫弗類和聚亞烷基二醇類。可以使用任意類型的聚山梨醇酯，但特別地，聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80,更優(yōu)選自聚山梨醇酯80。此外，可以使用任意類型的伯洛沙姆類。伯洛沙姆類為在其兩個(gè)末端上帶有與聚乙二醇部分連接的中心聚丙二醇部分的表面活性劑樣嵌段共聚物。適合于本發(fā)明的典型的伯洛沙姆類為伯洛沙姆188和407,特別是伯洛沙姆188?？肆心橥ㄟ^使環(huán)氧乙烷與蓖麻油特別以約35摩爾比1摩爾的摩爾比反應(yīng)獲得的非離子型乳化劑。其它常用名稱為聚氧乙烯甘油三聚蓖麻酸酯35或聚氧乙烯35蓖麻油。典型的克列莫弗例如為BASFAG，Germany提供的Cremophor。作為包囊化賦形劑，本領(lǐng)域中常用的那些可以適用于本發(fā)明。特別地，那些包嚢化賦形劑可以包含纖維素，諸如微晶纖維素或其衍生物，明膠，淀粉，特別是玉米淀粉和高分散性二氧化硅(二氧化硅氣凝膠)。一般而言，包嚢化賦形劑包含微晶纖維素、明膠、玉米淀粉和二氧化硅氣凝膠的混合物。例如，玉米淀粉和微晶纖維素可以用作填充物質(zhì)和降解劑。高分散性二氧化硅(二氧化硅氣凝膠)由此起物質(zhì)流動(dòng)的作用。明膠通常用作獲得均勻顆粒的粘合劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，構(gòu)成所述藥物制劑的顆粒被由包含淀粉，特別是玉米淀粉，高分散性二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物組成的外相覆蓋。這類外相能夠適當(dāng)包嚢顆粒。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及提供使用本發(fā)明的藥物制劑制備的片劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用所述藥物制劑填充的膠囊。因此，本發(fā)明的藥物制劑適合于用作膠嚢填充物質(zhì)。這類膠嚢可以特別為l或2號(hào)的硬膠嚢(Ph.Eur.)。在本發(fā)明的這類膠嚢中，吲地布林作為藥物活性組分的量?jī)?yōu)選在每粒膠嚢約20-約100mg，更優(yōu)選約30-約70mg的范圍，甚至更優(yōu)選約50mg。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備所述藥物制劑的方法，包括下列步驟使吲地布林微粉化至超過99體積％的顆粒小于20jnm的顆粒大小，并且將微粉化吲地布林與至少一種親水性表面活性劑和一種或多種包嚢化賦形劑均勻混合。優(yōu)選提供使用氣流粉碎機(jī)使巧l地布林微粉化。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將微粉化吲地布林與玉米淀粉、微晶纖維素和二氧化硅氣凝膠均勻混合而獲得粉末混合物，同時(shí)將明膠和聚山梨醇酯溶于純水且隨后用明膠-聚山梨醇酯溶液濕潤(rùn)所述的粉末混合物以便通過經(jīng)0.8mm篩篩分獲得均勻顆粒。本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包含下列步驟通過與通過混合玉米淀粉、二氧化硅氣凝膠和硬脂酸鎂混合獲得的外相形成混合物混合來包嚢顆粒。此外，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包含下列步驟將所述的藥物制劑填充在1或2號(hào)硬明膠膠嚢(Ph.Eur.)中，或者，隨后加工藥物制劑以便壓片。附圖l表示通過用本發(fā)明的制劑首先在禁食條件下治療并且此后在進(jìn)食條件下進(jìn)行第二次治療的人體生物利用度研究的結(jié)果(參見下文的實(shí)施例6)。附圖2表示來自首先進(jìn)食治療且此后在禁食條件下治療的患者的所述生物利用度研究的數(shù)據(jù)(參見下文的實(shí)施例6)。附圖3表示使用如下文實(shí)施例1中獲得的本發(fā)明的制劑或?qū)Ρ扔蔑嬘萌芤?實(shí)施例4)治療的5位患者的血漿水平(參見下文的實(shí)施例7)。具體實(shí)施方案在下列實(shí)施例中更具體地描述本發(fā)明，但并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1:具有50mgp引地布林濃度的膠嚢劑為了增加藥物物質(zhì)吲地布林的比表面積，通過氣流粉碎機(jī)粉碎。所得顆粒大小對(duì)于超過90%(體積)的具有顆粒而言均應(yīng)小于10jum，其中平均大小約2-4jam。將微粉化p引地布林與玉米淀粉，微晶纖維素和二氧化硅氣凝膠均勻混合。