專利名稱：：用于治療眼病癥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及眼病，且更具體地說，涉及為眼部遞送配制的組合物、尤其是用于遞送至眼后部的制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：通常在治療眼病中出現(xiàn)的困難之一在于無法有效通過眼內(nèi)遞送治療劑。當(dāng)通過眼內(nèi)遞送藥物時(shí)，它一般從眼組織中擴(kuò)散清除。由于將藥物遞送入眼的內(nèi)在困難，所以成功治療眼病通常是困難的。由于眼的解剖結(jié)構(gòu)及其生理學(xué)特性，所以藥物靶向至適當(dāng)作用部位通常是將藥物遞送至眼中最大的挑戰(zhàn)之一。在傳統(tǒng)上，局部眼用溶液、混懸液和半固體已經(jīng)用于眼部治療制劑。與使用這類常規(guī)劑型相關(guān)的缺點(diǎn)在于它們通常表現(xiàn)出眼生物利用度不足。更近來，已經(jīng)研發(fā)了其它眼藥遞送系統(tǒng)。這些系統(tǒng)中的某些包括控釋系統(tǒng)，諸如眼用嵌入劑、納米粒、粘膜粘著劑聚合物、水溶性載藥薄膜和脂質(zhì)體劑型。后一種類型已經(jīng)表現(xiàn)出一定的希望，但表現(xiàn)出的包嚢藥物穩(wěn)定性不足。此外，盡管已經(jīng)證實(shí)脂質(zhì)體制劑可通過局部滴注有效地將藥物遞送至眼，但是他們未能夠描述能夠使用適合于商品應(yīng)用的遞藥系統(tǒng)將藥物有效遞送至眼后部所必需的參數(shù)。因此，脂質(zhì)體劑型的應(yīng)用僅是有限的。許多目前可利用的眼用藥物存在相當(dāng)至較高的水溶性，而通?？紤]到具有極為有限溶解度的藥物或那些認(rèn)為不溶于水的藥物不穩(wěn)定，并且在某些情況中，將其放棄作為進(jìn)一步的研發(fā)。這些親脂性和水不溶性藥物中的某些可以具有所需的治療特性，而由于其溶解性的問題，所以無法使其得以利用。在這類中的藥物可以對鈀細(xì)胞膜和親脂性組織具有高親和力，但因其低水溶性和在嘗試給予它們的過程中產(chǎn)生的困難而難以遞送。這些親脂性和水不溶性藥物中的某些可以對磷脂類具有高親和力，從而使得它們適合于通過脂質(zhì)體或磷脂組合物遞送，其中不將藥物包嚢在脂質(zhì)體的水芯中，而是形成磷脂基質(zhì)或磷脂膜的整體部分。盡管尚未完全闡明在眼內(nèi)的一般吸收過程，但是眾所周知在分子特性、轉(zhuǎn)運(yùn)和透入之間存在相關(guān)性，它在吸收過程中起作用。已知在藥物通過生物膜的滲透性與辛醇-水分配系數(shù)之間存在相關(guān)性。使用切碎的兔角膜證實(shí)LogP為2.9對P-阻滯劑及其角膜滲透性而言最佳(參見Schoenwald等，1983,J.Pharm.Sci.，72:1266)。令人遺憾的是，這類親脂性藥物的遞送因其低水溶性或不適當(dāng)?shù)乃幬飫┬投芟?，特別是在遞送至眼時(shí)。因此，需要能夠?qū)α字惥哂懈哂H和力的和水不溶性的藥物制劑制備成由至少一種磷脂組成的脂質(zhì)組合物的脂嚢泡。這類組合物在先尚未被闡明，但卻是需要的，因?yàn)樗鼈兙哂懈咝实妮d荷并且與水相比因藥物分配入脂質(zhì)產(chǎn)生的高分配而導(dǎo)致"滲漏"可以忽略不計(jì)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了治療各種眼病的組合物，包含藥物或其前體藥物和用于眼部遞送的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述的藥物不為類固醇分子。所述的藥物或其前體藥物具有不超過約150A2，諸如低于約120A'的極性表面積，例如，不超過約100^的極性表面積。所述的藥物或其前體藥物可以進(jìn)一步在4-8的pH范揭下具有低子約0.1mg/mL，諸如在4-8的pH范圍下低于約0.05mg/mL，例如在4-8的pH范圍下低于約0.01mg/mL的水溶性。所述的藥物或其前體藥物在pH7.4下還可以具有至少約為0.5的cLogD，諸如至少約為1，例如，至少為2。所述的藥物或其前體藥物可以具有不超過約1，000道爾頓，諸如不超過約900道爾頓，例如不超過約800道爾頓的分子量。本發(fā)明或本領(lǐng)域中已知的某些選擇的有限的藥物和前體藥物的物理和化學(xué)特性如表1中所示。表1某些選擇的藥物或前體藥物的物化特性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>注釋羅馬數(shù)字指的是本申請?jiān)谀切?shù)字下所示的化合物"XXI指的是化合物XXI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>Sugenl1248指的是可商購化合物2)AP23464指的是可商購化合物3)CGP76775指的是可商購化合物"TAA指的是可商購化合物5)PP1指的是可商購化合物"AZM475271指的是可商購化合物"SKI606指的是可購自SmithKlineCo.的化合物"PD180970指的是可商購化合物按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，組合物包括具有結(jié)構(gòu)A的活性化合物或藥物A在結(jié)構(gòu)A中，A可以各自獨(dú)立為CH、N、NH、0、S，或融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分之一，其中第二個(gè)環(huán)可以為芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族或雙環(huán)芳族雜環(huán)；B可以各自獨(dú)立為CH或融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)可以為芳族、雙環(huán)芳族或僅第一個(gè)環(huán)為芳族的雙環(huán)；Ai可以為NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S或CIU之一，其中R可以為H、低級烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基或烷氨基，并且其中如果M為NRa，那么a-1,且如果A,為CR,，那么a-2;Az可以為NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0或S之一，條件是Ai與A2之間的連接在化學(xué)上是正確的；R。可以為H、低級烷基或支鏈烷基之一；L,可以為鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa、C廣C6烷基之一；L可以為鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、C「C6烷基、NRa之一；或"和U彼此可以為鍵；Rb，Rd，Re和Rf各自不存在或獨(dú)立為H、C廣。烷基、環(huán)烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基或烷氨基之一；p，q，m，r各自獨(dú)立為具有0至6的值的整數(shù)；Rb和Rd合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)ffl、(CH2)r-SO-(CH2)、(CH2)廣S0廣(CH丄、(CH2)廣NRa-(CH丄或(CH2)廣O-(CH丄之一;或Rb和Re合在一起可以為(CH丄、(CH丄-S-(CH2)、(CH2)r-S0-(CH2)、(CH2)r-S02-(CH2)ra、(CH2)r-NRa-(CH2:L或(CH丄-0-(CH2)邁之一；或Rd和Rf合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH上、(CH2)r-S0-線)"(CH2)r-S02-(CH丄、(CH丄-NR「(CH2:L或(CH2)H)-(CH丄之一；或Rb和Rr合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)、線)r-S0-線)n、(CH2)r-S02—(CH2)、(CH丄-NR.-(CH2)n或(CH2)r-0-(CH丄之一；或^和Re合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)m、線)廣SO-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)和(CH2)r+線)之一;^可以為(CR上、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)雍)2、S03R'、0S02R'、S02R'、SOR'、P04R'、0P021T、P03r、P(Ml'或帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)之一，其中R'可以為氫、低級烷基、烷基-羥基之一，或可以形成帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基和支鏈烷基羥基，其中在一個(gè)以上R'存在的情況下每個(gè)R'是獨(dú)立的；IU可以為氫、烷基、支鏈烷基、苯基、取代的苯基、離素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸鹽、磺酸酯、磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)之一，附加的條件是一個(gè)或兩個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，并且如果存在一個(gè)以上取代基R2，那么這些取代基各自相同或不同；Rs可以為氬、烷基、支鏈烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、烷基羥基、巰基、烷基巰基、疏代烷基、氨基或氨基烷基之一；且n為具有在1和5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果經(jīng)2，那么R3基團(tuán)與其它R3基團(tuán)各自獨(dú)立。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，組合物包括具有結(jié)構(gòu)B的活性化合物或藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、n-氧化物和各非對映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在結(jié)構(gòu)B中，A可以各自獨(dú)立地選自(CH)H、N、NH、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)；B可以各自獨(dú)立地選自(CH)n—!、N、NH、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)，附加的條件是如果B各自為(CH)。，那么R3直接與相鄰環(huán)鍵合；R?？梢赃x自H和低級烷基；L可以選自鍵和取代或未被取代的烷基、鏈烯基或炔基連接部分；R!