專利名稱：：維格列汀的鹽的制作方法維格列汀的鹽本發(fā)明涉及維格列汀(vildagliptin,LAF237)的新型鹽，即(S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基乙?；?2-氰基-吡咯烷的鹽形式。WO-A-00/34241教導(dǎo)了N-取代的-2-氰基吡咯烷是DPP-IV的抑制劑，并且因此可用于治療非胰島素依賴性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、骨質(zhì)疏松癥和其它葡萄糖耐量降低的情況。該N-取代的-2-氰基吡咯烷可以以游離堿或酸加成鹽的形式存在。一種特定的化合物是(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基I乙酰基-2-氰基-吡咯烷("維格列汀，，或"LAF237")。申請(qǐng)任何權(quán)利要求專利性的考慮材料。有關(guān)任何文件內(nèi)容或日期的任何陳述都是以申請(qǐng)人在申請(qǐng)日時(shí)可獲得的信息為基礎(chǔ)的并且并不等于承認(rèn)該類陳述的正確性。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及新型的維格列汀(LAF237)鹽形式，即(S)-l-[(3-羥基-l-金剛烷基)氨基l乙?；?2-氰基-吡咯烷的鹽形式。本發(fā)明第一方面是維格列汀的酸加成鹽或其鹽混合物。酸可以是任何可藥用的酸，并且酸加成鹽的實(shí)例包括4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-l，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、幾乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、萘-l，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、氧脯氨酸鹽(pidolate)(L-焦谷氨酸鹽)、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。在多元酸的情況中，包括其中所有的酸性質(zhì)子都被除去的酸以及其中一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子(例如在檸檬酸鹽的情況中)被除去的酸，如例如在硫酸氫鹽、丙二酸氫鹽、富馬酸氫鹽、蘋果酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽和粘酸氫鹽的情況中。在所公開鹽的某些實(shí)施方案中，所述鹽不是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽或乙酸鹽中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種其中酸和維格列汀的基本為1:1的化學(xué)計(jì)量的維格列汀的酸加成鹽。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的實(shí)例有二元酸和三元酸。本發(fā)明進(jìn)一步提供了其中多元酸基本上被單一去質(zhì)子化的由多元酸形成的維格列汀鹽。本發(fā)明中進(jìn)一步包括維格列汀的鹽酸鹽、硫酸鹽或二羧酸鹽(例如富馬酸鹽或丙二酸鹽)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了維格列汀的羧酸鹽。在這些鹽中的一類中，所述酸是具有兩個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)的多元羧酸。在第一個(gè)小類中，這些鹽中的多羧酸基本上被單一去質(zhì)子化，例如在維格列汀和二羧酸的化學(xué)計(jì)量為l:l的二羧酸鹽的情況中。在第二個(gè)小類中，不管酸中羧酸基團(tuán)的數(shù)目如何，多元羧酸和維格列汀的化學(xué)計(jì)量基本上為1:1。本發(fā)明的另一方面是用于治療應(yīng)用的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和任選的可藥用的稀釋劑或載體的藥物制劑。本發(fā)明的另一方面是一種包含本發(fā)明的鹽和治療劑的用于在治療中同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合制劑形式的產(chǎn)品，即組合產(chǎn)品。本發(fā)明另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備治療或預(yù)防選自非胰島素依賴性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種移植物移植術(shù)、降鉤素-骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭、葡萄糖代謝受損或葡萄糖耐量降低、神經(jīng)變性疾病、心血管或腎臟疾病、和神經(jīng)變性或認(rèn)知病癥、高血糖癥、胰島素耐受性、脂質(zhì)病癥、血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎性腸病、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多嚢卵巢綜合征)、2型糖尿病、生長激素缺乏、嗜中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)元病癥(neuronaldisorder)、瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齒齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松癥的疾病或情況的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的鹽用于制備產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱手術(shù)后的分解代謝變化或應(yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高脂血癥或相關(guān)情況或降低VLDL、LDL或Lp(a)水平的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面是一種治療或預(yù)防患者的疾病或情況的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明的另一方面是一種制備結(jié)晶形式的本發(fā)明鹽的方法，其包括的步驟有i)形成一種包含維格列汀和可藥用酸的溶液，ii)i秀導(dǎo)該鹽結(jié)晶，和iii)回收晶狀維格列汀鹽。在該方法的實(shí)施方案中，維格列汀和酸的化學(xué)計(jì)量為1:1。鹽的實(shí)例如上所述，例如所述酸可以是鹽酸、硫酸或二羧酸。所述二羧酸優(yōu)選地是丙二酸或富馬酸，即該鹽優(yōu)選地分別是丙二酸鹽或富馬酸鹽。與游離堿相比，本發(fā)明的鹽或無定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物以及其多晶型形式有利地具有一種或多種改善的性質(zhì)。本發(fā)明的結(jié)晶性鹽可能比游離堿更穩(wěn)定并且品質(zhì)更好，并且在儲(chǔ)存和分配期間也是如此。此外，本發(fā)明的結(jié)晶性和無定形鹽在水中都具有高解離度并且因此具有大大改善的水溶性。這些性質(zhì)是有利的，這是因?yàn)橐环矫?，溶解過程更迅速，并且另一方面，該類溶液所需水的數(shù)量更少。在固體劑型的情況中，本發(fā)明的鹽還可增加所述鹽或鹽的水合物的生物利用度。當(dāng)被制備為藥學(xué)活性物質(zhì)時(shí)和當(dāng)制備、儲(chǔ)存和應(yīng)用蓋侖制劑時(shí)，某些鹽或某些鹽水合物生物化學(xué)性質(zhì)的改善都是十分重要的。這樣，從物理參數(shù)改善的恒定性開始，可以保證該制劑的品質(zhì)更高。鹽或鹽的水合物的高穩(wěn)定性還使得可通過在后處理期間進(jìn)行較為簡單的加工步驟來獲得經(jīng)濟(jì)益處。某些鹽的水合物的高結(jié)晶性使得可以對(duì)分析方法進(jìn)行選擇，尤其是可以使用各種x-射線法來對(duì)它們的釋放進(jìn)行簡單明了的分析。這種因素對(duì)于活性物質(zhì)的品質(zhì)以及其在制備、儲(chǔ)存和給藥于患者期間的蓋侖(galenic)形式而言也是很重要的。此外，對(duì)于蓋侖制劑中活性成分的穩(wěn)定而言，還可以避免復(fù)雜的準(zhǔn)備。物理-化學(xué)操作如干燥、篩分、研磨和用藥物賦形劑進(jìn)行的蓋侖處理，即混合處理、制粒、噴霧-干燥、壓片中純活性物質(zhì)品質(zhì)的一種重要特性是這種活性物質(zhì)的水分吸收或水分損失，其依賴于所討論環(huán)境中的溫度和相對(duì)濕度。對(duì)于某些制劑而言，游離水和結(jié)合水毫無疑問是與賦形劑一起被引入的和/或?yàn)榱伺c各配制處理有關(guān)的原因而向所處理的物質(zhì)中加入水。這樣，根據(jù)不同活動(dòng)的溫度(部分蒸氣壓)，藥學(xué)活性物質(zhì)與游離水在相當(dāng)長的時(shí)期內(nèi)進(jìn)行接觸。因?yàn)槠錄]有表現(xiàn)出可測量的水分吸收或損失，因此本發(fā)明的鹽可能是有利的。這種性質(zhì)在化學(xué)制備的最后階段是很重要的并且在實(shí)踐中，在不同劑型的所有蓋侖處理階段也都是很重要的。這種杰出的穩(wěn)定性通過活性成分的持久有效性同樣有益于患者。相對(duì)于游離堿形式而言，本發(fā)明的鹽還具有改善的溶解性或壓縮硬度方面的性質(zhì)。由于其有利的結(jié)晶性，該鹽適用于直接壓縮形成相應(yīng)的片劑制劑。該片劑形式也可能具有改善的溶解性。本發(fā)明的鹽還可具有改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，特別是其特別適于維持一種24小時(shí)的二肽基肽酶IV酶抑制或在24小時(shí)內(nèi)維持至少卯％或95%的二肽基肽酶IV酶抑制。因此，本發(fā)明的鹽特別適用于研制一天一次地給藥于患者的藥物單位劑型例如片劑。因此，可以改善維格列汀的AUCo—24(從0時(shí)至24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積[ngAhr/mL)和/或Cn^(最大血漿濃度)并且^f吏其適用于一天給藥一次的藥物單位劑型。當(dāng)被包含于包含另外的活性成分的制劑中時(shí)，本發(fā)明的鹽也可具有改善的穩(wěn)定性。該鹽還可能具有避免或降低另外的活性成分的降解的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的鹽特別是可用于聯(lián)合治療和用于制備包含另外的活性成分例如第二種抗糖尿病藥如甲福明、吡格列酮或羅格列酮或抗高血壓藥如纈沙坦的制劑或者與他汀物質(zhì)例如辛伐他汀或普伐他汀聯(lián)合。與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，所述鹽還具有更有效、毒性更低、作用時(shí)間更長、活性范圍更廣、效力更高、副作用較少、更易吸收的優(yōu)點(diǎn)或其它有用的藥理學(xué)性質(zhì)。在使用另外的活性成分例如第二種抗糖尿病藥如甲福明、吡格列酮或羅格列酮或抗高血壓藥如纈沙坦的聯(lián)合治療期間或者在與他汀物質(zhì)聯(lián)合時(shí)，也特別是表現(xiàn)出該類優(yōu)點(diǎn)。保護(hù)的范圍包括不管實(shí)際上是否包含該類化合物并且不管任何該類化合物是否以治療有效量存在的包含或聲稱包含本發(fā)明化合物的假冒偽劣產(chǎn)品。因此，保護(hù)范圍中包括包含表明該包裝中含有本發(fā)明的物質(zhì)或藥物制劑的說明或指導(dǎo)和是、包含或聲稱是或包含該類制劑或物質(zhì)的產(chǎn)品的包裝。在本說明書的描述和權(quán)利要求書中，除非在上下文中有特別需要，否則單數(shù)包括復(fù)數(shù)。除非在上下文中有特別需要，否則在使用不定冠詞的情況中，該說明特別是應(yīng)被理解為考慮復(fù)數(shù)以及單數(shù)。除非與其矛盾，否則與本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?lián)合描述的特征、整數(shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)被理解為適用于這里所述的任何其它方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?。在本說明書和權(quán)利要求書中，"含有"和"包含"的措詞以及該措詞的變型指的是"非限制性地包括"，并且并不是要、也并沒有排除其它部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在下面的說明書和權(quán)利要求書中敘述了本公開物的另一些方面和一些實(shí)施方案。各種實(shí)施方案的描述在本說明書中使用下面的術(shù)語和縮寫這里所用的術(shù)語"本發(fā)明的鹽"包括該類鹽的無定形形式、結(jié)晶形式、溶劑化物、水合物，并且還包括該類鹽的多晶型形式。這里所用的術(shù)語"結(jié)晶形式"包括無水的結(jié)晶形式、部分結(jié)晶形式、結(jié)晶形式的混合物、水合物結(jié)晶形式和溶劑化物結(jié)晶形式。這里所用的術(shù)語"水合物"指的是在周期性三維排列中包含一分子或多分子水的結(jié)晶形式。