專利名稱：：包含非諾貝特和他汀的新型制劑及相關(guān)治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了包含非諾貝特和他汀(statin)的co-3油制劑。這些制劑可以是有效的藥物組合物并且可以小體積制備。本發(fā)明還提供了新型的非諾貝特/他汀制劑，其中非諾貝特溶解在且他汀懸浮在包含ro-3、醇和表面活性劑的媒介物中。
背景技術(shù)：
：非諾貝特(2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸1-甲基乙酉旨)是被批準(zhǔn)用于治療高月旦固醇血癥和高甘油三酯血癥的物質(zhì)。非諾貝特幾乎不溶于水。其在空腹?fàn)顟B(tài)下的吸收通常是不充分的和可變的，目前被開處方用于與食物同服。已知的非諾貝特劑型包括Tricor⑧微粉化片劑，其中非諾貝特粉末與固體潤濕劑如十二烷基硫酸鈉進(jìn)行共微粉化。WO2006/017692(Almarsson等人)公開了用于治療高甘油三酯血癥的液體制劑，其包括非諾貝特，以及o3油、醇和任選的一種或多種表面活性劑的混合物。該公開的制劑提供了小體積的非諾貝特制劑，這是由于實現(xiàn)了高濃度的非諾貝特所致。充分確定了來自魚油的①-3油的降甘油三酯效果。已經(jīng)證明，高于和低于每天約l克來自魚油的co-3油的量可降低血清甘油三酯濃度約25%到約40%,降低VLDL血漿水平，并增加LDL和HDL血漿水平(參見例如Harris,WilliamS,Clin.Cardiol.22,(Suppl.11)，1I陽40-II隱43(1999))。另外，幾十年來已經(jīng)清楚的是血液膽固醇升高是冠心病(CHD)的主要危險因素，并且許多研究已表明CHD事件的風(fēng)險可通過降脂治療得以降低。1987之前，降酯策略(armamentarmm)基本上限于低飽和脂肪和膽固醇飲食、膽汁酸螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸(macm)、貝特類和普羅布考。令人遺憾地是，所有這些治療均具有有限的效力或耐受性，或者二者兼具。隨著洛伐他汀的引入(MEVACOR;參見美國專利4,231,938),HMG-CoA還原酶的第一個抑制劑在1987一皮批準(zhǔn)作為處方藥，醫(yī)生第一次能夠較大程度地降低血漿膽固醇，并且副作用很少。3除了天然發(fā)酵產(chǎn)品美伐他汀和洛伐他汀之外，現(xiàn)在有許多半合成和全合成HMG-CoA還原酶抑制劑，包括辛伐他汀(ZOCOR;參見美國專利4,444,784)、普伐他汀鈉鹽(PRAVACHOL;參見美國專利4,346,227)、氟伐他汀鈉鹽(LESCOL;參見美國專利5,354,772)、阿托伐他汀釣鹽(LIPITOR;參見美國專利5,273,995)和西立伐他汀鈉鹽(又名立伐^也??；參見美國專利5，177,080)。上述的HMG-CoA還原酶抑制劑屬于這樣的結(jié)構(gòu)類化合物，它們含有可以3-羥基內(nèi)酯環(huán)或以相應(yīng)的環(huán)打開的二羥基開環(huán)酸存在的部分，并且這些化合物通常^^稱為"他汀"?？梢灾苽涠u基開環(huán)酸的鹽，并且實際上，正如以上所指出的那樣，幾種上市的他汀以二羥基開環(huán)酸的鹽的形式給藥。另外，最近考察了幾種其它的他汀鹽(參見美國申請20060034815，2005年8月5曰提交)。包括非諾貝特、他汀和-3油的有利效果的藥物制劑既能便于給藥，又能改善患者的順從性，其中非諾貝特和他汀二者都是適合的。另外，cd-3油比用單獨的非諾貝特和他汀可導(dǎo)致更進(jìn)一步的治療效果。理論上，這種制劑不會表現(xiàn)任何食物影響，從而為衛(wèi)生保健提供者和患者在選擇方便有效的抗高甘油三酯血癥和抗高膽固醇血癥給藥方案中提供更寬的回旋余地。發(fā)明概述本發(fā)明提供了新型的非諾貝特和一種或多種他汀的-3油制劑。這些制劑在小體積下是有效的。值得注意的是，因為本發(fā)明的制劑含有cd-3油作為主要成分，它們不僅提供了由于活性成分所致的抗高膽固醇血癥效果和抗高甘油三酯血癥效果，而且還提供了推薦日劑量的co—3油(即每天1克0>3油，根據(jù)AHA指導(dǎo)原則)，或其一部分。本發(fā)明還提供了新型的非諾貝特和他汀制劑，其中非諾貝特溶解在且他汀懸浮在包含co-3油、d-C4醇和任選的表面活性劑的媒介物中。由于本發(fā)明制劑的高效力和最小有效體積，它們可以由下文定義的一個或兩個膠嚢組成并且每個膠嚢或每劑量的co-3油含有至少約400、450、500、600、700、800、900或1000毫克的劑型給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包含G)-3油，其中o-3油是o-3烷基酯，如co-3乙酯。本發(fā)明提供了新型的含有表面活性劑和無表面活性劑的非諾貝特和一種或多種他汀的o-3油藥物。這些藥物在小體積時是有效的。值得注意的是，因為本發(fā)明的藥物含有co-3油作為主要成分，它們不僅提供由于活性成分所致的抗高膽固醇血癥效果和抗高甘油三酯血癥效果，而且還提供推薦日劑量的co-3油(即每天1克-3油，根據(jù)AHA指導(dǎo)原則)，或其一部分。