專利名稱：：納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑的制作方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2005年6月3日遞交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/687,114的35U.S.C.§119(e)下的權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體涉及用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥的化合物和組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物。納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的有效平均粒度小于約2000nm。
背景技術(shù)：
：A.有關(guān)對(duì)乙酰氨基酚的背景對(duì)乙酰氨基酚，化學(xué)上稱為4′-羥基乙酰苯胺，經(jīng)驗(yàn)式為C8H9NO2，分子量為151.16。對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示對(duì)乙酰氨基酚微苦、白色、無味、結(jié)晶粉末，是非阿片、非水楊酸酯(鹽)的鎮(zhèn)痛解熱藥。它可從多種渠道在商業(yè)上獲得，例如McNeilConsumer的商品名為TYLENOL的片劑，并可以幾種濃度獲得，例如325mg、500mg和650mg。代表性的無活性成分包括纖維素、玉米淀粉、硬脂酸鎂、淀粉羥乙酸鈉。對(duì)乙酰氨基酚通過提高痛閾值止痛，通過作用于下丘腦熱調(diào)控中樞退熱。它可用于由于頭痛、肌肉疼、背痛、關(guān)節(jié)炎、感冒、牙痛、經(jīng)期痙攣引起的輕微的疼痛的暫時(shí)緩解，并減少發(fā)熱。對(duì)乙酰氨基酚化合物已在下列專利中公開，例如Vogel的美國專利號(hào)4,439,453“可直接壓片的對(duì)乙酰氨基酚顆粒(DirectlyCompressibleAcetaminophenGranulation)”，Salpekar等的美國專利號(hào)4,661,521“對(duì)乙酰氨基酚組合物直接壓片(DirectTabletingAcetaminophenCompositions)”，Reuter等的美國專利號(hào)4,771,077“噴霧干燥對(duì)乙酰氨基酚(SprayDriedAcetaminophen)”，Radebaugh等的美國專利號(hào)4,820,522；4,968,509；和5,004,613“口服持續(xù)釋放對(duì)乙酰氨基酚制劑和方法(OralSustainedReleaseAcetaminophenFormulationandProcess)”，Tencza等的美國專利號(hào)4,943,565“含有低取代的羥丙基纖維素的止痛片或阿司匹林和咖啡因(AnalgesicTabletorAspirinandCaffeineContainingLow-SubstitutedHydroxypropylCellulose)”，Raffa等的美國專利號(hào)5,336,691“包含曲馬朵原料和對(duì)乙酰氨基酚的組合物及其用途(CompositionComprisingaTramadolMaterialandAcetaminophenandItsUse)”，Armellino等的美國專利號(hào)5,972,916“減輕疼痛和偏頭痛癥狀的含有對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的非處方組合的組合物(CompositionsContainingtheNonprescriptionCombinationofAcetaminophen，AspirinandCaffeinetoAlleviatethePainandSymptomsofMigraine)”，Clemente等的美國專利號(hào)6,126,967“延遲釋放的對(duì)乙酰氨基酚顆粒(ExtendedReleaseAcetaminophenParticles)”，Anaebonam等的美國專利號(hào)6,254,891“延遲釋放的對(duì)乙酰氨基酚顆粒(ExtendedReleaseAcetaminophenParticles)”，及Hunter等的美國專利號(hào)6,391,337“可直接壓片的高含量對(duì)乙酰氨基酚制劑(DirectlyCompressibleHighLoadAcetaminophenFormulations)”。所有這些專利均通過引用結(jié)合到本文中。對(duì)乙酰氨基酚在治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥上具有較高的治療價(jià)值。然而，因?yàn)閷?duì)乙酰氨基酚幾乎不溶于水，常規(guī)對(duì)乙酰氨基酚片的溶出度在禁食狀態(tài)下比在進(jìn)食狀態(tài)下減少。緩慢的溶出速率導(dǎo)致緩慢的吸收速度。由于該緩慢的吸收速度，對(duì)乙酰氨基酚的最大血漿濃度直到給藥后約0.4-1小時(shí)才出現(xiàn)。溶出速率的改善將提高對(duì)乙酰氨基酚的吸收速度，使達(dá)到最大血漿濃度要快得多，因此治療效力將開始得更快。另外，食物延遲了達(dá)到對(duì)乙酰氨基酚的最大血清濃度的時(shí)間。因此，對(duì)乙酰氨基酚的生物利用度在禁食狀態(tài)下比在進(jìn)食狀態(tài)下有限，這限制了所有需要對(duì)乙酰氨基酚的治療的治療結(jié)果。在本領(lǐng)域中，對(duì)克服這個(gè)和其他與使用對(duì)乙酰氨基酚治療疼痛，及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥相關(guān)的問題的對(duì)乙酰氨基酚制劑存在需求。本發(fā)明滿足了這一需求。B.有關(guān)納米微?；钚詣┙M合物的背景納米微?；钚詣┙M合物在美國專利號(hào)5,145,684(“′684專利”)中首先描述，是包含溶解性差的治療或診斷性藥物的顆粒，該治療或診斷性藥物吸附在非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑的表面上或與其表面締合?！?84專利未描述對(duì)乙酰氨基酚的納米微粒組合物。制備納米微?；钚詣┙M合物的方法在下列專利中已有描述，例如美國專利號(hào)5,518,187和5,862,999，兩者的標(biāo)題均為“研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利號(hào)5,718,388，“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；及美國專利號(hào)5,510,118“制備含納米微粒治療用組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”。納米微粒組合物也在下列專利中有描述，例如美國專利號(hào)5,298,262“離子云點(diǎn)改性劑在防止滅菌期間顆粒聚集中的用途(UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization)”；5,302,401“減少冷凍干燥期間粒度生長的方法(MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization)”；5,318,767“用于醫(yī)學(xué)成像的X-射線對(duì)比組合物(X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging)”；5,326,552“采用高分子量非離子表面活性劑的納米微粒X-射線血液池對(duì)比劑的新制劑(NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)”；5,328,404“采用碘化芳族丙二酸酯的X-射線成像方法(MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates)”；5,336,507“帶電荷磷脂在減少納米微粒聚集中的用途(UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation)”；5,340,564“防止顆粒聚集和增加穩(wěn)定性的包含Olin10-G的制劑(FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability)”；5,346,702“非離子云點(diǎn)改性劑在使滅菌期間納米微粒聚集最小化中的用途(UseofNon-IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization)”；5,349,957“非常小的磁性葡聚糖顆粒的制備和磁性性質(zhì)(PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles)”；5,352,459“純化表面改性劑在防止滅菌期間顆粒聚集中的用途(UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization)”；5,399,363和5,494,683，兩者的標(biāo)題均為“表面改性的抗癌納米微粒(SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles)”；5,401,492“用作磁共振增強(qiáng)劑的水不溶性非磁性錳顆粒(WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents)”；5,429,824“泰洛沙泊作為納米微粒穩(wěn)定劑的用途(UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer)”；5,447,710“采用高分子量非離子表面活性劑制備納米微粒X-射線血液池對(duì)比劑的方法(MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)”；5,451,393“用于醫(yī)學(xué)成像的X-射線對(duì)比組合物(X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging)”；5,466,440“與藥學(xué)上可接受的粘土組合的口服胃腸道診斷X-射線對(duì)比劑制劑(FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)”；5,470,583“制備含有減少聚集的帶電荷磷脂納米微粒組合物的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)”；5,472,683“作為用于血液池和淋巴系統(tǒng)成像的X-射線對(duì)比劑的納米微粒診斷用混合氨基甲酸酐(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)”；5,500,204“作為用于血液池和淋巴系統(tǒng)成像的X-射線對(duì)比劑的納米微粒診斷用二聚物(NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)”；5,518,738“納米微粒NSAID制劑(NanoparticulateNSAIDFormulations)”；5,521,218“用作X-射線對(duì)比劑的納米微粒Iododipamide衍生物(NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents)”；5,525,328“用于血液池和淋巴系統(tǒng)成像的納米微粒診斷用Diatrizoxy酯X-射線對(duì)比劑(NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)”；5,543,133“制備含有納米微粒的X-射線對(duì)比組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)”；5,552,160“表面改性的NSAID納米微粒(SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles)”；5,560,931“用作可消化油或脂肪酸中的納米微粒分散體的化合物制劑(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)”；5,565,188“用作納米微粒表面改性劑的聚亞烷基嵌段共聚物(PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles)”；5,569,448“用作納米微粒組合物穩(wěn)定劑涂層的硫酸酯化非離子嵌段共聚物表面活性劑(SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions)”；5,571,536“用作可消化油或脂肪酸中的納米微粒分散體的化合物制劑(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)”；5,573,749“作為用于血液池和淋巴系統(tǒng)成像的X-射線對(duì)比劑的納米微粒診斷用混合酸酐(NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)”；5,573,750“診斷成像X-射線對(duì)比劑(DiagnosticImagingX-RayContrastAgents)”；5,573,783“具有保護(hù)性外層的可再分散納米微粒薄膜基質(zhì)(RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats)”；5,580,579“采用通過高分子量線性聚(環(huán