這里所用的術(shù)語"溶劑化物"指的是在周期性三維排列中包含一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的結(jié)晶形式。術(shù)語"本發(fā)明的化合物"指的是本發(fā)明的鹽。這里所用的短語"可藥用的"指的是在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人類或動(dòng)物的組織接觸同時(shí)沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥并具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的這些化合物、材料、組合物和/或劑型。在WO-A-00/34241中描述了維格列汀的合成方法，其內(nèi)容在這里被引入作為參考。在這里任何涉及本發(fā)明的鹽時(shí)，在適宜和方便時(shí)，應(yīng)被理解為也涉及相應(yīng)的溶劑化物如7JC合物和多晶型變型，并且也涉及無定形形式。鹽混合物是(i)由不同的陰離子形成的單一鹽形式或(ii)這些單一鹽形式的混合物，例如聚集物(conglomerates)的形式。本發(fā)明的鹽優(yōu)選以分離和基本純的形式，例如純度>95%，優(yōu)選>98%，更優(yōu)選>99%的形式存在。本發(fā)明鹽的對(duì)映異構(gòu)體純度優(yōu)選地>98%，更優(yōu)選地>99%。所述鹽可以為結(jié)晶、部分結(jié)晶、無定形或多晶型形式。尤其優(yōu)選的是維格列汀的丙二酸鹽和富馬酸鹽形式。本發(fā)明鹽的化學(xué)計(jì)量典型地為1:1。所述鹽可以是干燥的。在一些實(shí)施方案中，所述鹽是無水的。所述鹽可以為溶劑化物或水合物形式。本發(fā)明鹽的溶劑化物并且還有水合物例如可以分別以半-、單-、二-、三-、四-、五-、六-溶劑化物或7jC合物的形式存在。在其晶體格柵中可包埋用于結(jié)晶的溶劑，如醇類，尤其是曱醇、乙醇、醛類、酮類，尤其是丙酮、酯類例如乙酸乙酯。所選擇的溶劑或水在結(jié)晶中和在隨后的處理步驟中產(chǎn)生溶劑化物或水合物或者直接產(chǎn)生游離堿的程度通常是不可預(yù)知的并且取決于處理?xiàng)l件和游離化合物以及所選擇溶劑(尤其是水)之間的各種相互作用的聯(lián)合。必需通過實(shí)驗(yàn)來確定晶或無定形固體各自的穩(wěn)定性。因?yàn)樵谶@些情況下可能產(chǎn)生不同的結(jié)晶性固體和不同的無定形物質(zhì)，因此，不能僅著眼于所得固體中分子的化學(xué)組成和化學(xué)計(jì)量比。因?yàn)榭梢酝ㄟ^強(qiáng)的分子間力約束結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的分子并且從而代表了部分異常穩(wěn)定的這些晶體的結(jié)構(gòu)形成的必需元素，因此可能優(yōu)選相應(yīng)水合物中所述的鹽的水合物。但是，在由稍微弱的分子間力束縳的某些晶格中也可以存在水分子。該類分子或多或少地被整合在晶體結(jié)構(gòu)中，形成一種較低的能量(energetic)效應(yīng)。與在結(jié)晶水合物中一樣，通?？梢郧宄販y定無定形固體中的水含量，但是其嚴(yán)重依賴于干燥和周圍條件。相反，在穩(wěn)定的水合物的情況中，藥學(xué)活性物質(zhì)和水之間有清楚的化學(xué)計(jì)量比。在許多情況中，這些比例不能完全滿足所述化學(xué)計(jì)量值，因?yàn)槟承┙Y(jié)晶缺陷，所以其通常是一些較低的近似值。對(duì)于較弱的結(jié)合水而言，有機(jī)分子與水分子的比例可以在相當(dāng)大的程度上進(jìn)行變化，例如可以在二-、三-或四-水合物上延伸。另一方面，在無定形固體中，水的分子結(jié)構(gòu)等級(jí)不是化學(xué)計(jì)量的；但是其等級(jí)也許僅偶爾是化學(xué)計(jì)量的。在一些情況中，因?yàn)樾纬蓪咏Y(jié)構(gòu)，所以不能對(duì)水分子的精確化學(xué)計(jì)量進(jìn)行分類，從而使得不能測定所定義形式中所包埋的水分子。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在固體狀態(tài)的物理性質(zhì)。可以通過控制以固體形式獲得本發(fā)明化合物的條件來影響這些性質(zhì)。固體狀態(tài)的物理性質(zhì)包括例如進(jìn)行了研磨的固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性影響了處理成藥品過程中對(duì)所述物質(zhì)進(jìn)行處理的難易程度。當(dāng)該粉狀化合物的顆粒間不能容易地流動(dòng)時(shí)，制劑專家在研制片劑或膠嚢制劑時(shí)不得不考慮該事實(shí)，其必需使用助流劑如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或三價(jià)磷酸鉤。藥物化合物另一種重要的固體狀態(tài)性質(zhì)是其在水性液體中的溶解速率或該藥物的生物利用度。因?yàn)槠鋵?duì)口服給藥的活性成分可以達(dá)到患者血流的速率的上限施加影響，因此活性成分在患者胃液中的溶解速率可能具有治療價(jià)值。例如，就溶解速率和生物利用度而言，相同藥物的不同結(jié)晶形式或無定形形式可能在該類重要的藥學(xué)性質(zhì)方面具有^f艮大的差異。同樣，不同的結(jié)晶或無定形形式可能具有不同的加工性質(zhì)，如吸濕性、流動(dòng)性等，這些性質(zhì)可影響其作為用于商業(yè)制備的活性藥物的適合性。在配制糖漿、酏劑和其它液體藥物的情況中，也要考慮溶解速率。化合物的固體狀態(tài)形式也能影響其對(duì)壓縮和儲(chǔ)存穩(wěn)定性的行為。這些實(shí)際的物理特性受晶胞中分子構(gòu)象和取向的影響，晶胞中分子的構(gòu)象和取向確定了物質(zhì)特定的多形性。該多形性產(chǎn)生了具有不同熱行為的無定形物質(zhì)或另一種多晶型。在實(shí)驗(yàn)室中用諸如毛細(xì)管熔點(diǎn)、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)之類的技術(shù)來對(duì)熱行為進(jìn)行測量并且可以用熱行為將一些多晶型與另一些多晶型區(qū)分開。一種特定的多晶型還可以產(chǎn)生可以用粉末X-射線晶體學(xué)，固態(tài)3CNMR光譜測定法和紅外光鐠法探測的不同的光鐠學(xué)性質(zhì)。用于對(duì)晶形進(jìn)行定性的方法有IR、X-射線粉末衍射、熔點(diǎn)測定?？梢杂肵-射線衍射和/或紅外光譜法或現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何其它方法來鑒定和區(qū)分本發(fā)明的結(jié)晶形式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是結(jié)晶形式的維格列汀的鹽酸鹽，其特征在于其X-射線衍射圖為具有位于約15.0°、17.6。、18.2°和19.9°+/-0.3°2-0下的峰，或者具有位于約6.7。、13.5。、15.0。、16.1。、17.1。、17.6。、17.80、18.2。、19.9。、20.5。、22.2。和22.4。+M).3。2-e下的峰并且優(yōu)選地具有位于約6.7。、13.5。、15.0。、16.1。、17.1。、17.6。、17.8。、18.2。、19.9。、20.5。、22.2。、22.4。、24.5。、24.8。、25.4。、26.7。、27.10和27.90+/畫0.3。2-0下的峰。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中是結(jié)晶形式的維格列汀的鹽酸鹽，特征在于其X-射線衍射圖具有基本如圖1中所描述的峰。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是結(jié)晶形式的維格列汀的富馬酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖為具有位于約8.5。、16.3。、17.1°和22.3°+/-0.3°2-e下的峰或者具有位于約7.3。、8.5。、12.8。、13.9。、15.2。、15.4。、16.3。、17.1。、18.6。、18.9。、19.7。、20.4。、22.3。和23.9。+/-0,3。2-6下的峰，優(yōu)選地具有位于約4.2°、7.3°、8.5°、11.25°、12.80、13.9°、15.2°、15.4°、16.3°、17.1。、18.60、18.90、19.70、20.40、22.30、23.90、24.60和25.8o+/-0.3Q2-6下的峰。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中是結(jié)晶形式的維格列汀的富馬酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有基本如圖4中所描述的峰。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是結(jié)晶形式的維格列汀的硫酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有位于約7.3。、16.6。、18.2°、和21.8。+/-0.3°2-6下的峰或者具有位于約7.3。、14.5。、15.2。、16.6。、18.2。、20.0。、20.5。、21.80、23.1。、23.4。和23.6。+/-0.3。2-0下的峰，優(yōu)選地具有位于約7.3。、14.5。、15.2。、16.6。、18.2。、19.60、20.0。、20.50、21.8。、23.1。、23.4。、23.6。、26.3。和27.9°+/-0.3°2-0下的峰。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中是結(jié)晶形式的維格列汀的硫酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有基本如圖2中所描述的峰。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是結(jié)晶形式的維格列汀的硫酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有位于約7.1°、17.7°、19.9°、和21.6。+/-0.3°2-6下的峰或者具有位于約7.1。、14.1。、16.8。、17.7。、18.0。、19.9。、21.6。、23.1。和24.3。+/-0.3。2-6下的峰，優(yōu)選地具有位于約7.1。、14.1。、16.3。、16.8。、17.7。、18.0。、19.9。、20.1。、21.4。、21.6。、23.10、24.3。、27.8。和29.40+/-0.302-e下的峰。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中是結(jié)晶形式的維格列汀的疏酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有基本如圖3中所描述的峰。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案結(jié)晶形式的維格列汀的丙二酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有位于約15.1°、17.0。、17.3°、17.8°和21.0。+/-0.3°2-9下的峰或者具有位于約7.1°、8.8。、10.4。、12.0。、14.3。、15.1。、17.0。、17.3。、17.8。、18.6。、19.00、21.0。、22.0。、22.9。、23.30、24.5。、25.0。、和28.4。+/-0.3。2-0下的峰，優(yōu)選地具有位于約7.1。、8.8。、10.4。、12.0。、14.3。、15.1。、16.0。、17.0。、17.3。、17.8。、18，60、19.0。、19.7。、21.0。、21.50、22.0。、22.9。、23.3。、24.50、25.0。、26.20、26.6。、28.0。、28.40和31.7o+/-0.3c2-0下的峰。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中是結(jié)晶形式的維格列汀的丙二酸氫鹽，其特征在于其X-射線衍射圖具有基本如圖5中所描述的峰。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮特征為具有圖1、2、3、4和5以及表1中所提供的(基本如其所述)的X-射線粉末模式的維格列汀的結(jié)晶形式。如上所述，可以用X-射線衍射來對(duì)本發(fā)明的結(jié)晶形式進(jìn)行定性。對(duì)于特定的結(jié)晶形式而言，其X-射線衍射圖是獨(dú)特的。各結(jié)晶形式表現(xiàn)出具有可以以26角、d-定步值(spacingvalue)和相對(duì)峰強(qiáng)度進(jìn)行表達(dá)的獨(dú)特的一套衍射峰的衍射圖。29衍射角和相應(yīng)的d-定步值解釋了X-射線粉末衍射圖中各種峰的位置。D-定步值是用所觀察到的29角和銅K(al)波長用Bragg方程(一種本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方程)來進(jìn)行計(jì)算的。衍射儀在考慮X-射線源角度的情況下測量了衍射的x-射線強(qiáng)度(每秒的計(jì)數(shù)，cps)。結(jié)晶性樣品僅在明確的角度下發(fā)生衍射，因此，根據(jù)該晶形的性質(zhì)觀察到了一些尖銳的峰。各形式將給出獨(dú)特的衍射圖。