專利名稱：：噻托銨鹽在治療嚴(yán)重持續(xù)性哮喘中的用途的制作方法噻托銨鹽在治療嚴(yán)重持續(xù)性譯喘中的用途本發(fā)明涉及噻托銨鹽(TIOTROPIUM)在制備用于治療罹患嚴(yán)重持續(xù)性哮喘(severepersistentasthma)的患者的藥物中的用途。發(fā)明背景哮喘為全球最普遍的慢性疾病之一。其為氣道的慢性炎性病癥。哮喘引起喘息、胸口緊迫、氣促及咳嗽的重復(fù)發(fā)作。哮喘發(fā)作(或惡化)為間歇性的，但氣道炎癥長期出現(xiàn)。已知哮喘以不同嚴(yán)重程度發(fā)生。哮喘嚴(yán)重程度可為間歇性的，或其可為持續(xù)輕度、中度或嚴(yán)重。嚴(yán)重程度在個體之間不同，其并不必與癥狀的頻率或持續(xù)性相關(guān)，且可隨時間而在個體中變化?；趪?yán)重程度來確定治療決策，且反之亦然，嚴(yán)重程度分類等級是基于藥物療法。根據(jù)GINA(全球哮喘創(chuàng)議(Globalinitiativeforasthma))的全球接受準(zhǔn)則，可將哮喘嚴(yán)重程度分為所謂的GINA等級1至4。哮喘的嚴(yán)重程度決定所需的治療(關(guān)于A匕,；青參看GINA-Pocketguideforasthmamanagementandprevention-2004年更新)。對于許多患者而言，必須每天進(jìn)行藥物治療以控制癥狀，改良肺功能及預(yù)防發(fā)作。任選地還需要藥物治療來減輕急性癥狀，例如喘息、胸口緊迫及咳^:。GINA等級1嗜喘還稱作間歇性哮喘。癥狀每周通常發(fā)生少于一次。GINA等級1哮喘通常不需要每日藥物治療。在輕度持續(xù)性哮喘(GINA等級2)中，所推薦的藥物治療為用低劑量吸入性皮質(zhì)類固醇進(jìn)行的治療。對于中度持續(xù)性啤喘(GINA等級3)而言，推薦給藥低至中等劑量的皮質(zhì)類固醇以及長效吸入性(3-2激動劑。最后，嚴(yán)重持續(xù)性哞喘(GINA等級4)通常經(jīng)高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇以及長效吸入性|3-2激動劑任選以及(若需要)以下物質(zhì)中之一或多者進(jìn)行治療持續(xù)釋放茶堿、白三烯改性劑、長效口服p-2激動劑及口服皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明目的在于提供罹患嚴(yán)重持續(xù)性哞喘的患者的替代性治療。本發(fā)明的另一目的在于提供適用于治療患者的藥物組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及噻托銨鹽]_在制備用于治療罹患嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者的藥物中的用途。噻托溴銨化合物根據(jù)歐洲專利申請EP418716A1為已知的，并具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)其中I代表溴。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，術(shù)語噻托銨應(yīng)視為游離陽離子i:。可用于本發(fā)明范疇內(nèi)的噻托銨鹽L意謂除噻托銨ll之外，還含有帶有單一負(fù)電荷的陰離子I作為反離子的的化合物，其中I優(yōu)選地選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、曱磺酸根或?qū)醣交撬岣鶠閮?yōu)選的反離子。在所有鹽中，氯、溴、碘及曱磺酸鹽為尤其優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明噻托溴銨相當(dāng)重要，優(yōu)選為公開于WO02/30928中的結(jié)晶噻托溴銨單水合物的形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明的范疇內(nèi)使用公開于WO03/000265或WO05/042527中的無水p塞托溴銨。在兩個無水形式中，尤其關(guān)注公開于WO05/042527中的。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，術(shù)語嚴(yán)重持續(xù)性哮喘應(yīng)理解為具有嚴(yán)重程度GINA等級4的哮喘。嚴(yán)重程度GINA等級4的哞喘(asthmaintheseverityGINAstep4)的特征在于患者的連續(xù)癥狀、頻繁惡化、頻繁夜間癥狀、受限的身體活動，盡管有控制藥物(例如，吸入性皮質(zhì)類固醇及長效P-2-激動劑)或PEF及PEV,-值《60。/。，其中PEF可變性〉30。/。。#>據(jù)GINA準(zhǔn)則，僅存在嚴(yán)重程度的特征之一的即足以將患者歸于該類中?？捎帽绢I(lǐng)域中已知的峰值流量計來量測PEF(最高呼氣流速)值。將本領(lǐng)域中已知的肺活量計用于量測所謂的1秒鐘內(nèi)強迫呼氣體積(FEV，)。本領(lǐng)域中4艮好建立的用于確定PEF及FEV!的方法。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療罹患嚴(yán)重程度GINA等級4的哮喘的患者的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療罹患持續(xù)性癥狀的患者的哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽i在制備用于治療罹患頻繁惡化的患者的哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療罹患頻繁夜間癥狀的患者的哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療罹患受限的身體活動的患者的哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽^在制備用于治療PEF-值<60%的患者的哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療PEV,-值《60。/。的患者的孝喘的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及噻托銨鹽]_在制備用于治療PEF可變性>30°/。的患者的嗜喘的藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及用于治療罹患嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽i。本發(fā)明還涉及用于治療罹患嚴(yán)重程度GINA等級4的哞喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效量的遂托銨鹽j_。本發(fā)明還涉及用于治療罹患具有持續(xù)性癥狀的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽！_。本發(fā)明還涉及用于治療罹患具有頻繁惡化的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽i。本發(fā)明還涉及用于治療罹患具有頻繁夜間癥狀的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽j[。本發(fā)明還涉及用于治療具有受限的身體活動的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽]_。本發(fā)明還涉及用于治療PEF-值《60。/。的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽JL。本發(fā)明還涉及用于治療FEVr值《60。/。的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效量的p塞托銨鹽1。本發(fā)明還涉及用于治療PEF可變性>30%的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效量的噻托銨鹽i。術(shù)語"治療有效量"應(yīng)意謂可消除研究人員或臨床醫(yī)師所探尋的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或治療劑的量。對于嚴(yán)重及持續(xù)性哞喘而言，推薦用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行的藥物治療。然而，盡管用吸入性皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療，但罹患嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的患者通常的確顯示持續(xù)性癥狀。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及蓬托銨鹽1_在制備用于治療盡管用吸入性皮質(zhì)類固醇治療但仍然顯示持續(xù)性癥狀的患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物中的用途。對于嚴(yán)重及持續(xù)性哞喘而言，還推薦用(3-2-激動劑、尤其吸入性長效卩-2-激動劑進(jìn)行的藥物治療。然而，盡管用吸入性P-2-激動劑進(jìn)行治療，但罹患嚴(yán)重持續(xù)性譯喘的患者通常的確顯示持續(xù)性癥狀。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于治療盡管用吸入性卩-2-激動劑治療但仍然顯示持續(xù)性癥狀的患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物中的用途。對于嚴(yán)重及持續(xù)性譯喘而言，推薦經(jīng)皮質(zhì)類固醇以及長效(3-2-激動劑進(jìn)行的藥物治療為主要控制療法。然而，盡管用吸入性皮質(zhì)類固醇以及長效f3-2-激動劑進(jìn)行治療，但罹患嚴(yán)重持續(xù)性哞喘的患者通常的確顯示持續(xù)性哮喘癥狀。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及p塞托銨鹽^在制備用于治療盡管接受吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑的組合治療但仍然顯示持續(xù)性癥狀的患者的嚴(yán)重持續(xù)性哞喘的藥物中的用途。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者的嚴(yán)重持續(xù)性譯喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者并未由吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑的維持控制治療充分地控制。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重程度GINA等級4的哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者并未由吸入性皮質(zhì)類固醇與長效P-2-激動劑的維持控制治療充分地控制。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽JL在制備用于治療嚴(yán)重持續(xù)性哞喘的三線維持控制療法(third-linemaintenancecontroller)的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重程度GINA等級4的哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中吸入性皮質(zhì)類固醇選自潑尼松龍、潑尼松、布替可特丙酸酯(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟曱基6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-lip-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17(3-硫代羰酸酯(carbothionate)、(S)-(2_氧代-四氫-呋喃_3S-基)601，901-二氟-11卩-羥基-1601-曱基-3-氧代-1701-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17卩-硫代羰酸酯及埃替普諾(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166),其任選地為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中吸入性皮質(zhì)類固醇選自氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、ST-126、地塞米松、.(S)-氟曱基6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羰酸酯、(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)6a,9a-二氟-ll卩-羥基-1601-曱基-3-氧代-1701-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17(3-硫代羰酸酯及埃替普諾-二氯乙酸酯，其任選地為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途>其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中吸入性皮質(zhì)類固醇選自布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、(S)-氟曱基6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11卩-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羰酸酯及埃替普諾-二氯乙酸酯，其任選地為其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。