本發(fā)明還提供了新型的非諾貝特/他汀藥物，其中非諾貝特溶解在且他汀懸浮在包含co-3油、CrC4醇和任選的表面活性劑的媒介物中。這些及其它實施方案在以下的發(fā)明詳述中進(jìn)行更詳細(xì)地描述。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了新型的非諾貝特和一種或多種他汀的cd-3油制劑。這些制劑在小體積時是有效的。值得注意的是，因為本發(fā)明的制劑含有cd-3油作為主要成分，它們不僅提供了由于活性成分所致的抗高膽固醇血癥效果和抗高甘油三酯血癥效果，而且還提供了推薦日劑量的0>3油(即每天1克-3油，根據(jù)AHA指導(dǎo)原則)，或其一部分。本發(fā)明還提供新型的非諾貝特和他汀制劑，其中非諾貝特溶解在且他汀懸浮在包含ro-3油、CrC4醇和任選的表面活性劑的J某介物中。"d-C4醇"包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、異丁醇、^又丁醇、甘油和丙二醇。"-3油"是任何包含co-3脂肪酸、co-3—甘油酯、二甘油酯或三甘油酯或co-3酯(包括但不限于co-3烷基酯)的油。co-3油可用兩個獨特描述詞種類和組元(component)進(jìn)行表征。co-3油的種類由與羧基結(jié)合的多不飽和石友鏈的結(jié)構(gòu)確定。w-3油組元由羧基的化學(xué)性質(zhì)確定。例如，①-3脂肪酸采用與多不飽和碳鏈結(jié)合的-COOH結(jié)構(gòu)，co-3酯采用與多不飽和碳鏈結(jié)合的-COOR結(jié)構(gòu)，co-3—甘油酯、二甘油酯或三甘油酯采用與多不飽和碳鏈結(jié)合的-COOR'結(jié)構(gòu)，其中R，包含甘油骨架。油組成可5用油的物質(zhì)和組元二者進(jìn)行描述。這些(d-3油可發(fā)現(xiàn)于例如魚油、海洋哺乳動物脂肪、鱈魚肝油、胡桃和核桃油、小麥胚油、菜籽油、大豆磷脂衍生的油類、大豆衍生的油類、豆腐衍生的油類、菜豆衍生的油類、灰胡桃衍生的油類、海藻衍生的油類、亞麻-琉璃苣油和亞麻籽油中?？捎糜谥苽浔景l(fā)明制劑的幾種co-3油包括但不限于諸如以下的o-3油Omegabrite(OmegaNaturalScience)、Epanova(TillottsPharmaAG)、OMEGA-3/90(KDPharma)、Epax(PronovaBiocareAS)和Incromega(Croda/Bioriginal)。特定的co-3油的使非諾貝特增溶的作用在共同未決申請WO2006/017692中進(jìn)行了具體描述，該文獻(xiàn)以全文引入本文作為參考。"EPA"被定義為二十碳五烯酸(C20:5),"DHA"被定義為二十二碳六烯酸(C22:6)。EPA和DHA二者都僅僅描述了(d-3油的種類，而沒有描述這些油類組元是否作為例如三甘油酯、二甘油酯、一甘油酯、游離酸、酯或鹽的形式存在。制劑和藥物可被描述為是"以體積計"的兩種或多種組分的混合物，本文中"以體積計，，定義為一種組分的體積除以制劑中所有組分的體積。該比值可轉(zhuǎn)化為或報告為總制劑體積的百分比。該量還可用"v/v，，或"v/v百分比"表示。類似地，術(shù)語"以重量計"和"以質(zhì)量計"描述了一種組分的重量或質(zhì)量除以制劑中所有組分的重量或重量。該比值可轉(zhuǎn)化為或報告為總制劑重量或質(zhì)量的百分比。該量還可由"w/w"、"質(zhì)量百分比"或"w/w百分比"表示。"表面活性劑"是指可以改變其溶解在其中的液體的表面張力的表面活性化合物，包括但不限于Crem叩hor⑧EL和司盤20。在另一個實施方案中，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00體積％的醇(例如乙醇)被包含在本發(fā)明的制劑中，以增強非諾貝特在cd-3油中的溶解性。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含小于或等于約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00%的以重量或體積計的表面活性劑的制劑。在另一個實施方案中，中鏈三甘油酯如辛酸/癸酸三甘油酯(例如Neobee⑧M5StepanCompany)或中鏈單-二甘油酯如辛酸/癸酸單-二甘油酯(例如CapmulMCM,AbitecCorporation)可被包含在本發(fā)明的制劑中，以促進(jìn)制劑的消化或降低食物影響。在另一個實施方案中，可將表面活性劑包含在本發(fā)明的制劑中，以增強制劑的消化或降低食物影響。根據(jù)本發(fā)明，"他汀"包括但不限于他汀鹽類。他汀鹽類包括4旦不限于普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀的鹽。例如，普伐他汀的釣鹽、普伐他汀的鎂鹽、普伐他汀的鋅鹽和氟伐他汀的鈣鹽是可能的他汀鹽類。參見美國專利申請20060034815,其以全文引入本文作為參考。在另一個實施方案中，提供了他汀的二價鹽。在另一個實施方案中，他汀鹽類是無定形的。