峰強(qiáng)度取決于粒度和形狀，因此，其是該批量的性質(zhì)，而不是該結(jié)晶形似的性質(zhì)。衍射峰(模式)定義了分子內(nèi)各原子的位置并定義了給定晶體系統(tǒng)的晶體對(duì)稱和空間群。應(yīng)當(dāng)記住，根據(jù)所用的具體衍射儀、分析員、和樣品制備技術(shù)，預(yù)期在所觀察到的20角或d-定步值中會(huì)有一些微小變化。預(yù)期在相對(duì)峰強(qiáng)度方面有更大的變化?；衔锞_晶形的鑒定主要以所觀察到的20角為基礎(chǔ)，不應(yīng)著重于相對(duì)峰強(qiáng)度。因?yàn)橐恍┱`差界限可能位于2e角和d-間距的指定中，所以為了鑒定特定結(jié)晶形式而對(duì)x-射線粉末衍射圖進(jìn)行比較的優(yōu)選方法是將未知形式的x-射線粉末衍射圖于已知形式的x-射線粉末衍射圖重疊到一起。雖然2e角或d-定步值是鑒定結(jié)晶形式的主要方法，但是還希望對(duì)相對(duì)峰5強(qiáng)度進(jìn)行比較。如上所示，相對(duì)峰強(qiáng)度可能隨著所用特定衍射儀和分析員制備技術(shù)的不同而不同。峰強(qiáng)度是以相對(duì)于最強(qiáng)峰峰強(qiáng)度的強(qiáng)度形式來進(jìn)行報(bào)告的。用峰強(qiáng)度來進(jìn)行質(zhì)量控制，但是不應(yīng)用其來進(jìn)行晶形鑒定。x-射線衍射提供了一種對(duì)固體混合物中結(jié)晶和/或無定形形式的相對(duì)數(shù)量進(jìn)行定量測定的方便實(shí)用的方法。因?yàn)榛旌衔镏薪o定化合物衍射峰的強(qiáng)度于混合物中相應(yīng)粉末的分?jǐn)?shù)成比例，因此x-射線衍射適用于定量應(yīng)用?？梢詼y定未知組合物中結(jié)晶化合物的組成百分比。該測量優(yōu)選地是用固體粉末形式的化合物來進(jìn)行的?？梢詫⑽粗M合物的x-射線粉末衍射圖與包含純結(jié)晶形式的已知定量標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較以確定該結(jié)晶形式的百分比。其可以通過將未知固體粉末組合物衍射圖峰的相對(duì)強(qiáng)度與得自已知純樣品x-射線衍射圖的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來進(jìn)行。可以根據(jù)純結(jié)晶樣品最強(qiáng)峰的x-射線粉末衍射圖對(duì)該曲線進(jìn)行校準(zhǔn)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的丙二酸鹽，其特征在于其熔點(diǎn)為170卩+/-4'(:(例如通過差示掃描量熱法(08<:)獲得的，ioK/min)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的硫酸鹽I,其特征在于其熔點(diǎn)為13(TC和196'C+M。C(例如通過差示掃描量熱法(DSC)獲得的，10K/min)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的富馬酸鹽，其特征在于其熔點(diǎn)為164"€+/-4°。(例如通過差示掃描量熱法(08(:)獲得的，10K/min)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的鹽酸鹽，其特征在于其熔點(diǎn)為234。C+Z-4。C(例如通過差示掃描量熱法(DSC)獲得的，10K/min)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的硫酸鹽II，其特征在于其熔點(diǎn)為19rC+Z-4。C(例如通過差示掃描量熱法(DSC)獲得的，10K/min)。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的溴化物鹽，其特征在于其熔點(diǎn)為…'C+A4X:(例如通過差示掃描量熱法(DSC)獲得的，10K/min)。差示掃描量熱(DSC)曲線是用PerkinElmer或Mettler系統(tǒng)來進(jìn)行記錄的。該粉末在DSC熱分析圖中(DSC法，2C/min)在147。C+A4。C下表現(xiàn)出一種轉(zhuǎn)變，其相應(yīng)于該物質(zhì)的熔化。在另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的維格列汀的這里所述的鹽，其特征基本在于這里所述的X-射線衍射圖和DSC熔點(diǎn)。合成本發(fā)明的鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由游離堿來進(jìn)行合成。一般而言，該類鹽可以通過將游離堿形式的維格列汀與適宜的酸在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備。將酸和維格列汀以所需的化學(xué)計(jì)量比，例如1:1的比例合并到一起；在許多情況中，使用非水性介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。就可提及的特定溶劑而言，有完全或部分水可混溶的有機(jī)溶劑例如鏈烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；丙酮；甲基乙基酮；乙腈；DMF;DMSO。在特定的情況中，該溶劑包含任選地具有水的醇例如鏈烷醇。溶劑的實(shí)例有曱醇、正-丁醇、乙醇或異丙醇。有機(jī)溶劑例如本段前面所述的醇在一些實(shí)施方案中基本是無水的。因此，本發(fā)明的鹽或鹽7jc合物例如可以通過用與其各自陰離子相應(yīng)的酸對(duì)游離堿形式的維格列汀進(jìn)行中和來進(jìn)行制備?？梢允顾鳆}結(jié)晶或誘導(dǎo)該鹽結(jié)晶。任選地在結(jié)晶前，可以使該鹽形成無定形固體或誘導(dǎo)該鹽形成無定形固體。例如可以通過在減壓下加熱來對(duì)該固體鹽進(jìn)行干燥?？梢栽谟袡C(jī)溶劑，特別是水可混溶的有機(jī)溶劑、水或含水介質(zhì)(其由水和至少一種與水混溶或部分混溶的溶劑所組成，即不能太無極性)例如鏈烷醇如曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、DMF、DMSO中進(jìn)行結(jié)晶。鏈烷醇部分的數(shù)量例如為約10至卯或20至70%體積，有利地為30至50%體積。對(duì)于高級(jí)鏈烷醇而言，也可以以較低濃度存在極性較低的溶劑。在一種優(yōu)選的變型中，可以對(duì)結(jié)晶進(jìn)行優(yōu)化，例如可以通過加入至少一種晶種來加速結(jié)晶。用于使所述鹽結(jié)晶的溶劑的實(shí)例特別是正-丁醇、乙醇和異丙醇。例如，制備鹽(包括其無定形或結(jié)晶形式)的方法如下所述。為了形成鹽，該過程是在一種兩種反應(yīng)物(即所述游離堿和各酸)在其中可以充分溶解的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行的。方便使用其中所得鹽僅在其中略溶或根本不溶的溶劑或溶劑混合物以完成結(jié)晶或沉淀。用于本發(fā)明鹽的一種變型是^f吏用這種鹽在其中十分易溶的溶劑，并且隨后向該溶液中加入抗溶劑(即所得鹽在其中僅具有差的溶解度的溶劑)。用于鹽結(jié)晶的另一種變型在于將鹽溶液濃縮，例如通過加熱(如果需要的話，在減壓下進(jìn)行加熱)或者通過緩慢蒸發(fā)掉溶劑(例如在室溫下緩慢蒸發(fā)掉溶劑)或者通過加入晶種進(jìn)行種晶或者通過建立形成水合物所需的水活度來進(jìn)行濃縮。在另一種變型中，由反應(yīng)溶液中獲得一種無定形鹽，例如通過除去溶劑來獲得無定形鹽，和將該無定形鹽重新溶解于結(jié)晶溶劑中，然后誘導(dǎo)結(jié)晶，例如通過允許或使該溶液在升高的溫度下冷卻、將該溶液濃縮或加入抗溶劑來誘導(dǎo)結(jié)晶?？梢允褂玫娜軇┯欣鏳-Cs鏈烷醇，優(yōu)選乙醇、異丙醇和正-丁醇?？商峒暗牧硪环N鏈烷醇是甲醇，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在甲醇中不能發(fā)生鹽的結(jié)晶?？商峒暗钠渌軇┯衐-Cs二烷基酮類，優(yōu)選丙酮。上述任何溶劑都可以混有水。用于鹽結(jié)晶的抗溶劑可以是例如C3-C7烷基腈類，尤其是乙腈、酯類，尤其是QrC7鏈烷烴羧酸d-Cs烷基酯，如乙酸乙酯或乙酸異丙酯、二-(d-C5烷基)-醚類，如叔-丁基曱基醚，此外還可以是四氫呋喃和Cs-Cs鏈烷烴類，尤其是戊酸、己烷或庚烷。其中，特別可提及的是叔-丁基甲基醚。本發(fā)明包括干燥的鹽類例如通過在減壓和/或升高的溫度(例如50-60°C并且任選地在約15mbar)下對(duì)鹽(適宜地為結(jié)晶形式)進(jìn)行干燥制得的鹽。在干燥前，可以用有機(jī)溶劑對(duì)該鹽進(jìn)行洗滌，例如可以在結(jié)晶溶劑(特別是在晶體的情況中)中對(duì)其進(jìn)行洗滌。特別提及的是通過將維格列汀和酸以1:1的化學(xué)計(jì)量溶解于鏈烷醇，特別是甲醇、正-丁醇、乙醇或異丙醇中來形成本發(fā)明鹽的方法。該溶液可位于環(huán)境溫度或升高的溫度(例如40-75°C,更常見地為45-70。C)下。如果選擇結(jié)晶溶劑，則可以在該反應(yīng)混合物的溶劑中誘導(dǎo)該鹽形成結(jié)晶?？商峒暗慕Y(jié)晶溶劑有維格列汀硫酸氫鹽正-丁醇維格列汀丙二酸氫鹽乙醇維格列汀富馬酸氫鹽乙醇維格列汀鹽酸鹽異丙醇。就誘導(dǎo)上面的鹽從相應(yīng)的溶劑中結(jié)晶的方法而言，可提及的有維格列汀硫酸氬鹽種晶和冷卻，例如冷卻至不高于5""C例如0-3°C，維格列汀丙二酸氫鹽種晶，然后將該混合物維持在例如不高于25°C，任選地不高于20。C的溫度下，并且適宜地包括冷卻至例如不高于5°C，例如0-3。C維格列汀富馬酸氫鹽種晶，然后將該混合物維持在例如不高于25°C,任選地不高于20。C的溫度下，并且適宜地包括冷卻至例如不高于5。C例如0-3。C。維格列汀鹽酸鹽加入抗溶劑(尤其是叔-丁基-曱基醚),任選地與種晶聯(lián)合并且在不高于40。C，例如30。C或低于30。C的溫度下進(jìn)行。維格列汀溴化物種晶，然后將該混合物維持在例如不高于25'C,任選地不高于2(TC的溫度下，并且適宜地包括冷卻至例如不高于5。C例如0-3。C。如果在該反應(yīng)中使用非結(jié)晶溶劑(例如曱醇，至少在維格列汀硫酸氬鹽的情況中)，則可以將該無定形鹽重新溶解于結(jié)晶溶劑中并使其從結(jié)晶溶劑中結(jié)晶，例如其硫酸氫鹽可以由正-丁醇進(jìn)行結(jié)晶。水合物可以用溶解和結(jié)晶方法來進(jìn)行制備。該溶解和結(jié)晶方法的特征在于(i)使游離堿形式和適宜的酸在優(yōu)選地包含水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；(ii)將該溶劑系統(tǒng)濃縮，例如通過加熱，如果需要的話在減壓下進(jìn)行加熱和通過用晶種種晶或緩慢蒸發(fā)，例如在室溫下緩慢蒸發(fā)來進(jìn)行濃縮，然后開始結(jié)晶或沉淀；和(iii)將所得鹽分離出來。在該溶解和結(jié)晶方法中，包含水的有機(jī)溶劑有利地是醇類如乙醇和水的混合物；或烷基腈，尤其是乙腈和水的混合物。或者，水合物可以用水-平衡結(jié)晶法來進(jìn)行制備。該平衡結(jié)晶法的特征在于(i)將游離堿形式和適宜的酸加入到包含水的有機(jī)溶劑中(ii)將該溶劑濃縮，例如通過加熱，如果需要的話在減壓下加熱或者通過緩慢蒸發(fā)，例如在室溫下緩慢蒸發(fā)來進(jìn)行濃縮；(iii)通過(a)將蒸發(fā)后的殘余物(其有利地仍然溫?zé)岵⑶移淙匀话恍┧?混懸于適宜的溶劑中；或(b)通過在該溶劑中平衡過量的水來將蒸發(fā)后的殘余物用所需數(shù)量的水進(jìn)行平衡；其中在a)和b)中，存在或加入的水是以其中水溶解于有機(jī)溶劑中并且不形成另外的相的數(shù)量存在的；和(iv)將所得的鹽分離出來。在該平衡法中，包含水的有機(jī)溶劑有利地包含適宜的醇類如d-C7鏈烷醇(尤其是乙醇)和水的混合物。用于進(jìn)行平衡的適宜溶劑有例如，酯如d-C7鏈烷烴羧酸-d-C7烷基酯，尤其是乙酸乙酯或酮如二-d-Cs-烷基酮，尤其是丙酮。該平衡法引人注意的是例如其高產(chǎn)量和突出的再現(xiàn)性。適用于上述方法的其它溶劑包括酯類，例如d-Cz鏈烷烴羧酸-d-C7烷基酯類，尤其是乙酸乙酯、酮類，例如二-d-Cs-烷基酮類，尤其是丙酮、C3-Cz烷基腈類，尤其是乙腈或醚類，例如二-(d-Cs-烷基)-醚類，如叔-丁基甲基醚，還可以是四氫呋喃或這些溶劑的混合物。通過使用所述溶解和結(jié)晶方法或水平衡的結(jié)晶方法，可以可再現(xiàn)地獲得以結(jié)晶或多晶型形式存在的所定義的水合物。給藥和藥物制劑本發(fā)明的化合物通常被口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、頰給藥、直腸給藥、皮膚給藥、鼻給藥、氣管給藥、支氣管給藥、通過任何其它胃腸外途徑進(jìn)行給藥、以口腔或鼻噴霧形式進(jìn)行給藥或通過吸入進(jìn)行給藥。所述鹽可以在可藥用劑型中被給藥。根據(jù)被治療的病癥和患者以及給藥途徑，該組合物可以以不同的劑量進(jìn)行給藥。因此，本發(fā)明的藥物化合物典型地被口服給藥或胃腸外給藥(這里所用的"胃腸外"指的是包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和給藥的給藥方式)于主體以獲得蛋白酶-抑制作用。在較大動(dòng)物如人類的情況中，所述化合物可以被單獨(dú)給藥或者以組合物的形式與可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體一起聯(lián)合給藥。