)氧乙烷)聚合物穩(wěn)定的納米微粒的GI道內(nèi)部位特異性粘合(Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight，LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers)”；5,585,108“與藥學(xué)上可接受的粘土組合的口服胃腸道治療藥物的制劑(FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)”；5,587,143“用作納米微粒組合物穩(wěn)定劑涂層的環(huán)氧丁烷-環(huán)氧乙烷嵌段共聚物表面活性劑(ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions)”；5,591,456“與作為分散體穩(wěn)定劑的羥丙基纖維素一起研磨的萘普生(MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer)”；5,593,657“通過非離子和陰離子穩(wěn)定劑穩(wěn)定的新的鋇鹽制劑(NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers)”；5,622,938“納米晶體的基于糖的表面活性劑(SugarBasedSurfactantforNanocrystals)”；5,628,981“口服胃腸診斷X-射線對(duì)比劑和口服胃腸治療劑的改良制劑(ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents)”；5,643,552“作為用于血液池和淋巴系統(tǒng)成像的X-射線對(duì)比劑的納米微粒診斷用混合碳酸酐(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)”；5,718,388“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；5,718,919“含有R(-)布洛芬對(duì)映體的納米微粒(NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen)”；5,747,001“含有倍氯米松納米微粒分散體的氣霧劑(AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions)”；5,834,025“靜脈內(nèi)給藥的納米微粒制劑誘發(fā)的生理副反應(yīng)的減少(ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions)”；6,045,829“采用纖維素類表面穩(wěn)定劑的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑(NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)”；6,068,858“采用纖維素類表面穩(wěn)定劑制備人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑的方法(MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)”；6,153,225“納米微粒萘普生的可注射制劑(InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen)”；6,165,506“納米微粒萘普生的新固體劑型(NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen)”；6,221,400“采用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑治療哺乳動(dòng)物的方法(MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitors)”；6,264,922“含有納米微粒分散體的霧化氣霧劑(NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions)”；6,267,989“防止納米微粒組合物中晶體生長和顆粒聚集的方法(MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions)”；6,270,806“PEG-衍生化類脂作為用于納米微粒組合物的表面穩(wěn)定劑的用途(UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions)”；6,316,029“速崩固體口服劑型(RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm)”；6,375,986“包含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的固體劑量納米微粒組合物(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)”；6,428,814“具有陽離子表面穩(wěn)定劑的生物粘合納米微粒組合物(BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers)”；6,431,478“小規(guī)模研磨(SmallScaleMill)”；6,432,381“靶向上和/或下胃腸道的藥物釋放方法(MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract)”；6,592,903“包含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同組合的納米微粒分散體(NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)”；6,582,285“用于衛(wèi)生濕法研磨的裝置(Apparatusforsanitarywetmilling)”；6,656,504“包含無定形環(huán)孢菌素的納米微粒組合物(NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine)”；6,742,734“用于研磨材料的系統(tǒng)和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)”；6,745,962“小規(guī)模研磨及其方法(SmallScaleMillandMethodThereof)”；6,811,767“納米微粒藥物的液滴氣霧劑(Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs)”；6,908,626“具有即釋和控制釋放特性組合的組合物(Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics)”；6,969,529“包含作為表面穩(wěn)定劑的乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers)”；和6,976,647“用于研磨材料的系統(tǒng)和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)”，所有這些專利均通過引用結(jié)合到本文中。另外，美國專利公布號(hào)20020012675A1，“控釋納米微粒組合物(ControlledReleaseNanoparticulateCompositions)”；美國專利公布號(hào)20050276974“納米微粒貝特類(Fibrate)制劑(NanoparticulateFibrateFormulations)”；美國專利公布號(hào)20050238725“具有作為表面穩(wěn)定劑的肽的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionshavingapeptideasasurfacestabilizer)”；美國專利公布號(hào)20050233001“納米微粒甲地孕酮制劑(Nanoparticulatemegestrolformulations)”；美國專利公布號(hào)20050147664“包含抗體的組合物及其用于靶向納米微粒活性劑釋放的方法(Compositionscomprisingantibodiesandmethodsofusingthesamefortargetingnanoparticulateactiveagentdelivery)”；美國專利公布號(hào)20050063913“新的美他沙酮組合物(Novelmetaxalonecompositions)”；美國專利公布號(hào)20050042177“西地那非游離堿的新組合物(Novelcompositionsofsildenafilfreebase)”；美國專利公布號(hào)20050031691“凝膠穩(wěn)定化納米微粒活性劑組合物(Gelstabilizednanoparticulateactiveagentcompositions)”；美國專利公布號(hào)20050019412“新的格列吡嗪組合物(Novelglipizidecompositions)”；美國專利公布號(hào)20050004049“新的灰黃霉素組合物(Novelgriseofulvincompositions)”；美國專利公布號(hào)20040258758“納米微粒托吡酯制劑(Nanoparticulatetopiramateformulations)”；美國專利公布號(hào)20040258757“穩(wěn)定的納米微?；钚詣┑囊后w劑量組合物(Liquiddosagecompositionsofstablenanoparticulateactiveagents)”；美國專利公布號(hào)20040229038“納米微粒美洛昔康制劑(Nanoparticulatemeloxicamformulations)”；美國專利公布號(hào)20040208833“新的氟替卡松制劑(Novelfluticasoneformulations)”；美國專利公布號(hào)20040195413“用于研磨材料的組合物和方法(Compositionsandmethodformillingmaterials)”；美國專利公布號(hào)20040156895“包含普魯蘭的固體劑型(Soliddosageformscomprisingpullulan)”；美國專利公布號(hào)美國專利公布號(hào)美國專利公布號(hào)20040156872“新的尼美舒利組合物(Novelnimesulidecompositions”；美國專利公布號(hào)20040141925“新的曲安西龍組合物(Noveltriamcinolonecompositions)”；美國專利公布號(hào)20040115134“新的硝苯地平組合物(Novelnifedipinecompositions)”；美國專利公布號(hào)20040105889“低粘度液體劑型(Lowviscosityliquiddosageforms)”；美國專利公布號(hào)20040105778“固體納米微粒活性劑的γ照射(Gammairradiationofsolidnanoparticulateactiveagents)”；美國專利公布號(hào)20040101566“新的過氧化苯甲酰組合物(Novelbenzoylperoxidecompositions)”；美國專利公布號(hào)20040057905“納米微粒倍氯米松二丙酸酯組合物(Nanoparticulatebeclomethasonedipropionatecompositions)”；美國專利公布號(hào)20040033267“血管生成抑制劑的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionsofangiogenesisinhibitors)”；美國專利公布號(hào)20040033202“納米微粒甾醇制劑和新的甾醇組合(Nanoparticulatesterolformulationsandnovelsterolcombinations)”；美國專利公布號(hào)20040018242“納米微粒制霉菌素制劑(Nanoparticulatenystatinformulations)”；美國專利公布號(hào)20040015134“藥物釋放系統(tǒng)和方法(Drugdeliverysystemsandmethods)”；美國專利公布號(hào)20030232796“納米微粒聚二十級(jí)烷醇制劑和新的聚二十級(jí)烷醇組合(Nanoparticulatepolycosanolformulations&novelpolycosanolcombinations)”；美國專利公布號(hào)20030215502“具有減少脆性的速溶劑型(Fastdissolvingdosageformshavingreducedfriability)”；美國專利公布號(hào)20030185869“具有作為表面穩(wěn)定劑的溶菌酶的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionshavinglysozymeasasurfacestabilizer)”；美國專利公布號(hào)20030181411“促細(xì)胞分裂劑激活的蛋白質(zhì)(MAP)激酶抑制劑的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionsofmitogen-activatedprotein(MAP)kinaseinhibitors)”；美國專利公布號(hào)20030137067“具有即釋和控釋特性組合的組合物(Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics)”；美國專利公布號(hào)20030108616“包含作為表面穩(wěn)定劑的乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的納米微粒組合物(Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers)”；美國專利公布號(hào)20030095928“納米微粒胰島素(Nanoparticulateinsulin)”；美國專利公布號(hào)20030087308“采用小規(guī)模研磨或微量流控技術(shù)的高通量篩選方法(Methodforhighthroughputscreeningusingasmallscalemillormicrofluidics)”；美國專利公布號(hào)20030023203“藥物釋放系統(tǒng)和方法(Drugdeliverysystems&methods)”；美國專利公布號(hào)20020179758“用于研磨材料的系統(tǒng)和方法(Systemandmethodformillingmaterials)”；及美國專利公布號(hào)20010053664“用于衛(wèi)生濕法研磨的裝置(Apparatusforsanitarywetmilling)”，描述了納米微?