可以選自C(R')3、0r'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R')、NrC(0)n(IT)2、SIT、C(0)(0)r'、C(0)r'、C(0)n(r')2、SO,、OSOW、so2r'、sor、s(o)n(r)2、os(o)(o)n(ro2、S(o)(o)n(r')2、s(o)n(ro2、p04r'、0p0w、p03r'、p02r'和帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地能夠在其上攜帶任意的r基團(tuán)，其中R'選自氫、低級烷基、取代的烷基、烷基-羥基、取代的烷基-羥基、巰基-烷基、巰基-取代的烷基、烷基-巰基、取代的烷基-巰基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支鏈烷基、支鏈取代的烷基、支鏈烷基羥基、支鏈取代的烷基羥基、支鏈硫代-烷基、支鏈硫-取代的烷基、支鏈烷基-巰基、支鏈取代的烷基-巰基、支鏈氨基烷基、支鏈氨基-取代的烷基、支鏈烷基氨基、支鏈取代的烷基-氨基和閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，附加的條件是3-6元雜環(huán)上的每個(gè)雜原子能夠在其上攜帶任意的R'基團(tuán)，附加的條件是任意所述取代的烷基上的取代包括通過非碳原子或通過碳與所述烷基連接的任意R'基團(tuán)，并且其中在存在一個(gè)以上R'的情況中每個(gè)R'是獨(dú)立的；R2為位于環(huán)的5、6或8位上的取代基，其中R2選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、苯基、取代的苯基、卣素、支鏈或非支鏈烷基氨基、支鏈或非支鏈氨基烷基、支鏈或非支鏈烷基氧代、支鏈或非支鏈氧基烷基、支鏈或非支鏈硫代烷基、支鏈或非支鏈烷基巰基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸鹽、磺酸酯、磚酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的跣氨基、取代的脲基或直接或通過基團(tuán)L與5,6或8位連接的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)雜原子能夠攜帶任意的Rz基團(tuán)，附加的條件是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，這些取代基R2各自相同或不同；Rs可以選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、C(R")3、0R"、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(0)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(0)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R",其中R"為氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、低級烷基、支鏈低鈒烷基、烷基-羥基、支鏈烷基-羥基、氨基-烷基、支鏈氨基-烷基、烷基-氨基、支鏈烷基-氨基、巰基-烷基、支鏈巰基-烷基、烷基-巰基、支鏈巰基-烷基或形成帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基、支鏈烷基羥基，其中在存在一個(gè)以上R"的情況中每個(gè)R"是獨(dú)立的；n為具有在1和5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果n》，那么每個(gè)R3基團(tuán)與其它R3基團(tuán)獨(dú)立，附加的條件是如果A各自為(CH)。，那么L為鍵；附加的條件是如果B各自為(CH)。，那么R3可以為上述非氫的〗壬意的取代基，它與相鄰環(huán)的7位直接鍵合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療受試者眼科疾病的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予治療有效量的組合物，該組合物包括活性化合物或藥物，包括以本文A或B中所列結(jié)構(gòu)為典型的化合物，所述的活性化合物或藥物具有a)不超過約150A2的極性表面積；b)在4-8范圍的pH下低于約0.1mg/mL的水溶性；c)在pH為7.4下至少約為0.5的cLogD;和d)不超過約1，000道爾頓的分子量，條件是該藥物不為類固醇分子，由此治療所述疾病。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了制備組合物的方法，該組合物包括具有結(jié)構(gòu)A或B的活性化合物或藥物。該方法包括在有或沒有有機(jī)溶劑存在下溶解或部分溶解所述化合物或藥物；與包含聚合物基質(zhì)載體與或不與表面活性成分的含水膠體混懸液混合；除去有機(jī)溶劑；添加滲透劑；并且將pH調(diào)節(jié)至使得所述組合物適合于給藥的值.本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了將化合物遞送至眼后部的方法，該方法包括制備制劑，該制劑包括治療有效量的具有結(jié)構(gòu)A或B的活性化合物或藥物；并且將所述制劑遞送至需要這類遞送的受試者眼部。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了鑒定適合于遞送至眼部的化合物的方法，該方法包括通過滴眼給藥給予化合物，并且在滴眼給藥后觀察所述化合物在眼內(nèi)的分布，其中所述的化合物不為類固醇分子，由此鑒定適合于遞送至眼部的牝合物。在這類方法中使用的化合物一般具有不超過約150A2，諸如低于約120A2，例如不超過約100A'的極性表面積。該化合物在4-8的pH范圍下進(jìn)一步具有低于約0.1mg/mL，諸如在4-8的pH范圍下低于約0.05mg/mL，例如在4-8的pH范圍下低于約0.01mg/mL的水溶性。該化合物在pH為7.4下還具有至少約為0.5，諸如至少約為1,例如至少為2的cLogD。該化合物還具有不超過約1，000道爾頓，諸如不超過約900道爾頓，例如，不超過約800道爾頓的分子量。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了制品，它包括包含包括治療有效量的具有結(jié)構(gòu)A或B的活性化合物或藥物的組合物的小瓶；并且進(jìn)一步包括用于給予所述組合物的說明書。附圖1為表示本發(fā)明化合物的滴眼給藥阻斷VEGF誘導(dǎo)的眼內(nèi)滲透性的示意圖。附圖2為表示在激光誘導(dǎo)的CNV模型中本發(fā)明化合物VI的局部給藥預(yù)防眼內(nèi)脈絡(luò)膜新生血管(CNV)的示意圖。附圖3為表示使用對C57BL/6小鼠局部滴注(滴眼液)的化合物VI的眼后部接觸的示意圖的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)。附圖4為表示對小鼠局部滴注(滴眼液)化合物V或VI后眼后部組織中化合物V或VI濃度的PK數(shù)據(jù)示意圖和表，附圖5為表示對三個(gè)不同物種-兔、狗和小型實(shí)驗(yàn)用豬局部滴注化合物VI后化合物V的穩(wěn)態(tài)脈絡(luò)膜濃度的PK數(shù)據(jù)示意圖和表。附圖6為表示對Dutch-Belted兔局部滴注化合物VI后眼后部中眼接觸的PK數(shù)據(jù)表。詳細(xì)描述作為本申請中使用的下列術(shù)語和定義一般與國際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry)(IUPAC)推薦的術(shù)語一致地應(yīng)用"雜原子"指的是任意的非碳原子，例如N、O或S。術(shù)語"芳族"指的是因離域作用而具有顯著大于推定的定域結(jié)構(gòu)，諸如凱庫勒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性的環(huán)狀結(jié)合的分子本體。術(shù)語"雜環(huán)，，在用于描述芳族環(huán)時(shí)指的是如上述定義的包含至少一個(gè)雜原子的芳族環(huán)。術(shù)語"雜環(huán)"在不用于描述芳族環(huán)時(shí)指的是非芳族基團(tuán)的環(huán)狀(即含環(huán)的)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)由3-約14個(gè)碳原子和至少一個(gè)上述雜原子構(gòu)成。術(shù)語"取代的雜環(huán)"就芳族和非芳族結(jié)構(gòu)而言指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)下述取代基的雜環(huán)基。術(shù)語"烷基"指的是帶有1-約12個(gè)碳原子的一價(jià)直連或支鏈烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。術(shù)語"低級烷基"指的是帶有1-約6個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語"取代的烷基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，所述的取代基諸如羥基、烷氧基、巰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卣素、氰基、硝基、氨基、酰氨基、醛、?；⒀趸；Ⅳ然?、磺酰基、磺酰胺、磺醜基等。術(shù)語"鏈烯基"指的是帶有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且?guī)в屑s2-約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，且術(shù)語"取代的鏈烯基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的鏈烯基。術(shù)語"炔基"指的是帶有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且?guī)в屑s2-約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，且術(shù)語"取代的炔基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的炔基。術(shù)語"芳基"指的是帶有約5-約14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)并且術(shù)語"取代的芳基"指的是進(jìn)一步帶有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。術(shù)語"雜芳基"指的是芳族環(huán)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)由3-約14個(gè)碳原子和至少一個(gè)上述雜原子構(gòu)成，且術(shù)語"取代的雜芳基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的雜芳基。術(shù)語"烷氧基"指的是-o-烷基部分，其中烷基如上述所定義，且術(shù)語"取代的烷氧基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的烷氧基。術(shù)語"環(huán)烷基"指的是帶有作為環(huán)排列的3-約8個(gè)碳原子的烷基，且術(shù)語"取代的環(huán)烷基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的環(huán)烷基。術(shù)語"烷基芳基"指的是烷基-取代的芳基且術(shù)語"取代的烷基芳基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的烷基芳基。術(shù)語"芳基烷基"指的是芳基-取代的烷基且術(shù)語"取代的芳基烷基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的芳基烷基。術(shù)語"芳基鏈烯基"指的是芳基-取代的鏈烯基且術(shù)語"取代的芳基鏈烯基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的芳基鏈烯基。術(shù)語"芳基炔基"指的是芳基-取代的炔基且術(shù)語"取代的芳基炔基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的芳基。術(shù)語"亞芳基"指的是帶有5-約14個(gè)碳原子的二價(jià)芳族基團(tuán)且術(shù)語"取代的亞芳基"指的是進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)上述取代基的亞芳基。術(shù)語"激酶"指的是催化磷酸酯基加成到蛋白質(zhì)殘基上的任意酶；上。術(shù)語"治療有效量"指的是研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)師尋找的引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物或藥物組合物的用量，所述的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)例如使血管郁滯(vasculostasis)恢復(fù)或維持或預(yù)防血管郁滯受到危害或損耗；減少腫瘤負(fù)荷；減少發(fā)病率和/或死亡率。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是必須與制劑其它組分相容并且不會(huì)對其接受者產(chǎn)生有害作用的載體、稀釋劑或賦形劑。術(shù)語"化合物的給藥"或"給予化合物"指的是給需要治療的受試者提供本發(fā)明的化合物或藥物組合物的作用。術(shù)語"抗體"指的是多克隆或單克隆抗體的完整分子及其片段，諸如能夠結(jié)合表位決定簇的Fab和F(ab')2、Fv和SCA片段。術(shù)語"血管郁滯，，指的是維持導(dǎo)致正常生理學(xué)功能作用的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的血管功能作用。術(shù)語"血管穩(wěn)定劑(vasculostaticagents)"指的是這種活性劑，該活性劑尋找其中通過防止血管郁滯的喪失或者恢復(fù)或維持血管郁滯而使血管郁滯妥協(xié)的情況。