專(zhuān)利名稱(chēng)：：含有吲哚美辛和/或阿西美辛的藥物組合物的制作方法含有吲哚美辛和/或阿西美辛的藥物組合物本專(zhuān)利申請(qǐng)涉及含有以微粉化形式的活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種的藥物組合物或給藥形式。本發(fā)明還涉及制備這些組合物的方法?；衔镞胚崦佬梁桶⑽髅佬烈约八鼈兊闹苽涫且阎摹＿@些化合物具有消炎、鎮(zhèn)痛和退熱的性能。吲哚美辛的化學(xué)名稱(chēng)是l-(對(duì)氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸。阿西美辛的化學(xué)名稱(chēng)是l-(對(duì)氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酰氧基乙酸。R=H:H引哚美辛R=-CH2COOH:阿西美辛所述活性成分、特別是阿西美辛，是疏水性的、難以濕潤(rùn)的，并且也難以溶解在適合藥用的溶劑中。此外，兩種活性成分、特別是阿西美辛，具有苦味，這使得它們不適合于以例如泡騰制劑的形式經(jīng)口服給藥。出人意料的是，在例如泡騰制劑或懸浮劑中的苦味不能被藥劑學(xué)中常用的調(diào)味劑所掩蓋。但是，當(dāng)所述活性成分被用于例如慢性和特別是急性疼痛的病癥時(shí)，極其有利的是所述活性成分能夠盡可能最快地釋放，或能夠快速地達(dá)到高的血液濃度，因此有時(shí)也以例如泡騰制劑的形式將其經(jīng)口服給藥。US4,687,762描述了不溶于水的藥物活性化合物例如阿西美辛的水溶性的配合物的制備，其中將所述藥物活性化合物溶解在有機(jī)溶劑中，并使其與磷脂相接觸。這種方法的缺點(diǎn)是必須使用有機(jī)溶劑，以便能夠溶解最初的晶體形式，得到半固體囊泡形式的脂質(zhì)體制劑。US5,932,245描述了使用尤其對(duì)于以納米溶膠的形式的阿西美辛和吲哚美辛選定的明膠制備的膠體分散體?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，微粉化形式的活性成分吲哚美辛和阿西美辛、特別是阿西美辛，即使有的話(huà)，也只在減小的程度上表現(xiàn)出所述缺點(diǎn)。令人吃驚的是，這些活性成分因此可以經(jīng)口服給藥，可以采取快速溶解或快速釋放的草藥形式、特別是泡騰制劑或懸浮劑的形式，或快速溶解的固體劑型例如片劑或膠囊，其可以使血液中的濃度快速達(dá)到足夠醫(yī)療應(yīng)用的高水平，這在慢性和特別是急性疼痛的病癥的治療中是特別有利的。同時(shí)，它還有另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即在泡騰制劑的情況下，二氧化碳在胃中的釋放刺激胃壁并引發(fā)蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致了所希望的泡騰制劑的溶液或懸浮液快速排空進(jìn)入十二指腸。令人吃驚的是，還發(fā)現(xiàn)微粉化的吲哚美辛和阿西美辛的苦味，能夠被添加的即使是少量的類(lèi)黃酮衍生物例如新橙皮苷二氫查耳酮和/或多肽例如奇異果甜蛋白有效地掩蓋。還令人吃驚的是，盡管所述微粉化的活性成分具有大的表面積以及與其相關(guān)的增加的味覺(jué)活性，但僅用相對(duì)低濃度的類(lèi)黃酮衍生物和多肽就可以有效地掩蓋這種味道。本發(fā)明涉及藥學(xué)活性組合物或給藥劑型，其含有活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種以及任選的其它添加劑，其特征在于，該組合物含有以微粉化形式的活性成分或這些活性成分，即吲哚美辛和阿西美辛的混合物。本發(fā)明還涉及如上定義的組合物或給藥劑型，其特征在于，它含有與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物混合的活性成分。本發(fā)明還涉及了制備本發(fā)明的組合物的方法，其特征在于，在生產(chǎn)所述給藥形式之前，將所述活性成分微粉化，優(yōu)選使用機(jī)械方法、即機(jī)械微粉化，然后使用該微粉化活性成分生產(chǎn)所述給藥形式。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物在用于治療如下疾病中的用途，所述疾病為疼痛病癥、炎癥和發(fā)燒，特別是慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)病，特別是大關(guān)節(jié)和脊柱的變性關(guān)節(jié)病，Bechterew氏病，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)、肌肉和腱的炎癥，腱鞘炎，滑囊炎，腰痛和表面靜脈炎(血栓性靜脈炎)。本發(fā)明還涉及作為散裝粉末的活性成分吲哚美辛和阿西美辛，其任選與其它添加劑混合，其特征在于，所述活性成分是微粉化形式的。本發(fā)明還涉及作為散裝粉末的活性成分吲哚美辛和阿西美辛，其任選與其它添加劑混合，其特征在于，所述活性成分是微粉化形式的，該微粉化形式與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物混合。