類固醇的任何引用包括可存在的其任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物的引用。類固醇的可能的鹽及衍生物的實例可為堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；磺苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氬鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中長效f3-2-激動劑是選自沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥喘息定(metaproterenol)、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、TD3327、利托君、沙美特羅、沙曱胺醇、索特瑞醇、薩豐特羅(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托魯布特羅(tolubuterol)、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅)、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基卜丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-]-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基笨基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并^。秦—8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基胺基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2^5-羥基-3-氧代-4&1,4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗜。秦-8-基]_2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(l-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-l，4-苯并p惡嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基胺基)乙醇、l-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基胺基)乙醇及N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-(2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-苯基]-曱酰胺，其任選地為外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽及水合物。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中長效p-2-激動劑選自班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、TD3327、沙美特羅、薩豐特羅、特布他林、托魯布特羅、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-111-喹啉-2-@同、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(l-笨并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并^溱-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嘈、嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2陽丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并嗜。秦-8-基]-2-(4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-l,4-苯并嚅嗪-3-(4H)-酮、l-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基胺基)乙醇、l-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟笨基)-2-(叔丁基胺基)乙醇及1\42-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-苯基]-曱酰胺，其任選地為外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽及水合物。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于患者中嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的維持治療及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮質(zhì)類固醇與長效(3-2-激動劑進(jìn)行的維持控制治療，其中長效卩-2-激動劑選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、1-[3-(4-曱氧基千基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)_2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-411-1,4-苯并哺。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基胺基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并!惡嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并P惡。秦-8-基]-2-(4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇及N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-笨基]-曱酰胺，其任選地為外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽及水合物。