；钚詣┙M合物，并通過引用具體結(jié)合到本文中。特別是，美國專利號(hào)5,518,738“納米微粒NSAID組合物(NanoparticulateNSAIDCompositions)”和美國專利號(hào)5,552,160“表面改性的NSAID納米微粒(SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles)”，描述了納米微粒NSAID組合物?！?38專利描述了包含與聚乙烯吡咯烷酮、吸濕性糖和十二烷基硫酸鈉組合的結(jié)晶NSAID的組合物?！?60專利描述了結(jié)晶NSAID，具有以足夠維持有效平均粒度小于約400nm的量吸附在其表面上的表面改性劑。這些專利中未具體公開納米微粒對(duì)乙酰氨基酚。無定形小顆粒組合物在下列專利中有描述，例如美國專利號(hào)4,783,484“微粒組合物及其作為抗微生物劑的用途(ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent)”；4,826,689“由水不溶性有機(jī)化合物制備均勻大小顆粒的方法(MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds)”；4,997,454“由不溶性化合物制備均勻大小顆粒的方法(MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds)”；5,741,522“用于包埋其中氣泡的均勻大小的超小、非聚集多孔顆粒及方法(Ultrasmall，Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods)”；和5,776,496“提高超聲反向散射的超小多孔顆粒(UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter)”。同樣，所有上述專利均通過引用結(jié)合到本文中。在本領(lǐng)域中對(duì)對(duì)乙酰氨基酚劑型改進(jìn)存在需求。本發(fā)明滿足了這一需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含對(duì)乙酰氨基酚，或其鹽或衍生物的納米微粒組合物。這些組合物包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑。該表面穩(wěn)定劑可吸附在對(duì)乙酰氨基酚顆粒的表面或與其表面締合。納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒的有效平均粒度小于約2,000nm。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是固體劑型，雖然可使用任何藥學(xué)上可接受的劑型。本發(fā)明的另一方面涉及藥用組合物，該組合物包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑，及藥學(xué)上可接受的載體以及任何期望的賦形劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物，其中納米微粒對(duì)乙酰氨基酚的藥代動(dòng)力學(xué)曲線不受攝取該組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的顯著影響。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物，其中該組合物向禁食狀態(tài)的患者的給藥與該組合物向進(jìn)食狀態(tài)的患者的給藥是生物等效的。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物，該組合物包含一種或多種用于治療疼痛，和/或減少發(fā)熱及相關(guān)病癥的另外的化合物。本發(fā)明還公開了制備本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的方法。該方法包括將對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物，與至少一種表面穩(wěn)定劑在足夠提供有效平均粒度小于約2000nm的穩(wěn)定化納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的時(shí)間和條件下接觸。本發(fā)明也涉及包括但不限于治療疼痛，和/或減少發(fā)熱及相關(guān)病癥的治療方法，該方法采用本文中公開的新的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物。此類方法包括給予患者治療有效量的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物。采用本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物治療的其他方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。前面本發(fā)明的概述和以下附圖的簡要描述及本發(fā)明的詳細(xì)描述均是示范性的和說明性的，并且用于為要求保護(hù)的本發(fā)明提供進(jìn)一步的細(xì)節(jié)。根據(jù)本發(fā)明的以下詳述，其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新的特征對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。附圖簡述圖1顯示使用10％(w/w)對(duì)乙酰氨基酚、2.5％(w/w)羥丙基纖維素SL(HPC-SL)和0.1％(w/w)多庫脂鈉的納米微粒制劑浸漬油的100×相物鏡；及圖2顯示使用10％(w/w)對(duì)乙酰氨基酚、2.5％(w/w)PlasdoneK29/32和0.1％(w/w)十二烷基硫酸鈉的納米微粒制劑浸漬油的100×相物鏡。發(fā)明詳述I.納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物本發(fā)明涉及包含對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的納米微粒組合物。這些組合物包含對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物，并且優(yōu)選至少一種吸附在該藥物表面上或與其表面締合的表面穩(wěn)定劑。對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物顆粒的有效平均粒度小于約2000nm。如′684專利所教授和如下列實(shí)施例中所示范的那樣，不是表面穩(wěn)定劑和活性劑的每一種組合都將產(chǎn)生穩(wěn)定的納米微粒組合物。意外發(fā)現(xiàn)的是，可以制備穩(wěn)定的、納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的制劑。與先有的非納米微?；蛭⒕?duì)乙酰氨基酚組合物相比，本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑的優(yōu)勢包括但不限于(1)更小的片劑大小或其他固體劑型大小；(2)獲得相同藥理學(xué)效果所需藥物的更小劑量；(3)生物利用度的增加；(4)對(duì)乙酰氨基酚組合物在進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)給藥時(shí)基本上類似的藥代動(dòng)力學(xué)曲線；(5)進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)給藥時(shí)對(duì)乙酰氨基酚組合物的生物等效性；(6)pK曲線的改善；(7)溶出速率的增加；及(8)對(duì)乙酰氨基酚組合物可與其他用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥的活性劑聯(lián)合使用。本發(fā)明也包括納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物，以及一種或多種統(tǒng)稱為載體的非毒性生理學(xué)上可接受的載體、助劑或溶媒的組合物。這些組合物可以配制成用于非腸道注射(例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射)；以固體、液體口服給藥；或氣霧劑形式、陰道、鼻、直腸、眼、局部(散劑、乳膏劑或滴劑)、口頰、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部給藥等。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是固體劑型，雖然可采用任何藥學(xué)上可接受的劑型。示范性的固體劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、袋劑、錠劑、散劑、丸劑或顆粒劑，并且固體劑型可以是例如速融劑型、控釋劑型、凍干劑型、緩釋劑型、延遲釋放劑型、脈沖釋放劑型、混合即釋和控釋劑型或其組合。優(yōu)選固體劑量片劑。本發(fā)明在本文中用下面的和整個(gè)申請(qǐng)?zhí)岢龅囊恍┒x進(jìn)行描述。如本文中使用，術(shù)語“有效平均粒度”表示當(dāng)通過例如沉降場流分級(jí)法、光子光聯(lián)能譜法、光散射法、盤式離心法及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)測量時(shí)，基于重量或基于其他合適的測量技術(shù)(例如基于體積、數(shù)目等)計(jì)，至少約50％的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒的大小小于約2000nm。如本文中使用，“約”可被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并將根據(jù)其中使用它的上下文，在某種程度上變化。如果在使用它的上下文中給出本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不清楚的術(shù)語的使用，“約”將表示達(dá)該特定術(shù)語的加或減10％。當(dāng)本文中用于有關(guān)穩(wěn)定的對(duì)乙酰氨基酚顆粒時(shí)，“穩(wěn)定的”表示由于顆粒間的引力或者粒度的增加，顆粒不可估計(jì)地絮凝或聚結(jié)?！胺€(wěn)定的”表示但不限于一種或多種下列參數(shù)(1)由于顆粒間的相互吸引力或者粒度隨時(shí)間的顯著增加，顆粒不可估計(jì)地絮凝或聚結(jié)；(2)顆粒的物理結(jié)構(gòu)不隨時(shí)間改變，例如從無定形相轉(zhuǎn)化為結(jié)晶相；(3)顆粒化學(xué)穩(wěn)定；和/或(4)在本發(fā)明的納米微粒制劑中，在對(duì)乙酰氨基酚顆粒的熔點(diǎn)或其上，對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物未經(jīng)歷加熱步驟。術(shù)語“常規(guī)”或“非納米微?；钚詣睂⒈硎颈蝗芙饣蛘哂行骄６却笥诩s2000nm的活性劑。本文中所定義的納米微?；钚詣┑挠行骄６刃∮诩s2000nm。如本文中使用，短語“水溶性差的藥物”指水中的溶解度小于約30mg/ml，小于約20mg/ml，小于約10mg/ml，或小于約1mg/ml的那些藥物。如本文中使用，短語“治療有效量”應(yīng)表示在相當(dāng)數(shù)量的有此治療需要的患者中給予藥物提供特定藥理學(xué)反應(yīng)的藥物劑量。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，在特定的情況下給予特定患者的藥物的治療有效量對(duì)治療本文中描述的病癥/疾病將不總是有效的，即使該劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是治療有效量。A.本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的優(yōu)選特征1.生物利用度增加本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的制劑提出比先有的常規(guī)對(duì)乙酰氨基酚制劑顯示出生物利用度的增加，及需要更小的劑量。2.藥代動(dòng)力學(xué)曲線改善本發(fā)明也提供當(dāng)向哺乳動(dòng)物患者給藥時(shí)，具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)曲線的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物。