本發(fā)明還涉及作為散裝粉末的以微粉化形式的活性成分吲哚美辛和阿西美辛的用途，所述微粉化形式任選與類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物混合、并任選與其它添加劑混合，用于生產(chǎn)正常釋放和快速釋放的本發(fā)明的給藥形式或藥物組合物，特別是用于如下疾病的醫(yī)學(xué)治療，所述疾病為疼痛病癥，炎癥和發(fā)燒，特別是慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)病，特別是大關(guān)節(jié)和脊柱的變性關(guān)節(jié)病，Bechterew氏病，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)、肌肉和腱的炎癥，腱鞘炎，滑囊炎，腰痛和表面靜脈炎(血栓性靜脈炎)。被要求權(quán)利的藥物組合物或給藥劑型尤其包括(i)片劑例如口服片劑、咀嚼片、口含片(吮吸片、舌下片、頰含片)、腸胃外給藥片劑、消溶片和泡騰片；(ii)膠囊例如硬膠囊和軟膠囊；(iii)液體劑型例如溶液、乳液和懸浮液；(iv)直腸用品，優(yōu)選為栓劑例如懸浮栓劑(suspensionsuppository)、溶解栓劑或直腸膠囊；和(v)腸胃外給藥制劑，優(yōu)選肌內(nèi)或皮下給藥的制劑。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，"微粉化的"是指微米級(jí)的非常細(xì)小的顆粒大小，這些微粉化的顆粒根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選通過(guò)機(jī)械方法生產(chǎn)，并且它們的晶體結(jié)構(gòu)保持不變。優(yōu)選地，表述"微粉化形式的活性成分"是指所述活性成分的至少90體積％，優(yōu)選至少95體積％和特別優(yōu)選至少98體積％具有小于25/im(微米)(<25/mi),和優(yōu)選小于21/mi(微米)(<21/mi)的顆粒大小。出于這些目的，"微粉化形式的活性成分"優(yōu)選為微晶體形式的，用其還可以生產(chǎn)高度分散的體系。優(yōu)選所述活性成分的至少50體積％，和特別優(yōu)選至少60體積％具有小于10/mi(微米)(<10pm)，和優(yōu)選小于8/mi(微米)(<8pim)的顆粒大小。優(yōu)選所述活性成分的至少體積30%，和特別優(yōu)選至少50體積％具有小于5/mi(微米)(〈5jLtm)的顆粒大小。對(duì)于所有所述值來(lái)說(shuō)顆粒大小的下限為約1Mm(微米)。所述微粉化的活性成分既可以作為微粉化粉末或者以被加工的形式例如小丸或顆粒直接使用，或者被進(jìn)一步加工。將活性成分微粉化的方法本身是已知的。這樣的方法的例子是在球磨或噴射磨中干研磨，以及在攪拌球磨(珠磨、沙磨)或膠體磨中濕研磨，例如在相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)中描述的那些?？梢杂糜谖⒎刍难b置是可商購(gòu)的，例如來(lái)自Micro-MacinazioneSA的ChrisproJet-MillMC300KX-TD裝置。優(yōu)選噴射研磨。類(lèi)黃酮衍生物的例子是屬于包括查耳酮和二氫査耳酮或它們的糖苷及其組合和從它們制備的配合物的組的衍生物，特別是查耳酮和二氫查耳酮及從它們衍生的糖苷、即查耳酮糖苷和二氫査耳酮糖苷。這些化合物本身是已知的。典型的代表是例如柚苷査耳酮(R=糖苷，3,4-不飽和的)或橙皮苷二氫查耳酮葡萄糖苷(R=葡萄糖苷)以及特別是新橙皮苷二氫査耳酮(R=糖苷)。二氫査耳酮具有如下分子式-二氫查耳酮其中R是本身已知的基團(tuán)，優(yōu)選為氫或(CL6)-垸基。R優(yōu)選為對(duì)應(yīng)于下面列出的二氫査耳酮化合物的基團(tuán)?；钚猿煞峙c類(lèi)黃酮化合物的重量比范圍優(yōu)選為10:1至50:1、特別優(yōu)選為2:1至50:1，和尤其是1:1至15:1。在新橙皮苷二氫查耳酮的情況下，其尤其為約6:1。將所述活性成分與所述類(lèi)黃酮化合物或這些化合物的混合物混合，所述活性成分任選以本身已知的方式被微囊化。任選存在于混合物中的寡肽和多肽及其衍生物的例子特別是二肽、例如從L-天冬氨酸衍生的二肽和從L-天冬氨酸衍生的二肽酯，以及從L-氨基丙二酸衍生的二肽和二肽酯，特別是L-天冬氨酰-D-丙氨酸、L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯和L-天冬氨酰-L-甲硫氨酸甲酯，以及從賴(lài)氨酸衍生的二肽和二肽酯，特別是N-苯基乙酰基甘氨?；?lài)氨酸和N-乙酰基苯丙氨?；?lài)氨酸，以及從熱帶植物獲得的、分子量在5和100kDa之間并具有高甜度的多肽和多肽混合物，例如布那珍(brazzein)(單體約54個(gè)氨基酸)、仙茅甜蛋白(單體約114個(gè)氨基酸)、馬檳榔甜蛋白(二聚體約33+約72個(gè)氨基酸)、奇果蛋白(Miraculin)(四聚體約191個(gè)氨基酸)、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白(二聚體約45+約50個(gè)氨基酸)、倍他丁(pentadin)和奇異果甜蛋白(約207個(gè)氨基酸)?；钚猿煞峙c寡肽和/或多肽的重量比為10:1至100:1，優(yōu)選2:1至100:1，和特別是1:1至20:1。在奇異果甜蛋白的情況下，其尤其為約6:1。將所述活性成分與所述肽或這些化合物的混合物混合，所述活性成分任選以本身已知的方式被微囊化。