專利名稱：：新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物本發(fā)明涉及新的含有酮E環(huán)的喜樹堿類似物化合物，該E環(huán)攜有氨基烷基羰基氧基取代基或所述取代基的衍生物，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。喜樹堿(CPT),—種自喜樹(Cfl附;7to幼""""m附/w"似)分離的生物堿，為具有廣鐠活性的抗癌成分。長久以來，人們一直對該化合物的可溶性鹽進行研究以解決其不溶性的問題，但這些可溶性鹽都被證明沒有活性并且是有毒的。另一個問題來自E環(huán)的不穩(wěn)定性。實際上，在生理介質(zhì)中，E環(huán)內(nèi)酯的作用在于與開環(huán)(open)的羥基-酸形式保持平衡。后者是沒有活性的，還似乎具有內(nèi)在的毒性[CancerResearch"49，1465(1989);同上，49，5077(1989)。人們一直在努力對該環(huán)進行修飾以使其能夠更加穩(wěn)定，尤其是采用氮或硫原子代替環(huán)氧原子，但這些努力總是使得其藥理學活性損失,這也證明了內(nèi)酯的重要性[JournalofMedicinalChemistry,32，715(1989)。CPT的E環(huán)的其它結(jié)構(gòu)修飾也有所描述，尤其是在EP1101765的專利說明書中。這些新的化合物的特征在于內(nèi)酯被環(huán)酮官能團取代。本發(fā)明涉及在五元E環(huán)上具有酮官能團的喜樹堿類似物，并且在該環(huán)上具有氨基烷基羰基氧基基團或其衍生物，它可以取代酮a位的羥基官能團。該修飾使得本發(fā)明化合物的藥理學活性得到提高，特別是其細胞毒性。因此，有可能在用于治療癌癥疾病的藥物的生產(chǎn)中采用它們。本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還涉及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽R，R,其中Alk代表烷基；Ri、R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(0)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數(shù)，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、酰基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌咬基或哌溱基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選被取代；或者R2、R3、R4和Rs中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成-T-(CRcRd)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re;Rc和Rd可以是相同或不同的，代表氫原子和面素原子；t為l-3的整數(shù)；Re代表氫原子、烷基或節(jié)基；Rso和R9。獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；議81和1191獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷基團；或者兩個成對基團(Rso和RM)和/或(R90和R^)—起形成氧代基團或基團-O-(CH2)trO-，h為l-3的整數(shù)；X和X，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團；Alk，代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；*G代表基團NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團iii)Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，并且iv)Rs代表氬原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，可以理解的是-術(shù)語烷基代表l-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語鏈烯基代表含有l(wèi)-3個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語炔基代表含有l(wèi)-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語亞烷基代表含有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語亞鏈烯基代表含有2_6個碳原子并且含有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語亞炔基代表含有2-6個碳原子并且含有1-3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語?；砗衛(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；曙術(shù)語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子；-術(shù)語酰氧基代表?；?氧基基團，其中酰基為直鏈或支鏈烷基羰基；-術(shù)語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有l(wèi)-6個碳原子；-術(shù)語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷或5—ll元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團，其中基、環(huán)烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表l-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語多閨代烷基代表含有l(wèi)-3個碳原子和1-7個囟素原子的直鏈或支鏈碳鏈;-術(shù)語卣素代表氟、氯、溴或碘原子；-術(shù)語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術(shù)語環(huán)烷基代表含有3-11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)經(jīng)基團；-術(shù)語雜芳基代表含有5-ll個環(huán)成員并含有l(wèi)-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中所述環(huán)中至少一個為芳族；-術(shù)語雜環(huán)烷基代表含有4-ll個環(huán)成員并含有l(wèi)-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環(huán)基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時，術(shù)語"任選取代的"表示各個芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以被l-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代卣素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、?；?、甲酰基、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、氯基和磺基；-當與吡咯基、派咬基或哌喚基一起使用時，術(shù)語"任選取代的，，表示所述基團可以被l-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。