包含對(duì)乙酰氨基酚的組合物的理想的藥代動(dòng)力學(xué)曲線包括但不限于(1)對(duì)乙酰氨基酚的Cmax，當(dāng)測試給藥后的哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，該Cmax優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的Cmax；和/或(2)對(duì)乙酰氨基酚的AUC，當(dāng)測試給藥后的哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，該AUC優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的AUC；和/或(3)對(duì)乙酰氨基酚的Tmax，當(dāng)測試給藥后的哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，該Tmax優(yōu)選小于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的Tmax。如本文中使用，理想的藥代動(dòng)力學(xué)曲線是對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的初始劑量后測定的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚的組合物在與以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，顯示出比由非納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑顯示的Tmax不大于約90％、不大于約80％、不大于約70％、不大于約60％、不大于約50％、不大于約30％、不大于約25％、不大于約20％、不大于約15％、不大于約10％或不大于約5％的Tmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚的組合物在與以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，顯示出比由非納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑顯示的Cmax大至少約50％、至少約100％、至少約200％、至少約300％、至少約400％、至少約500％、至少約600％、至少約700％、至少約800％、至少約900％、至少約1000％、至少約1100％、至少約1200％、至少約1300％、至少約1400％、至少約1500％、至少約1600％、至少約1700％、至少約1800％或至少約1900％的Cmax。在再一個(gè)實(shí)施方案中，包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚的組合物在與以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，顯示出比由非納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑顯示的AUC大至少約25％、至少約50％、至少約75％、至少約100％、至少約125％、至少約150％、至少約175％、至少約200％、至少約225％、至少約250％、至少約275％、至少約300％、至少約350％、至少約400％、至少約450％、至少約500％、至少約550％、至少約600％、至少約750％、至少約700％、至少約750％、至少約800％、至少約850％、至少約900％、至少約950％、至少約1000％、至少約1050％、至少約1100％、至少約1150％或至少約1200％的AUC。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)測試哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚的Tmax小于約6-約8小時(shí)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚給藥后的Tmax小于約6小時(shí)、小于約5小時(shí)、小于約4小時(shí)、小于約3小時(shí)、小于約2小時(shí)、小于約1小時(shí)或小于約30分鐘。如本文中使用，理想的藥代動(dòng)力學(xué)曲線是在對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的初始劑量后測定的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。這些組合物可以任何本文中描述的及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制。3.本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚組合物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線不受攝取這些組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響本發(fā)明包括其中對(duì)乙酰氨基酚的藥代動(dòng)力學(xué)曲線基本上不受攝取該組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響的對(duì)乙酰氨基酚組合物。這表示當(dāng)納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物在進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)給藥時(shí)，在吸收的藥物量或藥物吸收的速度上基本上無差別。對(duì)常規(guī)對(duì)乙酰氨基酚制劑即TYLENOL而言，當(dāng)與食物一起給藥時(shí)對(duì)乙酰氨基酚的吸收增加。觀察到的與常規(guī)對(duì)乙酰氨基酚制劑的該吸收差別是不期望的。本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚制劑克服了該問題，因?yàn)楫?dāng)與禁食條件相比在進(jìn)食狀態(tài)下給藥時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚制劑減少或者優(yōu)選基本上排除顯著不同的吸收水平?；旧吓懦澄镉绊懙膭┬偷囊嫣幇ńo患者增加了方便，因此增加了患者的依從性，因?yàn)榛颊卟恍枰ＷC他們要與食物或不與食物一起服藥。這一點(diǎn)是重要的，因?yàn)橛捎诨颊叩囊缽男圆?，可能?huì)觀察到正在處方藥物的醫(yī)學(xué)狀況增加，即對(duì)對(duì)乙酰氨基酚依從性差的患者的痛或發(fā)熱增加。4.進(jìn)食與禁食狀態(tài)給藥時(shí)本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚組合物的生物等效性本發(fā)明也提供納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物，其中該組合物在禁食狀態(tài)向患者給藥與該組合物在進(jìn)食狀態(tài)向患者給藥是生物等效的。本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物在進(jìn)食與禁食狀態(tài)給藥時(shí)的吸收(AUC)或Cmax上的差別，優(yōu)選小于約60％、小于約55％、小于約50％、小于約45％、小于約40％、小于約35％、小于約30％、小于約25％、小于約20％、小于約15％、小于約10％、小于約5％或小于約3％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚的組合物，其中該組合物在禁食狀態(tài)向患者給藥與該組合物在進(jìn)食狀態(tài)向患者給藥是生物等效的，特別是在由美國食品和藥品管理局及相應(yīng)的歐洲管理機(jī)構(gòu)(EMEA)給定的Cmax和AUC指導(dǎo)原則所定義的生物等效性上。按照美國FDA的指導(dǎo)原則，如果AUC和Cmax的90％置信區(qū)間(CI)在0.80-1.25之間(Tmax測定與調(diào)節(jié)目的的生物等效性不相關(guān))，那么兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。為了顯示兩種化合物或按照歐洲EMEA指導(dǎo)原則的給藥條件之間的生物等效性，AUC的90％CI必須在0.80-1.25之間，而Cmax的90％CI必須在0.70-1.43之間。5.本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚組合物的溶出度曲線本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物提出具有相當(dāng)意外的溶出度曲線。最好是所給予的活性劑能迅速溶出，因?yàn)楦斓娜艹鐾ǔ?dǎo)致更快地起作用和更大的生物利用度。為了改善對(duì)乙酰氨基酚的溶出度曲線和生物利用度，增加藥物的溶出度使得它能達(dá)到接近100％的水平將是有用的。本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚組合物優(yōu)選具有在約5分鐘之內(nèi)至少約20％的組合物溶解的溶出度曲線。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約30％或約40％的對(duì)乙酰氨基酚組合物在約5分鐘之內(nèi)溶解。在本發(fā)明的還其他實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約40％、至少約50％、至少約60％、至少約70％或至少約80％的對(duì)乙酰氨基酚組合物在約10分鐘之內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約70％、至少約80％、至少約90％或至少約100％的對(duì)乙酰氨基酚組合物在20分鐘之內(nèi)溶解。溶出度優(yōu)選在有差別的介質(zhì)中測定。該溶出介質(zhì)對(duì)在胃液中具有非常不同的溶出度曲線的兩種產(chǎn)品而言將產(chǎn)生兩種非常不同的溶出度曲線；即該溶出介質(zhì)對(duì)組合物的體內(nèi)溶出度是可預(yù)測的。示范性的溶出介質(zhì)是含0.025M表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水性介質(zhì)。所溶解量的測定通過分光光度法進(jìn)行。轉(zhuǎn)動(dòng)刮板(rotatingblade)法(歐洲藥典)可用于測定溶出度。6.本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚組合物的再分散性本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物的另外的特征是這些組合物可以再分散，使得再分散的對(duì)乙酰氨基酚顆粒的有效平均粒度小于約2微米。這一點(diǎn)是重要的，因?yàn)槿绻o藥后本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚組合物不再分散成基本上納米微粒大小，那么該劑型可能失去將對(duì)乙酰氨基酚配制成納米微粒尺寸所提供的益處。這是因?yàn)榧{米微粒活性劑組合物受益于活性劑的小的粒度；如果活性劑給藥后不分散成小的粒度，那么將形成“簇”或聚結(jié)的活性劑顆粒，原因是存在納米微粒系統(tǒng)的非常高的表面自由能和實(shí)現(xiàn)自由能全面減少的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力。隨著此類聚結(jié)顆粒的形成，劑型的生物利用度可能遠(yuǎn)低于用納米微?；钚詣┑囊后w分散體形式觀察到的生物利用度。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的再分散顆粒由光散射法、顯微鏡法或其他適當(dāng)方法測定的有效平均粒度小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。。此外，本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物在給予哺乳動(dòng)物，例如人或動(dòng)物后顯示出納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒的戲劇性的再分散，如在生物相關(guān)水性介質(zhì)中的溶解/再分散證明，再分散的對(duì)乙酰氨基酚顆粒的有效平均粒度小于約2微米。該生物相關(guān)水性介質(zhì)可以是顯示形成該介質(zhì)生物相關(guān)性基礎(chǔ)的所期望離子強(qiáng)度和pH的任何水性介質(zhì)。所期望的pH和離子強(qiáng)度是代表人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的生理?xiàng)l件的那些pH和離子強(qiáng)度。該生物相關(guān)水性介質(zhì)可以是例如顯示所期望pH和離子強(qiáng)度的任何鹽、酸或堿或其組合的水性電解質(zhì)溶液或水性溶液。生物相關(guān)pH在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如在胃中，pH的范圍從稍微小于2(但是通常大于1)至4或5。在小腸中，pH的范圍可以為4-6，而在結(jié)腸中它的范圍可以為6-8。生物相關(guān)離子強(qiáng)度在本領(lǐng)域也是眾所周知的。