如果所述組合物含有類(lèi)黃酮和多肽的混合物，則類(lèi)黃酮:多肽的混合比率優(yōu)選為3:1至l:3，特別優(yōu)選為2:1至l:2，和非常特別優(yōu)選為1:1。因此1:3、1:2、1:1、2:1或3:1的類(lèi)黃酮:多肽混合比率沒(méi)有問(wèn)題，類(lèi)黃酮+多肽的總量對(duì)應(yīng)于上面指出對(duì)于兩種成分中的僅僅一種的量。片劑，例如口服片劑、咀嚼片、口含片(吮吸片、舌下片、頰含片)、腸胃外給藥片劑、消溶片和泡騰片，通過(guò)本身已知的技術(shù)生產(chǎn)，例如直接制片或在現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)顆?；蛐⊥韬笾破?。常規(guī)的在組合物中為惰性的添加劑可以用于本過(guò)程中?？梢杂糜谶@些顆粒、小丸和片劑的添加劑的例子如下填料，例如自身已知的淀粉類(lèi)型、乳糖、纖維素、甘露醇和山梨醇；粘合劑，例如自身已知的淀粉、纖維素和聚乙二醇；崩解劑，例如自身已知的本身可以用于本目的的淀粉、纖維素、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯垸酮和碳酸氫鈉；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鹽如硬脂酸鎂；流量調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅；以及本身已知的成膜劑?？梢允褂玫牡矸劭梢允侨魏伪旧硪阎牡矸?，優(yōu)選為水稻、小麥和土豆淀粉。同樣地，本身已知的改性的淀粉也可以使用，例如用甲基、羥甲基和/或羥丙基進(jìn)行改性的淀粉。它們優(yōu)選使用的比例為基于所述給藥形式的總重量計(jì)的約5-20%。可以使用的纖維素是未改性的粉狀纖維素、微晶纖維素或改性纖維素，例如用甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基和/或羥丙基改性的纖維素，例如HPMC。它們優(yōu)選使用的比例范圍為基于所述給藥形式的總重量計(jì)的20到90重量％，或者它們也可以用作包膜材料。二氧化硅優(yōu)選以膠體形式使用，用量為基于所有添加劑總重量計(jì)的約0.1至0.5%。乳糖可以以未處理的形式使用或例如噴霧干燥，用量為基于所述添加劑總重量的約65至85%。聚乙二醇及其衍生物被用作潤(rùn)滑劑或粘合劑，用量為基于所述添加劑總重量的約0.5—5重量％。聚乙烯吡咯垸酮可以用作粘合劑、崩解劑或包膜劑，用量為基于所述添加劑總重量的約0.5—5重量％。磷酸氫鈣和甘露醇被用作稀釋劑，用量為基于所述添加劑總重量的10至90重量％。硬脂酸鹽、優(yōu)選硬脂酸鎂、被用作潤(rùn)滑劑，用量為基于所有添加劑總重量的0.25至5重量%。泡騰制劑例如泡騰片的生產(chǎn)本身是已知的。它們可以含有前面提到的用于生產(chǎn)片劑的添加劑，但是另外還包含發(fā)泡物質(zhì)。該發(fā)泡物質(zhì)通常由如下物質(zhì)組成一方面碳酸鹽與碳酸氫鹽、優(yōu)選為碳酸氫鈉的組合，和另一方面適合的有機(jī)酸，優(yōu)選為檸檬酸或抗壞血酸。這些添加劑作為發(fā)泡物質(zhì)本身是已知的，并在大量的組合物中有描述。所述發(fā)泡物質(zhì)的組成對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)不是關(guān)鍵的。優(yōu)選的是由碳酸氫鈉和檸檬酸和/或抗壞血酸構(gòu)成的發(fā)泡物質(zhì)。就這一點(diǎn)而言，本發(fā)明還涉及了泡騰制劑，優(yōu)選為泡騰片，其含有活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種、優(yōu)選為阿西美辛，以及其它本身已知的用于泡騰制劑的添加劑，其特征在于，該組合物含有微粉化形式的活性成分，即吲哚美辛和/或阿西美辛，并且其優(yōu)選與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物混合。所述泡騰制劑也被上面指出的關(guān)于所述微粉化的活性成分及它們的制劑的顆粒大小分布方面、以及在類(lèi)黃酮衍生物或多肽和其它添加劑方面的定義所覆蓋，對(duì)于在所述泡騰制劑、優(yōu)選為泡騰片中的這些活性成分來(lái)說(shuō)，可以采用粉狀形式或緩釋形式、例如作為小丸或作為提供有包膜的小丸。優(yōu)選的泡騰制劑、優(yōu)選為泡騰片，由如下物質(zhì)組成(a)含有所述微粉化活性成分的活性成分顆粒，所述微粉化活性成分(b)與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些混合物的混合物混合，(C)由如下物質(zhì)組成的發(fā)泡物質(zhì)至少一種硅化的無(wú)機(jī)碳酸鹽化合物或碳酸氫鹽化合物、例如硅化的碳酸氫鈉和/或硅化的碳酸鈣，以及有機(jī)酸、優(yōu)選為檸檬酸，以及任選的(d)其它添加劑。添加劑選自例如甜味劑、合成的糖替代品及其鹽、多元醇、天然的和合成制備的調(diào)味劑、填充劑、表面活性劑、著色劑、填料和粘合劑。添加劑的例子是本身已知的甜味劑，例如多糖如蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、異麥芽糖、菊粉、乳糖醇和海藻糖；合成的糖替代品及其鹽例如木糖醇、環(huán)已氨基磺酸鹽、丁磺氨、三氯蔗糖(sucralose)、糖精、阿力甜(Alitame)和阿斯巴甜；多元醇例如甘油、甘露醇和香蘭素；以及檸檬調(diào)味劑、草莓調(diào)味劑和天然的和合成制備的調(diào)味劑。