本發(fā)明的一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中Alk代表乙基。本發(fā)明的另一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中R卯和R^—起形成氧代基團，或者其中R9。和R^—起形成氧代基團，或者其中R卯和Rsi迷有R卯和Rw形成兩個氧代基團。更有利的是，Rso和Rw—起形成氧代基團，R90和Rw均代表氫原子。優(yōu)選的式(I)化合物為其中Rs代表氫原子的那些化合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物為其中R2、R3和R4選自氫原子、卣素原子、烷基和烷氧基的那些化合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物為其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基(優(yōu)選亞甲二氧基)的那些化合物。有利的式(I)化合物為那些其中R2代表氫原子的化合物。本發(fā)明的特別有利的方面涉及式(I)化合物，其中Ri代表烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基(優(yōu)選環(huán)烷基)。本發(fā)明另一個有利的方面涉及式(I)化合物，其中R!代表任選取代的芳基(優(yōu)選苯基)。本發(fā)明另一個同樣有利的方面涉及式(I)化合物，其中G代表NRfiR7基團，其中R6和R7與氮原子一起形成5-8元(更優(yōu)選6-元)單環(huán)(最好是飽和的)雜環(huán)烷基、Y，其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基團(更優(yōu)選CH2),Rs代表氫原子或烷基(更優(yōu)選氫原子)。其它優(yōu)選的化合物是那些屬于通式(I)的化合物，其中Alk'代表亞烷基(更優(yōu)選-CH2-CH2-)。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為那些其中X和X'(相同或不同)代表氧原子或硫原子(更優(yōu)選氧原子)的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-甲基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-b喹啉-7-基3-哌梵基丙酸酯；7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-8，10-二氧代-8，9，10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l，2-b奮啉-7-基3-哌^^丙酸酯；和7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-8，10-二氧代-8，9,10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[l,2-b壹啉-7-基3-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡^2(lH)-基-丙酸酯。本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于采用式(II)化合物(根據(jù)EP1101765所述合成)作為原料其中Alk、R"R2、R3、R4、R5、Rso、Rsi、R卯和R91如式(I)所定義，其中C7位上的羥基被轉(zhuǎn)化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M，得到式(III)化合物其中Alk、R"R2、R3、R4、R5、Rso、Rsi、R90和R91如式(I)所定義，X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應(yīng)試劑(IV)縮合其中G、Alk，和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、OH、SH、NR'R"或OC(O)R',其中R'和R"代表烷基，得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rso、R81、R卯和R^上存在的反應(yīng)基團可以采用傳統(tǒng)的保護基團加以保護，并在適當?shù)臅r間點去保護，在這些相同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學方法氧化為氧代基團，相反，在這些相同位置上的氧代基團可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何適當?shù)臅r間點還原，并且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，后者可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員認為適當?shù)娜魏螘r間點引入以有利于合成，該式(I)化合物-如果需要，可以采用常規(guī)純化技術(shù)純化；-如果適當?shù)脑挘梢圆捎贸Ｒ?guī)分離技術(shù)分離為其立體異構(gòu)體；-如果需要，可以采用藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。本發(fā)明也涉及中間體(III，)的合成，涉及其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還涉及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽*Rn、R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、卣素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或絲(任選在氮原子上4皮一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數(shù)，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、旅^或旅溱基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選,皮取代，R2、R3、R4和R5中至少兩個相鄰基團可以與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T，-，其中T和T，可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re，Re和Rd可以是相同或不同的，代表氫原子或鹵素原子，t為l-3的整數(shù)；Re代表氫原子、烷基或節(jié)基，可以理解，當T和T，代表氧原子時，兩個Re或Rd中至少一個代表卣素原子，并且X代表氧原子；其中:Alk代表烷基;Rso和R9()獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氡基；Rw和Rw獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷；或者兩個成對基團(R8o和Rm)和/或(R卯和Rw)—起形成氧代基團或基團-0-(CH2)t廣0-，^為1-3的整數(shù)；X代表氧原子、硫原子、M基團或烷基M。在本發(fā)明的藥用組合物中，特別需要提及的是那些適用于口服、胃腸外或鼻腔給藥的組合物，片劑或糖丸、含片、膠嚢、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚用凝膠等。使用的劑量取決于患者的年齡和體重，疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及給藥的途徑，可以是口服、鼻腔、直腸或胃腸夕卜(特別是靜脈給藥)給藥。單位劑量的范圍通常在每24小時0.1-500mg之間，在此期間給藥l-3次治療。