術(shù)語"clogD"指的是下列公司的如下軟件包中任意中使用的術(shù)語(1)ACDlabs(TorontoCanada)ACD/physchem批量軟件包或類似物；或2)Comgenex/Compudrug(SedonaAZ)Pallas軟件或類似物；或(3)SyracuseResearchCorporation(SyracuseNY)K0WWIN軟件或類似物。本發(fā)明的實(shí)施方案描述了藥物組合物，包括有效治療眼病癥的藥物(活性化合物)和藥學(xué)上可接受的載體。組合物中包括的活性化合物可以分布并且有效治療眼病癥，包括其治療要求藥物或前體藥物達(dá)到眼后部的眼病癥?？梢允褂玫乃幬锊粸轭惞檀挤肿?。其中對可以包括在本發(fā)明組合物中的藥物的其它要求如下(a)所述的藥物或其前體藥物可以具有不超過約150A2，諸如低于約120A2，例如不超過約100^的極性表面積；(b)所述的藥物或其前體藥物可以在4-8范圍的pH下進(jìn)一步具有低于約O.lmg/mL，諸如在4-8范圍pH下低于約0.05mg/mL，例如在4-8范圍pH下低于約0.01mg/mL的水溶性；(c)所述的藥物或其前體藥物可以在pH為7.4下還具有至少約為0.5，諸如至少約為1，例如至少為2的cLogD;(d)所述的藥物或其前體藥物還可以具有不超過約1,000道爾頓，諸如不超過約900道爾頓，例如，不超過約800道爾頓的分子量。適合于本發(fā)明應(yīng)用的藥物可以為抗過敏藥、抗偏頭痛藥、抗貧血藥、支氣管擴(kuò)張藥、止痛藥、抗生素、白鈿胞三烯抑制劑或拮抗劑、抗組胺藥、非甾類抗炎劑、抗腫瘤藥、抗膽堿能藥、麻醉藥、抗結(jié)核藥、心血管藥、凝集素、肽類中的任意種及其組合。滿足上述要求的例示性化合物如下文披露。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了具有結(jié)構(gòu)A的嘧啶衍生的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、N-氧化物和各非對映異構(gòu)體，它們用于治療各種眼部疾病、病癥和病理學(xué)癥狀。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在結(jié)構(gòu)A中，A可以各自獨(dú)立為CH、N、麗、0、S,或A為融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分之一，其中第二個(gè)環(huán)可以為芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族或雙環(huán)芳族雜環(huán)；B可以各自獨(dú)立為CH或融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)可以為芳族、雙環(huán)芳族或僅第一個(gè)環(huán)為芳族的雙環(huán)；M可以為NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S或CR,之一，其中R可以為H、低級烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基或烷氨基，并且其中如果&為NRa，那么a-1，且如果Ai為CRa，那么a=2;A2可以為NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0或S之一，條件是Ai與A2之間的連接在化學(xué)上是正確的；R。可以為H、低級烷基或支鏈烷基之一；L可以為鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa、C1－C6烷基之一；L2可以為鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、d-Cs坑基、亂之一；或L和L2和在一起可以為鍵；Rb，Rd，Re和Rf各自不存在或獨(dú)立為H、C「C6烷基、環(huán)烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基或烷氨基之一；p、q、m、r各自獨(dú)立為具有從0至6的值的整數(shù)；Rb和Rd合在一起可以為(CH丄、線)廣S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH2)r-S0廣(Ciy邁、(CH2)r-NRa-(CH丄或(CH2)r-0-(CH上之一；或JU和Re合在一起可以為(CH丄、(CH丄-S-(CH丄、(CH2)r-SO-(CH丄、(CH2)r-S0廣(CH丄、(CH2)廣NRa-(CH2h或(CH2)r-0-(CH2;L之一;或Rd和Rf合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)ffl、線)「SO-(CH2)D、(CH2)r-S02-(CH2)ffl、(CH2)r-NRa-(CH2;L或(CH丄-O-(CH丄之一；或Rb和Rr合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)B、(CH》r-S0-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)、(CH丄-NRa-(CH丄或(CH2)廣0-(CH丄之一；或Rd和Re合在一起可以為(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)B、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH丄-SO廣(CH丄、(CH2)r-NRa-(CH丄和(CH2)r—0-(CH丄之一；R!可以為(CRa)、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)N(RO2、S03R'、OSOzR'、SOW、SOR'、P04R'、0P02lT、P03IT、P02R'或帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)之一，其中R'可以為氫、低級烷基、烷基-羥基之一，或可以形成帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基和支鏈烷基羥基，其中在存在一個(gè)以上R'的情況下每個(gè)R'是獨(dú)立的；R2可以為氫、烷基、支鏈烷基、苯基、取代的苯基、齒素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸鹽、磺酸酯、磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、跣氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)之一，附加的條件是一個(gè)或兩個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，并且如果存在一個(gè)以上取代基R"那么這些取代基各自相同或不同；R3可以為氫、烷基、支鏈烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、烷基幾基、巰基、烷基巰基、硫代烷基、氨基或氨基烷基之一；且n為具有在1和5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果n^2，那么每個(gè)R3基團(tuán)與其它R3基團(tuán)獨(dú)立?？梢允褂玫哪承┚唧w而非限制性的上述化合物A的實(shí)例包括由下示結(jié)構(gòu)I、II和III所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了具有結(jié)構(gòu)B的苯并三嗪衍生的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、N-氧化物和各非對映異構(gòu)體，它們用于治療各種眼部疾病、病癥和病理學(xué)癥狀。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在結(jié)構(gòu)B及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、N-氧化物和各非對映異構(gòu)體中，A可以各自獨(dú)立地選自(CH)fl—i、N、NH、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)；B可以各自獨(dú)立地選自(CH)?！猦N、NH、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)，附加的條件是如果B各自為(CH)。，那么R3直接與相鄰環(huán)鍵合；Ro可以選自H和^f氐級烷基；L可以選自鍵和取代或未被取代的烷基、鏈烯基或炔基連接部分；Ri可以選自C(IT)3、0r、N(R02、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R')、膨0(0),)2、SR'、C(O)(O)IT、C(O)IT、C(0)N(IT)2、S03IT、OS02R'、SOW、SOIT、S(0)N(R')2、OS(0)(0)N(r)2、S(0)(0)N(IT)2、S(0)N(R')2、P04R'、0P02R'、P03R'、P02R'和帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地能夠在其上攜帶任意的R'基團(tuán)，其中R'選自氫、低級烷基、取代的烷基、烷基-羥基、取代的垸基-羥基、巰基-烷基、巰基-取代的烷基、烷基-巰基、取代的烷基-巰基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支鏈烷基、支鏈取代的烷基、支鏈烷基羥基、支鏈取代的烷基羥基、支鏈硫代-烷基、支鏈硫-取代的烷基、支鏈烷基-巰基、支鏈取代的烷基-巰基、支鏈氨基烷基、支鏈氨基-取代的烷基、支鏈烷基氨基、支鏈取代的烷基-氨基和閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，附加的條件是3-6元雜環(huán)上的每個(gè)雜原子能夠在其上攜帶任意的『基團(tuán)，附加的條件是任意所述取代的烷基上的取代包括通過非碳原子或通過碳與所述烷基連接的任意R'基團(tuán)，并且其中在存在一個(gè)以上R'的情況中每個(gè)R'是獨(dú)立的；R2為位于環(huán)的5、6或8位上的取代基，其中R2選自曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、苯基、取代的苯基、卣素、支鏈或非支鏈烷基氨基、支鏈或非支鏈氨基烷基、支鏈或非支鏈烷基氧代、支鏈或非支鏈氧基烷基、支鏈或非支鏈?zhǔn)璐榛⒅ф溁蚍侵ф溚榛鶐€基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸鹽、磺酸酯、磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或直接或通過基團(tuán)L與5，6或8位連接的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)雜原子能夠攜帶任意的R2基團(tuán)，附加的條件是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，這些取代基R2各自相同或不同；R3可以選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、C(R")3、0R"、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(0)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(0)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R"，其中R"為氳、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、低級烷基、支鏈低級烷基、烷基-羥基、支鏈烷基-羥基、氨基-烷基、支鏈氨基-烷基、烷基-氨基、支鏈烷基-氨基、巰基-烷基、支鏈巰基-烷基、烷基-巰基、支鏈巰基-烷基或形成帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基、支鏈烷基羥基，其中在存在一個(gè)以上R"的情況中每個(gè)R"是獨(dú)立的；n為具有在1和5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果n22，那么每個(gè)R3基團(tuán)與其它R3基團(tuán)獨(dú)立，附加的條件是如果A^^r(eH^r^N;TMr鍵；附加的條件是如果B各自為(CH)。，那么Rs可以為上述非氫的任意的取代基，它直接與相鄰環(huán)的7位直接鍵合。可以使用的由結(jié)構(gòu)B所述的某些典型化合物包括，但不限于下示化合物(IV)至(XX):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>本發(fā)明的實(shí)施方案提供了治療受試者眼科疾病的方法，包括對有這類治療需要的受試者給予治療有效量的本發(fā)明的組合物，由此治療所述疾病。