所述活性成分的顆?？梢院刑畛鋭├缌蛩徕c和/或硫酸鋇；表面活性劑例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物例如聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯例如聚氧基(8)硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯，或泊洛沙姆；以及著色劑。所述發(fā)泡物質(zhì)還可以另外包含填料，其含量?jī)?yōu)選為15重量％至30重量％，和特別是26.2%(基于所述泡騰制劑的總重量)。這樣的填料的例子是乳糖和/或山梨醇，可以是未處理的形式也可以是預(yù)處理的形式、例如顆?；男问?。所述發(fā)泡物質(zhì)還可以另外包含粘合劑，其含量?jī)?yōu)選為0.2重量％至0.6重量％,和特別是0.43%(基于所述泡騰制劑的總重量)，優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，優(yōu)選含量為基于所述發(fā)泡物質(zhì)的0.6重量％至1重量％比，以及著色劑。所述碳酸鹽化合物，優(yōu)選為硅化的碳酸氫鈉，優(yōu)選通過(guò)向碳酸氫鈉中加入硅酮消泡乳液(典型為所述碳酸氫鈉重量的約0.32重量％)來(lái)單獨(dú)制備，碳酸氫鈉與酸的摩爾比率優(yōu)選為約1:1。通過(guò)使用上文提到的的屬于包含上述的類(lèi)黃酮及其衍生物和/或多肽及其衍生物的物質(zhì)類(lèi)別的味道掩蓋劑，對(duì)所述活性成分的苦味達(dá)到了有效、長(zhǎng)期持續(xù)的掩蓋。通過(guò)組合兩種或更多種甜味劑達(dá)到了最佳的味道掩蓋。因此，可以使用例如兩種甜味劑的組合，例如類(lèi)黃酮衍生物如新橙皮苷和多肽如L-天冬氨酰-D-丙氨酸的組合。使用例如糖精鈉、甘露醇、麥芽糖醇和/或山梨醇可以獲得可任選添加的、自發(fā)的、短期的甜味，優(yōu)選使用糖精鈉。使用阿斯巴甜、木糖醇和/或阿力甜可以獲得緩慢發(fā)展的、長(zhǎng)期持續(xù)的甜味，優(yōu)選使用阿斯巴甜。特別是在口中給出味道的口服給藥形式，例如在口中崩解的泡騰制劑、懸浮液、片劑，以及總的來(lái)說(shuō)任何其它的給藥形式，可以含有味道校正劑例如香精油；有機(jī)酸例如檸檬酸或抗壞血酸；多糖如蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、異麥芽糖、菊粉、乳糖醇和海藻糖；合成的糖替代品及其鹽例如木糖醇、環(huán)已氨基磺酸鹽、丁磺氨、三氯蔗糖、糖精、阿力甜或阿斯巴甜；多元醇例如甘油、山梨醇或甘露醇；以及香蘭素。膠囊例如硬膠囊和軟膠囊、液體劑型例如溶液、乳液和懸浮液、以及直腸用品例如不同類(lèi)型的栓劑如懸浮栓劑和溶解栓劑或直腸膠囊，其制備是本身已知的，并且可以使用本身已知的添加劑來(lái)進(jìn)行。硬膠囊和軟膠囊的生產(chǎn)本身是已知的，將本發(fā)明的組合物以本身已知的方法優(yōu)選作為顆粒填充到硬膠囊中，或者優(yōu)選作為粘稠的懸浮液或膏狀物包裝在軟膠囊中。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專(zhuān)業(yè)人員按照類(lèi)似的制劑可容易地制備這樣的顆粒、粘稠的懸浮液和膏狀物。在根據(jù)本發(fā)明可以使用的丸劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丸劑含有(a)活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種或其混合物，其以微粉化的形式存在，優(yōu)選通過(guò)機(jī)械方法獲得，以及另外的粘合劑和填充劑，以及任選地(b)將這些丸劑用對(duì)胃液有抗性的涂劑包被和/或在對(duì)胃液有抗性的涂劑存在的情況下生產(chǎn)。這些丸劑的表觀密度優(yōu)選為1.4-2.4g/cm3，并特別優(yōu)選為1.5-1.8g/cm3。它們的直徑優(yōu)選在0.2到1.8mm的范圍內(nèi)，所述丸劑含有優(yōu)選約0.1-80重量％的活性成分，和優(yōu)選約20-95重量％，和特別優(yōu)選約40-80重量％的填充劑，以及粘合劑、著色劑和酸化劑，加起來(lái)達(dá)到100重量％。特別適合的填充劑的例子是二氧化鈦、硫酸鋇和/或氧化鐵。從本發(fā)明的丸劑生產(chǎn)的給藥形式，例如在本文中提到的例如片劑或膠囊，優(yōu)選含有活性成分的量為每單位給藥形式25到200mg活性成分，即每單位給藥形式例如25mg、30mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、180mg或200mg的量。本發(fā)明的丸劑通過(guò)如下方式進(jìn)行生產(chǎn)例如將至少一種微粉化形式的所述活性成分與所述添加劑混合，將所述混合物以本身已知的方法制丸，以及任選為獲得的丸劑提供包膜，所述包膜這可以是對(duì)胃液具有抗性的涂劑。己知可以從類(lèi)似的制劑生產(chǎn)液體劑型，例如溶液、乳液和懸浮液。