在上文所提及的(3模擬劑中，化合物福莫特羅、沙美特羅、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基)-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH-p奎啉-2-S同及N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-笨基]-曱酰胺為尤其優(yōu)選的，其任選地為外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，且任選地為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽及水合物。根據(jù)本發(fā)明的(3-2-激動劑的藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例選自與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、l-羥基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸或馬來酸形成的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。若須要，則上述酸的混合物還可在制備鹽。根據(jù)本發(fā)明，選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、曱磺酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸鹽、馬來酸鹽及羥萘羧酸鹽的(3-2-激動劑的鹽優(yōu)選。在沙美特羅的情形下，尤其優(yōu)選地選自鹽酸鹽、硫酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸鹽及羥萘羧酸鹽的鹽，其中4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽且尤其羥萘羧酸鹽為尤其重要的。在福莫特羅的情形下，尤其優(yōu)選地選自鹽酸鹽、硫酸鹽、半富馬酸鹽及富馬酸鹽的鹽，其中鹽酸鹽、半富馬酸鹽及富馬酸鹽尤其優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明尤為重要的為福莫特羅富馬酸鹽二水合物或福莫特羅半富馬酸鹽水合物。術(shù)語(3-2-激動劑的任何引用還包括其相關(guān)對映異構(gòu)體或混合物的引用。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物中的用途，其中患者為兒童，優(yōu)選為小于14歲的兒童，更優(yōu)選為小于10歲的兒童，甚至更優(yōu)選為小于8歲的兒童，優(yōu)選為小于6歲的兒童。在尤其優(yōu)選的實施方案中，兒童小于5歲。在另一方面中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_的上述用途，其中每個單一劑量優(yōu)選為l-20|ig、更優(yōu)選為2-15嗎的噻托銨￡。在另一方面中，本發(fā)明涉及p塞托銨鹽L的上述用途，其中每個單一劑量為5-10嗎的噻托銨￡。在另一方面中，本發(fā)明涉及上述用途，其中每日給藥噻托銨鹽1_一次或兩次，優(yōu)選為每日一次。在另一方面中，本發(fā)明涉及上述用途，其中在早晨或在夜間給藥噻托銨鹽i。根據(jù)本發(fā)明的噻托銨鹽i的用途包括因此形成的溶劑合物及水合物(優(yōu)選為水合物，最優(yōu)選為單水合物)的用途。以上文所指定的每單一劑量所給藥的活性物質(zhì)噻托銨i:的量計，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可輕易地計算(例如)噻托溴銨及/或噻托溴銨單水合物的沖目應(yīng)J:。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選通過吸入來給藥噻托銨鹽i。為此目的，必須以可吸入形式制備噻托銨鹽i。可吸入制劑包括可吸入粉末、含推進(jìn)劑的計量噴霧劑或無推進(jìn)劑的可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明含有噻托銨鹽1_的可吸入粉末任選地與生理學(xué)上可接受的賦形劑混合。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，術(shù)語無推進(jìn)劑的可吸入溶液還包括即用的濃縮物或無菌可吸入溶液。在說明書的以下部分將更為詳盡地描述可用于本發(fā)明范疇內(nèi)的制劑。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選含有0.01至2%噻托銨的可吸入粉末。用于本發(fā)明的尤其優(yōu)選可吸入粉末含有約0.03至1%、優(yōu)選為0.05至0.6%、尤其優(yōu)選為0.06至0.3%的量的噻托銨。最后，根據(jù)本發(fā)明，尤其重要的為含有約0.08至0.22。/。p塞托銨的可吸入粉末。上文所指定的噻托銨的量是以所含噻托銨陽離子的量計。使用本領(lǐng)域中當(dāng)前已知的方法，通過合適研磨及/或篩選來制備用于實現(xiàn)本發(fā)明目的的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明所使用的賦形劑還可為通過混合不同平均粒徑的賦形劑部分所獲的賦形劑的混合物。可接受的賦形劑的實例包括單糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖<如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖(例如萄聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、環(huán)糊精(例如a-環(huán)糊精、(3-環(huán)糊精、5C-環(huán)糊精、曱基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精)、氨基酸(例如精氨酸鹽酸鹽)或鹽(例如氯化鈉、碳酸4弓)或其混合物。優(yōu)選使用單糖或雙糖，而使用乳糖或葡萄糖為優(yōu)選，尤其(而并非獨占式地)為其水合物形式。為達(dá)成本發(fā)明的目的，乳糖為尤其優(yōu)選的賦形劑。在根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的范疇內(nèi)，賦形劑具有至多250(im、優(yōu)選介于10與150pm之間、最優(yōu)選介于15與80pm之間的最大平均粒徑。有時可適當(dāng)?shù)叵蛏鲜鲑x形劑中加入具有1至9)im平均粒徑的較精細(xì)賦形劑部分。還自上文所列的可能的賦形劑中選擇較精細(xì)賦形劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域中已知方法(參看，例如WO02/30389,第A及C段)來測定平均粒徑。