對(duì)于特定的患者、組合物、和給藥方式而言，可以改變本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平以獲得所需的治療響應(yīng)。所選擇的劑量水平將取決于特定化合物的活性、給藥途徑、被治療疾病的嚴(yán)重程度和被治療患者的情況以及之前的醫(yī)學(xué)史。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常在低于獲得所需治療作用所需水平的水平上開始該化合物的給藥并逐漸增加其劑量直至獲得所需的作用。在治療、預(yù)防、控制、改善需要抑制DPP-IV酶活性的情況或降低該情況的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，適宜的劑量水平通常為約0.01至500mg/kg患者體重/天，其可以以單劑量或多劑量進(jìn)行給藥。其劑量水平優(yōu)選地為約0.1至約250mg/kg/天；更優(yōu)選地為約0.5至約100mg/kg/天。適宜的劑量水平可以為約0.01至250mg/kg/天、約0.05至100mg/kg/天或約0.1至50mg/kg/天。在這種范圍中，其劑量可以為0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥而言，因?yàn)橐鹏迵?jù)癥狀調(diào)整被給藥于所治療患者的劑量，該組合物優(yōu)選地是以包含1.0至1000毫克活性成分，特別是l.O、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、卯0.0和1000毫克活性成分的片劑的形式被提供的。該組合物可以根據(jù)每天給藥1至4次，優(yōu)選每天給藥一次或兩次的方案進(jìn)行給藥?？梢哉{(diào)整其劑量方案以提供最佳的治療響應(yīng)。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種包含本發(fā)明化合物并混有可藥用助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明用于胃腸外給藥的藥物組合物適宜地包括無菌的可藥用的水性或非水性溶液、分散體、混懸液或乳劑以及用于就在使用前重組成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。適宜的水性和非水性載體、稀釋劑或基質(zhì)的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其適宜的混合物、植物油類(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯。例如可以通過使用包衣材料如卵磷脂、在分散體的情況中通過維持所需的粒度以及通過使用表面活性劑來維持適宜的流動(dòng)性。這些組合物還可包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可以通過包含各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如尼泊金酯、氯丁醇或苯酚山梨酸來確保預(yù)防微生物的作用。還希望包括等滲劑如糖類或例如氯化鈉?？梢酝ㄟ^包含延遲吸收的物質(zhì)(例如單硬脂酸鋁和明膠)來延長可注射藥物形式的吸收。在一些情況中，為了延長藥物的作用，希望減緩得自皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收?？梢酝ㄟ^使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。然后，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，其溶解速率又取決于晶粒大小和結(jié)晶形式。或者，通過將藥物溶解或混懸于油性基質(zhì)中來延遲胃腸外給藥的藥物形式的吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫形式適宜地是通過在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微嚢基質(zhì)來進(jìn)行制備的。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它可生物降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯類)和聚(酐類)?？勺⑸涞膬?chǔ)庫制劑還可以通過將藥物捕獲在可以與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來進(jìn)行制備?？梢詫?duì)可注射的注射進(jìn)行滅菌，例如通過用截留細(xì)菌的濾器進(jìn)行過濾或以就在使用前被溶解或分散于無菌水或其它可注射的無菌介質(zhì)中的無菌固體組合物形式混入滅菌劑來對(duì)其進(jìn)行滅菌。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。就該類固體劑型而言，通常將活性化合物與至少一種可藥用的惰性賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或一種或多種下面的物質(zhì)混合到一起a)填充劑或膨脹劑如淀粉類物質(zhì)、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些珪酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)促吸收劑如季銨化合物；g)潤濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑如高呤土和皂土和i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉以及其混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，所述劑型還可包含緩沖劑。還可以用類似類型的固體組合物作為使用該類賦形劑例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇的軟和硬-填充明膠膠嚢中的填充劑?？诜苿┻m宜地包含溶解助劑。對(duì)溶解助劑的特性沒有限制，只要其是可藥用的即可。其實(shí)例包括非離子表面活性劑如蔗糖脂肪酸酯類、甘油脂肪酸酯類、脫水山梨醇脂肪酸酯類(例如，脫水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類、聚氧化乙烯烷基醚類、甲氧基聚氧化乙烯烷基醚類、聚氧化乙烯烷基苯基醚類、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧化乙烯烷基胺類、聚氧化乙烯烷基硫醚類、聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯甘油脂肪酸酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、丙二醇單脂肪酸酯類、聚氧化乙烯丙二醇單脂肪酸酯類、聚氧化乙烯山梨醇脂肪酸酯類、脂肪酸烷基油酰胺(olamide)、和烷基胺氧化物；膽酸及其鹽(例如，鵝去氧膽酸、膽酸、脫氧膽酸、脫氫膽酸以及其鹽、和甘氨酸或其牛磺酸輒合物)；離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、脂肪酸皂類、烷基磺酸酯類、烷基磷酸酯類、磷酸醚類、堿性氨基酸的脂肪酸鹽；三乙醇胺皂、和烷基季銨鹽類；和兩性表面活性劑如甜菜堿類和氨基羧酸鹽?？梢杂冒潞蜌ゎ惾缒c衣和藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣來對(duì)片劑、糖錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒的固體劑型進(jìn)行制備。其可任選地包含放活性成分的組合物。包埋組合物的實(shí)例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適宜的話，活性化合物還可以為具有一種或多種上述賦形劑的微嚢包封的形式?；钚曰衔锟梢詾榉指畹煤芗?xì)的形式，例如其可以被微粉化。用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可包含本領(lǐng)域常用的惰性吸收劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油類(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、荒麻油、和芝麻油)、甘油、四氯糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯類以及其混合物。除惰性稀釋劑夕卜，所述口服組合物還可包括助劑如潤濕劑、乳化劑和混懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。除活性化合物外，混懸液還可包含混懸劑如乙氧基化異硬脂醇類、聚氧化乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂、和西黃蓍膠以及其混合物。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，其可以通過將本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合到一起來進(jìn)行制備并且在室溫下是固體但是在體溫下是液體并且因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放活性化合物。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式進(jìn)行給藥。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明的組合物除本發(fā)明的化合物外還可包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂類和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，其都可以是天然和合成的。用于形成脂質(zhì)體的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧、軟膏和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與可藥用的載體和所需的任何防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進(jìn)劑混合到一起。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還考慮眼用制劑、眼用軟膏、粉劑和溶液。本發(fā)明的化合物有利地可以是口服活性的，具有快速起效的活性和低毒性。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地為片劑形式，優(yōu)選地是通過直接壓縮獲得的片劑?？梢赃x擇一種、兩種、三種或多種稀釋劑?？伤幱锰畛鋭┖涂伤幱孟♂寗┑膶?shí)例非限制性地包括糖果劑的糖(confectioner，ssugar)、可壓縮糖、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充劑和/或稀釋劑的存在量例如可以為組合物的約15%至約40%重量。優(yōu)選的稀釋劑包括微晶纖維素。適宜的微晶纖維素將具有約20nm至約200nm的平均粒度。微晶纖維素可得自一些供應(yīng)商。適宜的微晶纖維素包括由FMCCorporation制造的AvicelPHIOI、AvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。在本發(fā)明的實(shí)踐中特別優(yōu)選的是AvicelPH102。微晶纖維素在片劑制劑中的存在量優(yōu)選地為約25%至約70%重量。另一種稀釋劑是乳糖。在配制前，優(yōu)選地將乳糖研磨至具有約50jam至500fun的平均粒度。乳糖在片劑制劑中的存在量為約5o/Q至約40%重可以選擇一種、兩種、三種或多種崩解劑?？伤幱帽澜鈩┑膶?shí)例非限制性地包括淀粉類物質(zhì)；粘土類物質(zhì)；纖維素；藻酸鹽；樹膠類；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素釣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；大豆多糖；和瓜兒膠。崩解劑的存在量例如可以為組合物的約2%至約20%重量。典型的崩解劑包括淀粉衍生物以及羧曱基纖維素的鹽類。對(duì)于這種制劑而言，優(yōu)選的崩解劑是羥乙酸淀粉鈉。崩解劑在片劑制劑中的存在量優(yōu)選地為約0%至約10%重量，并且可以為約1%至約4%重量?？梢赃x擇一種、兩種、三種或多種潤滑劑?？伤幱脻櫥瑒┖涂伤幱弥鲃┑膶?shí)例非限制性地包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉類物質(zhì)、滑石粉、三價(jià)磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸釣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。例如潤滑劑的存在量可以為組合物的約0.1%至約5%重量；而助流劑的存在量例如可以為約0.1%至約10%重量。在最終的片劑混合物中通常以低于1%的重量包含該類潤滑劑。潤滑劑組分可以是疏水性的或親水性的。該類潤滑劑的實(shí)例包括^更脂酸、滑石粉和硬脂酸鎂。硬脂酸鎂降低了片劑壓縮和排出期間沖模壁和片劑混合物之間的磨擦力。