這里提到的相關(guān)文獻(xiàn)中的溶液是分子狀分散溶液，平均顆粒大小低于1nm(l納米)(顆粒<1nm)。膠體狀分散溶液是平均顆粒大小為1nm-1/mi的液體系統(tǒng)。用于液體給藥形式例如溶液的添加劑是本身已知的，例如增溶劑如醇、優(yōu)選為乙醇；本身已知的表面活性劑；增粘劑例如纖維素和纖維素衍生物如HPMC;聚乙烯基化合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯；聚乙二醇和聚氧乙烯；多糖例如聚葡萄糖；黏膜粘合劑(mucoadhesive)例如角叉菜聚糖和脫乙酰殼多糖；硅酸鹽；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；以及防腐劑。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專(zhuān)業(yè)人員可以容易地以必需的濃度和組成使用和最優(yōu)化這些物質(zhì)。糖漿通常含有多達(dá)65重量％的糖例如蔗糖，以及味道校正劑。優(yōu)選的用于乳液的輔助物質(zhì)或添加劑的例子如下表面活性劑例如陰離子表面活性劑，膽汁酸鹽、優(yōu)選為甘膽酸鈉，以及阿拉伯樹(shù)膠；本身已知的陽(yáng)離子和非離子表面活性劑；高級(jí)脂肪醇例如鯨蠟醇和硬脂醇；多元醇的部分脂肪酸酯，例如乙二醇單硬脂酸酯；失水山梨糖醇的部分脂肪酸酯(基于制劑總重量的0.01-15%)，例如失水山梨糖醇單月桂酸酯；聚環(huán)氧乙垸失水山梨糖醇的部分脂肪酸酯(基于制劑總重量的0.1-15%)，例如聚環(huán)氧乙烷失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯例如聚乙二醇甘油月桂酸酯；聚環(huán)氧乙烷的脂肪酸酯(基于制劑總重量的0.5-10%);聚環(huán)氧乙垸的脂肪醇醚例如聚環(huán)氧乙烷硬脂基醚(基于制劑總重量的0.5-25%);以及聚甘油的脂肪酸酯例如聚甘油油酸酯。在兩性乳化劑中優(yōu)選的是卵磷脂。在懸浮液中，表面活性劑優(yōu)選作為分散劑。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專(zhuān)業(yè)人員可以從類(lèi)似的應(yīng)用中了解所用的濃度。直腸用品優(yōu)選的例子是懸浮栓劑和溶解栓劑。它們的生產(chǎn)本身是已知的。因此所述栓劑物質(zhì)的生產(chǎn)優(yōu)選使用可可脂及其衍生物如甘油三酯.，硬脂例如飽和脂肪酸如椰子脂或棕櫚仁脂的甘油單酯、二酯和三酯；以及水溶性的化合物例如聚乙二醇和甘油基明膠。例如蠟、膨潤(rùn)土或二氧化硅可以用作增粘劑。增溶劑是乳化劑例如卵磷脂。直腸用品通過(guò)本身已知的鑄造(熔化)工藝和壓制工藝來(lái)生產(chǎn)。下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明。實(shí)施例1(微粉化的吲哚美辛和阿西美辛的制備)使用來(lái)自Micro-MacinazioneSA的ChrisproJet-MillMC300KX-TD裝置，將醫(yī)藥級(jí)的粗的吲哚美辛和阿西美辛進(jìn)行微粉化，研磨原理如下利用側(cè)面的噴嘴，使研磨物質(zhì)的顆粒在研磨區(qū)中以高速互相碰撞(供應(yīng)壓力6.0bar，工作壓力4.0bar，噴嘴角度32°5')。將所述研磨物質(zhì)通過(guò)離心作用分離成細(xì)的和粗的物質(zhì)。將所述細(xì)的物質(zhì)通過(guò)中間的出口排出，和將所述粗的物質(zhì)進(jìn)一步粉碎，直到它都達(dá)到所需的粉碎程度。獲得的粉末的顆粒大小分布顯示在復(fù)丄中-.表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例2(片劑的生產(chǎn))將實(shí)施例1中制備的微粉化的阿西美辛和吲哚美辛、4倍量的改性乳糖(噴霧干燥以用于直接制片)以及0.3重量％的奇異果甜蛋白(基于總的組合物)通過(guò)0.8mm的篩，并然后混合。加入0.25重量％的硬脂酸鎂，并然后重復(fù)混合。然后在回轉(zhuǎn)壓力機(jī)上將獲得的粉狀的混合物壓制成片劑。實(shí)施例3(顆粒劑的生產(chǎn))將實(shí)施例1中制備的微粉化的阿西美辛或吲哚美辛與15%的檸檬酸和74.6%的硫酸鈉(每種情況都是基于顆粒的總重量計(jì))混合。將著色劑(基于總組合物的重量的0.075%)溶解在3倍量的水中，并將聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(基于總組合物的重量的1.5%)溶解在2.5倍量的乙醇中。將上文提到的粉狀混合物用乙醇溶液潤(rùn)濕，并然后加入水性著色劑溶液。加入足夠量的1:1乙醇/水混合物以獲得均勻的潤(rùn)濕，并然后將該混合物通過(guò)篩(2.0mm)制成顆粒。將濕的顆粒在50°C干燥約2小時(shí)，直到干燥的損失少于0.3重量％，并然后通過(guò)篩眼大小為1.0mm的篩。實(shí)施例4(用于硬膠囊的粉狀混合物)將實(shí)施例1中制備的微粉化的阿西美辛或n引哚美辛與乳糖(200目，基于總組合物的17重量％)和顆?；娜樘?基于總組合物的35.7重量％)進(jìn)行混合。在加入2重量％的滑石粉和2重量％的硬脂酸鎂(基于總的組合物)和0.35重量％的二氧化硅(基于總的組合物)之后，將粉狀的混合物填充到硬膠囊中。