下列實施例用于說明本發(fā)明，并非以任何方式對其加以限定。定(紅外、NMR、質(zhì)譜等)。其中X代表氧原子的式(II)和(III，)化合物的原料化合物可以在EP1101765的專利說明書中描述的反應(yīng)條件下進行合成，采用技術(shù)人員熟知的前述文獻適當改進應(yīng)用于本發(fā)明化合物。例如，制備l-6用于描述(并非以任何方式加以限定)制備方法，其中EP1101765專利說明書中描述的合成方法適當改進應(yīng)用于本發(fā)明化合物。制備l:7-乙基-7-羥基-2，3-亞曱二氧基-13-甲基-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[1,2-13喹#>8，10-二酮根據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-甲基-6，7-亞曱二氧基奮啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞曱基-二氧基全啉。制備2:7-乙基-7-羥基-2,3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-9,12-二氬-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l，2-b會啉-8，10-二酮根據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴曱基-4-環(huán)丁基-6,7-亞曱二氧基會啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲基-20二氧基會啉。制備3:7-乙基-2，3-二氟亞曱二氧基-7-羥基-13-[3-哌啶基丙基]-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7-中氮茚并[l，2-b奮啉-8，10-二酮才艮據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-哌咬基丙基-6，7-二氟亞甲基-二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞甲基-二氧基會啉。元素樣i量分4斤C%H%N%計算值64.805.447.82實測值64.294.487.70制備4:7-乙基-7-羥基-2,3-二氟亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-9，12-二氫-711-環(huán)戊二烯并[6,刀中氮茚并[l，2-b壹啉-8，10-二酮才艮據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-環(huán)丁基-6,7-二氟亞曱二氧基-喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6,7-亞甲二氧基會啉。元素微量分析C%H%N%計算值64.384.326.01實測值63.154.465.76制備5:7-乙基-7-氫-2,3-二氟亞甲二氧基-13-異丙基-9,12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并l，2-b全啉-8,10-二酮根據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴曱基-4-異丙基-6，7-二氟亞甲二氧基-喹啉代替2-溴-3-溴曱基-6，7-亞甲二氧基壹啉。元素微量分析C%H%N%計算值64.434.446.16實觀'J值63.504.706.29制備6:7-乙基-7-羥基-2,3-二氟亞甲二氧基-9，12-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[l,2-b喹啉-8，10-二酮根據(jù)EP1101765專利說明書中實施例ll所述方法制備該目標化合物，采用2-溴-3-溴甲基-6，7-二氟亞甲二氧基會啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亞甲二氧基會啉。元素微量分析C%H%N%計算值61.173.426.79實測值59.783.306.58實施例l:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-甲基-8,10-二氧代-8，9，10，12-四氬-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b會啉-7-基3-哌"^基丙酸酯鹽酸鹽向0.8g(2mmol)制備l化合物的150ml二氯曱烷懸浮液中連續(xù)加入1.13g(7.2mmol)3-哌咬-l-基丙酸、2.28g(12.7mmol)l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.34g(2.78mmol)4-二曱基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時，然后過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑后，將殘留物溶于含有30%乙醇的二氯曱烷。加入0.57ml的lN鹽酸，濾出形成的沉淀物，自乙腈中重結(jié)晶得到期望的化合物。實施例2:7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-8,10-二氧代-8,9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并6,7]中氮茚并[l，2-b]會水7-基3-哌梵基丙酸酯鹽酸鹽根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料采用制備2化合物代替制備l化合物。質(zhì)i普(MH+)m/z=570.3。實施例3:2，3-二氟亞甲二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-[3-(1-哌啶基)-丙基-8,9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[l,2-b]-喹啉-7-基3-哌啶基丙酸酯根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料采用制備3化合物代替制備l化合物。實施例4:2，3-二氟亞曱二氧基-7-乙基-8，10-二氧代-13-環(huán)丁基-8,9,10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料采用制備4化合物代替制備l化合物。實施例5:2,3-二氟亞曱二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-異丙基-8,9,10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-b查啉-7-基3-哌咬基丙酸酯根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，替換原料采用制備5化合物代替制備l化合物。實施例6:2,3-二氟亞甲二氧基曙7-乙基-8,10-二氧代-8，9,10，12匪四氫畫7H誦環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[l,2-b奮水7-基3-哌^i^丙酸酯根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，釆用4-哌梵基丁酸代替3-哌咬基丙酸，并替換原料采用制備6化合物代替制備1化合物。通過采用適當?shù)牡孜锊?yīng)用試驗方法l-6獲得實施例7-21化合物(參見下文)。