在該制劑中也可使用優(yōu)選的潤滑劑——硬脂酸鎂。潤滑劑在片劑制劑中的存在量為約0.25%至約6%。其它可能的潤滑劑包括滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。在本發(fā)明一個(gè)任選的實(shí)施方案中，在制劑中不存在潤滑劑，潤滑劑不是直接被加入到制劑中，而是被噴灑到?jīng)_模或沖上?？扇芜x地使用其它常規(guī)的固體填充劑或載體如玉米淀粉、磷酸4丐、硫酸4丐、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油單-和二硬脂酸酯、山梨醇，甘露醇、明膠、天然或合成樹膠類，如羧曱基纖維素、曱基纖維素、藻酸鹽、葡聚糖、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、豆角膠、西黃蓍膠等、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑和矯味劑?？伤幱谜澈蟿┑膶?shí)例非限制性地包括淀粉類物質(zhì)；纖維素類物質(zhì)以及其衍生物，例如微晶纖維素、羥丙基纖維素羥乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖類；和明膠。粘合劑的存在量例如可以為組合物的約10%至約40%重量。在《藥物賦形劑手冊(cè)(Handbookofpharmaceuticalexcipients)》，第3版,A.H.Kibbe編輯，出版者AmericanPharmaceuticalAssociation,WashingtonDC，ISBN:0-917330-96-X或《藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)》(第4版)，RaymondCRowe編輯，出版者:ScienceandPractice中對(duì)有用賦形劑的另一些實(shí)例進(jìn)行了描述，其在這里被引入作為參考。在專利申請(qǐng)WO2005/067976中對(duì)包含這里所述鹽和結(jié)晶的優(yōu)選制劑進(jìn)行了描述，其在這里被引入作為參考。本發(fā)明還提供了包含20至200mg,優(yōu)選20至160mg，優(yōu)選25至150mg本發(fā)明化合物的這里所述的組合物。維格列汀游離堿形式的優(yōu)選劑量為25至200mg，最優(yōu)選地為50至150mg或50至100mg。最優(yōu)選地為50mg或100mg或150mg。因此，本發(fā)明的優(yōu)選劑型包含相應(yīng)數(shù)量即相同摩爾數(shù)或毫摩爾數(shù)(mmol)(維格列汀的分子數(shù))的其鹽形式的化合物。最終的劑量將取決于相應(yīng)鹽的重量。本發(fā)明還提供了包含20至200mg,優(yōu)選20至160mg本發(fā)明化合物的如這里所述的組合物、藥物單位劑型、組合或應(yīng)用。優(yōu)選地每天將20至200mg本發(fā)明的化合物給藥于患者。如這里所述的制劑、組合、藥物單位劑型或適應(yīng)征，其中所述維格列汀鹽選自維格列汀丙二酸氫鹽和維格列汀富馬酸氫鹽，或任何情況中其結(jié)晶形式。這里的比例是以本發(fā)明化合物和稀釋劑的干重為基礎(chǔ)的。所述單位劑型是任何種類的藥物劑型如膠嚢、片劑、顆粒、咀嚼片等。本發(fā)明優(yōu)選地涉及包含以下成分的藥物組合物(a)以干重計(jì)，20-40%或20-35%重量的本發(fā)明的化合物；(b)以干重計(jì)，40-95%,優(yōu)選62-78%重量的可藥用的稀釋劑；(c)以干重計(jì)，0-10%或1-6%重量的可藥用的崩解劑；和任選的(d)以干重計(jì)，0.1-10%或0.25-6%重量的可藥用的潤滑劑。這里所述的組合物優(yōu)選地包含；i)一種或兩種選自微晶纖維素和乳糖的稀釋劑ii)兩種稀釋劑微晶纖維素和乳糖，iii)以干重計(jì)，25-70%,優(yōu)選35-55%重量的可藥用的微晶纖維素，或iv)以干重計(jì)，25-70%，優(yōu)選35-55%重量的可藥用的^1晶纖維素和5-40%，優(yōu)選18-35%的乳糖。所述藥物組合物最優(yōu)選地包含可藥用的潤滑劑(d)。在本申請(qǐng)中，在涉及可藥用的"崩解劑"或"稀釋劑，，時(shí)，其指的是至少一種崩解劑或至少一種稀釋劑，還覆蓋例如兩種或三種崩解劑或兩種或三種稀釋劑的混合物。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素或乳糖或優(yōu)選地是微晶纖維素和乳糖的組合，優(yōu)選的崩解劑是羥乙酸淀粉鈉，并且優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。在優(yōu)選組合物中的特定組分是下面的組分(a)以干重計(jì)，20-35%重量的本發(fā)明的化合物；(b)以干重計(jì)，25-70%，優(yōu)選35-55%或45-50D/Q重量的可藥用的微晶纖維素；(c)以干重計(jì)，5-40%，優(yōu)選18-35%重量的可藥用的乳糖；(d)以干重計(jì)，0-10%,優(yōu)選1-4%重量的可藥用的羥乙酸淀粉鈉；(e)以干重計(jì)，0.25-6%，優(yōu)選0.5-4%重量的硬脂酸鎂。規(guī)固體填充劑或載體。上述新化合物和組合物特別適于制備藥物片劑例如壓縮片或優(yōu)選地為直接壓縮片、嚢片或膠嚢和提供所需的物理特性、溶解和藥物釋放性。因此，在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任何上述化合物和制劑用于制備藥物片劑、嚢片或膠嚢的應(yīng)用，特別是用于制粒、直接壓縮和干燥制粒(預(yù)壓(slugging)或滾軸壓縮)的應(yīng)用。用上述化合物和制劑獲得的片劑(當(dāng)以片劑或直接壓縮片的形式進(jìn)行處理時(shí)尤其如此)可能具有十分低的脆碎性、在直接壓縮期間在漏斗中粉末的分離性低、粉末混合物具有良好的壓縮性、粘結(jié)性和流動(dòng)性、具有十分良好的破碎強(qiáng)度、改善的制造強(qiáng)度、最佳的片劑厚度/片劑重量比、在制劑中(尤其是在直接壓縮片中)的水含量低、根據(jù)BritishPharmacopoeia1988，良好的分散質(zhì)量(goodDispersionQuality)具有良好的分散崩解時(shí)間DT。所要保護(hù)化合物和組合物所述的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于例如滾軸壓縮或濕法制?；蚰z嚢填充而言也是十分有用的。在研制這里所述的藥物組合物時(shí)，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，如果i)包含本發(fā)明化合物的顆粒具有低于250pm的粒度分布，優(yōu)選地具有10至250pm的粒度分布，和/或ii)在25。C和60%的房間濕度(RH)下1周后片劑的水含量低于10%，和/或iii)片劑厚度/片劑重量比為0.002至0.06mm/mg，則壓縮片(尤其是直接壓縮片)特別有利的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案(a)中，本發(fā)明涉及一些藥物組合物/制劑或壓縮片(優(yōu)選直接壓縮的藥物片劑)，其中所述分散體包含含有本發(fā)明化合物(鹽或其結(jié)晶形式)的顆粒并且其中片劑中至少40%,優(yōu)選60%，最優(yōu)選80%，甚至更優(yōu)選卯％的粒度分布低于250|xm或優(yōu)選地為10至250nm。所述顆粒優(yōu)選地包含一種這里所要保護(hù)的鹽結(jié)晶形式。本發(fā)明涉及一些藥物組合物或壓縮片，優(yōu)選直接壓縮的藥物片劑，其中所述M體包含含有本發(fā)明化合物的顆粒，并且其中片劑中至少40%,優(yōu)選60%，最優(yōu)選80%,甚至更優(yōu)選9(T/。的粒度分布高于10nm。術(shù)語"其中至少40%，優(yōu)選60%，最優(yōu)選80%，甚至更優(yōu)選卯％"指的是至少40%，優(yōu)選至少60%，最優(yōu)選至少80%，甚至更優(yōu)選至少90%。術(shù)語"其中至少25%，優(yōu)選35%并且最優(yōu)選45%"指的是至少25%，優(yōu)選至少35o/。并且最優(yōu)選至少45%。本發(fā)明特別是涉及壓縮片，優(yōu)選直接壓縮的藥物片劑，其中所述*體包含含有本發(fā)明化合物的顆粒并且其中片劑中至少25%,優(yōu)選35%并且最優(yōu)選45%的粒度分布為50至150^m。在另一個(gè)實(shí)施方案(b)中，本發(fā)明涉及一種壓縮片，優(yōu)選直接壓縮的藥物片劑，其中所述分散體包含含有本發(fā)明化合物的顆粒，并且其中片劑厚度/片劑重量比為0.002至0.06mm/mg，優(yōu)選地為0.01至0.03mm/mg。上面實(shí)施方案(a)和(b)的組合提供了一些具有良好壓縮特性的壓縮片，優(yōu)選直接壓縮片。因此，本發(fā)明還涉及一種壓縮片，優(yōu)選直接壓縮片，其中所述分散體包含含有本發(fā)明化合物的顆粒，并且其中；i)片劑中至少40%，優(yōu)選60%，最優(yōu)選80%，甚至更優(yōu)選卯％的粒度分布為10至250nm，和ii)片劑厚度/片劑重量比為0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg，并且任選地(優(yōu)選地)，iii)在25°C和60%RH下1周后片劑的水含量低于10%優(yōu)選地其中；i)片劑中至少25%，優(yōu)選35%并且最優(yōu)選45%的粒度分布為50至150拜，和ii)片劑厚度/片劑重量比為0.002至0.06mm/mg或0.01至0.03mm/mg,并且任選地(優(yōu)選地)，iii)在25t:和60Q/。RH下1周后，片劑的水含量低于10%，優(yōu)選5%。在一個(gè)十分優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述三個(gè)實(shí)施方案，即壓縮片和直接壓縮片包含這里所述的藥物組合物。所述顆粒優(yōu)選地包含高于60%本發(fā)明的化合物，最優(yōu)選高于卯％或95%并且甚至更優(yōu)選高于98%所述化合物?；蛘呖梢酝ㄟ^微制粒(microgranulation)(現(xiàn)有技術(shù)中一種眾所周知的方法)來制備顆粒并且該顆粒包含高至40%可藥用的賦形劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所選擇的活性成分的粒度分布對(duì)于提供最佳的片劑壓縮而言是特別重要的。因此，在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所選擇賦形劑(b)、(c)和/或(d)的粒度分布與包含本發(fā)明化合物的顆粒的粒度分布相似。術(shù)語"相似"指的是片劑中賦形劑的粒度分布為5至400fim或10至300(im，優(yōu)選地為10至250nm。可以由例如《藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)》(第4版)，RaymondCRowe編輯，出版者:ScienceandPractice選擇具有適應(yīng)粒度分布的優(yōu)選賦形劑。通過結(jié)晶、干燥和/或研磨/篩分來控制藥物的粒度。還可以用滾軸壓縮和研磨/篩選來對(duì)粒度進(jìn)行粉碎。產(chǎn)生恰當(dāng)粒度的方法是眾所周知的并且在現(xiàn)有技術(shù)如在"藥物劑型(Pharmaceuticaldosageforms):第2巻,第2版，主編H.A丄ieberman，L丄achman，J.B.Schwartz(第3章SiizeReduction)"中進(jìn)行了描述?？梢杂檬潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的操作的篩分析法、光子相關(guān)光譜學(xué)(PhotonCorrelationSpectroscopy)或激光衍射(internationalstandartISO13320-l)或電子敏感區(qū)域、光阻塞(lightobstruction),沉積或顯微鏡檢查來測量粒度分布。篩分是用粒度分布對(duì)粉末進(jìn)行分類的最古老的方法之一。該類方法是眾所周知的并且在現(xiàn)有技術(shù)如在任何分析化學(xué)教科書或描述了theUSFoodandDrugAdministration(FDA)的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的theUnitedStatePharmacopeia，s(USP)出版物USP-NF(2004-笫786章-(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,Rockville，MD))中進(jìn)行了描述。例如在藥物劑型(Pharmaceuticaldosageforms):第2巻，笫2版，主編H.A丄ieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz中對(duì)所用的技術(shù)進(jìn)行了描述。其還提及了另一些方法(第187頁)電子敏感區(qū)域、光阻塞、光滲透、和在氣體或液體中的沉積。在粒度的空氣噴射篩測量中，通過篩從旋轉(zhuǎn)的狹縫向上抽氣，從而使得篩上的物質(zhì)被流化。同時(shí)，向該篩的底部施加負(fù)壓，其將細(xì)顆粒轉(zhuǎn)移到收集裝置中。通過連續(xù)用單個(gè)的篩從粒度分布的細(xì)微端除去顆粒來進(jìn)行粒度分析和平均粒度測定。對(duì)于其更詳細(xì)的細(xì)節(jié)而言，還可參見"粒度測量(ParticleSizeMeasurement)",第5版，第178頁，第1巻；T.Allen,Chapman&Hall,London,UK,1997。