為治療具體的眼科疾病、病理學(xué)癥狀和病癥或逆轉(zhuǎn)所述疾病或減少該病的副作用或減輕該病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)組合物的給藥。所述疾病、病理學(xué)癥狀和病癥的非限制性實(shí)例包括與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、干AMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水肺、癌癥和青光眼。本發(fā)明的某些組合物可以用于治療某些眼科疾病、病理學(xué)癥狀和病癥，但不一定用于治療其它這類疾病、病理學(xué)癥狀和病癥。例如，某些組合物適合于治療AMD，但不適合于治療青光眼，且反之亦然。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定化合物是否適合于治療特定的眼科疾病、病理學(xué)癥狀和病癥。許多免疫學(xué)因素可以涉及與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)和其它眼病?？赡艿那闆r是在AMD前的黃斑中形成的玻璃疣沉積物中存在免疫細(xì)胞和補(bǔ)體可以進(jìn)一步激活貢獻(xiàn)疾病病因的炎癥途經(jīng)。一種這類途經(jīng)可以為募集和活化巨噬細(xì)胞，它們進(jìn)一步惡化眼內(nèi)炎癥并且可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管。本發(fā)明的藥物或前體藥物在給藥時(shí)可以通過在免疫應(yīng)答臂中的一種或多種中具有作用而具有用于治療存在免疫應(yīng)答失衡的疾病的免疫調(diào)節(jié)特性。該作用可以直接針對免疫細(xì)胞，如MHCI和II型、巨謹(jǐn)細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞等或在給藥時(shí)通過改變，強(qiáng)化或減少人個(gè)體特異性細(xì)胞因子或趨化因子進(jìn)行。為了給予本發(fā)明的實(shí)施方案，將組合物配制成包含治療有效量的活性化合物的滴眼液、溶液、混懸液、乳劑、凝膠或軟骨劑。本文所述組合物的典型給藥方法包括局部遞送，遞送至眼后部，玻璃體內(nèi)或眼周給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定適合于具體患者的劑量和治療方案。作為一個(gè)非限制性實(shí)例，可以以每天1至4次的頻率或每周1至4次的不常發(fā)生地給予配制成滴眼液的組合物。本發(fā)明制劑中包括的藥物可以為親脂性的并且可以為各種激酶的抑制劑?？梢砸种频募っ傅姆窍拗菩詫?shí)例包括Janus家族激酶(Jak)、Src家族激酶、VEGF受體家族激酶、PDGF受體家族激酶、Eph受體家族激酶和FGF受體家族激酶?？梢砸种频募っ傅钠渌窍拗菩詫?shí)例包括酪蛋白激酶(CK2);CK2;CK2cc;CK2P;人CK2(ot亞單位)；人CK2(P亞單位)；人CK2(holoenzymecomplex);ZeamaysCK2;Akt/PKB:Akt、Aktl、Aktl(無活性)、Akt2、Akt3、PKB、PKBot、POot(無活性)、PKBP、PKBy;MAP激酶途經(jīng)ERK、ERK1、ERK2、JNK2、JNK2oc、MAP2K1、MAPK1、MAPK3、MAPKK1、MAPKK6、MEK1、MKK1、MKK6、p38、p38(無活性)、p38a/SAPK2a、SAPK1、SAPK2，包括Ras和Raf和這些和相關(guān)途經(jīng)中的其它激酶；和各種其它激酶，如在ABL、ARK5、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、BRK、CaMKII、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK4/D1、CDK5/p35NCK、CDK6/D1、CDK7/H/MAT1、CDK9/CycT、CHK1、CHK2、c-KIT、c-MET、C0T、CSK、DAPK1、EGFR、EPHA、EPHB、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R、FGR、FLK1、FLT3、GSK3P、HER2、IGF1-R、IKP、INS-R、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KDR、KIT、LCK、LYN、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK、PDGFR、PDK1、PIM、PKCot、PKCP、PKC5、PKCe、PKCeta、PKCy、PKC"PKCp、PKG、PLK1、PRK1、PRKX、PTK2、RET、R0CK2、S6K4、SAK、SGK、SRC、SYK、胸苷激酶TK1、TIE2、VEGFR1、VEGFR2、VBGFR3、ZAP70或任意其它涉及介導(dǎo)或涉及血管滲漏或血管發(fā)生或炎癥反應(yīng)的激酶中。除上述活性化合物和藥學(xué)上可接受的載體外，本發(fā)明的組合物還如下進(jìn)一步包括抗病毒劑、抗生素、降低眼內(nèi)壓的組合物、濕潤劑、白內(nèi)障預(yù)防劑、RNAi分子、反義分子、肽類、多核苷酸、蛋白質(zhì)、小分子化合物、VEGF受體拮抗劑、抗炎劑、氧自由基清除劑、張度劑、舒適促進(jìn)劑、增溶助劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和NO抑制劑。各種方法可以用于制備本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在有或沒有有機(jī)溶劑存在下完全溶解或部分溶解所述藥物或前體藥物；隨后與包含聚合物基質(zhì)載體、含或不含表面活性成分的含水膠體混懸液混合。然后可以除去有機(jī)溶劑(如果使用)，可以加入滲透劑；并且可以將pH調(diào)節(jié)至使得所述組合物適合于給藥的值。該方法還可以^r選包括添加無菌填充劑或通過過濾或高壓滅菌進(jìn)行滅菌，或冷凍干燥或噴霧干燥，或在使用前將干制劑再溶解，或這類任選步驟的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將所用的藥物或前體藥物與包含聚合物基質(zhì)載體的含水膠體混懸液混合，以便形成膠體混懸液，例如具有低于5ium，諸如低于約lMm的平均顆粒大小的混懸液，隨后添加滲透劑，隨后將pH調(diào)節(jié)至適合于給藥的范圍。如果需要，該方法還可以任選包括添加無菌填充或通過過濾或高壓滅菌進(jìn)行滅菌，或冷凍干燥或噴霧干燥，或在使用前將干制劑再溶解，或這類任選步驟的組合?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物配制成水彌散的膠體混懸液。在這類混懸液中包括的脂質(zhì)可以為表面活性劑?？梢杂糜诒景l(fā)明制劑中的脂質(zhì)中的某些非限制性實(shí)例磷脂類(phospholipids)、磷脂酰膽堿類、心磷脂類、脂肪酸類、磷脂酰乙醇胺類和磷脂類(phosphatides),這類膠體混懸液進(jìn)一步包括在將藥物合并包括在組合物中時(shí)能夠形成混懸液的聚合物，例如親液聚合物?？梢杂糜谛纬蛇@類混懸液的聚合物的某些非限制性實(shí)例包括纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(服C)、直鏈淀粉和衍生物、支鏈淀粉和衍生物、葡聚糖和衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA);和丙烯酸聚合物，諸如聚(丙烯酸)或聚(曱基丙烯酸)的衍生物，如HEMA，卡波姆(來自Noveon或類似聚合物)。本發(fā)明的膠體混懸液還可以包括用作在眼內(nèi)充分耐受的濕潤劑/分散劑的表面活性成分。表面活性劑的非限制性實(shí)例主要為非離子表面活性劑，如泰洛沙伯、聚乙二醇類和衍生物，如PEG400、PEG1500、PEG20000、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、tween80和聚山梨醇酯20。這些表面活性成分可以單獨(dú)使用或與其它表面活性成分聯(lián)用或與上述脂質(zhì)和聚合物聯(lián)用。這些組合物可以包括一種或多種防腐劑，諸如苯扎氯銨、氯化烷基二甲基芐基銨、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶鎗、苯度溴銨、芐索氯銨、硫柳汞、三氯叔丁醇、節(jié)醇、苯氧基乙醇(phenoxyethanol)、苯乙醇、山梨酸、對羥基苯甲酰甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、氯己定、二葡糖酸鹽或EDTA?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物配制成鹽形式。藥學(xué)上可接受的無毒性鹽包括堿加成的鹽(與游離羧基或其它陰離子基團(tuán))，它們可以衍生自無機(jī)堿，諸如，例如鈉、鉀、銨、釣或鐵的氫氧化物，和有機(jī)堿，諸如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基-乙醇、組氨酸普魯卡因等。這類鹽還可以作為與任意游離陽離子基團(tuán)形成的酸加成的鹽形成，并且一般與無機(jī)酸，諸如，例如鹽酸、疏酸或磷酸，或有機(jī)酸，諸如乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。本發(fā)明的鹽包括通過用無機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等使氨基質(zhì)子化形成的胺鹽。本發(fā)明的鹽還包括通過用合適的有機(jī)酸，諸如對甲苯磺酸、乙酸等使氨基質(zhì)子化形成的胺鹽。關(guān)注用于實(shí)施本發(fā)明的額外的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的，例如在UnitedStatesPharmacopoeiaVol.XXII和NationalFormularyVol.XVII，U.S.PharmacopoeiaConvention,Inc.,Rockville，MD(1989)中可以找到的那些，將這些文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容引入本文作為參考。此外，本發(fā)明包括本文所述化合物的多晶型。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療眼科疾病的方法，包括對有這類治療需要的受試者給予治療有效量的本發(fā)明的組合物，該方法通過將所述的組合物遞送至鹽后部來進(jìn)行。為了進(jìn)行這類遞送，制劑可以為滴眼液形式。該方法可以進(jìn)一步包括給予激酶抑制劑，諸如Src家族激酶、VEGF受體家族激酶、PDGF受體家族激酶、Eph受體家族激酶或FGF受體家族激酶的抑制劑。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，可以鑒定適合于遞送至眼的化合物。為了進(jìn)行這類鑒定，通過滴眼給藥對眼給予化合物并且在滴眼給藥后觀察眼內(nèi)化合物的分布，由此鑒定適合于遞送至眼的化合物，條件是候選化合物不為類固醇分子。用于這類方法的化合物具有不超過約150A2，諸如低于約120A2，例如不超過約100A"的極性表面積。該化合物在4-8的pH范圍下進(jìn)一步具有低于約0.1mg/mL，諸如在4-8的pH范圍下低于約0.05mg/mL，例如在4-8的pH范圍下低于約0.01mg/mL的水溶性。該化合物在pH為7.4下還具有至少約為0.5,諸如至少約為1,例如至少為2的cLogD。該化合物還具有不超過約1，000道爾頓，諸如不超過約900道爾頓，例如，不超過約800道爾頓的分子量。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了制品。該制品可以包含小瓶、容器、管、細(xì)頸瓶、滴管和/或注射器，其中包含如本文所述用于眼部遞送的包括活性化合物的組合物并且可以進(jìn)一步包括用于給予所述組合物的說明書。提供下列實(shí)施例是為了進(jìn)一步例示本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征，但并不指定用來限定本發(fā)明的范圍。通過對來自本發(fā)明的某些化合物的眼部功效和通過對眼組織后部的藥代動(dòng)力學(xué)分析證實(shí)遞送的有代表性的結(jié)果可以在附圖中找到。實(shí)施例1.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(V)的膠體混懸液的制務(wù)通過取HC1鹽形式的18mg化合物(V),與550mg二肉豆蔻酰磷脂醜膽堿(DMPC)、2412mg2.9%丙二醇混合并且使用超聲破碎器探頭在溫度控制浴中勻化制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液。