禁食狀態(tài)胃液的離子強(qiáng)度約為0.1M，而禁食狀態(tài)的腸液的離子強(qiáng)度約為0.14。參見例如Lindahl等，“男性和女性中胃液和近空?qǐng)鲆旱男再|(zhì)(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)”，Pharm.Res.，14(4)497-502(1997)。相信，測試溶液的pH和離子強(qiáng)度比具體的化學(xué)品含量更重要。因此，可通過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、鹽、單個(gè)或多個(gè)共軛酸堿對(duì)(即弱酸及其相應(yīng)的鹽)、單質(zhì)子和多質(zhì)子電解質(zhì)等的許多組合，得到合適的pH和離子強(qiáng)度值。代表性的電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.001至約0.1M濃度的HCl溶液、約0.001至約0.1M濃度的NaCl溶液及其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.1M或更低的HCl、約0.01M或更低的HCl、約0.001M或更低的HCl、約0.1M或更低的NaCl、約0.01M或更低的NaCl、約0.001M或更低的NaCl及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，因?yàn)榻四c胃道pH和離子強(qiáng)度條件的緣故，0.01MHCl和/或0.1MNaCl是最有代表性的人禁食生理?xiàng)l件。0.001MHCl、0.01MHCl和0.1MHCl的電解質(zhì)濃度分別對(duì)應(yīng)于pH3、pH2和pH1。因此，0.01MHCl溶液模擬胃中發(fā)現(xiàn)的典型酸性條件。0.1MNaCl溶液提供全身體液，包括腸胃液中發(fā)現(xiàn)的離子強(qiáng)度條件的合理近似值，盡管可使用大于0.1M的濃度模擬人GI道內(nèi)進(jìn)食條件。具有期望的pH和離子強(qiáng)度的示例性鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣鹽；乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣鹽；碳酸/碳酸氫鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣鹽；和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣鹽。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，通過光散射法、顯微鏡法或其它合適的方法測量，本發(fā)明對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的再分散顆粒(再分散于水性、生物相關(guān)性介質(zhì)或任何其它合適的介質(zhì))的有效平均粒度小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400mn、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知適合測量有效平均粒度的此類方法?？捎帽绢I(lǐng)域中已知的任何合適的方法測試再分散性。參見例如關(guān)于″SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate″(含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉協(xié)同組合的固體劑量納米微粒組合物)的美國專利號(hào)6,375,986實(shí)施例部分。7.用于與其他活性劑聯(lián)合的對(duì)乙酰氨基酚組合物本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物組合物可另外包含一種或多種用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥的化合物，或者對(duì)乙酰氨基酚組合物可與該化合物聯(lián)合給藥。此類化合物包括但不限于麻醉性鎮(zhèn)痛藥，例如但不限于嗎啡、可待因、氫可酮和羥考酮。B.納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物本發(fā)明提供包含對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒，及至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附在對(duì)乙酰氨基酚顆粒的表面或者與其表面締合。本文中尤其有用的表面穩(wěn)定劑優(yōu)選物理粘結(jié)至納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒表面或與其表面締合，但不與對(duì)乙酰氨基酚顆?；蚱浔旧砘瘜W(xué)反應(yīng)。表面穩(wěn)定劑的各被吸附的分子基本上沒有分子間交聯(lián)。本發(fā)明也包括對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物，以及一種或多種統(tǒng)稱為載體的非毒性生理學(xué)上可接受的載體、助劑或溶媒的組合物。這些組合物可以配制成用于非腸道注射(例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射)；以固體、液體口服給藥；或氣霧劑形式、陰道、鼻、直腸、眼、局部(散劑、乳膏劑或滴劑)、口頰、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部給藥等。1.對(duì)乙酰氨基酚顆粒本發(fā)明的組合物包含對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒。這些顆?？梢允墙Y(jié)晶相、半結(jié)晶相、無定形相、半無定形相或其組合。2.表面穩(wěn)定劑多于一種表面穩(wěn)定劑的組合可用于本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機(jī)和無機(jī)藥物賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。示范性的表面穩(wěn)定劑包括非離子、離子、陰離子、陽離子和兩性離子表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素(現(xiàn)在稱為羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如可從商業(yè)上獲得的Tweens，例如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs3550和934(UnionCarbide))、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和三硝基甲苯(triton))、泊咯沙姆(例如PluronicsF68和F108，它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如Tetronic908，也稱為Poloxamine908，它是衍生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與乙二胺的順序加成的四官能團(tuán)嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonsX-200，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)；CrodestasF-110，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱為Olin-IOG或表面活性劑10-G(OlinChemicals，Stamford，CT)；CrodestasSL-40(Croda，Inc.)；及SA9OHCO，它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸?；?N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡萄糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛?；?N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-吡喃硫葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、藻酸鹽、磷脂及非聚合化合物例如兩性離子穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶鎓、氯化蒽基吡啶鎓、陽離子磷脂、殼聚糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、溴化聚異丁稀酸甲酯三甲基銨溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲基銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基異丁稀酸酯二甲基硫酸酯。其他有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽離子脂質(zhì)、锍、鏻及季銨化合物，例如氯化硬脂基三甲基銨、溴化芐基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化或溴化椰子三甲基銨、氯化或溴化椰子甲基二羥乙基銨、氯化癸基三乙基銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化或溴化C12-15二甲基羥乙基銨、氯化或溴化椰子二甲基羥乙基銨、十四烷基三甲基硫酸甲酯銨、氯化或溴化十二烷基二甲基芐基銨、氯化或溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(C12-18)二甲基芐基銨、氯化N-烷基(C14-18)二甲基芐基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨、鹵化三甲基銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、氯化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨和氯化十二烷基二甲基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨，C12、C15、C17三甲基溴化銨、氯化十二烷基芐基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、鹵化烷基二甲基銨、氯化三十六烷基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10TM、溴化四丁基銨、溴化芐基三甲基銨、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂烴銨化合物(例如氯化硬脂基三甲基銨(stearyltrimonium)和氯化二-硬脂基二甲基銨(stearyldimonium))、溴化或氯化十六烷基吡啶鎓、季銨化聚氧乙基烷基胺的鹵化物鹽、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶鎓鹽；胺類，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯及乙烯基吡啶、胺鹽，例如十二烷基胺乙酸鹽、硬脂胺乙酸鹽、烷基吡啶鎓鹽及烷基咪唑鎓鹽和胺的氧化物；酰亞胺唑鎓鹽；質(zhì)子化的季丙烯酰胺；甲基化的季聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二甲基銨]和聚[氯化N-甲基乙烯基吡啶鎓]；及陽離子瓜爾膠。此類示例性的陽離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在J.Cross和E.Singer，CationicSurfactantsAnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994)；P.andD.Rubingh(編輯)，CationicSurfactantsPhysicalChemistry(MarcelDekker，1991)；及J.Richmond，CationicSurfactantsOrganicChemistry，(MarcelDekker，1990)中有所描述。非聚合物表面穩(wěn)定劑為任何非聚合化合物，例如苯扎氯銨、碳鎓化合物、鏻化合物、氧鎓化合物、鹵鎓化合物、陽離子有機(jī)金屬化合物、季磷化合物、吡啶鎓化合物、苯胺鎓化合物、銨化合物、羥基銨化合物，式NR1R2R3R4(+)的伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和季銨化合物。