實施例7:7-乙基-2，3-二氟-13-異丙基-8，10-二氧代-8，9,10，12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[1，2-b會^7-基3-哌5^-丙酸酯實施例8:7-乙基-2，3-二氟-8-[2-(l,3-二氧戊環(huán)基)-13-異丙基-10-氧代-8,9，10,12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[1，2-13奮啉-7-基3-哌咬基丙酸酯實施例9:13-{3-[千基(甲基)氨基丙基}-7-乙基-2,3-二氟-8,10-二氧代-8,9,10，12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-b-喹啉-7-基3-嗎啉基丙實施例10:2,3-二氟亞甲二氧基)-7-乙基-8,10-二氧代-13-環(huán)丁基-8,9,10,12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6，71中氮茚并[1,2-1)查參7-基3-二甲基#^丙酸酯實施例ll:2,3-亞乙二氧基-7-乙基-8，10-二氧代-13-甲氧基乙基-8,9，10，12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l,2-b]奮啉-7-基3-哌"^基丁酸酯實施例12:2,3-亞乙二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-二甲基氨基甲基-8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并l,2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯實施例13:2,3-亞曱二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-曱基-8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并6,7中氮茚并[l,2-b會啉-7-基3-哌咬基丙酸酯實施例14:3-氯-7-乙基-2-氟-8,9，10-三氧代-8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[1,2-1>1會#"7-基3-(4-甲基-哌溱子基)丙酸酯實施例15:3-氯-7-乙基-2-氟-8,9，10-三氧代-8，9,10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l，2-b會啉-7-基3-(4-甲基-哌溱子基)丙酸酯實施例16:2,3-亞甲二氧基-7-乙基-8,10-二氧代-13-環(huán)丁基-8，9,10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l，2-b會啉-7-基3-哌^&丙酸酯實施例17:13-環(huán)丁基-7-乙基-2-氟-8,10-二氧代-3-(1-哌免基)-8,9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并1,2-b喹啉-7-基3-(4-曱基哌嗪子基)丙實施例18:13-(4-甲基派溱子基曱基)-7-乙基-2,3-亞乙二氧基-8,10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,71中氮茚并[l，2-b]-喹啉-7-基3-(4-甲基哌溱子基)丙酸酯實施例19:3-氯-7-乙基-2-甲基-8,9，10-三氧代-8，9,10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[1，2-bl奮啉-7-fc-派^i^丙酸酯實施例20:7-乙基-2-羥基-8，10-二氧代-8,9，10,12-四氬-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b]奮啉-7-基3-哌^^丙酸酯實施例21:7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-(2-甲基-l-丙烯基)-8,10-二氧代-8，9，10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l，2-b]會啉-7-基3-哌t基丙酸酯實施例22:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-環(huán)丁基-8,10-二氧代-8，9，10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6,7]中氮茚并[l，2-b]查啉-7-基3-六氫環(huán)戊二烯并[c吡咯-2(lH)-基丙酸酯鹽酸鹽才艮據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，采用3-六氫環(huán)戊二烯并[c吡^2(lH)-基丙酸代替3-哌咬基丙酸，替換原料采用制備2化合物代替制備1化合物。實施例23:7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-8,10-二氧代-8,9,10,12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并6，7中氮茚并[l，2-b喹啉-7-基3-[(4aR,8aS)-八氫異喹啉-2(lH)-基]丙酸酯鹽酸鹽根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，采用3-[(4aR,8aS)-八氫異喹啉-2(lH)-基丙酸代替3-哌咬小基丙酸，替換原料采用制備2化合物代替制備1化合物。實施例24:7-乙基-2，3-亞曱二氧基-13-環(huán)丁基-8,10-二氧代-8,9,10，12-四氫-7H-環(huán)戊二烯并[6，7中氮茚并[l,2-b]喹啉-7-基3-[(6，7-二甲氧基-3,4-二氫異全啉-2(lH)-基丙酸酯鹽酸鹽根據(jù)實施例l所述方法合成該目標化合物，采用3-[(6,7-二甲氧基-3，4-二氫異查啉-2(lH)-基丙酸代替3-哌啶-l-基丙酸，替換原料采用制備2化合物代替制備l化合物。藥理學研究實施例A:體外活性研究鼠白血病L1210和人結(jié)腸癌HCT116和HT29用于體外研究。將細胞在RPMI1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50單位/ml的青霉素、50^tg/ml的鏈霉素和10mMHepes(pH-7.4)。將細胞涂布于微量板上，并暴露在細胞毒化合物中4倍增時間，也就是說48小時(L1210)或96小時(HCT116和HT29)。然后通過比色定量分析MicrocultureTetrazoliumAssay(J.Carmichael等,CancerRes.;10-47,936-942，(1987))定量測定存活細胞的數(shù)量。結(jié)果用術(shù)語ICso表示(能夠抑制凈皮處理細胞增殖達50%的細胞毒試劑的濃度)。本發(fā)明化合物似乎是強有力的細胞毒試劑，ICso值顯著低于l/iM。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例B:體內(nèi)毒性將化合物在吐溫/水的混合物中配制，通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑給藥(以每周一次的頻率給藥超過3周，注射的體積為每棵鼠0.2ml，化合物的劑量逐漸增加6.25、12.5、25和50mg/kg)于體重約為20g的棵鼠(bab/c，由IffaCredo提供)。最大耐受量(MTD)為既不引起死亡也不使得體重減少超過20%的最大劑量。例如，實施例2化合物的MTD為5mg/kg(靜脈內(nèi)給藥3周，每周一次)，或者，采用HCT116對其進行的體內(nèi)活性研究表明，該化合物較其"非-酯化"的相近結(jié)構(gòu)同系物(制備2化合物)毒性低2倍。實施例C:藥用組合物制備1000片片劑，每一片含有10mg活性成分實施例2化合物...........................................................................................10g羥丙基纖維素...............................................................................................2g小麥淀粉.......................................................................................................10g乳糖.............................................................................................................