在另一個實施方案中，他汀鹽類是結(jié)晶的。在另一個實施方案中，他汀包括其它的非鹽類物質(zhì)，如游離形式或其它形式的辛伐他汀或西立伐他汀。另外，普伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀的非鹽形式可包含在本發(fā)明中。本發(fā)明的制劑可以任選地包括非-3油。例如，在用于溶解非諾貝特和懸浮他汀的媒介物中，一種或多種非co-3油可與一種或多種-3油組合使用或代替其。在另一個實施方案中，co-3油含有低百分比的非①-3油。根據(jù)本發(fā)明,①-3油當(dāng)其包含低于約25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00或1.00w/w百分比的非o>3油時，其具有#<百分比的非-3油。例如，co-3乙酯可包含約90%的ro-3乙酯和約10%的非0)-3乙酯。co-3油的純度是本發(fā)明的重要方面。油的純度被定義為是油的一種組分相對于全部油組成的百分比(例如體積百分比或重量百分比)。例如，純度為95wtQ/o的酯油包含至少95w/w百分比的酯。其余的百分比可包含游離酸，單-、二-和/或三-甘油酯，或其它組分。作為另一個例子，純度為90wt。/o的(D-3酯油包含至少90%的0>3酉旨，其余的百分比可包含任何一種或多種其它的油組分。在純度測定中不必區(qū)分一種組元的種類的混合物(例如Cs和do酯)。然而，組元內(nèi)特定種類(例如C8和C1()酯)的區(qū)分也可包括在本發(fā)明的特定實施方案中。7根據(jù)本發(fā)明，純度大于約85.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95.00%、96.00%、97.00%、98.00%、99.00%或更高純度的①-3油可以用在例如藥物組合物中?？?吏用-3油，例如^f吏用高純度的-3S旨。根據(jù)本發(fā)明，高純度的co-3油包括大于約85.00%、90.00%、91.00%、92.00%、93.00%、94.00%、95,00%、96.00%、97.00%、98.00%、99.00%(以重量計或體積計)或更高純度的ro-3油的一種組分。在另一個實施方案中，co-3酯或-3烷基酯的純度為至少約50.00wt%、至少約60.00wto/。、至少約70.00wt°/。、至少約75.00wt%、至少約80.00wt%、或至少約85.00wt%。在另一個實施方案中，co-3酯或co-3烷基酯的純度為約25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、99.00wto/o或更高。在另一個實施方案中，cd-3酯或co-3烷基酯的純度為約25.00到約100.00wt%,約40.00到約100.00wt%,約50.00到約100.00wt%，約60.00到約100.00wt%,約70.00到約100.00wt%,約75.00到約100.00wt%,約75.00到約95.00wt%,約75.00到約90.00wt%,或約80.00到約85.00wt%。在另一個實施方案中，co-3酯或co-3烷基酯的純度為約100.00wt%,約99.00wt%，約96.00wt%,約92.00wt%,約90.00wt%，約85.00wt%,約80.00wt%，約75.00wt%,約70.00wt%,約65.00wt%,約60.00wt%,約55.00wt%,或約50.00wt%。在另一個實施方案中，-3油組成包括占總co-3油組成的至少約50.00wt%、至少約60.00wt。/。、至少約70.00wt。/。、至少約75.00wt%、至少約80.00wt。/?；蛑辽偌s84.00wt。/o的EPA和DHA。在另一個實施方案中，-3油組成包括占總-3油組成的約25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00或95.00wt。/。的EPA和DHA。在另一個實施方案中，co-3油組成包括占總①-3油組成的約25.00到約95.00wt%,約40.00到約95.00wt%,約50.00到約95.00wt。/q,約60.00到約95.00wt%,約70.00和約95.00wt%,約75.00到約95.00wt%,約75.00到約90.00wt%，約75.00到約85.00wt%,或約80.00到約85.00wt。/。的EPA和DHA。在另一個實施方案中，cd-3油組成包括占總-3油組成的約99.00wt%，約96.00wt0/。，約92.00wt%，約90.00wt%，約84.00wt%，約80.00wt%,約75.00wt%，約70.00wt%，約65.00wt%，約60.00wt%,約55.00wt%,或約50.00wt。/。的EPA和DHA。8在另一個實施方案中，co-3油的EPA:DHA比為約23:19,約75:11，約95:1，約9:2,約10:1，約5:1，約3:1，約2:1，約l:l,約1:2,約1:3，或約1:5。在另一個實施方案中，co-3油的EPA:DHA比為約95:1,約75:1，約50:1，約25:1，約20:1，約15:1，約10:1，約7.5:1，約5:1，約4:1，約3:1，約2:1，約1.5:1，約l:l，約1:1.5,約1:2,約1:3,或約1:5。