對(duì)于式NR1R2R3R4(+)的化合物(i)R1-R4無一為CH3；(ii)R1-R4之一為CH3；(iii)R1-R4中的三個(gè)為CH3；(iv)所有R1-R4均為CH3；(v)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，R1-R4之一為C6H5CH2，R1-R4之一為七個(gè)碳原子或更少的烷基鏈；(vi)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，R1-R4之一為C6H5CH2，R1-R4之一為十九個(gè)碳原子或更多的烷基鏈；(vii)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，并且R1-R4之一為C6H5(CH2)n基團(tuán)，其中n＞1；(viii)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，R1-R4之一為C6H5CH2，且R1-R4之一包含至少一個(gè)雜原子；(ix)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，R1-R4之一為C6H5CH2，且R1-R4之一包含至少一個(gè)鹵素；(x)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，R1-R4之一為C6H5CH2，且R1-R4之一包含至少一個(gè)環(huán)狀片段；(xi)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，且R1-R4之一為苯基環(huán)；或(xii)R1-R4中的兩個(gè)為CH3，且R1-R4中的兩個(gè)為純脂族片段。此類化合物包括但不限于氯化二十二烴銨(behenalkonium)、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶鎓、二十二烷基三甲基氯化銨(behentrimoniumchloride)、氯化十二烷基烴銨、氯化十六烷基烴銨、西曲溴銨、西曲氯銨、氫氟酸十六烷基胺(cethylamine)、氯化氯代烯丙基六亞甲基四胺(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二甲基銨(Quaternium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基芐基銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18水輝石、二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、磷酸二乙醇銨POE(10)油基醚、磷酸二乙醇銨POE(3)油基醚、氯化牛脂烴銨、二甲基二-十八烷基銨膨潤土、氯化硬脂烴銨、度米芬、地那銨苯甲酸鹽、氯化十四烷烴銨、氯化月桂基三甲基銨、乙二胺二鹽酸鹽、胍鹽酸鹽、吡哆辛HCl、碘非他胺鹽酸鹽、鹽酸葡甲胺、甲芐索氯銨、溴化十四烷基三甲基銨(myrtrimonium)、氯化油基三甲基銨、polyquaternium-1、鹽酸普魯卡因、可可甜菜堿、硬脂烴銨膨潤土、硬脂烴銨hectonite、硬脂基三羥乙基丙二胺二氫氟酸鹽、氯化牛脂三甲基銨及溴化十六烷基三甲基銨。表面穩(wěn)定劑可從商業(yè)上獲得和/或可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。這些表面穩(wěn)定劑中的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，并且在美國藥學(xué)會(huì)和英國藥學(xué)會(huì)聯(lián)合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊(cè))(ThePharmaceuticalPress，2000)中有詳細(xì)描述，該手冊(cè)通過引用結(jié)合到本文中。3.其他藥物賦形劑本發(fā)明藥用組合物也可包含一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。此類賦形劑在本領(lǐng)域中眾所周知。填充劑的實(shí)例是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實(shí)例是各種纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。包括對(duì)待壓縮粉末流動(dòng)性起作用的試劑在內(nèi)的合適的潤滑劑是膠體二氧化硅例如Aerosil200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的實(shí)例是任何天然或人造甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)拉酸鹽、阿司帕坦和acsulfame。矯味劑的實(shí)例是Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實(shí)例是山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽；對(duì)羥基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯；醇例如乙醇或芐醇；酚類化合物例如苯酚；或四元化合物例如苯扎氯銨。合適的稀釋劑包括藥學(xué)上可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖和/或任何前述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氫鈣例如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。合適的崩解劑包括輕度交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉及其混合物。泡騰劑的實(shí)例是泡騰劑對(duì)例如有機(jī)酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。合適的有機(jī)酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式鹽。合適的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?；蛘?，可以只存在泡騰劑對(duì)的碳酸氫鈉組分。4.納米微粒對(duì)乙酰氨基酚粒度本發(fā)明的組合物包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物顆粒，這些顆粒通過光散射法、顯微鏡法或其他適當(dāng)?shù)姆椒y定的有效平均粒度小于約2000nm(即2微米)、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm?！坝行骄６刃∮诩s2000nm”表示基于重量(或基于其他合適的測量技術(shù)例如基于體積、數(shù)目等)計(jì)，至少50％的對(duì)乙酰氨基酚顆粒的粒度小于有效平均值，即當(dāng)通過上述技術(shù)測量時(shí)，小于約2000nm、1900nm、1800nm等。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％或至少約99％的對(duì)乙酰氨基酚顆粒的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。在本發(fā)明中，納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的D50值是50％重量的對(duì)乙酰氨基酚顆粒落入其下的粒度。類似地，D90是90％重量的對(duì)乙酰氨基酚顆粒落入其下的粒度。5.對(duì)乙酰氨基酚和表面穩(wěn)定劑的濃度對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物及一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對(duì)量可以寬范圍地變化。各組分的最佳量可取決于例如所選擇的特定對(duì)乙酰氨基酚和/或表面穩(wěn)定劑、親水親油平衡值(HLB)、熔點(diǎn)及表面穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等?；趯?duì)乙酰氨基酚和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總重量計(jì)，對(duì)乙酰氨基酚的濃度可以在約99.5％-約0.001％、約95％-約0.1％或約90％-約0.5％重量之間變化?；趯?duì)乙酰氨基酚和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總干重量計(jì)，至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以在約0.5％-約99.999％、約5.0％-約99.9％或約10％-約99.5％重量之間變化。6.示范性納米微粒對(duì)乙酰氨基酚片劑下面給出了幾種示范性的對(duì)乙酰氨基酚片劑。這些實(shí)例無意在任何方面限制權(quán)利要求，而是提供可用于本發(fā)明方法中的示范性對(duì)乙酰氨基酚片劑。此類示范性片劑也可包含包衣劑。C.制備納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的方法納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物可用例如研磨、勻化、沉淀、冷凍或模板乳化技術(shù)制備。制備納米微?；钚詣┙M合物的示范性方法在′684專利中有描述。制備納米微粒組合物的方法也在下列專利中有描述美國專利號(hào)5,518,187“研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利號(hào)5,718,388“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利號(hào)5,862,999“研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)”；美國專利號(hào)5,665,331“納米微粒藥物與晶體生長調(diào)節(jié)劑的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)”；美國專利號(hào)5,662,883“納米微粒藥物與晶體生長調(diào)節(jié)劑的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)”；美國專利號(hào)5,560,932“納米微粒藥物的微量沉淀(MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents)”；美國專利號(hào)5,543,133“制備含有納米微粒的X-射線對(duì)比組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)”；美國專利號(hào)5,534,270“制備穩(wěn)定的藥物納米微粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)”；美國專利號(hào)5,510,118“制備含有納米微粒的治療用組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”；及美國專利號(hào)5,470,583“制備含有減少聚集的帶電荷磷脂納米微粒組合物的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)”，所有這些專利均通過引用具體結(jié)合到本文中。所得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物或分散體可以固體或液體劑量制劑使用，例如液體分散劑、凝膠、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、片劑、膠囊劑、緩釋制劑、延遲釋放制劑、脈沖釋放制劑、混合即釋和控釋制劑等。1.研磨法獲得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚分散體研磨對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物以獲得納米微粒分散體，包括將對(duì)乙酰氨基酚顆粒分散在其中對(duì)乙酰氨基酚溶解性差的液體分散介質(zhì)中，接著在研磨介質(zhì)的存在下通過采用機(jī)械手段將對(duì)乙酰氨基酚的粒度減小到所期望的有效平均粒度。分散介質(zhì)可以是例如水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)為水。對(duì)乙酰氨基酚顆?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑的存在下減小其大小。或者，對(duì)乙酰氨基酚顆?？梢栽谘心ズ笈c一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其他化合物，例如稀釋劑可以在大小減小過程中加入到對(duì)乙酰氨基酚/表面穩(wěn)定劑組合物中。分散體可以連續(xù)地或以批的方式制備。2.沉淀法獲得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物形成所期望的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是微量沉淀法。這是一種在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種無任何痕量毒性溶劑或溶解的重金屬雜質(zhì)的提高膠體穩(wěn)定性的表面活性劑存在下，制備溶解性差的活性劑的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括例如(1)將對(duì)乙酰氨基酚溶解在合適的溶劑中；(2)將步驟(1)的制劑加入到包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中；及(3)用適當(dāng)?shù)姆侨軇┦共襟E(2)的制劑沉淀。該方法可隨后通過透析或滲濾和由常規(guī)方法濃縮分散體，除去任何所形成的鹽(如果有鹽存在)。3.