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，該類粒度測量本身是常規(guī)的?？梢员绢I(lǐng)域4支術(shù)人員眾所周知的干燥失重法或Karl-Fischer法來測量片劑的水含量(例如可以用熱分析法(thermogrametry)通過干燥失重來測量水含量)。該類方法是眾所周知的并且在現(xiàn)有技術(shù)如在任何分析化學(xué)教科書(J.A.Dean，AnalyticalChemistryHandbook,Section19，McGraw-Hill，紐約，1995)或描述了USFoodandDrugAdministration(FDA)可實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的theUnitedStatePharmacopda，s(USP)出版物USP-NF(2004)((2004—USP-第921章)中進(jìn)行了描述。片劑厚度可以用標(biāo)尺、游標(biāo)卡尺、螺旋計(jì)量器或測量大小的任何電子方法來進(jìn)行測量。我們以mm為單位來表示片劑厚度并且將其除以以mg為單位的片劑重量，從而得到所述比例。該類方法是眾所周知的并且在現(xiàn)有技術(shù)如任何分析化學(xué)教科書或描述了theUSFoodandDrugAdministration(FDA)可實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的UnitedStatePharmacopeia，s(USP)出版物USP-NF(2004)中進(jìn)行了描述。本發(fā)明制劑和片劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是因?yàn)楸景l(fā)明化合物的特性，所得的片劑具有較低的溶解時(shí)間并且因此藥物可以被更快地吸收到血流中。此夕卜，所用的用于測量藥物溶出速率(釋放％)的槳法使用1000ml0.01N的HC1。該類方法是眾所周知的并且在現(xiàn)有技術(shù)如在任何分析化學(xué)教科書或描述了theUSFoodandDrugAdministration(FDA)可實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的theUnitedStatePharmacopeia，s(USP)出版物USP-NF(2004-Chapter711)中進(jìn)行了描述。在專利申請(qǐng)WO2005/067976中對(duì)用于制備這里所述片劑或本發(fā)明化合物的顆粒的方法進(jìn)行了描述，該專利申請(qǐng)?jiān)谶@里^皮引入作為參考?？梢园凑誛O2005/067976中所述實(shí)施例7的方法來獲得所述顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含上述藥物組合物的膠嚢，并且優(yōu)選地其中；i)膠嚢中至少60%,優(yōu)選80%并且最優(yōu)選90%包含本發(fā)明化合物的顆粒具有10至500j^im的粒度分布，ii)在25"C和60%RH下1周后，片劑的水含量低于10%。更優(yōu)選包含上述藥物組合物的膠嚢，并且優(yōu)選地其中；i)膠嚢中至少40%，優(yōu)選60%，最優(yōu)選80%，甚至更優(yōu)選90%包含本發(fā)明化合物的顆粒具有低于250nm，優(yōu)選10至250的粒度分布，ii)在25°C和60%RH下1周后，片劑的水含量低于5%。終產(chǎn)物是通過使用常規(guī)壓片機(jī)或類似機(jī)械來進(jìn)行制備的，被制備為片劑、膠嚢等形式。聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明提供了一種包含另外的活性劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明化合物和活性劑的產(chǎn)品，即組合產(chǎn)品；其為在治療中用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合制劑形式。本發(fā)明的組合物或產(chǎn)品特別是可進(jìn)一步包含一種選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或食欲調(diào)節(jié)藥、抗高血壓藥、HDL-增加藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-Al類似物和擬似物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑、和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑；或其可藥用的鹽或前體藥物的治療劑?？固悄虿∷幍膶?shí)例包括胰島素、胰島素衍生物和擬似物；促胰島素分泌劑例如磺酰脲類(例如格列吡溱、格列本脲或亞莫利)；促胰島素的磺酰脲類受體配體例如氯茴苯酸類(例如那格列奈或瑞格列奈)；胰島素敏化劑例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑(例如PTP-112);GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445;RXR配體例如GW-0791或AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑例如BAYR3401;雙胍類例如曱福明；a-糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物和擬似物例如exendin-4;DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑例如DPP728、MK-0431、saxagliptin或GSK23A;AGE破壞劑；和噻唑烷酮衍生物例如格列酮、吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-(4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-惡唑-4-基甲氧基卜苯磺?；鶀-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸(WO03/043985的實(shí)施例19的化合物4)或非-格列酮型PPAR-激動(dòng)劑(例如GI-262570);或其可藥用的鹽或前體藥物。降血脂藥的實(shí)例包括3-羥基-3-曱基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐它汀、達(dá)伐他汀、阿伐他汀、羅蘇伐他汀或rivastatin;角鱉烯合酶抑制劑；FXR(farnesoidX受體)酉己體；LXR(肝X受體)配體；膽消胺；貝特類物質(zhì)(fibrates);煙酸；和阿司匹林；或其可藥用的鹽或前體藥物。減肥藥/食欲調(diào)節(jié)藥的實(shí)例包括苯丁胺、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿和大麻素受體拮抗劑例如利莫那班；或其可藥用的鹽或前體藥物。抗高血壓藥的實(shí)例包括髓袢利尿劑例如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿劑例如塞參類衍生物、氯參嚷(chlorithiazide)、氫氯瘞溱或阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、perinod叩ril、喹那普利、雷米普利或群多普利；Na-K-ATPase膜泵抑制劑例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑例如thiorphan、terteo畫thiorphan或SQ29072;ECE抑制劑例如SLV306;雙重ACE/NEP抑制劑例如奧馬曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管緊張素II拮抗劑例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或纈沙坦；腎素抑制劑例如阿利吉侖、特^ii吉侖、地特吉侖、RO-66-1132或RO-66-1168;b-腎上腺素能受體阻滯劑例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾或噻嗎洛爾；正性肌力藥例如地高辛、多巴酚丁胺或米力農(nóng)；4丐通道阻滯劑例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；以及醛固酮合酶抑制劑；或其可藥用的鹽或前體藥物。膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括Zetia⑧和KT6-971或其可藥用的鹽或前體藥物。醛固酮抑制劑的實(shí)例包括阿那曲唑、法曲唑和依普利酮或其可藥用的鹽或前體藥物。血小板聚集抑制劑的實(shí)例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氫鹽或其可藥用的鹽或前體藥物?；焺┑膶?shí)例包括降低蛋白酶活性的化合物例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼或4-甲基-]\-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺)或其可藥用的鹽或前體藥物。5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利或西蘭司瓊或其可藥用的鹽或前體藥物。本發(fā)明化合物與所述另外的活性成分的重量比可以進(jìn)行變化并且將取決于各成分的有效劑量。一般而言，將使用其各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)將本發(fā)明的化合物與另一種活性劑聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明化合物與該另一種活性劑的重量比范圍通常為約1000:1至約1:1000,優(yōu)選地為約200:1至約1:200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的組合通常也在上述范圍中，但是在各種情況中，應(yīng)當(dāng)使用各活性成分的有效劑量。在該類組合中，可以將本發(fā)明的化合物和其它活性劑獨(dú)立給藥或聯(lián)合給藥。此外，可以在給予另一種活性劑之前、同時(shí)或之后給予一種成分。一種上述組合，其包含i)選自維格列汀丙二酸氫鹽和維格列汀富馬酸氫鹽、在任何一種情況中的其結(jié)晶形式的維格列汀鹽，和ii)優(yōu)選地選自辛伐他汀、普伐他汀、和氟伐他汀的HMG-CoA還原酶抑制劑。一種上述組合，其包含i)選自維格列汀丙二酸氫鹽和維格列汀富馬酸氫鹽或在任何情況中的其結(jié)晶形式的維格列汀鹽，和ii)優(yōu)選地選自甲福明、磺酰脲類、瘞唑烷酮類、和胰島素的抗糖尿病化合物。一種上述組合，其包含i)選自維格列汀丙二酸氫鹽和維格列汀富馬酸氫鹽或在任何情況中的其結(jié)晶形式的維格列汀鹽，和ii)優(yōu)選地選自大麻素受體拮抗劑如利莫那班的減肥藥。一種上述組合，其包含i)選自維格列汀丙二酸氫鹽和維格列汀富馬酸氫鹽或在任何情況中的其結(jié)晶形式的維格列汀鹽，和ii)優(yōu)選地選自貝那普利、纈沙坦、阿利吉侖、氨氯地平和氫氯噻溱的抗高血壓藥。應(yīng)用本發(fā)明的化合物可用于各種疾病和情況的治療。本發(fā)明的化合物特別是可用于治療或預(yù)防選自非胰島素依賴性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種移植物移植術(shù)、骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭、葡萄糖代謝受損或葡萄糖耐量降低、神經(jīng)變性疾病(例如阿耳茨海默病或帕金森病)、心血管或腎臟疾病(例如糖尿病性心臟病、左或右心室肥大、動(dòng)樂K和/或大血管內(nèi)側(cè)的肥大性增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大或腎小球膜肥大)、神經(jīng)變性或i^知病癥、高血糖癥、胰島素耐受性、脂質(zhì)病癥、血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎性腸病(例如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多嚢卵巢綜合征)、2型糖尿病、生長激素缺乏、嗜中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)元病癥、瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齒齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏^^癥的疾病或情況。該化合物還可用于產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用、減弱手術(shù)后的分解代謝變化或應(yīng)激的激素響應(yīng)、降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率、調(diào)節(jié)高脂血癥或相關(guān)情況；和降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。因?yàn)檩^好的腦組織分布，所以該化合物特別是還可用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性或認(rèn)知病癥。