實(shí)施例5(片劑的生產(chǎn))將聚乙烯吡咯烷酮(基于總組合物的1重量％)溶解在70倍量的乙醇中。將實(shí)施例1中制備的微粉化的阿西美辛或吲哚美辛與乳糖(基于總組合物的46重量％)、0.2重量％的新橙皮苷和0.2重量％的奇異果甜蛋白進(jìn)行混合，并然后將該混合物與聚乙烯吡咯垸酮的乙醇溶液一起制粒，并然后在40。C進(jìn)行干燥，直到殘余的水分含量低于5重量%。向這些顆粒中加入12.4重量％(基于總的組合物)的滑石粉、2.7重量％的小麥淀粉和1.5重量％的硬脂酸，并將所有物質(zhì)一起混合。在加入1重量％的硬脂酸鎂(基于總的組合物)并進(jìn)一步混合之后，在回轉(zhuǎn)壓力機(jī)上將總的組合物壓制成片劑。實(shí)施例6(泡騰片的生產(chǎn))(a)發(fā)泡物質(zhì)將32.5重量％的無(wú)水檸檬酸(每種情況下都是基于總的組合物的重量百分比)、11.4重量％的碳酸氫鈉、19.8重量％的乳糖一水合物、6.5重量。/。的山梨醇和新橙皮苷DC(0.3重量％)、0.6重量％的阿斯巴甜和0.12重量％的糖精鈉裝入到制粒機(jī)中并充分混合。將橙黃(Yellow-orange)(0.02重量％)在50°C下溶解在3倍量的水中。將聚乙烯吡咯垸酮(0.4重量％)溶解在約5倍量的96%乙醇中。將上文提到的粉狀混合物用該乙醇溶液潤(rùn)濕。然后馬上加入所述著色劑溶液。加入更多的乙醇(96%)直到達(dá)到均勻的潤(rùn)濕，并然后將該混合物通過(guò)2.0mm的篩制粒。將濕的顆粒在60。C下干燥，直到干燥損失低于0.3重量％，并然后通過(guò)1.25mm的篩。(b)硅化的碳酸氫鈉將碳酸氫鈉(基于總組合物的1.3重量％)放置在濕型攪拌機(jī)中。在恒定的攪拌速度下，將適當(dāng)量(基于總組合物的0.005重量％)的硅酮消泡乳液(33%)緩慢加入到該干燥的物質(zhì)中。繼續(xù)攪拌約30分鐘，然后將該混合物在托盤(pán)上于55。C下干燥，并然后通過(guò)0.7mm的篩。(c)泡騰片將上文描述的發(fā)泡物質(zhì)[部分(a)]、上文描述的硅化的碳酸氫鈉[部分(b)]、在實(shí)施例3中生產(chǎn)的丸劑(20.6重量％，在每種情況下都是基于總的組合物)和1.8重量％的碳酸氫鈉、3.1重量％的聚乙二醇6000和1.5重量％的檸檬調(diào)味劑在適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)筒混合機(jī)中混合約15分鐘。將完成的混合物在最大相對(duì)濕度為25%和溫度為20°C的條件下，在回轉(zhuǎn)壓力機(jī)上壓制成泡騰片。實(shí)施例7(泡騰粉末的生產(chǎn))(a)發(fā)泡物質(zhì)將32.5重量％的無(wú)水檸檬酸(每種情況下都是基于總的組合物的重量百分比)、11.4重量％的碳酸氫鈉、19.5重量％的乳糖一水合物、6.5重量％的山梨醇和新橙皮苷DC(0.3重量％)、奇異果甜蛋白(0.3重量％)、0.6重量％的阿斯巴甜和0.12重量％的糖精鈉裝入到制粒機(jī)中并充分混合。將橙黃(Yellow-orange)(0.02重量％)在50。C下溶解在3倍量的水中。將聚乙烯吡咯烷酮(0.4重量％)溶解在約5倍量的96%乙醇中。將上文提到的粉狀混合物用該乙醇溶液潤(rùn)濕。然后馬上加入著色劑溶液。加入更多的乙醇(96%)直到達(dá)到均勻的潤(rùn)濕，并然后將混合物通過(guò)2.0mm的篩制粒。將濕的顆粒在60°C下干燥，直到干燥損失低于0.3重量％，并然后通過(guò)1.25mm的篩。(b)硅化的碳酸氫鈉將碳酸氫鈉(基于總組合物的1.3重量％)放置在濕攪拌機(jī)中。在恒定的攪拌速度下，將適當(dāng)量(基于總組合物的0.005重量％)的硅酮消泡乳液(33%)緩慢加入到該干燥的物質(zhì)中。繼續(xù)攪拌約30分鐘，然后將該混合物在托盤(pán)上于55°C下干燥，并然后通過(guò)0.7mm的篩。(c)完成的泡騰粉末將上文描述的發(fā)泡物質(zhì)[部分(a)]、上文描述的硅化的碳酸氫鈉[部分(b)]、在實(shí)施例3中生產(chǎn)的丸劑(20.6重量％，在每種情況下都是基于總的組合物)和1.8重量％的碳酸氫鈉、3.1重量％的聚乙二醇6000和1.5重量％的檸檬調(diào)味劑在適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)筒混合機(jī)中混合約15分鐘。將完成的混合物在最大相對(duì)濕度為25%和溫度為20°C的條件下，包裝在例如小袋中作為單劑的泡騰粉末。實(shí)施例8(泡騰片和泡騰粉末的生產(chǎn))與實(shí)施例6中泡騰片的生產(chǎn)和實(shí)施例7中泡騰粉末的生產(chǎn)相似，泡騰片和泡騰粉末可以用^_中顯示的組成使用微粉化的阿西美辛來(lái)生產(chǎn)。所顯示的阿西美辛的量可以被改變?yōu)橄鄳?yīng)的吲哚美辛的量。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例9(栓劑的生產(chǎn))將硬脂WitepsolW35(56.2份)禾卩WitepsolE75(38.5重量％)在55°C攪拌融化。然后將十六醇十八醇混合物(2.9份)在75°C融化，并按照規(guī)則與上述的融解物混合。按照實(shí)施例1微粉化的阿西美辛或吲哚美辛(在每種情況下為58份)被分別攪拌到獲得的熔體中，并用剩余的熔體清洗，然后將獲得的混合物冷卻到40°C。然后使用栓劑鑄造機(jī)在恒定的攪拌下將栓劑填到印好的條中。