勻化法獲得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物制備活性劑納米微粒組合物的示范性勻化法在美國專利號(hào)5,510,118，“制備含有納米微粒的治療用組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)”中有所描述。該方法包括將對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒分散在液體分散介質(zhì)中，接著將該分散體進(jìn)行勻化，使對(duì)乙酰氨基酚的粒度減小到所期望的有效平均粒度。對(duì)乙酰氨基酚顆?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑的存在下減小其大小?；蛘?，對(duì)乙酰氨基酚顆?？梢栽谘心ブ盎蛑笈c一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其他化合物，例如稀釋劑可以在大小減小過程之前、其間或之后加入到對(duì)乙酰氨基酚/表面穩(wěn)定劑組合物中。分散體可以連續(xù)地或以批的方式制備。4.低溫冷凍法獲得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物形成所期望的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是噴霧冷凍成液體(SFL)法。該技術(shù)包括采用含有穩(wěn)定劑的對(duì)乙酰氨基酚有機(jī)溶液或有機(jī)水性溶液，將該溶液注入低溫冷凍液體，例如液氮中。對(duì)乙酰氨基酚溶液的液滴以足夠使結(jié)晶和顆粒生長最小化的速度冷凍，從而制成納米結(jié)構(gòu)的對(duì)乙酰氨基酚顆粒。根據(jù)溶劑系統(tǒng)和加工條件的選擇，納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒可以具有不同的顆粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免使對(duì)乙酰氨基酚顆粒聚結(jié)或熟化的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補(bǔ)充技術(shù)，超快冷凍(URF)也可用于產(chǎn)生的表面積大大提高的等同納米結(jié)構(gòu)對(duì)乙酰氨基酚顆粒。URF包括在低溫冷凍基體上含有穩(wěn)定劑的對(duì)乙酰氨基酚的有機(jī)溶液或有機(jī)水性溶液。5.乳化法獲得納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物形成所期望的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是模板乳化法。模板乳化法產(chǎn)生具有控制的粒度分布和速釋性能的納米結(jié)構(gòu)對(duì)乙酰氨基酚顆粒。該方法包括制備水包油乳液，然后該乳液與包含對(duì)乙酰氨基酚和穩(wěn)定劑的非水溶液一起膨脹。在該方法中，在賦予對(duì)乙酰氨基酚可控制和可優(yōu)化的性質(zhì)之前，對(duì)乙酰氨基酚顆粒的粒度分布是乳液液滴大小的直接結(jié)果。此外，通過溶劑和穩(wěn)定劑的選擇使用，在無或抑制的奧斯特瓦爾德熟化的情況下實(shí)現(xiàn)了乳液的穩(wěn)定。隨后，除去溶劑和水，并回收穩(wěn)定化納米結(jié)構(gòu)的對(duì)乙酰氨基酚顆粒。通過加工條件的適當(dāng)控制，可獲得各種形態(tài)的對(duì)乙酰氨基酚顆粒。D.使用本發(fā)明的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物的方法本發(fā)明提供了增加患者對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物生物利用度的方法。該方法包括經(jīng)口給予患者有效量的包含對(duì)乙酰氨基酚的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，按照標(biāo)準(zhǔn)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)踐，對(duì)乙酰氨基酚組合物的生物利用度比常規(guī)劑型的高約50％、高約40％、高約30％、高約20％或高約10％。本發(fā)明的組合物可用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥。本發(fā)明的對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物化合物可通過任何常規(guī)方式給予患者，這些方式包括但不限于經(jīng)口、直腸、眼、耳、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如散劑、乳膏劑或滴劑)或口腔或鼻噴霧給藥。如本文中使用，術(shù)語“患者”用于指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括人或非人。術(shù)語患者和受試者可相互交換地使用。適用于非腸道注射的組合物可包含生理上可接受的無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用于重新構(gòu)成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯。例如，通過使用例如卵磷脂的包衣劑，通過在分散體的情況下維持所需的粒度，及通過采用表面活性劑可維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物也可包含助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保防止微生物生長。也可能需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。注射用藥用形式的延長吸收可通過延緩吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠的使用實(shí)現(xiàn)。經(jīng)口給藥的固體劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性劑與至少一種以下組分混合(a)一種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽(酯)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)潤濕劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些絡(luò)合的硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液阻滯劑，例如石蠟；(g)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(h)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(i)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；及(j)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。對(duì)膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。經(jīng)口給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，除了對(duì)乙酰氨基酚外，液體劑型可包含通常在本領(lǐng)域使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示范性的乳化劑有乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油類例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。除了此類惰性稀釋劑外，組合物也可包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。本文中有關(guān)對(duì)乙酰氨基酚使用的“治療有效量”應(yīng)表示在相當(dāng)數(shù)量的有此治療需要的患者中給予對(duì)乙酰氨基酚提供特定藥理學(xué)反應(yīng)的劑量的劑量。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，在特定的情況下給予特定患者的“治療有效量”對(duì)治療本文中描述的疾病將不總是有效的，即使該劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是“治療有效量”。還應(yīng)理解，在特定的情況下，對(duì)乙酰氨基酚的劑量以口服劑量或者根據(jù)血液中測定的藥物水平測定。普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到對(duì)乙酰氨基酚的有效量可憑經(jīng)驗(yàn)確定并可以純形式使用，或者如果此類形式存在的話，以藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥形式使用?？筛淖儽景l(fā)明的納米微粒組合物中對(duì)乙酰氨基酚的精確劑量水平，以獲得有效獲得特定組合物和給藥方法所期望的治療反應(yīng)的對(duì)乙酰氨基酚的量。因此所選擇的劑量水平取決于所期望的治療作用、給藥途徑、所給予對(duì)乙酰氨基酚的效力、所期望的治療持續(xù)時(shí)間及其他因素。劑量單位組合物可含有可用于組成日劑量的其約數(shù)的量。然而，可理解任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素將獲得的細(xì)胞或生理反應(yīng)的類型和程度；所采用的具體藥物或組合物的活性；所采用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑及藥物排泄的速度；治療持續(xù)時(shí)間；與具體藥物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；及在醫(yī)療領(lǐng)域熟知的類似因素。給出以下實(shí)施例以舉例說明本發(fā)明。然而應(yīng)理解，本發(fā)明的宗旨和范圍不限于這些實(shí)施例中所描述的具體條件或細(xì)節(jié)，而是僅應(yīng)由權(quán)利要求的范圍限定。本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括美國專利均通過引用而結(jié)合到本文中。實(shí)施例1該實(shí)施例的目的是采用表面穩(wěn)定劑的各種組合，制備納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物。將與一種或多種下表5所示濃度的表面穩(wěn)定劑混合的對(duì)乙酰氨基酚水分散體，以及500微米PolyMill研磨介質(zhì)(DowChemical)(89％的介質(zhì)負(fù)荷)，在NanoMill0.01(NanoMillSystems，KingofPrussia，PA；參見例如美國專利號(hào)6,431,478)的10ml或50mL室中研磨。制備各制劑所用的研磨時(shí)間和研磨速度也在表5中顯示。收集所研磨的組合物，并通過顯微鏡檢查分析。顯微鏡檢查用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000光源(LaboratoryInstrumentsandSuppliesLtd.，AshbourneCo.，Meath，Ireland)進(jìn)行。各制劑的顯微鏡觀察結(jié)果如下表6所示。所研磨的對(duì)乙酰氨基酚顆粒的粒度在MilliQWater中，用HoribaLA-910粒度儀(ParticularSciences，HattonDerbyshire，England)測定。先測定維生素K2的粒度，然后再進(jìn)行60秒的超聲處理。結(jié)果如下表10中所示。超聲后發(fā)生顯著變化的粒度是不期望的，因?yàn)檫@表示存在對(duì)乙酰氨基酚的聚集體。此類聚集體導(dǎo)致組合物具有高度可變的粒度。此類高度可變的粒度可以導(dǎo)致藥物劑量之間的不同吸收，因此是不期望的。數(shù)據(jù)顯示采用各種表面穩(wěn)定劑，包括表面穩(wěn)定劑的各種組合可以成功地制備納米微粒對(duì)乙酰氨基酚制劑。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可對(duì)本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行各種修改和變化，而不背離本發(fā)明的宗旨或范圍將是顯而易見的。因此，本發(fā)明將包括本發(fā)明的各種修改和變化，條件是它們?cè)跈?quán)利要求及其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚組合物，所述組合物包含(a)有效平均粒度小于約2000nm的對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒；及(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒選自結(jié)晶相、無定形相、半結(jié)晶相、半無定形相及其混合物。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的有效平均粒度選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm及小于約50nm。