使用35nL0.1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至5-6并且將該組合物進(jìn)一步進(jìn)行超聲處理以全部均勻性。將所得制劑通過0.22mmPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾?；蛘?，使用高壓勻化勻化藥物。如果需要，在勻化前使用脂質(zhì)在水中借助于有機(jī)溶劑，諸如乙醇或氯仿預(yù)溶解藥物。如果需要，還可以將所得制劑進(jìn)行高壓滅菌以使最終容器內(nèi)無菌。如果需要，可以加入防腐劑，諸如苯扎氯胺。實(shí)施例2，基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(XI)的膠體混懸液的制奎通過取HC1鹽形式的37.6mg化合物(XI)，與550mg二肉豆蔻酰磚脂酰膽堿(DMPC)、2412mg2.9%丙二醇混合并且使用超聲破碎器探頭在溫度控制浴中勻化制備基于脂質(zhì)的水彌散膠體混懸液。使用15nL50mg/mL在去離子水中的油酸鈉將pH調(diào)節(jié)至5-6并且將該組合物進(jìn)一步進(jìn)行超聲處理以全部均勻性。將所得制劑通過0.22jumPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾?；蛘?，使用高壓勻化勻化藥物。如果需要，在勻化前使用脂質(zhì)在水中借助于有機(jī)溶劑，諸如乙醇或氯仿預(yù)溶解藥物。如果需要，還可以將所得制劑進(jìn)行高壓滅菌以使最終容器內(nèi)無菌。如果需要，可以加入防腐劑，諸如苯扎氯胺。實(shí)施例3.化合物(XI)在局部給藥后在Dutch-Belted兔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究如實(shí)施例1制備制劑，但使用化合物(XI)而非化合物(V)。將化合物(XI)作為滴眼液給藥(1%API，50nL)，BID,3天。在單劑量后的第3天時(shí)，處死兔，摘除并且采集各種眼組織(視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、角質(zhì)層等)。在進(jìn)行組織勻化和乙腈沉淀后，使用LC/MS/MS測定組織內(nèi)的濃度。使用WINNONLIN程序進(jìn)行PK數(shù)據(jù)分析?；衔颲在脈絡(luò)膜中的濃度在2種制劑之間類似(在nM水平)。半衰期長至近似8小時(shí)。實(shí)施例4.化合物(V)在局部給藥后在Dutch-Belted兔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究將如實(shí)施例1制備的包含化合物(V)的制劑用于本實(shí)驗(yàn)。以0.5%的劑量對兔局部給予50nL化合物(V)(QD，l天)。采集眼組織，諸如脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、鞏膜和角膜并且測定濃度。脈絡(luò)膜濃度告語視網(wǎng)膜濃度4倍。半衰期約為2倍長。實(shí)施例5.基千水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VI)的膠體混懸液的制查通過下列步驟制備包含1%劑量的活性成分的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液取作為游離堿的13mg化合物(VI)，在約5()-60匸和有830mg在5%葡萄糖和36nL1NHC1中包含0.125%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。然后加入205mg18。/。飽和大豆磷脂酰膽堿(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作為穩(wěn)定劑以便減少膠體絮凝。超聲處理樣品并且通過添加24pL1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH4.5-6。通過聲處理或高壓勻化進(jìn)一步勻化樣品并且通過O.45jamPVDF注射器式濾器過濾。同滲濃度為319mmolul?？梢匀芜x不使用表面活性劑(即磷脂)獲得上述制劑。在這類情況中，可能需要通過引入抗衡離子維持顆粒上適當(dāng)?shù)碾姾?，所述的抗衡離子吸附在顆粒表面上并且在其上得以維持，其中足夠的pH可以減少絮凝。實(shí)施例6.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VI)的膠體混懸液的制奎通過下列步驟制備包含0.5%劑量的活性成分的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液取作為游離堿的13mg化合物(n)，在約50-60X:和有1620mg在5%葡萄糖和36jiL1NHC1中包含0.125%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。然后加入384mg18%飽和大豆磷脂酰膽堿(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作為穩(wěn)定劑以便減少膠體絮凝。超聲處理樣品并且通過添加24jiL1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH4.5-6。通過聲處理或高壓勻化進(jìn)一步勻化樣品并且通過O.45nmPVDF注射器式濾器過濾，同滲濃度為293,olal?？梢匀芜x不使用表面活性劑(即磷脂)獲得上述制劑。在這類情況中，可能需要通過引入抗衡離子維持顆粒上適當(dāng)?shù)碾姾?，所述的抗衡離子吸附在顆粒表面上并且在其上得以維持，其中足夠的pH可以減少絮凝。實(shí)施例7.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VI)的膠體混懸液的制備通過取包含O.5。/?；衔?VI)的382mg制劑并且用在5%葡萄糖中的Q.125%HPMC4KM稀釋至最終重量為982mg獲得包含O.2%劑量的活性成分的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液。將所得混合物適度進(jìn)行聲處理以確保均勻性。調(diào)節(jié)pH至得到最終pH4.8。將樣品通過0.45jimPVDF注射器式濾器過濾。同滲濃度為282mmolal。可以任選不使用表面活性劑(即磷脂)獲得上述制劑。在這類情況中，可能需要通過引入抗衡離子維持顆粒上適當(dāng)?shù)碾姾?，所述的抗衡離子吸附在顆粒表面上并且以這種方式得以維持，其中足夠的pH可以減少絮凝。實(shí)施例8.化合物(VI)在局部給藥后在LongEvans大鼠幼仔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究使用如實(shí)施例5中喪失制備的制劑，對大鼠幼仔給予0.2，0.5或l%單劑量的化合物(VI)的10^L滴眼液。在不同時(shí)間點(diǎn)采集眼組織以便使用LC/MS/MS進(jìn)行化合物(V)分析。在脈絡(luò)膜中的平均AUC在0.2-1%劑量，然而，在視網(wǎng)膜中，濃度表現(xiàn)為非線性的?；衔?V)的半衰期在脈絡(luò)膜中為5-8小時(shí)。實(shí)施例9.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(X)的膠體混懸液的制務(wù)通過使用作為甲磺酸鹽的51mg化合物(X)制備包含0.5%劑量的活性成分的水連續(xù)膠體混懸液，在約50-60t:和有7.06g在5%葡萄糖和中包含0.25%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。通過添加1NNaOH調(diào)節(jié)pH以便獲得最終測定的pH4.7。通過聲處理或高壓勻化進(jìn)一步勻化樣品并且通過0.45pmPVDF注射器式濾器過濾。最終同滲濃度為285mmolal。實(shí)施例10.使用脂質(zhì)表面活性劑制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(x)的膠體混懸液通過下列步驟獲得包含0.5%劑量的活性成分的水連續(xù)膠體混懸液取44mg化合物(X)，在約50-60匸和有4.2g在5%葡萄糖溶液與在5%葡萄糖和23.8nL5NHC1溶液361NHC1中包含1.38g0.5%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。然后加入1，23g18。/。飽和大豆磷脂酰膽堿(PL90H)在2.9%丙二醇中的脂嚢泡作為穩(wěn)定劑以便減少膠體絮凝。超聲處理樣品并且通過添加50nL1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至pH4.5-6。通過聲處理或高壓勻化進(jìn)一步勻化樣品并且通過0.45mmPVDF注射器式濾器過濾。同'滲濃度為297mmolal。實(shí)施例11.不使用表面活性劑制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VIII)的膠體混懸液通過下列步驟獲得包含0.5%劑量的活性成分的水連續(xù)膠體混懸液取35.6mg游離堿形式的化合物(VIII)并且在約50-60"C和有5，04g在5%葡萄糖中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。實(shí)際最終的pH為6.68。將樣品通過O.45nmPVDF注射器式濾器過濾。同滲濃度為322,olal。實(shí)施例12.化合物(X)和(VIII)在局部給藥后在Dutch-Belted兔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究使用如實(shí)施例9和11中所述制備的制劑。將化合物(X)和(VIII)作為滴眼液(50pL)給藥，作為劑量方案，為QD，3天，或BID，3天。在脈絡(luò)膜后視網(wǎng)膜中未檢測到化合物(V111)濃度。在化合物(X)給藥后在脈絡(luò)膜中化合物(V)的濃度極為可再現(xiàn)(380一513nM)并且半衰期為7-14小時(shí)。視網(wǎng)膜濃度根據(jù)所用制劑的不同而改變?；衔?VIII)在pH7.4下的cLogD為0.14，而就化合物OO而言為3.54。按照與上述對化合物(X)所示相同的給藥方案，在前體藥物化合物(VIII)通過局部遞送至眼時(shí)，從視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中未回收到可檢測量的API(化合物(V))。實(shí)施例13.不使用表面活性劑制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VI)的膠體混懸液通過下列步驟獲得包含1%劑量的活性成分的水連續(xù)膠體混懸液取50mg化合物(VI),隨后在約50-60"C和有4.06g在5%甘露糖醇、90nL1NHC1和3mL乙醇中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。最終通過添加112^L0.1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至合適的4.5-6的生理pH。蒸發(fā)乙醇并且冷凍溶液，隨后冷凍干燥，然后使用3.7gDI水再溶解并且通過0.45mmPVDF注射器式濾器過濾。實(shí)施例14.化合物(VI)在局部給藥后在Dutch-Belted兔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究使用如實(shí)施例13中所述制備的制劑。對兔局部給予化合物(VI)(50nL)，為BID3天或QD3天的劑量方案(1%劑量)。在眼后部組織中檢測到的濃度較高(在pM范圍)并且在所述2種劑量方案之間為線性的。實(shí)施例15.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(IV)的膠體混懸液的制將包含作為HC1鹽的51.1mg化合物(IV)的水連續(xù)膠體混懸液與830mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用7.1g2.9%w/v丙二醇(USP)+12jiL1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，隨后添加O.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1將pH調(diào)節(jié)至5.5。將所得制劑通過O.22jumPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為314mmolal。實(shí)施例16.