最后，為了制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，向賦形劑混合物中加入經(jīng)微粉化的結(jié)晶噻托溴銨無水物，其特征優(yōu)選在于0.5至10pm、尤其優(yōu)選為1至5pm的平均粒徑(參考例如WO02/30389，B段)。用于研磨及微粉化活性物質(zhì)的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。若將未特別制備的賦形劑混合物用作賦形劑，則尤其優(yōu)選使用具有10-50iam平均粒徑及10%的0.5至6pm的細(xì)粉含量的賦形劑。此處，平均粒徑意謂使用干分散方法用激光衍射計所量測的體積分布的50%對應(yīng)的粒徑值?？墒褂帽绢I(lǐng)域中已知的方法(參看，例如WO02/30389,第A及C段)確定平均粒徑。相似地，在此情形中，10%細(xì)粉含量指用激光衍射儀所量測的體積分布的10%值。換言之，為達(dá)成本發(fā)明的目的，10°/。細(xì)粉含量代表一定粒徑，低于此粒徑時可發(fā)現(xiàn)10%的量的粒子(以體積分布計)。除非相反特定說明，否則在本發(fā)明的范疇內(nèi)所給出的百分比總為重量百分比。在尤其優(yōu)選的可吸入粉末中，賦形劑的特征在于12至35pm、尤其優(yōu)選為13至30pm的平均粒徑。還尤其優(yōu)選的為其中10%細(xì)粉含量為約1至4pm、優(yōu)選為約1.5至3|im的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明要解決的問題，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的特征在于從單一劑量的精確性意義上而言具有高度均質(zhì)性。在<8%、優(yōu)選<6%、最優(yōu)選<4%200680028850.6說明書第ll/22頁的范圍內(nèi)。在稱出起始物質(zhì)的重量后，使用本領(lǐng)域中已知的方法從賦形劑及活性物質(zhì)制備可吸入粉末。舉例而言，可參考WO02/30390的公開內(nèi)容。因此，方法中，以可吸入粉末的上述組合物中所述的重量比例來使用組份。首先，將賦形劑及活性物質(zhì)置于合適混合容器中。所用活性物質(zhì)具有0.5至10pm、優(yōu)選為1至6pm、最優(yōu)選為2至5pm的平均粒徑。優(yōu)選使用具有0.1至2mm、優(yōu)選為0.3至lmm、最優(yōu)選為0.3至0.6mm篩孔尺寸的篩或?；Y加入賦形劑及活性物質(zhì)。優(yōu)選地，首先加入賦形劑，且隨后向混合容器中加入活性物質(zhì)。在此混合過程期間，優(yōu)選分批加入兩種組份。尤其優(yōu)選以交替層的方式篩分兩種組份?？稍诩尤胭x形劑及活性物質(zhì)的同時，對兩種組份進(jìn)行混合。然而，優(yōu)選逐層篩分兩種組份再進(jìn)行混合。嚴(yán)重持續(xù)性嗜喘的藥物組合物中的用途。舉例而言，可使用吸入器給藥根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，該吸入器借助量測室(例如，根據(jù)US4570630A)或借助其他方法(例如，才艮據(jù)DE3625685A)自貯器計量單一劑量。然而，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選封裝于膠囊中(以制備所謂的吸入劑)，膠嚢用于例如WO94/28958中所述的吸入器中。最優(yōu)選地，使用(例如)WO03/084502Al的圖1所示的吸入器給藥含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的膠嚢，該申請以引用的方式并入本文中。此吸入器的特征在于含有兩個窗口2的外殼1、其中具有進(jìn)氣口并具有由篩外殼4所保護的篩5的平臺3、連接于平臺3的吸入室6(其上存在按鈕9,按鈕9具有兩個尖釘7且與彈簧8反向可移動)及吹口12(該吹口經(jīng)由軸10與外殼1、平臺3及蓋11相連接以使得其能夠輕觸打開或關(guān)閉)及用于調(diào)節(jié)流動阻力的通氣孔13。對于使用經(jīng)粉末填充的膠嚢來給藥含有根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶噻托淡銨形式的可吸入粉末而言，尤其優(yōu)選地使用材料選自合成塑料、最優(yōu)選地選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二曱酸乙二酯的膠嚢。尤其優(yōu)選的合成塑料材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二曱酸乙二酯。若將聚乙烯用作根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的膠嚢材料之一，則優(yōu)選使用具有介于900與1000kg/m3之間、優(yōu)選為940-980kg/m3、更優(yōu)選為約960-970kg/m3密度的聚乙烯(高密度聚乙烯)。可以多種方式使用本領(lǐng)域中已知的制備方法來加工根據(jù)本發(fā)明的合成塑料。根據(jù)本發(fā)明，塑料的注塑優(yōu)選。不使用模釋放劑的注塑為尤其優(yōu)選的。此制備方法經(jīng)充分定義，且其特征為尤其具有可重復(fù)性。在另一方面中，本發(fā)明涉及含有根據(jù)本發(fā)明的上述可吸入粉末的上述膠嚢。膠嚢可含有約1至20mg、優(yōu)選為約3至15mg、最優(yōu)選為約4至12mg的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑含有4至6mg的可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，同等重要的為含有8至12mg的量的根據(jù)本發(fā)明的制劑的用于吸入的膠嚢。本發(fā)明還涉及特征為含有一定量的根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的上述膠嚢在制備用于治療上文所指定的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物組合物中的用途。通過本領(lǐng)域中已知的方法，通過用根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末填充空膠嚢來制備含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的填充膠嚢?？晌敕勰┑膶嵤├韵聦嵤├怯糜诟鼮樵敱M地說明本發(fā)明，而不將本發(fā)明的范疇限于隨后的例示性實施方案。所提及的實施例指示粉末混合物中的活性成分的量為5.5mg?；谙挛睦镜闹苿┲兴o的濃度，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠制備較大量的粉末。除了活性成分之外，該混合物僅含有所指示的賦形劑。所提及的實施例可填充至膠嚢中以用于適當(dāng)吸入器的吸入?；蛘撸峒暗膶嵤├膳c多劑量干粉吸入器(MDPI)—起使用。MDPI含有呈預(yù)定劑量或未預(yù)定劑量的貯器形式的粉末。