然后將栓劑首先冷卻到室溫，然后緩慢冷卻到15°C，并將所述條熱密封。實(shí)施例10(肌內(nèi)注射劑的生產(chǎn))在預(yù)先滅菌之后，將實(shí)施例1中制備的微粉化的阿西美辛或吲哚美辛分別通過(guò)攪拌并入到30倍量的中鏈甘油三酯中。將獲得的制劑裝入小瓶中并密封。所有的操作都是在無(wú)菌條件下進(jìn)行的。權(quán)利要求1.藥學(xué)活性組合物或給藥劑型，其含有活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種以及任選的其它添加劑，其特征在于，該組合物含有微粉化形式的活性成分或這些活性成分的混合物。2.權(quán)利要求l的組合物，其特征在于，所述微粉化活性成分或微粉化活性成分的混合物是通過(guò)使用機(jī)械方式微粉化獲得的，優(yōu)選通過(guò)干研磨、噴射研磨或濕研磨，其中噴射研磨是特別優(yōu)選的。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，它含有與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物混合的活性成分。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，它采取下列形式(i)片劑，優(yōu)選為口服片劑、咀嚼片、口含片(吮吸片、舌下片、頰含片)、腸胃外給藥片劑、消溶片或泡騰片；(ii)膠囊，優(yōu)選硬明膠膠囊或軟明膠膠囊；(iii)液體劑型，優(yōu)選溶液、乳液或懸浮液；(iv)直腸用品，優(yōu)選栓劑，和特別優(yōu)選懸浮栓劑或溶解栓劑或直腸膠囊；或(v)腸胃外給藥制劑，優(yōu)選肌內(nèi)或皮下給藥的制劑。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述微粉化活性成分具有低于100/mi(微米)的顆粒大小分布。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，至少90體積％的所述活性成分、優(yōu)選至少95體積％的所述活性成分和特別優(yōu)選至少98體積％的所述活性成分具有小于25pm(微米)和優(yōu)選小于21/mi的平均顆粒大小分布，并且所述顆粒大小分布的下限為約0.1Mm(微米)，所述微粉化形式的活性成分優(yōu)選為微晶體形式。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，至少50體積％的所述活性成分和優(yōu)選至少60體積％的所述活性成分具有小于10/mi(微米)和優(yōu)選小于8/mi的平均顆粒大小分布，并且所述顆粒大小分布的下限為約0.1/mi(微米)。8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，至少30體積％的所述活性成分和優(yōu)選至少50體積％的所述活性成分具有小于5Mm(微米)的平均顆粒大小分布，并且所述顆粒大小分布的下限為約1/mi(微米)。9.權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述類(lèi)黃酮衍生物選自查耳酮和二氫查耳酮，并且是糖苷及由其制備的組合和配合物，所述類(lèi)黃酮衍生物優(yōu)選是查耳酮和二氫查耳酮及從它們衍生的糖苷，即査耳酮糖苷和二氫查耳酮糖苷。10.權(quán)利要求9的組合物，其特征在于，所述類(lèi)黃酮衍生物選自柚苷查耳酮，橙皮苷二氫査耳酮糖苷，以及特別是新橙皮苷二氫査耳酮。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，活性成分與類(lèi)黃酮化合物的重量比范圍為10:1至50:1，優(yōu)選2:1至50:1，和特別是1:1至15:1，并且在新橙皮苷二氫查耳酮的情況下特別是約6:1。12.權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述寡肽和多肽及其衍生物是從L-天冬氨酸衍生的二肽和從L-天冬氨酸衍生的二肽酯；從L-氨基丙二酸衍生的二肽和二肽酯；以及從賴(lài)氨酸衍生的二肽和二肽酯，優(yōu)選L-天冬氨酰-D-丙氨酸、L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯、L-天冬氨酰-L-甲硫氨酸甲酯、N-苯基乙?；拾滨；?lài)氨酸和N-乙?；奖滨；?lài)氨酸。13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述寡肽和多肽以及分子量為5到100kDa的從熱帶植物獲得的多肽和多肽混合物，優(yōu)選為布那珍、仙茅甜蛋白、馬檳榔甜蛋白、奇果蛋白、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白、倍他丁和奇異果甜蛋白。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，活性成分與寡肽和/或多肽的重量比為10:1至100:1，優(yōu)選2:1至100:1,和特別是1:1至20:1，并且在奇異果甜蛋白的情況下，優(yōu)選為約6:1。15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物含有類(lèi)黃酮和多肽的混合物，其中類(lèi)黃酮:多肽的混合比率為3:1至1:3，優(yōu)選2:1至1:2，和特別優(yōu)選為1:1。