在另一個實施方案中，-3油的EPA:DHA比為約95:1到約1:5,約50:1到約1:1,約25:1到約1:1,約10:1到約1:1,約5:1到約1:1,約3:1到約1:1,約2:1到約1:1,或約1.5:1到約1:1。在另一個實施方案中，0>3油的EPA:DHA比為至少約1:5,至少約l:l,至少約1.5:1,至少約2:1，至少約3:1，至少約5:1，或至少約10:1。已經(jīng)i正明約10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00vol。/。的醇含量增強非諾貝特的溶解(參見PCTWO2006/017692)。例如，這種醇是乙醇。另一種醇是甘油。每分子醇可具有一個、兩個或三個或多個-OH基。在另一個實施方案中，本發(fā)明的制劑包括一種或多種他汀、非諾貝特和co-3油。在另一個實施方案中，制劑是一種或多種他汀粒子在(D-3油、d-C4醇和非諾貝特的溶液中的懸浮液。例如，參見美國申請20060034815。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的cd-3油，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.0Owt。/o的C廣C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt。/o的一種或多種他汀,和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wt。/。的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含約65.00、66.00、67.00、6謹(jǐn)、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的cd陽3油，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.0Owt。/o的C廣C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.009或25.00wt。/。的一種或多種普伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wto/o的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78,00、79.00、80.00、81,00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的co-3油，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12,00、13.00、M.00或15.00wt。/o的d畫C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt。/o的一種或多種氟伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00\^%的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的co-3油，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wto/o的C廣C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt"K)的一種或多種阿托伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wto/o的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的co-3油,約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wt。/o的d-C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt。/。的辛伐他汀,和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.0Owt。/o的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%10的co-3酉旨或co-3烷基酉旨，纟々5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wto/o的d畫C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wto/o的一種或多種他汀，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15,00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wt。