適當(dāng)?shù)脑O(shè)備為本領(lǐng)域中已知。制劑例1:噻托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物加至5.5mg制劑例2:口塞托溴4耍0.0226mg乳糖單水合物:力口至5.5mg制劑例3:噻托溴銨無水物:乳糖單水合物0.0225mg力口至5.5mg制劑例4:噻托溴銨無水物:乳糖單水合物O.Olllmg力口至5.5mg制劑例5:遙托溴銨無水物0.0226mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5。/。特別添加的細(xì)粉含量的微粉化乳糖單水合物，其具有約4pm平均粒徑。制劑例6:噻托溴銨單水合物(X0225mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5。/。特別添加的細(xì)粉含量的微粉化乳糖單水合物，其具有約4pm平均粒徑。制劑例7:噻托渙4妄無水物0.0112mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5%特別添加的細(xì)粉含量的微粉化乳糖單水合物，其具有約4(xm平均粒徑。含推進(jìn)劑的噴霧劑懸浮液嗥托銨鹽任選地還可以含推進(jìn)劑的可吸入噴霧劑形式給藥。噴霧劑懸浮液尤其適于此目的。因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶噻托溴銨形式在推進(jìn)劑氣體HFA227及/或HFA134a中的懸浮液，其任選地組合一或多種其他推進(jìn)劑氣體，推進(jìn)劑氣體優(yōu)選地選自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷。根據(jù)本發(fā)明，含有僅HFA227、HFA227及HFA134a的混合物或僅HFA134a作為推進(jìn)劑氣體的懸浮液為優(yōu)選。若將推進(jìn)劑氣體HFA227及HFA134a的混合物用于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制劑中，則所用的兩種推進(jìn)劑氣體組份的重量比自由可變。若除了推進(jìn)劑氣體HFA227及/或HFA134a之外，根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制劑中還使用選自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷的一或多種其他推進(jìn)劑氣體，則此其他推進(jìn)劑氣體組份的量優(yōu)選小于50%,優(yōu)選小于40%,尤其優(yōu)選小于30%。根據(jù)本發(fā)明的懸浮液優(yōu)選含有一定量的噻托溴銨形式，以致根據(jù)本發(fā)明噻托銨陽離子的量介于0.001與0.8%之間，優(yōu)選介于0.08與0.5%之間，且尤其優(yōu)選介于0.2與0.4%之間。除非相反說明，否則在本發(fā)明的范疇內(nèi)所給出的百分比總為重量百分比。在一些情況中，在本發(fā)明的范疇內(nèi)使用術(shù)語懸浮液制劑來替代術(shù)語懸浮液。兩個術(shù)語在本發(fā)明的范疇內(nèi)^L為等效。根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的可吸入噴霧劑或懸浮液制劑還可含有其他成分，例如表面活性劑(表面活性劑)、佐劑、抗氧化劑或調(diào)味劑。任選地存在于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的表面活性劑(表面活性劑)優(yōu)選地選自Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、十四烷酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、十六醇、十八醇、西吡氯銨、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇。在上述懸浮液佐劑中，優(yōu)選使用Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或十四》克酸異丙酯。最優(yōu)選4吏用Myvacet9-45或十四烷酸異丙酯。若根據(jù)本發(fā)明的懸浮液含有表面活性劑，則其用量優(yōu)選為0.0005-1%,尤其優(yōu)選為0.005-0.5%。任選地含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的佐劑優(yōu)選地選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、阿司帕坦、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。優(yōu)選使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或梓檬酸，而最優(yōu)選使用鹽酸或檸檬酸。若根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中存在佐劑，則其用量優(yōu)選為0.0001-1.0%，優(yōu)選為0.0005-0.1%,尤其優(yōu)選為0.0001-0.01%,而才艮據(jù)本發(fā)明0.001-0.005%的量尤其重要。任選地含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的抗氧化劑優(yōu)選地選自抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育朌、丁羥基甲苯、丁鞋基茴香醚及抗壞血基棕櫚酸酯，而優(yōu)選使用生育酚、丁羥基曱苯、丁羥基茴香醚或抗壞血基棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)。任選地含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的調(diào)味劑優(yōu)選地選自薄荷、糖精、Dentomint、阿司帕坦(aspartame)及香精油(例如，肉桂、茴香子、薄荷醇、樟腦)，其中薄荷油或Dentomint為尤其優(yōu)選。以通過吸入而投藥為目的，有必要提供細(xì)粉狀形式的活性物質(zhì)。為此目的，使用先前技術(shù)已知的方法獲得細(xì)粉狀形式的根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶噻托溴銨形式。微粉化活性物質(zhì)的方法為本領(lǐng)域中已知。在微粉化之后，活性物質(zhì)優(yōu)選具有0.5至l(Him、優(yōu)選為1至6(im、尤其優(yōu)選為1.5至5(im的平均粒徑。優(yōu)選至少50%、優(yōu)選至少60%、尤其優(yōu)選至少70%的活性物質(zhì)粒子具有在上述尺寸范圍內(nèi)的粒徑。尤其優(yōu)選至少80%、最優(yōu)選至少90%的活性物質(zhì)粒子具有在上述尺寸范圍內(nèi)的粒徑。