平行地，將明膠和聚山梨醇酯溶于純水中。然后用明膠-聚山梨醇酯溶液濕潤(rùn)粉末混合物以便通過經(jīng)0.8mm篩篩分獲得均勻顆粒。為了能夠包嚢，將顆粒與通過混合玉米淀粉，二氧化硅氣凝膠和硬脂酸Mg獲得的膠嚢主體的外相混合。然后將完成的膠嚢填充物質(zhì)填充在2號(hào)硬膠嚢(Ph.Eur.)中。每個(gè)單位中的組成(膠嚢)-引地布林玉米淀粉二氧化珪氣凝膠明膠聚山梨醇酯80孩￡晶纖維素純水(USP，EP)50.0mg40.0mg3.0mg2.5mg5.0mg45.0mg適量外相玉米淀粉二氧化硅氣凝膠硬脂酸Mg2號(hào)硬膠嚢10.0mg2.5mg2.0mg實(shí)施例2:具有100mg吲地布林濃度的膠嚢劑100mg濃度的吲地布林膠嚢的制備遵循實(shí)施例1中的描述，但每個(gè)單位具有略微不同的組成。每個(gè)單位中的組成(膠嚢)粒外相p引地布林玉米淀粉二氧化硅氣凝膠明膠聚山梨醇酯80微晶纖維素純水(USP，EP)玉米淀粉二氧化硅氣凝膠硬脂酸Mg1號(hào)硬膠嚢100.0mg80.0mg6.0mg5.0mg10.0mg90.0mg適量20.0mg5.0rag4.0mg1實(shí)施例3:具有50mg吲地布林濃度的使用伯洛沙姆的膠嚢劑每個(gè)單位中的組成(膠嚢)顆粒。引地布林50.0mg玉米淀粉40.0mg二氧化硅氣凝膠3.0mg明膠2.5mg伯洛沙姆1885.0mg微晶纖維素45.0mg純水(USP，EP)適量外相玉米淀粉二氧化硅氣凝膠硬脂酸Mg2號(hào)硬膠嚢10.0mg2.5mg2.0mg實(shí)施例4:p引地布林在10%乳酸中的飲用溶液(1mg/ml)為了制備飲用溶液，將一定量的純活性化合物溶于90。/。乙酸(Ph.Eur.)。此后用葡萄糖水溶液和大果西番蓮矯味劑將獲得的溶液稀釋并至可應(yīng)用的體積和濃度。最終溶液為過飽和的且因此僅穩(wěn)定2小時(shí)。因而，該飲用溶液必須在給藥前直接制備?？蓱?yīng)用的制劑包含60ml濃度為lmg/ml的吲地布林飲用水溶液。葡萄糖和大果西番蓮矯味劑用于調(diào)節(jié)味道以便更易于吞咽。溶液的組成實(shí)施例5:對(duì)動(dòng)物的生物利用度研究在短尾猴中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而比較來自三種不同口服給藥用制劑和來自吲地布林在solutol⑤/丙二醇中的靜脈內(nèi)給藥溶液的參比物的巧|地布林生物利用度1.如實(shí)施例1中獲得的本發(fā)明制劑(50mg)2.微粉化-引地布林的標(biāo)準(zhǔn)膠嚢(50mg)3.如實(shí)施例4中所述的吲地布林在10%乳酸中的飲用溶液4.吲地布林在solutol⑧/丙二醇中的靜脈內(nèi)給藥溶液丐l地布林90%乳酸葡萄糖Ph.Eur.大果西番蓮矯味劑純水60.0mg7269.2mg5532.5mg96.9mg50503.7mg結(jié)果表明本發(fā)明制劑的生物利用度與普通膠嚢劑相比顯著改善。與包含乳酸的飲用溶液相比，來自如實(shí)施例1中獲得的本發(fā)明的制劑的生物利用度較低，但通過良好的耐受性和如所述實(shí)施例1中舉例說明的非?？赡艿慕o藥量而得以補(bǔ)償；參見下文中的表l(AUC-曲線下面積)。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*僅從靜脈內(nèi)給藥動(dòng)物中抽取血漿樣品，直到4小時(shí)，且由此僅可以計(jì)算AUC。一"實(shí)施例6:人體生物利用度研究在人體I期研究中測(cè)試實(shí)施例1的制劑。用吲地布林膠嚢在進(jìn)食和禁食條件下治療患者以便評(píng)價(jià)在膳食前或之后給藥的影響。為了獲得血管血漿水平，看起來更好的是在進(jìn)食條件下給予膠嚢。附圖1表示首次在進(jìn)食狀態(tài)下治療并且此后在禁食條件下進(jìn)行第二次治療。在首次治療中觀察到良好的生物利用度，而在第二次治療后未發(fā)現(xiàn)血漿水平。附圖2表示來自首次禁食治療和此后在進(jìn)食條件下治療的患者的數(shù)據(jù)。此外，如果患者禁食，那么未發(fā)現(xiàn)吲地布林血漿水平，而在進(jìn)食條件下，觀察到了顯著的血漿水平。實(shí)施例7:實(shí)施例l(本發(fā)明的膠嚢劑)和實(shí)施例4(飲用溶液)在人體I期研究中的生物利用度比較附圖3表示來自用40mg經(jīng)乳酸飲用溶液治療的3位患者(患者104，105和107)與用50mg經(jīng)本發(fā)明膠嚢劑治療的患者(患者116和117)的丐l地布林血漿水平。