/o的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的co-3酯或-3烷基酯，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wto/o的C廣C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt。/。的一種或多種普伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wt%的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的①-3酯或co隱3烷基酯，約5.00、6.00、7.00、8.00、、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wt。/o的C-C4醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00wt。/o的一種或多種氟伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wt。/o的非i若貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的-3酯或co-3烷基酯，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00wto/o的d-C4醇,約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.0Owto/o的一種或多種阿托伐他汀的鹽，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wt%的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00wt%的①-3酯或co-3烷基酯，約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.0Owt。/o的d-d醇，約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.0Owt。/o的辛伐他汀，和約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00wto/o的非諾貝特的制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的制劑可用作藥物組合物或藥物。本發(fā)明的制劑在較高的溫度和/或相對濕度條件下可變得化學(xué)不穩(wěn)定。本發(fā)明制劑通常的生產(chǎn)和儲存溫度等于或低于約30。C以防止在給藥之前化學(xué)降解。包括他汀、非諾貝特和co-3油的組合的本發(fā)明的制劑可有效預(yù)防、降低和/或治療高膽固醇水平(例如在高膽固醇血癥中)、高甘油三酯水平(例如高甘油三酯血癥)、動脈粥樣硬化、心血管事件和包括冠狀動脈事件和腦血管事件的疾病，及冠狀動脈病和/或腦血管疾病。在另一個實施方案中，提供了預(yù)防、降低和/或治療高膽固醇水平(例如在高膽固醇血癥中)、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心血管事件和包括冠狀動脈事件和腦血管事件的疾病、及冠狀動脈病和/或腦血管疾病的方法。該方法包括對需要這種預(yù)防、降低和/或治療的哺乳動物給予有效量的本發(fā)明的制劑。在另一個實施方案中，哺乳動物是人。本發(fā)明的制劑可根據(jù)本領(lǐng)域已有的任何一種或多種方法制備。例如，在包括-3油、非諾貝特、他汀或其鹽、乙醇和任選的一種或多種表面活性劑的一個實施方案中，適當(dāng)量的所述制劑組分可在室溫下或略高的溫度下一起混合。當(dāng)一種或多種制劑組分含有從溶液中沉淀的固體(例如表面活性劑)時，這種組分可被加熱和混合，以在與其余的制劑組分合并之前誘導(dǎo)再溶解。-3油的治療可接受的劑量經(jīng)過幾個國家和國際組織的推薦或考察，所述組織包括但不限于theAmericanHeartAssociation(AHA)和theInternationalSocietyfortheStudyofFattyAcidsandLipids(ISSFAL)。表1包括經(jīng)過幾個組織考察/推薦的co-3油的日劑量。表1-cd-3油的日劑量co-3油劑量(克y天注解0.65ISSFAL審議(1999)1.0AHA推薦(2000,2004)1.8Omacor劑量3.0FDA對日消耗量的限制，一般人群3.6Omacor⑧劑量本發(fā)明的典型劑型包括約10毫克到約200毫克，或約25毫克到約200毫克，或40毫克到200毫克，或約50毫克到約200毫克的非諾貝特。例如，本發(fā)明包括的劑型包括30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、145、150、160、170、180、190或200毫克的非諾貝特。更具體地說，劑型包括50、100、145、150和160毫克的非諾貝特。本發(fā)明的典型劑型還包括約1毫克到約160毫克，優(yōu)選約5毫克到約160毫克的他汀。