在另一方面中，本發(fā)明涉及僅含有根據(jù)本發(fā)明的兩種活性物質(zhì)中的一者而無任何其他添加劑的懸浮液?？墒褂帽绢I(lǐng)域中已知的方法制備根據(jù)本發(fā)明的懸浮液。為此，將制劑的成分與一或多種推進(jìn)劑氣體混合(任選地在低溫時)，并填充至合適容器中。根據(jù)本發(fā)明的上述含推進(jìn)劑的懸浮液可使用本領(lǐng)域已知的吸入器(pMDI二壓力計量吸入器)給藥。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及呈如上文所述的懸浮液形式的藥物組合物，其結(jié)合一或多個適于給藥懸浮液的吸入器。此外，本發(fā)明涉及吸入器，其特征在于其含有上文所述的根據(jù)本發(fā)明含推進(jìn)劑的懸浮液。本發(fā)明含推進(jìn)劑的懸浮液之一的容器(濾筒，cartridges)。合適容器(濾筒)及用根據(jù)本發(fā)明含推進(jìn)劑的懸浮液填充濾筒的方法為本領(lǐng)域中已知。鑒于噻托銨的藥學(xué)活性，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的懸浮液在制備用于吸入或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物、優(yōu)選在制備用于吸入性或經(jīng)鼻治療其中抗膽堿能藥可發(fā)揮治療益處的疾病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明尤其優(yōu)選還涉及根據(jù)本發(fā)明的懸浮液在制備用于吸入性治療上文所指定的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物組合物中的用途。其后的實施例借助實施例更為詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不將其限制于其內(nèi)容中。噴霧劑懸浮液制劑的實施例除活性物質(zhì)及推進(jìn)劑氣體之外，懸浮液還含有其他成分。制劑例8:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制劑例9:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制劑例10:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例11:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例12:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例13:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例14:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例15:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制劑例21:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>無推進(jìn)劑的噴霧劑制劑尤其優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的噻托銨鹽1_來制備無推進(jìn)劑的可吸入溶液及懸浮液。所用溶劑可為水溶液或醇溶液，優(yōu)選為含乙醇溶液。溶劑可為水自身或水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對比例無限制，但至多70體積%,更具體地至多60體積％,且最優(yōu)選至多30體積％。體積的剩余部分由水組成。使用合適酸將含有]_的溶液或懸浮液調(diào)節(jié)至pH2-7，優(yōu)選為2-5。制劑的pH值更優(yōu)選地介于2,8與3.05之間，優(yōu)選地介于2.85與3.0之間，且最優(yōu)選為2.9?？墒褂眠x自無機酸或有機酸的酸調(diào)節(jié)pH值。尤其合適的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其合適的有機酸的實例包括抗壞血酸、杵檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、曱酸及/或丙酸等。優(yōu)選的無機酸為鹽酸及硫酸。還可能使用已與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優(yōu)選。尤其在除酸化品質(zhì)外還具有其他特性(例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或螯合劑)的酸(例如檸檬酸或抗壞血酸)的情形下，必要時可使用上述酸的混合物。根據(jù)本發(fā)明，使用鹽酸調(diào)節(jié)pH值尤其優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明，加入作為穩(wěn)定劑或螯合劑的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知鹽中的一種(乙二胺四乙酸鈉)并非本發(fā)明調(diào)配所必需。其他實施方案可含有這種化合物或這些化合物。在優(yōu)選的實施例中，以乙二胺四乙酸鈉計的含量低于lOOmg/lOOml,優(yōu)選低于50mg/100ml，更優(yōu)選低于20mg/100m。通常，優(yōu)選乙二胺四乙酸鈉含量為0至10mg/100ml的可吸入溶液。他賦形劑。優(yōu)選共溶劑為那些含有羥基或其他極性基團的溶劑，例如醇(尤其異丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中，術(shù)語賦形劑及添加劑代表任何藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但其可在藥理學(xué)合適溶劑中與一或多種活性物質(zhì)調(diào)配以改良活性物質(zhì)制劑的定性特性。物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理學(xué)作用，或者相對于期望的療法不會產(chǎn)生顯著或至少無不良藥理學(xué)作用。舉例而言，賦形劑及添加劑包括表面活性劑，例如大豆卵磷脂、油酸、去水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯)、聚乙烯吡咯烷酮；保證或延長成品藥用制劑的存放期的其他穩(wěn)定劑、螯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑；調(diào)味劑、維生素及/或本領(lǐng)域中已知的其他添加劑。添加劑還包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如作為等滲劑的氯化鈉。優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸(例如，條件在于其并未用于調(diào)節(jié)pH值)、維生素A、維生素E、生育酚及相似維生素及人體內(nèi)存在的維生素原?？