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(XI)的膠體混懸液的制務(wù)將包含作為HC1鹽的51.8mg化合物(XI)的水連續(xù)膠體混懸液與810mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且'溶于2.5mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用7.Ig2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，隨后添加0.3niL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1將pH調(diào)節(jié)至5.5。將所得制劑通過O.22PVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同'滲濃度為320mmolal。實(shí)施例17.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(V)的膠體混懸液的制奎將包含作為HC1鹽的50.6mg化合物(V)的水連續(xù)膠體混懸液與1516mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用6.4g2.9%w/v丙二醇(USP)+12|iL1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，隨后添加0.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1將pH調(diào)節(jié)至5.5。將所得制劑通過O.22umPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為330咖olal。實(shí)施例18.基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VII)的膠體混懸液的制備將包含作為HC1鹽的51.2mg化合物(VII)的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液與1521mg褲脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2.5mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用6.4g2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，隨后添加0.3mL0.9%NaCl并且使用0.1NHC1將pH調(diào)節(jié)至5，5a將所得制劑通過0.22PVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為334mmolal。實(shí)施例19.化合物(VII)，V)，(XI)和(IV)在局部給藥后在Dutch-Belted兔中的藥代動(dòng)力學(xué)研究使用如實(shí)施例15-18中所述制備的制劑。以0.5。/。劑量(BID)將化合物(IV)，(XI),(V)和(VII)對兔眼局部給藥(50nL/眼)5天。在1，7和24小時(shí)時(shí)測定穩(wěn)態(tài)時(shí)的眼接觸量。對598和572而言脈絡(luò)膜中的Cmax在208-290ng/ml范圍。將結(jié)果概括在附圖6中。實(shí)施例20.不使用表面活性劑制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(VI)的膠體混懸液通過下列步驟制備包含1%劑量的活性成分的水連續(xù)膠體混懸液取作為游離堿的50mg化合物(VI)并且在約50-60iC和有4.06g在5%甘露糖醇、901NHC1和3mL乙醇中包含0.5%HPMC4KM的溶液存在下勻化，直到獲得澄清的半透明膠體溶液。最終通過添加112nL0.1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至合適的4.5-6的值。蒸發(fā)乙醇并且冷凍溶液，隨后冷凍干燥，然后使用3.7g去離子水再溶解并且通過O.45nmPVDF注射器式濾器過濾。實(shí)施例21.使用脂質(zhì)表面活性劑制備基，水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(V)的膠體混懸液^將包含作為HC1鹽的31.16mg化合物(V)的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液與970mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于2mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用2.7g2.9%w/v丙二醇(USP)+12nL1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，添加O.2mL0.9%NaCl。最終pH為6.1,將所得制劑通過0.22pmPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為335咖olal。實(shí)施例22,視網(wǎng)膜水腫眼模型中滴眼后的功效研究將如實(shí)施例20和21中所述制備的助劑用于這些研究。對小鼠給予化合物(V)的局部用滴眼液(每天1次或3次)或化合物(VI)(單一滴眼液)。l-2小時(shí)后，將VEGF通過玻璃體內(nèi)注入小鼠眼。l小時(shí)后，將伊文思藍(lán)染料通過靜脈內(nèi)注入尾靜脈。約4小時(shí)后，處死動(dòng)物，采血并且摘除眼。測定通過眼內(nèi)清蛋白滲漏量確定的VEGF-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜滲透性。在QD給予化合物(V)后，視網(wǎng)膜滲漏被抑制了50%,然而，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在TID給予化合物(V)后，視網(wǎng)膜滲漏被抑制了80%(p<0.00003)。在QD給予化合物(VI)后視網(wǎng)膜滲漏得到完全抑制(100%)(p<0.00002)。實(shí)施例23.使用脂質(zhì)表面活性劑制備基于水連續(xù)脂質(zhì)的包含化合物(V)的膠體混懸液將包含作為HC1鹽的15.29mg化合物(V)的基于水連續(xù)脂質(zhì)的膠體混懸液與471mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)混合并且溶于1mL乙醇，隨后濃縮至干(在高度真空中)，使用4.5g2.3%w/v丙二醇(USP)+400.1NNaOH重新懸浮，使用超聲破碎器探頭勻化，最終添加0.125mL0.9%NaCl。最終pH為5.5,將所得制劑通過0.22pmPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為255咖olal。實(shí)施例24.化合物(V)在5%葡萄糖中的混懸液的制備將作為HC1鹽的34.70mg化合物(V)與3mg氫化的磷脂酰膽堿(PL90H)混合并且懸浮于5%葡萄糖中至最終重量為3g,將該組合物聲處理2小時(shí)以便減小5-10jim范圍的顆粒大小，且使用1NNaOH將最終pH調(diào)節(jié)至5.5。用5%葡萄糖將該混懸液稀釋至最終藥物濃度3mg活性成分/mL。將樣品加熱滅菌并且通過滴眼給藥遞送至大鼠。實(shí)施例25.通過水連續(xù)藥物遞送系統(tǒng)遞送至眼后部中的功效研制備實(shí)施例23和24中所述的制劑。第一種制劑為基于脂質(zhì)的水彌撒膠體系統(tǒng)，而第二種制劑為同一藥物在水中的微米大小的混懸液。實(shí)施例26化合物(VI)抑制脈絡(luò)膜新生血管的功效測試中的樣品制備將128mg化合物(V)與7g26%w/v磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)在2.6%丙二醇和360pL1NHC1中的混懸液混合，使用超聲破碎器探頭在冷水浴中勻化至半透明。然后加入100nL0.9%NaCl和1381NNaOH，以便將pH調(diào)節(jié)至5.65。將所得制劑通過0.245ymPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為372mmolal。實(shí)施例27化合物(VI)抑制脈絡(luò)膜新生血管的功效測試中的樣品制備將50mg化合物(V)與4g18%w/v磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)在2.6%丙二醇和1361NHC1中的混懸、液混合，使用超聲破碎器探頭在冷水浴中勻化至半透明。然后加入54pLlNNaOH，以便將pH調(diào)節(jié)至5.8。將所得制劑通過0.245nmPVDF注射器式濾器進(jìn)行無菌過濾。同滲濃度為443,olal。實(shí)施例28脂嚢泡對照樣品的制備使用超聲破碎器探頭(可以使用高壓勻化器)在冷水浴中勻化2689mg磷脂酰膽堿(來自AmericanLecithin的PL90G)至半透明，通過0.45nmPVDF注射器式濾器過濾。實(shí)施例29.化合物(VI)局部給藥對脈絡(luò)膜新生血管和視網(wǎng)膜滲漏的抑制使用如實(shí)施例26-28中所述制備的制劑。在脈絡(luò)膜血管發(fā)生明顯中測試化合物(VI),其中使用激光誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠布魯赫膜石皮裂誘導(dǎo)血管發(fā)生。給4-5周齡雌性C57BL/6J小鼠(n-lO只/組)在視網(wǎng)膜后極的9，12和3點(diǎn)鐘位置上遞送三次532nm二極管激光器凝固燒灼。在激光燒傷后，如所示的用載體或化合物(V)處理小鼠。2周后，給小鼠灌注熒光素-標(biāo)記的葡聚糖并且使用圖像分析軟件分析脈絡(luò)膜扁平固定物(flatniounts)以便識別熒光染色的新生血管形成并且計(jì)算每個(gè)視網(wǎng)膜中新生血管形成的總面積。結(jié)果表明以50ng/眼給予的化合物(VI)表現(xiàn)出比對照樣品減少約47%(p<0，OOOl)并且以150ng/眼給予的化合物(VI)表現(xiàn)出比對照樣品減少約35%的(p<0.006)。將結(jié)果概括在附圖2中。實(shí)施例30.給兔、小型實(shí)驗(yàn)用豬和狗雙側(cè)局部滴注化合物(VI)后接觸化合物(V)和(VI)的研究如下所述制備實(shí)施例30-A-30-F的組合物并且評價(jià)。制劑30-A(在5。/。PL90H/0.2%HPMC葡萄糖中1。/。的化合物(VI))的制備使用6.7g在沖洗用無菌水(SWFI)中0.5%HPMC(SIGMA，40-60cps)和102jxL5NHC1分散181.82mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(50X:)，直到半透明為止。然后加入8.2g9%氫化大豆卵磷脂(PL90H-AmericanLecithinCo)在水中的分散液和60fiL2NNaOH溶液以便將pH調(diào)節(jié)至5.3-6。使用超聲破碎器探頭(GE-130型)勻化組合物，然后使用491mg葡萄糖(EP/BP/USP級，F(xiàn)isherScientific)將同滲濃度調(diào)節(jié)至約230-240mOsm。將產(chǎn)物通過0.45umPVDF注射器式濾器(Millipore)過濾，隨后使用0.22MmPVDF注射器式濾器(Millipore)過濾。制劑30-B(在0.2%伯洛沙姆407/0.3%HPMC/3.5%葡萄糖中1%的化合物(V))的制備使用5.89g在沖洗用無菌水(SWFI)中0.5%HPMC(40-60cps)和54.4pL5NHC1中分散107.09mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(50X:)，直到澄清為止。然后加入1.6g1。/。LutrolF127(BASF)溶液和109nL2NNaOH以便將pH調(diào)節(jié)至5.3-6。使用超聲破碎器探頭(GE-130型)勻化組合物，然后使用261mg葡萄糖(EP/BP/USP級，F(xiàn)isherScientific)將同滲濃度調(diào)節(jié)至約283mOsm。將產(chǎn)物通過0.22jamPVDF注射器式濾器(Millipore)過濾。制劑30-C(在5。/。DMPC/0.2%HPMC/3.7%葡萄糖中0.5%的化合物(V))的制備使用3.5g在SWFI中0.5%HPMCE50和27.2pL5NHC1分散49.5mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(501C)，直到澄清為止。然后加入16nL2NNaOH，同時(shí)混合，隨后添加4.3g9%DMPC分散液和38.42NNaOH以便將pH調(diào)節(jié)至5.3-6。使用超聲破碎器勻化組合物，然后使用294mg葡萄糖將同滲濃度調(diào)節(jié)至約230-240mOsm。將最終產(chǎn)物通過0.45jnm注射器式濾器過濾。