謂g硬脂酸鎂......................................................................................................3g滑石粉...........................................................................................................3g。權(quán)利要求1.式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽其中●Alk代表烷基；●R1、R2、R3、R4和R5獨立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-O-C(O)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數(shù)，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；⑷芜x取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選被取代；●或者R2、R3、R4和R5中兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T’-，其中T和T’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或基團N-Re；Rc和Rd是相同或不同的，代表氫原子和鹵素原子；t為1-3的整數(shù)；Re代表氫原子、烷基或芐基；●R80和R90獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；●R81和R91獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷；或者兩個成對基團(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基團或基團-O-(CH2)t1-O-，t1為1-3的整數(shù)；●X和X’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基團；●Alk’代表亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈；●G代表基團NR6R7，其中i)R6和R7彼此獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；ii)或者R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團或5-11元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團,其中·Y代表氮原子、氧原子或CH2基團，并且·R8代表氫原子、烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基。其中-術(shù)語烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語鏈烯基代表含有1-3個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語炔基代表含有1-3個三鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語亞烷基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語亞鏈烯基代表含有2-6個碳原子和1-3個雙鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語亞炔基代表含有2-6個碳原子和1-3個三鍵的直鏈或支鏈二價基團；-術(shù)語酰基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基-羰基；-術(shù)語烷氧基代表烷基-氧基基團，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子；-術(shù)語酰氧基代表酰基-氧基基團，其中?；鶠橹辨溁蛑ф溚榛驶?；-術(shù)語芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基為直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子；-術(shù)語芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基代表芳基-烷基、環(huán)烷基-烷基、雜芳基-烷基和雜環(huán)烷基-烷基，其中烷基代表1-6個碳原子的直鏈或支鏈；-術(shù)語多鹵代烷基代表含有1-3個碳原子和1-7個鹵素原子的直鏈或支鏈碳鏈；-術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴或碘原子；-術(shù)語芳基代表苯基、萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基或四氫萘基；-術(shù)語環(huán)烷基代表含有3-11個碳原子并任選含有1或2個不飽和鍵的單環(huán)或雙環(huán)烴基團；-術(shù)語雜芳基代表含有5-11個環(huán)成員并含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中所述環(huán)中至少一個為芳族；-術(shù)語雜環(huán)烷基代表含有4-11個環(huán)成員并含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子的單-或雙-環(huán)基團，它可以是飽和的或者是含有1或2不飽和鍵的不飽和的；-當與芳基或芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基以及雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基一起使用時，術(shù)語“任選取代的”表示各個芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基(任選被1或2個烷基取代)、酰基、甲?；?、氨基羰基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任選被1或2個烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；-當與吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用時，術(shù)語“任選取代的”表示所述基團可以被1-3個相同或不同的選自下列基團的取代基所取代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk代表乙基。3.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Rso和R^—起形成氧代基團，或者其中R90和Rw—起形成氧代基團，或者其中Rso和R^以及R9()和Rw形成兩個氧代基團。4.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Rs代表氫原子。5.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中r2、R3和R4選自氬原子、由素原子、烷基和烷氧基。6.