本發(fā)明化合物(維格列汀的鹽形式)使維格列汀穿越血腦屏障使得其可用于有效治療或預(yù)防神經(jīng)變性或認(rèn)知病癥。因此，本發(fā)明還涉及；Z5w度的應(yīng)用，即改善穿越血腦屏障的能力的應(yīng)用，-本發(fā)明化合物用于轉(zhuǎn)運(yùn)維格列汀通過血腦屏障的應(yīng)用，-一種使維格列汀穿越血腦屏障的方法，其中給患者使用治療有效量本發(fā)明的化合物。如上所述的應(yīng)用，其中所述維格列汀鹽選自維格列汀丙二酸氬鹽或維格列汀富馬酸氫鹽或任何情況中的其結(jié)晶形式。實(shí)施例用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明。在所選擇的程序中使用下面的鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>LAF237鹽的制備操作1.在40。C下將卯.9mg藥物溶解于2ml乙醇中。2.在40。C下將等摩爾數(shù)量的反荷離子溶解于乙醇中。3.將兩種溶液混合到一起。實(shí)施例l:維格列汀的鹽酸鹽在70。C下，將4.0gLAF237堿(13.18mmol)溶解于24ml異丙醇中。然后，在約5分鐘內(nèi)向其中滴加1.36g鹽酸(37%的水溶液)(13.80mmol)。使該溶液冷卻。在30。C下對(duì)其進(jìn)行種晶，然后以恒定的流速在約10分鐘內(nèi)向其中加入5ml叔-丁基-曱基醚。將所得的濃稠的混懸液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過濾。用10ml異丙醇對(duì)結(jié)晶進(jìn)行洗滌并將其在60°C/15mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)量4.40g白色粉末(93.8。/0)元素分析計(jì)算值:60.08%C;7.71%H;12.36%N;9.42%O;10.43%CI實(shí)測值:60.03%C;7.88%H;12.33%N;9.69%O;10.36%CI實(shí)施例2:維格列汀的硫酸氫鹽(I)在室溫下將0.614gLAF237堿(2.023mmol)和0.209g硫酸(95%)(2.023mmol)溶解于10ml曱醇中。將所得的溶液在40。C下真空濃縮。然后，在50。C下，將0.50g所得的無定形殘余物溶解于5ml正-丁醇中。使該溶液在攪拌下冷卻。緩慢發(fā)生結(jié)晶。將該混懸液在室溫下攪拌19小時(shí)并對(duì)其進(jìn)行過濾。將該結(jié)晶用2ml正-丁醇進(jìn)行洗滌并將其在50。C/約15mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)量得到0.41g標(biāo)題化合物。元素分析計(jì)算值:50.86%C;6.78%H;10.47%N;7.99%S;23.91%O實(shí)測值:50.64%C;6.68。/。H;10.44%N;7.81%S;23.97%O實(shí)施例3:維格列汀的硫酸氫鹽(n)在60。C下，將13.0gLAF237堿(42.84mmol)溶解于120ml正-丁醇中。然后，在5分鐘內(nèi)向其中滴加4.33g硫酸(95%)(41.94mmol)。使所得的混懸液冷卻。在32。C下對(duì)其進(jìn)行種晶后，發(fā)生結(jié)晶。將該混懸液在室溫下攪拌5小時(shí)，然后將其冷卻至3。C。將該混合物在0-3'C下進(jìn)一步攪拌17小時(shí)。將該混懸液過濾。將該結(jié)晶用50mlO。C的正-丁醇進(jìn)行洗滌并將其在50°C/15mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)量13.70g白色粉末(81.3。/0)元素分析計(jì)算值:50.86%C;6.78%H;10.47%N;7.99%S;23.91%O實(shí)測值:50.89%C;6.71%H;10.43%N;7"0%S;24.02%O實(shí)施例4:維格列汀的富馬酸氫鹽在50。C下，將13.0gLAF237堿(42.84mmol)和4.88g富馬酸(41.99mmol)溶解于150ml乙醇中。使該溶液冷卻。在42。C下對(duì)其進(jìn)行種晶后發(fā)生結(jié)晶。將該混懸液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將其在約3。C下再攪拌1小時(shí)。將所得的沉淀濾出。將所收集的結(jié)晶用50ml冷乙醇進(jìn)^f亍洗滌并將其在50°C/15mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)量17.10g(97.1%)元素分析計(jì)算值:59.87。/。C;6.92%H;9.88%N;23.32%O實(shí)測值:59.71%C;6.97%H;10.03%N;23.43%O實(shí)施例5:維格列汀的丙二酸氫鹽在45。C下將13.0gLAF237堿(42.84mmol)和4.37g丙二酸(41.99mmol)溶解于150ml乙醇中。使該溶液冷卻。在33。C下對(duì)其進(jìn)行種晶后發(fā)生結(jié)晶。將該混懸液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將其在約3'C下再攪拌1小時(shí)。將所得沉淀濾出。將所收集的結(jié)晶用50ml冷乙醇進(jìn)行洗滌并將其在50°C/15mbar下千燥20小時(shí)。產(chǎn)量15.05g白色結(jié)晶(88%)元素分析計(jì)算值:58.95%C;7.17%H;10.31%N;23.56%O實(shí)測值:58.96%C;7.16%H;10.46%N;23.71%O實(shí)施例6:X-射線衍射用X-射線衍射測定實(shí)施例1至5的各晶體的結(jié)構(gòu)。所用的粉末4汙射4義是XDS2000或XI型，Scintag，SantaClara,USA。操作:將試驗(yàn)物質(zhì)放置在樣品夾持器上。在2。至35。(20)之間用CuKa輻射記錄其X-射線4汙射圖。在約45kV和40mA下在下面的條件下進(jìn)行測量掃描速度0.50(2e)/min展波器(Chopper)增量0.02°狹縫(從左至右)2，3，0.3，0.2mm將試驗(yàn)物質(zhì)的X-射線衍射圖中所有線的位置與對(duì)照品X-射線衍射圖中的這些線進(jìn)行比較。如果強(qiáng)i普帶和中等強(qiáng)度鐠帶的位置和相對(duì)強(qiáng)度一致并且與對(duì)照品相比沒有出現(xiàn)另外的峰或無定形背景，則試驗(yàn)物質(zhì)的X-射線衍射圖與對(duì)照品一致。在圖2至5中分別表示了實(shí)施例1至5的結(jié)晶的X-射線粉末4汙射圖。在表l中提供了重要譜帶的列表。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例7:具有賦形劑的疏松物質(zhì)在50。C和50°C/75%r.h.下2周的穩(wěn)定性概述三種鹽形式在to和50。C樣品之間的試驗(yàn)值方面都表現(xiàn)出很小的差異。不管該賦形劑混合物如何，所有的形式在潮濕的條件下都表現(xiàn)出一些不穩(wěn)定性。在存在混合物A時(shí)，所有的鹽形式在總雜質(zhì)％方面都具有相似的行為；但是，在試驗(yàn)值的損失％方面，其游離堿表現(xiàn)出與雜質(zhì)水平不一致的大量損失。對(duì)混合物A中的游離堿重復(fù)操作兩次，在兩種情況中，在明顯缺乏質(zhì)量平衡方面都表現(xiàn)出異常結(jié)果。其可能暗示混合物A中的一些組分對(duì)該游離堿有萃取問題或者可能有一些未探測到的雜質(zhì)。此外，cutina，一種甘油三酯(氫化蓖麻油)對(duì)LAF237的羥基的酯交換反應(yīng)也可解釋試驗(yàn)值低的問題。該游離堿較高的反應(yīng)性可能是由于與鹽相比這兩相的相互溶解度較高。為了確定這種假設(shè)，需要進(jìn)行一些另外的研究。用于干混合物的操作:將25mg游離堿形式的藥物稱重到樣品管中并向該管中加入大約2.5克混合物A或25mg乳糖。對(duì)各鹽進(jìn)行重量調(diào)節(jié)。每種條件下制備一份樣品并且每個(gè)樣品注射一次。對(duì)照:制備使用所述賦形劑的藥物的對(duì)照并以0時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的形式對(duì)其進(jìn)行分析和對(duì)從該賦形劑中萃取藥物的效力進(jìn)行試驗(yàn)。HPLC分析結(jié)果(外標(biāo)法)在所示溫度/濕度條件下2周后<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>*游離堿在混合物A中的50。C的樣品的最初試驗(yàn)值與50/75和t0樣品的純度水平不一致，也不能與其它鹽的樣品相比，從而在所有條件下對(duì)混合物A中的該游離堿重復(fù)進(jìn)行操作并且表中的該數(shù)據(jù)是得自笫二次分析的。混合物A:(口服)甘露醇/AvicelPH102/CutinaHR57:38:5(m/m/m)上述實(shí)驗(yàn)表明所要保護(hù)的HCl鹽或富馬酸鹽或其結(jié)晶形式的穩(wěn)定性比維格列汀的游離堿好。其丙二酸鹽也表現(xiàn)出改善的穩(wěn)定性。實(shí)施例7是一種表明了所研制和要求保護(hù)的新鹽以及其結(jié)晶形式的優(yōu)點(diǎn)的非限制性實(shí)例。實(shí)施例8:強(qiáng)迫降解概述:在80。C下保持3天后進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所有的鹽形式都在沒有顯著損失的情況下表現(xiàn)出良好的散裝穩(wěn)定性。LAF237在室溫下在酸性條件下也表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。但是，證明所述游離堿在水中十分不穩(wěn)定，在3天后該藥物完全降解。該游離堿在水中是堿性的并且如在堿性溶液中那樣進(jìn)行降解。在過氧化物樣品中觀察到了相同的主要雜質(zhì)，在3天后僅剩余3%的LAF237。外消旋研究:游離堿和氯化物形式的固態(tài)藥物都沒有表現(xiàn)出外消旋的跡象。在溶液中，位于水中的氯化物鹽在環(huán)境溫度下和80。C下也沒有表現(xiàn)出外消旋的跡象。游離堿在水中化學(xué)降解并且未探測到外消旋化。注:因?yàn)橛坞x堿藥物是堿性的并且將增加未被緩沖的溶液的pH，所以不推薦將游離堿藥物溶解于水中。因此，為了避免降解，總是將游離堿藥物溶解于酸性范圍的緩沖溶液中。因此，所要保護(hù)的LAF237鹽例如更適于通過濕法制粒來制備片劑。操作:將25mg藥物稱重到試管中并向其中加入5ml適宜的溶液。每種條件下制備一種樣品并且每份樣品注射一次。用水將樣品稀釋至lmg/mL來進(jìn)行HPLC分析。在散裝情況下和在水中對(duì)所有的鹽都進(jìn)行了試驗(yàn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>在80。C下3天后，位于水中的氯化物和富馬酸鹽仍然穩(wěn)定。丙二酸鹽也表現(xiàn)出比游離堿更好的穩(wěn)定性。注:用于強(qiáng)迫降解的HPLC法具有pH為2.5的流動(dòng)相，在這種情況中，在酰胺降解產(chǎn)物后洗脫下來的是酸降解產(chǎn)物。如果選擇較新的梯度法，則該酸降解產(chǎn)物和酰胺降解產(chǎn)物的洗脫次序#1逆轉(zhuǎn)，在約1.8分鐘時(shí)首先洗脫下來酸降解產(chǎn)物并且隨后在約2.5分鐘時(shí)洗脫下來酰胺降解產(chǎn)物。僅用梯度HPLC法對(duì)長期穩(wěn)定性(3個(gè)月)樣品進(jìn)行分析。權(quán)利要求1.化學(xué)計(jì)量為1∶1的維格列汀和可藥用酸的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的鹽，其是4-乙酰氨基苯曱酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-l，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖酪酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦p木酸鹽、氧脯氨酸鹽(L-焦谷氨酸鹽)，新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽或十一酸鹽。3.如權(quán)利要求1所述的鹽，其是維格列汀的鹽酸鹽、硫酸鹽或二羧酸鹽。4.維格列汀的鹽，其是4-乙酰氨基苯曱酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-l，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、氧脯氨酸鹽(L-焦谷氨酸鹽)，新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氪鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽或十一酸鹽。5.維格列汀的鹽酸鹽、硫酸鹽或二羧酸鹽。6.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的鹽是鹽酸鹽。7.如權(quán)利要求6所述的鹽，其中所述的鹽為結(jié)晶形式并且其特征在于其X-射線衍射圖具有i)位于約15.0。、17.6。、18.2。和19.9。+/-0.3。2-0的峰，或ii)位于約6.7。、13.5。、15.0。、16.1。、17.1。、17.6。、17.80、18.2°、19.90、20.5。