制劑30-0(在6%DMPC/0.13%HPMC/3.6%葡萄糖中1%的化合物(V))的制備使用1.1g在SWFI中0.5%HPMCE50和27.25NHC1分散50.52mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(501C)，直到澄清為止。然后加入2.67g9%DMPC分散液和54.42NNaOH溶液，以便將pH調(diào)節(jié)至5.3-6。使用超聲破碎器勻化組合物，然后使用147mg葡萄糖將同滲濃度調(diào)節(jié)至約230-240mOsm，隨后通過0.45nm濾器過濾。制劑30-E(iy?；衔?V)/5。/。PL90H/0.2%HPMC/3.5%葡萄糖)的制備使用6.7g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和1025NHC1分散181.82mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(~501C)，直到澄清為止。然后加入8.2g9%氫化大豆PC(PL90H)在SWFI中的混懸液并且進(jìn)行聲處理，然后加入60nL2NNaOH以便將pH調(diào)節(jié)至5.3-5.8。使用超聲破碎器探頭(GE-130型)勻化組合物，然后使用491mg葡萄糖(EP/BP/USP級，F(xiàn)isherScientific)將同滲濃度調(diào)節(jié)至約260mOsm并且通過O,22jamPVDF注射器式濾器(Millipore)過濾。制劑30-F(1%化合物(V)/0.2%泰洛沙伯/0.3%HPMC/3.5%葡萄糖)的制備使用10.96g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和102nL5NHCl分散186.15mg化合物(VI)，同時(shí)混合并且加熱(501C)，直到澄清為止。然后加入3.123g1%泰洛沙伯溶液和2102NNaOH溶液以便將pH調(diào)節(jié)至5.0-5.5。使用超聲破碎器探頭(GE-130型)勻化組合物，然后使用493.6mg葡萄糖(EP/BP/USP級，F(xiàn)isherScientific)將同滲濃度調(diào)節(jié)至約260mOsm并且通過0.22jamPVDF注射器式濾器(Millipore)過濾。然后測試并且評價(jià)如上所述制備的制劑30-A-30-F。實(shí)施例31配制的化合物(VI)的眼耐受性化合物(V)制劑(1%化合物(VI)/1%HPMC/3.5%葡萄糖/O.2%泰洛沙伯/O.005%BAK/0.025%EDTA)的制備使用55g在SWFI中0.5%HPMC(40-60cps)和5295NHC1分散989mg化合物VI，同時(shí)混合并且加熱(501C)，直到澄清為止。然后加入87,5g3.5mg/mL泰洛沙伯在0.5%HPMC中的溶液，使用5.18g葡萄糖(EP/BP/USP級，F(xiàn)isherScientific)將同滲濃度調(diào)節(jié)至約256mOsm并且加入1081pL2NNaOH以便將pH調(diào)節(jié)至5.0-5.5。<吏用AvestinC5勻化產(chǎn)物，然后通過0.45jLim濾器過濾，隨后用0.22nmPES注射器式濾器(Millipore)過濾。向103.05g制劑中加入516HL1%BAK溶液和516pL5%EDTA。載體(在1%HPMC/3.5%葡萄糖/0，2%泰洛沙伯/0.005%BAK/0.025%EDTA中的0.012%卡紅酸)的制備將55.24g1%HPMC(40-60cps)在SWFI和5295NHC1中混合。然后加入87g0.35%泰洛沙伯在1%HPMC中的溶液和13242NNaOH溶液。加入18.53mg卡紅酸并且使用1NNaOH將pH調(diào)節(jié)至7.4，然后使用5.16g葡萄糖將同滲濃度調(diào)節(jié)至246。將738pL1D/。BAK和738pL5%EDTA加入到147g溶液中以便將pH調(diào)節(jié)至7.4，隨后通過0.22PES濾器過濾。將0.9。/。鹽水溶液用作(B/Braun)陰性對照。實(shí)施例32—系列化合物通過局部給藥(滴目艮)眼內(nèi)遞送至C57bl/6小鼠眼后部將一系列化合物配制成與葡萄糖等滲的在0.2%泰洛沙伯/1%HPMC中的1%藥物物質(zhì)。制劑的pH根據(jù)每種化合物特性的不同而在5-7.4范圍。對c57bl/6小鼠通過局部給藥給予制劑并且在最后給藥后2和7小時(shí)時(shí)分析藥物物質(zhì)的量。提取組織并且通過LC/MS/MS檢測。盡管已經(jīng)參照上述實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是能理解的是，變型和變化包括在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅由下面的權(quán)利要求書限定。權(quán)利要求1.組合物，它包含藥物或其前體藥物和用于眼部遞送的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥物具有a)不超過約1502的極性表面積；b)在4-8的范圍pH下低于約0.1mg/mL的水溶性；c)在pH為7.4下至少約為0.5的cLogD；和d)不超過約1,000道爾頓的分子量，條件是所述藥物不是類固醇分子。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物具有不超過約120A2的極性表面積。3，權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的藥物具有不超過約100A2的極性表面積。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的藥物具有低于約0.05mg/mL的水溶性。5.任何權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的藥物具有低于約0.01mg/mL的水溶性。6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所迷的藥物具有至少約為1的cLogD。7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物具有至少約為2的cLogD。8.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物具有不超過約900道爾頓的分子量。9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物具有不超過約800道爾頓的分子量。10.權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述的藥物或前體藥物選自抗過敏藥、抗偏頭痛藥、抗貧血藥、支氣管擴(kuò)張藥、止痛藥、抗生素、白細(xì)胞三烯抑制劑或拮抗劑、抗組胺藥、非甾類抗炎劑、抗腫瘤藥、抗膽堿能藥、麻醉藥、抗結(jié)核藥、心血管藥、凝集素、肽類及其組合。11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物或前體藥物為激酶抑制劑。12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的激酶選自Janus家族激酶(Jak)、Src家族激酶、VEGF受體家族激酶、PDGF受體家族激酶、Eph受體家族激酶和FGF受體家族激酶。13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物或前體藥物為親脂性的。14.權(quán)利要求1所述的組合物，其中通過玻璃體內(nèi)或眼周將所述的制劑遞送至眼后部。15.權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述的制劑為滴眼劑。16.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含選自抗病毒劑、抗生素、降低眼內(nèi)壓的組合物、濕潤劑、白內(nèi)障預(yù)防劑、VEGF受體抑制劑、抗炎劑、氧自由基清除劑和NO抑制劑的化合物。17.權(quán)利要求l所述的組合物，進(jìn)一步包含表面活性成分。18.權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述的表面活性成分選自磷脂類、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺類、心磷脂、脂肪酸、磷脂類和非離子表面活性劑。19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的非離子表面活性劑選自泰洛沙伯；聚乙二醇類和衍生物，如PEG400、PEG1500、PEG20000;伯洛沙姆407;伯洛沙姆188;Tween80;和聚山梨醇酯20。20.權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述的藥物或前體藥物并不用于治療青光眼。21.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述的藥物或前體藥物并不用于治療青光眼。22.權(quán)利要求1所述的組合物，其中該組合物適合于治療眼部的病理學(xué)情況，其選自與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、癌癥和青光眼。23.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含具有結(jié)構(gòu)A的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、N-氧化物和各非對映異構(gòu)體其中A各自獨(dú)立地選自CH、N、NH、0和S,或A為融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族和雙環(huán)芳族雜環(huán)；B各自獨(dú)立為CH或融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雙環(huán)芳族和僅第一個(gè)環(huán)為芳族的雙環(huán)；Ai選自NRa、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、0、S和CRa，其中R選自H、低級烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基和烷氨基，并且其中如果A,為NRa，那么a=1，且如果A,為CRa，那么a=2;Az選自NR、C(O)、S(O)、S(0)2、P(0)2、O和S，條件是A!與^之間的連接在化學(xué)上是正確的；R。選自H、低級烷基和支鏈烷基；In選自鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、NRa和d-C6烷基;"選自鍵、0、S、C(O)、S(O)、S(0)2、d-C6烷基和Ma;或L和U合在一起形成鍵；Rb、Rd、Re和Rf各自不存在或獨(dú)立地選自H、d-C6烷基、環(huán)烷基、支鏈烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烷基羥基、烷基巰基和烷氨基；P、q、m、r各自獨(dú)立為具有從0至6的數(shù)值的整數(shù)；Rb和Rd合在一起形成選自(CH》坦、(CH2)r-S-(CH2),、(CH2)r-S0-(CH2),、(CH2)r-S02-(CH丄、(CH2)廣NRi-(CH丄和(CH2)廣0-(CH2),的部分；或Rb和Re合在一起形成選自(CH丄、(CH2)r-S-(CH2)、(CH2)廣SO-(CH2)、(CH2)r-S02—(CH2)、(CH2)廣NRa-(CH2:L和(CH2)廣0-(CH2),的部分；或Ra和Rf合在一起形成選自(CH丄、(CH2)「S-(CH2)依、(CH2)r-SO-(CH2)B、(CH2)r-S02-(CH2)、(CH2)「NRa-(CH丄和(CH2)r-0-(CH丄的部分；或Rb和Rf合在一起形成選自(CH丄、(CH2)r-S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)n、(CH2)r-S02-(CH2)n、(CH2)r-NRa-(CH丄和(CH2)廣0-(CH丄的部分；或Ra和Re彼此形成選自(CH丄、(CH》廠S-(CH丄、(CH2)r-S0-(CH2)ra、(CH2)r-S02-(CH2)、線)r-NRa-(亂和(CH2)r-0-(CH2)的部分;Ri選自(CRa)ra、0、N、S、C(O)(O)R'、C(0)N(R')2、S03R'、OSO^、S02R'、SOR'、P04R'、0P02R'、P03R'、P02R'和帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)，其中R'選自氫、低級烷基和烷基-羥基，或R'為選自帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基和支鏈烷基羥基的部分，其中在一個(gè)以上IT存在的情況下每個(gè)r是獨(dú)立的；R2選自氫、烷基、支鏈烷基、苯基、取代的苯基、面素、烷氨基、烷基氧代、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、烷氧基、硫代烷基、磺酸鹽、磺酸酯、磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基和帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán)，附加的條件是一個(gè)或兩個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，并且如果存在一個(gè)以上取代基R2，那么這些取代基各自相同或不同；R3選自氫、烷基、支鏈烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、烷基羥基、巰基、烷基巰基、硫代烷基、氨基和氨基烷基；且n為具有在1和5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果n》2，那么每個(gè)Rs基團(tuán)與其它Rs基團(tuán)獨(dú)立。