例如，優(yōu)選劑型包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150或160毫克。本文所述的劑量以4也汀游離石威的量表示，不包括平衡離子(例如鋅)或任何水或溶劑分子的重量。本發(fā)明的制劑可任選地在軟膠嚢中一皮給予。這種軟膠嚢可以是任何形狀，例如卵形或長條形(oblong)。這種膠嚢的體積可為約0.5mL到約1.5mL。例如，約0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45或1.50mL。在一個實施方案中，一個劑量在單個膠嚢中被給予。在另一個實施方案中，一個劑量在兩個膠嚢中被給予。在另一個實施方案中，一個劑量在三個或多個膠嚢中被給予。任選地，各個劑量可分別被包裝在水泡包裝中。在另一個實施方案中，軟明膠材料在與本發(fā)明的制劑接13觸時具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性。在另一個實施方案中，軟明膠材料防止制劑中的醇脫離膠嚢。在另一個實施方案中，軟明膠材料防止制劑中大量的醇脫離月交嚢。所有的上述百分比單位范圍被認(rèn)為包括和提供了在0.01%間隔內(nèi)的任何分?jǐn)?shù)百分比的書面說明和支持。本發(fā)明的這些及其他實施方案在以下實施例中進(jìn)一步闡述，這些實施例是說明性而非限制性的。實施例實施例1普伐他汀鋅鹽的制備使2當(dāng)量溶于去離子水中的普伐他汀鈉與在去離子水中具有1當(dāng)量氯化鋅的溶液反應(yīng)。在室溫下立即發(fā)生結(jié)晶普伐他汀鋅的沉淀。生成的鹽是2:1的普伐他汀:鋅鹽。在美國申請20060034815的實施例7中更完全地描述了普伐他汀鋅的制備和表征。實施例2在普伐他汀鋅鹽存在下非諾貝特的溶解性[0062K吏用兩種劑量的普伐他汀鋅10mg和80mg。10mg和80mg(只是活性物質(zhì)的重量)分別對應(yīng)于約13g和約106g重量的鋅鹽。表2包括非諾貝特和普伐他汀鋅在87:13的Incromega:乙醇媒介物和在70:10:10:10的Incromega:乙醇:CremophorEL:司盤20媒介物中在14和25。C的溶解度數(shù)據(jù)。(上述比值用wt。/。表示)。表2中的溶劑度測量值在3到5天的允許制劑平衡后獲得。通過HPLC獲得溶解度測量值，其中樣品稀釋劑是70:30的乙腈:去離子水。樣品一皮稀釋1000倍。(注解在本實施例中4吏用的Incromega油是Croda的IncromegaE7010SR。)表2-非諾貝特在含有普伐他汀鋅的CO-3油制劑中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1.一種制劑，其包含非諾貝特、他汀和ω-3油。2.權(quán)利要求l的制劑，其中所述他汀是普伐他汀鋅。3.權(quán)利要求l的制劑，其中所述他汀是普伐他汀鈣。4.權(quán)利要求l的制劑，其中所述他汀是普伐他汀鎂。5.權(quán)利要求l的制劑，其中所述co-3油是co-3乙酯。6.—種制劑，其包含約65.00wt。/o到約85.00wt。/。的co-3烷基酯，約5.00wt。/。到約15.00wt。/o的C廣C4醇，約10.00wt。/。到約25.00wt。/。的他汀，和約10.00wt。/o到約20.00wt。/o的非諾貝特。7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述d-C4醇是乙醇。8.權(quán)利要求6的制劑，其中所述他汀是普伐他汀鋅。9.權(quán)利要求6的制劑，其中所述-3烷基酯是o3乙酯。10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述co-3乙酯包含EPA和DHA。11.權(quán)利要求10的制劑，其中EPA:DHA比為約6.8:1。12.權(quán)利要求10的制劑，其中EPA:DHA比為約2:1。13.權(quán)利要求10的制劑，其中EPA:DHA比為約1.5:1。14.權(quán)利要求10的制劑，其中EPA:DHA比為約1:1。15.預(yù)防、降低或治療高膽固醇水平、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、冠狀動脈病或腦血管疾病的方法，包括對需要其的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求6的制劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述哺乳動物是人。全文摘要本發(fā)明提供了包括非諾貝特和他汀的新型ω-3油制劑。這些制劑在小體積時是有效的。本發(fā)明還公開了相關(guān)治療方法。文檔編號A61K31/315GK101500555SQ200680028049公開日2009年8月5日申請日期2006年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日發(fā)明者C·喬丹,H·古茲曼,J·雷梅納,O·阿爾馬森申請人:變換藥品公司