16.權(quán)利要求l、2和6-15中任一項(xiàng)的組合物，為泡騰片形式，其特征在于，它由如下物質(zhì)組成(a)含有所述微粉化活性成分的活性成分顆粒，(b)所述微粉化活性成分與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物相混的混合物，(c)由如下物質(zhì)組成的發(fā)泡物質(zhì)至少一種硅化的無(wú)機(jī)碳酸鹽化合物或碳酸氫鹽化合物，優(yōu)選硅化的碳酸氫鈉和/或硅化的碳酸鈣，和有機(jī)酸、優(yōu)選為檬酸，以及任選的(d)其它添加劑。17.權(quán)利要求16中的組合物，其特征在于，可能存在的添加劑選自甜味劑、合成的糖替代品及其鹽、多元醇、天然的和合成制備的調(diào)味劑、填充劑、表面活性劑、著色劑、填料和粘合劑。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，它含有作為類(lèi)黃酮衍生物的新橙皮苷，和作為多肽的奇異果甜蛋白，或者這些化合物的混合物。19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，它采取丸劑的形式，并且(a)這些丸劑含有微粉化形式的活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種或其混合物，和另外的粘合劑和填充劑，以及任選地，(b)這些丸劑包被有對(duì)胃液有抗性的涂劑和/或在對(duì)胃液有抗性的涂劑存在的情況下進(jìn)行造粒。20.權(quán)利要求19的組合物，其特征在于，所述丸劑的表觀密度為1.4-2.4g/cm3，和優(yōu)選為1.5-1.8g/cm3，并且它們的直徑為0,2至1.8mm。21.權(quán)利要求19的組合物，其特征在于，所述丸劑含有約0.1-80重量％的活性成分，和優(yōu)選約20-95重量％和特別優(yōu)選約40-80重量％的填充劑，以及粘合劑、著色劑和酸化劑，加起來(lái)達(dá)到100重量％。22.由權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的丸劑生產(chǎn)的給藥形式，優(yōu)選片劑或膠囊，其含有活性成分的量為每單位給藥形式25到200mg活性成分，并優(yōu)選為每單位給藥形式25mg、30mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、180mg或200mg。23.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的組合物的方法，其特征在于，在生產(chǎn)所述給藥形式之前，將所述活性成分通過(guò)機(jī)械方式進(jìn)行微粉化，然后使用該微粉化活性成分生產(chǎn)所述給藥形式。24.作為散裝粉末的活性成分吲哚美辛和阿西美辛，其任選與其它添加劑混合，適合于制備權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，它們采用通過(guò)機(jī)械方式獲得的微粉化形式。25.權(quán)利要求24的組合物，其特征在于，所述活性成分采用微粉化形式與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或這些化合物的混合物相混。26.權(quán)利要求24或25的組合物在生產(chǎn)用于下列癥狀的醫(yī)學(xué)治療的給藥形式中的用途慢性和急性疼痛病癥，炎癥和發(fā)燒，特別是慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)病，特別是大關(guān)節(jié)和脊柱的變性關(guān)節(jié)病，Bechterew氏病，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)、肌肉和腱的炎癥，腱鞘炎，滑囊炎，腰痛和表面靜脈炎(血栓性靜脈炎)。27.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的組合物用于治療慢性和急性疼痛病癥，炎癥和發(fā)燒，特別是慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)病，特別是大關(guān)節(jié)和脊柱的變性關(guān)節(jié)病，Bechterew氏病，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)、肌肉和腱的炎癥，腱鞘炎，滑囊炎，腰痛和表面靜脈炎(血栓性靜脈炎)。全文摘要本發(fā)明涉及藥學(xué)活性組合物或給藥劑型，其含有活性成分吲哚美辛和阿西美辛中的至少一種以及任選的其它的添加劑，該組合物含有微粉化形式的活性成分或所述活性成分的混合物，其優(yōu)選與至少一種類(lèi)黃酮衍生物或多肽或與這些化合物的混合物混合。文檔編號(hào)A61K47/42GK101237850SQ200680028514公開(kāi)日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年7月21日優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日發(fā)明者于爾格·盧茨,埃里克·羅滕布勒,羅杰·英博登申請(qǐng)人:德羅薩帕爾姆股份公司