墒褂梅栏瘎﹣肀Ｗo制劑免于病原體污染。合適防腐劑為本領(lǐng)域中已知者，尤其西吡氯銨、苯扎氯銨或苯曱酸或苯甲酸鹽，例如苯曱酸鈉。尤其重要的為以至多50mg/100ml、優(yōu)選介于5與20mg/100ml之間、甚至更優(yōu)選為8-15mg/100ml的濃度存在于制劑中的苯扎氯銨。除溶劑水及噻托銨鹽L之外，優(yōu)選制劑僅含有苯扎氯銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一優(yōu)選的實施例中，不存在乙二胺四乙酸鈉。具體地，使用能夠在幾秒鐘內(nèi)噴霧少量治療劑量的液體制劑以產(chǎn)生適于治療吸入的噴霧劑的種類的吸入器來給藥可用于本發(fā)明范疇內(nèi)的無推進(jìn)劑的可吸入溶液。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，優(yōu)選吸入器為其中優(yōu)選在一次噴霧作用中可噴霧少于100pL、優(yōu)選少于50pL、更優(yōu)選介于10與30pL之間的活性物質(zhì)溶液的吸入器，以形成具有小于20(im、優(yōu)選小于10pm的平均粒徑的噴霧劑，此方式使得噴霧劑的可吸入部分符合治療有效量。舉例而言，此類用于無推進(jìn)劑傳遞用以吸入的定量液體藥物組合物的裝置描述于國際專利申請W091/14468還及WO97/12687中(尤其參看圖6a及6b)。本文所述噴霧器(設(shè)備)還已知為名稱Respimat。以成品藥用制劑中的p塞托銨比例計，噻托銨鹽的濃度取決于期望的治療作用。對于對噻托銨作出反應(yīng)的大部分疾患而言，噻托銨的濃度介于0.01g/100ml制劑與0.06g/100ml制劑之間。0.015g/10.0ml至0.055g/100ml的量為優(yōu)選，0.02g/100ml至0.05g/100ml的量更優(yōu)選。在本發(fā)明中，最優(yōu)選的量為0.023土0.001g/100ml制劑至至多0.045±0.001g/100ml制劑。無推進(jìn)劑的噴霧劑制劑的實施例100ml藥用制劑含有:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*所指定的量是指作為噻托溴銨的活性實體的噻托銨陽離子；1mg噻托銨對應(yīng)于1.2494mg噻托溴銨單水合物制劑23-28的剩余部分為在15。C至31°C的溫度下具有1.00g/cm3密度的純水或注射用水。若用Respimat設(shè)備傳遞上文所述的制劑，則設(shè)備的2次致動傳遞22.1pl制劑。因此，設(shè)備的兩次致動傳遞5(ig噻托銨劑量(以陽離子計)的根據(jù)實施例23、25及27的制劑。設(shè)備的兩次致動傳遞10叱p塞托銨劑量(以陽離子計)的根據(jù)實施例24、26及28的制劑。取決于患者的病情，例如還可給藥3或4次致動。其他實施例33至42:與實施例23至32相似，但具有8mg乙二胺四乙酸鈉。其他實施例43至52:與實施例23至32相似，但具有12mg乙二胺四乙酸鈉。其他實施例53至62:與實施例23至32相似，但具有8mg苯扎氯銨。其他實施例63至72:與實施例23至32相似，但具有12mg苯扎氯銨。在實施例23至32中，制劑23至28尤其令人感興趣，其中制劑例23_24極為重要。權(quán)利要求1.下式的噻托銨鹽1，任選地為其水合物及/或溶劑合物的形式在制備用于治療嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物中的用途，其中X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選地選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根的陰離子。2.如權(quán)利要求1所述的用途，其用于治療罹患嚴(yán)重程度GINA等級4的哮喘的患者。3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其在制備用于治療患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物，其中患者盡管已用吸入性皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療但仍顯示持續(xù)性癥狀。4.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其在制備用于治療患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物，其中患者盡管已用吸入性(3-2-激動劑進(jìn)行治療但仍顯示持續(xù)性癥狀。5.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其在制備用于治療患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物，其中患者盡管已用吸入性皮質(zhì)類固醇以及長效(3-2-激動劑進(jìn)行組合治療但仍顯示持續(xù)性癥狀。6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的用途，其在制備用于治療嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的藥物，其中患者為兒童。7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的用途，其在制備用于維持治療患者的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物，其中患者并未通過吸入性皮質(zhì)類固醇及長效p-2激動劑的維持控制治療而受到充分控制。8.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的用途，其在制備用于維持治療患者的嚴(yán)重程度GINA等級4的哞喘及預(yù)防支氣管阻塞性癥狀的藥物，其中患者并未通過吸入性皮質(zhì)類固醇及長效卩-2激動劑的維持控制治療而受到充分控制。9.如權(quán)利要求1.至6中任一項所述的用途，其在制備用于治療嚴(yán)重持續(xù)性哮喘的三線維持控制療法的藥物。10.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的用途，其中對于每個單一劑量而言，優(yōu)選給藥l-20(ig噻托銨ll的劑量。全文摘要本發(fā)明涉及噻托銨鹽在制備用于治療罹患嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者的藥物中的用途。文檔編號A61P11/06GK101237872SQ200680028850公開日2008年8月6日申請日期2006年8月2日優(yōu)先權(quán)日2005年8月6日發(fā)明者斯蒂芬·海因里赫斯,邁克爾·恩格爾申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司