、22.2。和22.4。+/-0.3。2-e的峰，或iii)位于約6.70、13.5。、15.00、16.10、17.10、17.60、17.80、18.2。、19.90、20.5。、22.2。、22.4。、24.5。、24.8。、25.4。、26.7。、27.1。和27.9o+/-0.3o2-9的峰或iv)基本如圖1中所示的峰。8.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的鹽是硫酸氫鹽。9.如權(quán)利要求8所述的鹽，其中所述的鹽為結(jié)晶形式并且其特征在于其X-射線衍射圖具有i)位于約7.3。、16.6。、18.20、和21.8。+/-0.3。2-0的峰，或ii)4立于約7.3。、14.5。、15.20、16,6。、18.20、20.00、20.50、21.80、23.10、23.4。和23.6。+/-0.3。2-9的峰，或iii)位于約7.30、14.50、15.2°、16.60、18.20、19.60、20.00、20.50、21.8。、23.1。、23.4。、23.6。、26.30和27.9。+/-0.3。2-0的峰，或iv)基本如圖2中所示的峰。10.如權(quán)利要求8所述的鹽，其中所述鹽為結(jié)晶形式并且其特征在于其X-射線衍射圖具有i)位于約7.1。、17.7。、19.9。、和21.6。+/-0.3。2-6的峰，或iiM立于約7.10、14.10、16.8。、17.7。、18.0o、19.9。、21.6。、23.1。和24.3°+/-0.3°2-0的峰，或ii)位于約7.10，14.1。，16.30，16.8。，17.70，18.0。，19.9。，20.1。，21.4。，21.6。，23.1°,24.3°，27.8。和29.4°+/-0.3°2畫e的峰，或iv)基本如圖3中所示的峰。11.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的鹽是富馬酸氫鹽。12.如權(quán)利要求11所述的鹽，其中所述鹽為結(jié)晶形式并且其特征在于其X-射線衍射圖具有i)位于約8.5。、16.3。、17.1。和22.3。+/-0.3。2-6的峰，或iiyf立于纟々7.30、8.5。、12.8。、13.90、15.20、15.40、16.3。、17.1。、18.6。、18.9。、19.7。、20.4。、22.3。和23.9。，+/-0.3。2-9的峰，或iii)4立于約4.2。、7.3。、8.5。、11.25。、12.80、13.9°、15.2。、15.4。、16.3。、17.1。、18.6。、18.9。、19.7。、20.4。、22.3。、23.9。、24.6。和25.8。+/-0.3c2-0的峰，或iv)基本如圖4中所示的峰。13.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的鹽是丙二酸氫鹽。14.如權(quán)利要求13所述的鹽，其中所述鹽為結(jié)晶形式并且其特征在于其X-射線衍射圖具有i)位于約15.1。、17，00、17.3。、17.8。和21.00+/-0.302-0的峰，或ii)4立于約7.10、8.80、10.4o、12.00、14.30、15.1。、17.0。、17.30、17.80、18.60、19.0。、21.0。、22.0。、22.9。、23.3。、24.5。、25.00、和28.4o+/-0,3o2-9的峰，或iiM立于約7.1。、8.80、10.4o、12.0。、14.3。、15.10、16.0o、17.0。、17.3。、17，80、18.6。、19.0o、19.7。、21.0。、21.50、22.0。、22.9。、23.3。、24.5。、25,0。、26.20、26.6。、28.0。、28.4°和31.7。+/-0.3°2畫0的峰，或iv)基本如圖2中所示的峰。15.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的鹽，其為結(jié)晶、部分結(jié)晶、無定形或多晶型形式。16.結(jié)晶、部分結(jié)晶、無定形或多晶型形式的維格列汀的鹽酸鹽。17.溶劑化物形式的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鹽。18.水合物例如四水合物或六水合物形式的如權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的鹽。19.如權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的鹽，其是干燥的。20.如權(quán)利要求19所述的鹽，其是無水的。21.包含前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鹽的溶液。22.如權(quán)利要求21的溶液，其是非水性的。23.如權(quán)利要求22的溶液，其中的溶劑是鏈烷醇。24.如權(quán)利要求21的溶液，其是含水的。25.用于治療的如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽。26.包含如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述鹽的藥物制劑。27.如權(quán)利要求26所述的制劑，其進(jìn)一步包含可藥用的賦形劑或載體。28.如權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的制劑，其進(jìn)一步包含選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或食欲調(diào)節(jié)藥、抗高血壓藥、HDL-增加藥、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-Al類似物和擬似物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療劑、和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑的治療劑；或其可藥用的鹽或前體藥物。29.如權(quán)利要求28所述的制劑，其中所述治療劑是替加色羅、伊馬替尼、甲福明、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲類受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀物質(zhì)或其可藥用的鹽或前體藥物。30.如權(quán)利要求28所述的制劑，其中所述治療劑選自纈沙坦、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、胰島素、吡格列酮、羅格列酮和利莫那班。31.如權(quán)利要求26至30中任意一項(xiàng)所述的制劑，其包含20至200mg如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽。32.如權(quán)利要求26至31中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述維格列汀鹽選自丙二酸氫鹽和富馬酸氫鹽或任何情況中的其結(jié)晶形式。33.如權(quán)利要求26至32中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中所述分散體包含含有如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述鹽的顆粒并且其中片劑中至少40%或至少60%或至少80%或至少卯％的粒度分布^f氐于250|im或優(yōu)選地為10至250]um。34.如權(quán)利要求33所述的制劑，其是一種壓縮片或直接壓縮的藥物片劑。35.—種用于在治療中同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的聯(lián)合制劑形式的包含如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽和如權(quán)利要求28、29和30中任意一項(xiàng)所定義的治療劑的產(chǎn)品。36.如權(quán)利要求35所述的產(chǎn)品，其包含20至200mg如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽。37.如權(quán)利要求35或權(quán)利要求36所述的產(chǎn)品，其中所述的維格列汀鹽選自丙二酸氫鹽和富馬酸氫鹽或任何情況中的其結(jié)晶形式。38.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽用于制備治療或預(yù)防選自非胰島素依賴性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種移植物移植術(shù)、降鈣素-骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭、葡萄糖代謝受損或葡萄糖耐量降低、神經(jīng)變性疾病、心血管或腎臟疾病、神經(jīng)變性或認(rèn)知病癥、高血糖癥、胰島素耐受性、脂質(zhì)病癥、血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎性腸病、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多嚢卵巢綜合征)、2型糖尿病、生長激素缺乏、嗜中性白細(xì)胞減少癥、神經(jīng)元病癥、瘤轉(zhuǎn)移、良性前列腺肥大、齒齦炎、高血壓和骨質(zhì)疏松癥的疾病或情況的藥物的應(yīng)用。39.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽用于制備治療或預(yù)防神經(jīng)變性或i人知病癥的藥物的應(yīng)用。40.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽用于改善腦組織中的活性成分濃度的應(yīng)用。41.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽用于轉(zhuǎn)運(yùn)維格列汀通過血腦屏障的應(yīng)用。42.—種轉(zhuǎn)運(yùn)維格列汀通過血腦屏障的方法，其中給患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽。43.—種治療或預(yù)防患者的疾病或情況的方法，其包括施用治療有效量的如斥又利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病或情況如權(quán)利要求38或39中任意一項(xiàng)所定義。45.如權(quán)利要求38至41中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求42至44中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的維格列汀鹽選自丙二酸氫鹽和富馬酸氫鹽或任何情況中的其結(jié)晶形式。46.—種制備結(jié)晶形式的如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽的方法，其包括的步驟有i)形成一種包含維格列汀和可藥用酸的溶液，ii)誘導(dǎo)鹽的結(jié)晶，和iii)回收晶狀的維格列汀鹽。47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述溶劑是甲醇、正-丁醇、乙醇或異丙醇。48.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中通過向所述溶劑中加入抗溶劑來誘導(dǎo)結(jié)晶。49.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中任選地在結(jié)合種晶的情況下通過冷卻來誘導(dǎo)結(jié)晶。50.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中通過從反應(yīng)溶液中回收無定形的鹽、將該鹽重新溶解于結(jié)晶溶劑中和在所述溶劑中誘導(dǎo)結(jié)晶來誘導(dǎo)結(jié)晶。51.如權(quán)利要求46至50中任意一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)所回收的鹽進(jìn)行干燥。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中通過在減壓下加熱來對(duì)所回收的鹽進(jìn)行干燥。53.如權(quán)利要求38至41或權(quán)利要求45中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求42至44或權(quán)利要求45中任意一項(xiàng)所述的方法，其中每天將20至200mg如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的鹽給藥于患者。全文摘要本發(fā)明涉及新型的維格列汀(LAF237)的鹽形式，即(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷的鹽形式。文檔編號(hào)A61K31/401GK101238099SQ200680028825公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年8月2日優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日發(fā)明者E·B·維爾豪爾,J-L·雷伯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司