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R3和R4—起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。7.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中r2代表氬原子。8.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Ri代表烷基、環(huán)烷基或環(huán)9.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Ri代表任選取代的芳基。10.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中g(shù)代表NR6R7基團，其中R6和R7與氮原子一起形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基基團、Y，其中y代表氮原子、氧原子或ch2基團，Rs代表氫原子或烷基。11.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中Alk'代表亞烷基。12.權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中X和X'為相同或不同的，代表氧原子或硫原子。13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2,3-亞甲二氧基-13-甲基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,7中氮茚并[l,2-bl會啉-7-基3-哌>^基丙酸酯，其對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽o14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2，3-亞甲二氧基-13-環(huán)丁基-8,10-二氧代-8，9,10,12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6,71中氮茚并[l,2-b]喹啉-7-基3-哌t基丙酸酯，其對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽。15.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它為7-乙基-2,3-亞曱二氧基-13-環(huán)丁基-8，10-二氧代-8,9,10,12-四氫-711-環(huán)戊二烯并[6，7]中氮茚并[l，2-b喹啉-7-基3-六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(lH)-基丙酸酯，其對映異構(gòu)體以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽。16.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用根據(jù)EP1101765中所述制備的式(II)化合物作為原料其中Alk、RpR2、R3、Rj、R5、Rs。、R^、R卯和Rw如式(I)所定義，其中C7位上的羥基被轉(zhuǎn)化為X"H，其中X"代表SH、氨基或烷基M,得到式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Alk、R!、R2、R3、R4、R5、Rs。、Rsi、R卯和R91如式(I)所定義，X"如上文所定義，將式(II)或(III)化合物與反應(yīng)試劑(IV)縮合z感'/SPpv),其中G、Alk'和X'如式(I)所定義，gp為離去基團，例如Hal、OH、SH、NR'R"或OC(O)R',其中R'和R"代表烷基，得到式(I)化合物，可以理解，為了簡化上述步驟，Rso、R81、R卯和R^上存在的反應(yīng)基團可以采用傳統(tǒng)的保護基團加以保護，并在適當?shù)臅r間點去保護，在這些相同位置上存在的羥基可以通過常規(guī)化學方法氧化為氧代基團，并且相反，在這些相同位置上的氧代基團可以通過常規(guī)還原試劑在合成過程中的任何適當?shù)臅r間點還原，并且，當這些基團中的兩個一起形成鍵時，后者可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員認為適當?shù)娜魏螘r間點引入以有利于合成，該式(I)化合物-如果需要，可以采用常規(guī)純化技術(shù)純化；-如果適當?shù)脑?，可以采用常?guī)分離技術(shù)分離為其立體異構(gòu)體；-如果需要，可以采用藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。17.式(III，)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽其中*Alk代表烷基；*R2、R3、R4和Rs獨立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多卣代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R以及-(CH2)p-NRaRb和-0-C(0)-N-RaRb，其中R代表烷基、烷氧基或絲(任選在氮原子上被一或兩個烷基取代)，p為0-6的整數(shù)，Ra和Rb獨立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；⑷芜x取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者Ra和Rb與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌^^基或派溱基，這些環(huán)狀基團中每一個可以任選被取代，R2、R3、R4和Rs中至少兩個相鄰基團與攜有它們的碳原子一起形成基團-T-(CRcRd)t-T，-,其中T和T，是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Re，Rc和Rd是相同或不同的，代表氫原子或鹵素原子，t為l-3的整數(shù)；Re代表氫原子、烷基或芐基，可以理解，當T和T，均代表氧原子時，兩個Re或Rd中至少一個代表囟素原子，并且X代表氧原子；*Rso和R9o獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；*R^和R^獨立代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔基；或者，它們與相鄰的碳原子一起形成鍵或環(huán)氧乙烷；或者兩個成對基團(R8o和Rsi)和/或(R90和R90—起17.形成氧代基團或基團-O-(CH2)trO，h為l-3的整數(shù)；*X代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基。18.藥用組合物，該藥用組合物單獨含有作為活性成分的至少一種壽又利要求l-15中任一項的化合物，或者也可以同時含有一或多種惰性、無毒、藥學上可接受的賦形劑或載體。19.權(quán)利要求18的藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權(quán)利要求l-15中任一項的活性成分，用于生產(chǎn)治療癌癥疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明公開式(I)化合物，在式(I)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈₀、R₉₀、R₈₁、R₉₁、Alk、Alk’、X、X’和G如說明書所定義，這些化合物可以用作藥物。文檔編號A61K31/4745GK101233140SQ200680028034公開日2008年7月30日申請日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日發(fā)明者A·皮埃爾,G·拉維埃勒,J·?？寺?P·奧特費,S·萊昂斯申請人:瑟維爾實驗室