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中將所述組合物配制成(a)用于經(jīng)選自以下的給藥形式給藥非腸道注射；以固體、液體形式口服給藥；或氣霧劑形式、陰道、鼻、直腸、經(jīng)耳、眼、局部、口頰、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)和局部給藥；(b)選自以下的劑型液體分散劑、凝膠劑、袋劑、溶液劑、氣霧劑、乳膏劑、片劑、膠囊劑、軟膏劑及其混合物；(c)選自以下的劑型控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、緩釋制劑、延遲釋放制劑、脈沖釋放制劑及混合即釋和控釋制劑；或(d)其任何組合。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或其組合。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)基于對(duì)乙酰氨基酚和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總重量計(jì)，對(duì)乙酰氨基酚存在的量占約99.5％-約0.001％、約95％-約0.1％及約90％-約0.5％重量；(b)基于對(duì)乙酰氨基酚和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總干重量計(jì)，至少一種表面穩(wěn)定劑存在的量占約0.5％-約99.999％重量、約5.0％-約99.9％重量及約10％-約99.5％重量；或(c)其組合。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑及離子表面穩(wěn)定劑。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶鎓、明膠、酪蛋白、磷脂類、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基銨、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、泊咯沙姆、poloxamines、帶電荷的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、琥珀酸二烷基酯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺酸烷基芳基聚醚、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸?；?N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡萄糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-吡喃硫葡萄糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的無規(guī)共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素類、陽離子藻酸鹽、陽離子非聚合化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質(zhì)、溴化聚異丁稀酸甲酯三甲基銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基異丁稀酸酯二甲基硫酸酯、溴化十六烷基三甲基銨、鏻化合物、季銨化合物、溴化芐基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化椰子三甲基銨、溴化椰子三甲基銨、氯化椰子甲基二羥乙基銨、溴化椰子甲基二羥乙基銨、氯化癸基三乙基銨、氯化癸基二甲基羥乙基銨、氯化溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化C12-15二甲基羥乙基銨、氯化溴化C12-15二甲基羥乙基銨、氯化椰子二甲基羥乙基銨、溴化椰子二甲基羥乙基銨、十四烷基三甲基硫酸甲酯銨、氯化十二烷基二甲基芐基銨、溴化十二烷基二甲基芐基銨、氯化十二烷基二甲基(乙烯氧基)4銨、溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(C12-18)二甲基芐基銨、氯化N-烷基(C14-18)二甲基-芐基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨、鹵化三甲基銨、烷基-三甲基銨鹽、二烷基-二甲基銨鹽、氯化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨、氯化十二烷基二甲基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨、溴化C12三甲基銨、溴化C15三甲基銨、溴化C17三甲基銨、氯化十二烷基芐基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、鹵化烷基二甲基銨、氯化三十六烷基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、POLYQUAT10TM、溴化四丁基銨、溴化芐基三甲基銨、膽堿酯、苯扎氯銨、氯化硬脂烴銨化合物、溴化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、季銨化聚氧乙基烷基胺的鹵化物鹽、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、烷基吡啶鎓鹽；胺類、胺鹽、胺氧化物、酰亞胺唑鎓鹽、質(zhì)子化季丙烯酰胺、甲基化季聚合物及陽離子瓜爾膠。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物另外包含一種或多種用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥的活性劑。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述一種或多種活性劑選自麻醉性鎮(zhèn)痛藥，該麻醉性鎮(zhèn)痛藥選自嗎啡、可待因、氫可酮、羥考酮及其組合。11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述一種或多種活性劑包含氫可酮。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)在向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒再分散，使得所述顆粒具有選自以下的有效平均粒度小于約2微米、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm及小于約50nm；(b)所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒在生物相關(guān)介質(zhì)中再分散，使得所述顆粒具有選自以下的有效平均粒度小于約2微米、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm及小于約50nm；或(c)(a)和(b)的組合。13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述生物相關(guān)介質(zhì)選自水、水性電解質(zhì)溶液、鹽的水性溶液、酸的水性溶液、堿的水性溶液及其組合。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)當(dāng)測試給藥后哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的Tmax，小于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒組合物的Tmax；(b)當(dāng)測試給藥后哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的Cmax，大于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒組合物的Cmax；(c)當(dāng)測試給藥后哺乳動(dòng)物患者的血漿時(shí)，所述對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的AUC，大于以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒組合物的AUC；或(d)其任何組合。15.權(quán)利要求14的組合物，其中(a)所述Tmax選自比由以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒組合物所顯示的Tmax不大于約90％、不大于約80％、不大于約70％、不大于約60％、不大于約50％、不大于約30％、不大于約25％、不大于約20％、不大于約15％、不大于約10％和不大于約5％；(b)所述Cmax選自比由以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒組合物所顯示的Cmax大至少約50％、至少約100％、至少約200％、至少約300％、至少約400％、至少約500％、至少約600％、至少約700％、至少約800％、至少約900％、至少約1000％、至少約1100％、至少約1200％、至少約1300％、至少約1400％、至少約1500％、至少約1600％、至少約1700％、至少約1800％或至少約1900％；(c)所述AUC選自比由以相同劑量給藥的相同對(duì)乙酰氨基酚的非納米微粒制劑所顯示的AUC大至少約25％、至少約50％、至少約75％、至少約100％、至少約125％、至少約150％、至少約175％、至少約200％、至少約225％、至少約250％、至少約275％、至少約300％、至少約350％、至少約400％、至少約450％、至少約500％、至少約550％、至少約600％、至少約750％、至少約700％、至少約750％、至少約800％、至少約850％、至少約900％、至少約950％、至少約1000％、至少約1050％、至少約1100％、至少約1150％或至少約1200％；或(d)其任何組合。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中與禁食條件相比，所述組合物在進(jìn)食條件下給藥時(shí)不產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。17.權(quán)利要求16的組合物，其中與禁食狀態(tài)相比，當(dāng)在進(jìn)食狀態(tài)下給藥時(shí)所述對(duì)乙酰氨基酚吸收上的所述差別選自小于約100％、小于約90％、小于約80％、小于約70％、小于約60％、小于約50％、小于約40％、小于約30％、小于約25％、小于約20％、小于約15％、小于約10％、小于約5％及小于約3％。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線受攝取所述組合物的患者進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響不顯著。19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物向禁食狀態(tài)的人給藥與所述組合物向進(jìn)食狀態(tài)的患者給藥是生物等效的。20.權(quán)利要求19的組合物，其中“生物等效性”建立在(a)Cmax和AUC的90％置信區(qū)間在0.80-1.25之間；或者(b)AUC的90％置信區(qū)間在0.80-1.25之間，而Cmax的90％置信區(qū)間在0.70-1.43之間。21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途。22.權(quán)利要求21的用途，其中所述藥物還包含一種或多種活性劑，該活性劑選自麻醉性鎮(zhèn)痛藥，該麻醉性鎮(zhèn)痛藥選自嗎啡、可待因、氫可酮、羥考酮及其組合。23.一種制備包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的組合物的方法，所述方法包括將對(duì)乙酰氨基酚或其鹽或衍生物的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑，在足夠提供有效平均粒度小于約2000mn的對(duì)乙酰氨基酚組合物的時(shí)間和條件下接觸。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸包括研磨、濕法研磨、勻化、模板乳化、沉淀、冷凍或其組合。25.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法，其中所述對(duì)乙酰氨基酚顆粒的有效平均粒度選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1000nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm及小于約50nm。全文摘要本發(fā)明涉及具有改善的生物利用度的、包含納米微粒對(duì)乙酰氨基酚成分或其鹽或衍生物的組合物。該組合物中的納米微粒對(duì)乙酰氨基酚顆粒的有效平均粒度小于約2000nm，并且用于治療疼痛及減少發(fā)熱和相關(guān)病癥。文檔編號(hào)A61K9/14GK101262860SQ200680028319公開日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年6月5日優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日發(fā)明者S·詹金斯,G·G·利弗西奇申請(qǐng)人:伊蘭制藥國際有限公司