在考慮到標(biāo)準(zhǔn)偏差的情況下，兩種制劑的血漿水平在相同的范圍內(nèi)，因此，可以發(fā)現(xiàn)無顯著性差異。可以斷定生物利用度對(duì)于兩種制劑而言是相似的。權(quán)利要求1.用于口服給藥的吲地布林藥物制劑，包含含有具有占顆粒至少99體積％的小于20μm顆粒大小的微粉化吲地布林的顆粒；至少一種親水性表面活性劑；和一種或多種包囊化賦形劑。2.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中微粉化吲地布林具有占顆粒至少90體積％的小于10Mm的顆粒大小。3.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中微粉化吲地布林具有占顆粒至少99體積％的小于10jam的顆粒大小。4.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中微粉化吲地布林具有2-4mhi的平均顆粒大小。5.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，包含約10-約50重量％用量的吲地布林，約1-約10重量％用量的至少一種親水性表面活性劑；和約40-約80重量％用量的另外的包嚢化賦形劑。6.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中親水性表面活性劑選自聚山梨醇酯類、伯洛沙姆類、克列莫弗類和聚亞烷基二醇類。7.權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80，特別是聚山梨醇、酯80。8.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中包囊化賦形劑包含選自纖維素及其衍生物、明膠、淀粉、特別是玉米淀粉和高分散性二氧化硅及其混合物中的至少一種。9.權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中構(gòu)成所述藥物制劑的顆粒被由包含淀粉、特別是玉米淀粉、高分散性二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物組成的外相覆蓋。10.通過使用如權(quán)利要求1中所定義的藥物制劑制備的片劑。11.填裝了如權(quán)利要求1中所定義的藥物制劑的膠嚢。12.權(quán)利要求ll所述的膠囊，其為1或2號(hào)大小的硬明膠膠囊。13.權(quán)利要求12所述的膠嚢，其中作為藥物活性組分的吲地布林的量在每粒膠嚢約20-約100mg，優(yōu)選約30-約70mg的范圍，更優(yōu)選為約50mg。14.制備權(quán)利要求1所述的藥物制劑的方法，包括下列步驟將-引地布林微粉化至超過99體積％的顆粒小于20um的顆粒大小，并且將微粉化吲地布林與至少一種親水性表面活性劑和一種或多種包嚢化賦形劑均勻混合。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中通過氣流粉碎機(jī)研磨來微粉化p引地布林。16.權(quán)利要求14所述的方法，其中將微粉化吲地布林與玉米淀粉，微晶纖維素和二氧化硅氣凝膠均勻混合而獲得粉末混合物，同時(shí)將明膠和聚山梨醇酯溶于純水且隨后用明膠-聚山梨醇酯溶液濕潤(rùn)所述的粉末混合物以便通過經(jīng)0.8mm篩篩分得到均勻顆粒。17.權(quán)利要求14所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟通過與外相形成混合物混合來包嚢顆粒，而所述的混合物通過混合玉米淀粉，二氧化硅氣凝膠和硬脂酸鎂而獲得。18.權(quán)利要求14所述的所述方法，進(jìn)一步包括將藥物制劑填充于1或2號(hào)硬明膠膠嚢中的步驟。19.權(quán)利要求14所述的方法，其中加工所述的藥物制劑以便壓片。全文摘要本發(fā)明涉及用于難溶且由此難以生物利用的微管蛋白抑制劑吲地布林的口服給藥的藥物制劑及其制備方法。特別地，提供了用于口服給藥的吲地布林藥物制劑，它包含含有具有占顆粒至少99體積％的小于20μm顆粒大小的微粉化吲地布林的顆粒；至少一種親水性表面活性劑；和一種或多種包囊化賦形劑。文檔編號(hào)A61K9/16GK101277681SQ200680027811公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年6月7日優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日發(fā)明者B·羅斯勒,G·拉伯,T·萊斯曼申請(qǐng)人:Zio醫(yī)藥腫瘤學(xué)公司