24.權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物選自化合物I、II和III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>25.權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物為化合物I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>26.權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物為化合物II:27.權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物為化合物III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>28.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含具有結(jié)構(gòu)B的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形、N-氧化物和各非對映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中其中A各自獨(dú)立地選自(CH)H、N、匪、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)；B各自獨(dú)立地選自(CH)H、N、NH、0、S和融合以便形成第二個(gè)環(huán)的環(huán)的組成部分，其中第二個(gè)環(huán)選自芳族、雜芳族、雙環(huán)芳族、雙環(huán)芳族雜環(huán)或僅第一個(gè)環(huán)為芳族或雜芳族的雙環(huán)，附加的條件是如果每個(gè)B是(CH)。，那么R3直接與相鄰環(huán)鍵合；R。選自H和低級烷基；L選自鍵和取代或未被取代的烷基、鏈烯基或炔基連接部分；Rt選自C(R')3、0r、N(R02、NR'C(O)R'、NR'C(0)0(R)'、NR'COrh,SIT、C(O)(0)R,、C(O)R'、C(0)N(R')2、S03IT、OSOW、S02R,、SOR'、S(0)N(R')2、OS(0)(0)N(IT)2、S(0)(0)N(r)2、S(0)N(r)2、P04R'、OPOW、P03R'、P02R'和帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的3-6元雜環(huán),其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地能夠在其上攜帶任意的r基團(tuán)，其中R'選自氫、低級烷基、取代的烷基、烷基-羥基、取代的烷基-羥基、巰基-烷基、巰基-取代的烷基、烷基-巰基、取代的烷基-巰基、氨基烷基、氨基-取代的烷基、烷氨基、取代的烷基-氨基、支鏈烷基、支鏈取代的烷基、支鏈烷基羥基、支鏈取代的烷基羥基、支鏈硫代-烷基、支鏈硫-取代的烷基、支鏈烷基-巰基、支鏈取代的烷基-巰基、支鏈氨基烷基、支鏈氨基-取代的烷基、支鏈烷基氨基、支鏈取代的烷基-氨基和閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，其中任意所述取代的烷基上的取代基包括所述的閉環(huán)3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，附加的條件是3-6元雜環(huán)上的每個(gè)雜原子能夠在其上攜帶任意的R'基團(tuán)，附加的條件是任意所述取代的烷基上的取代包括通過非碳原子或通過碳與所述烷基連接的任意IT基團(tuán)，并且其中在存在一個(gè)以上R'的情況中每個(gè)R'是獨(dú)立的；Rz為位于環(huán)的5、6或8位上的取代基，其中IU選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、苯基、取代的苯基、g素、支鏈或非支鏈烷基氨基、，支鏈或非支鏈氨基烷基、支鏈或非支鏈烷基氧代、支鏈或非支鏈烷氧基、支鏈或非支鏈硫代烷基、支鏈或非支鏈烷基巰基、CF3、磺酰氨基、取代的磺酰氨基、磺酸鹽、磺酸酯、磷酸鹽、磷酸酯、膦酸鹽、膦酸酯、羰氧基、酰氨基、脲基、取代的羰氧基、取代的酰氨基、取代的脲基或直接或通過基團(tuán)L與5、6或8位連接的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)，每個(gè)雜原子獨(dú)立地能夠攜帶任意的112基團(tuán)，附加的條件是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基R2可以存在于環(huán)上，這些取代基Rz各自相同或不同；Rs選自氫、烷基、烷氧基、卣素、CF3、氰基、取代的烷基、羥基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、C(R")s、0Rn、N(R")2、NR"C(0)R"、NR"C(0)NR"、R"、C(0)(O)R"、0C(0)R"、C(0)N(R")2、C(O)、C(0)R"、0C(O)N(R")2、S03R"、0S02R"、S02R"、S0R"、P04R"、0P02R"、P03R"、P02R"，其中R"為氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、低級烷基、支鏈低級烷基、烷基-羥基、支鏈錄基-^基、氨基-烷基、支鏈氨基-烷基、烷基-氨基、支鏈烷基-氨基、巰基-烷基、支鏈巰基-烷基、烷基-巰基、支鏈巰基-烷基或形成帶有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子的閉環(huán)3-6元雜環(huán)、支鏈烷基、支鏈烷基幾基，其中在存在一個(gè)以上R"的情況中每個(gè)R"是獨(dú)立的；n為具有在1至5之間的值的整數(shù)，附加的條件是如果n^2，那么R3基團(tuán)與其它R3基團(tuán)各自獨(dú)立，附加的條件是如果A各自為(CH)。，那么L為鍵；附加的條件是如果B各自為(CH)。，那么R3為除了氫之外的上述任意取代基，它與相鄰環(huán)的7位直接鍵合。29.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含選自化合物IV-XX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>30.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>31.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>VI32.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含選自化合物VIII、IX、X、XVII和XIX的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>33.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物XII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>34.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含選自化合物vn，XV和XVI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>35.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物XIV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>36.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物XVIII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>37.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述的藥物或其前體藥物包含化合物XI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>38.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含能夠與所述藥物或前體藥物形成膠體混懸液的基于聚合物的載體。39.權(quán)利要永38所述的組合物，其中所述的聚合物為親液聚合物。40.權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述的聚合物選自纖維素衍生物、支鏈淀粉及其衍生物、葡聚糖及其衍生物、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)衍生物、聚(甲基丙烯酸)衍生物及其組合。41.權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述的纖維素衍生物選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、淀粉酶及其衍生物。42.治療受試者眼科疾病的方法，包含對有此需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1的組合物，由此治療該病。43.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的眼科疾病選自與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、癌癥和青光眼。44.權(quán)利要求42所述的方法，其中通過玻璃體內(nèi)或眼周對眼后部給予所述的組合物。45.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的組合物為滴眼液制劑形式。46.權(quán)利要求45所述的方法，其中對眼的表面給予所述的組合物，每天或每周約1至4次。47.權(quán)利要求42所述的方法，其中對具有干燥的與年齡相關(guān)的黃斑變性的受試者給予所述的組合物。48.權(quán)利要求42所述的方法，其中給予所述的組合物以便減少眼科疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。49.權(quán)利要求42所述的方法，進(jìn)一步包含給予藥物上可接受的物質(zhì)，其選自抗病毒劑、抗生素、降低眼內(nèi)壓的組合物、濕潤劑、白內(nèi)障預(yù)防劑、VEGF受體拮抗劑、抗炎劑、氧自由基清除劑和NO抑制劑。50.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的藥物上可接受的物質(zhì)為VEGF受體抑制劑。51.權(quán)利要求42所述的方法，進(jìn)一步包含給予選自RNAi分子、反義分子、肽、小分子化合物、多核苷酸和蛋白質(zhì)的分子。52.權(quán)利要求42所述的方法，其中將所述的組合物配制成選自溶液、凝膠、混懸液、乳劑和軟膏劑的制劑。53.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，其選自張度劑、舒適促進(jìn)劑、增溶助劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。54.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，包含在有或沒有有機(jī)溶劑存在下溶解或部分溶解所述藥物；與包含聚合物基質(zhì)栽體、含或不含表面活性成分的含水膠體混懸液混合；如果合適，任選地除去有機(jī)溶劑；添加滲透劑；并且將pH調(diào)節(jié)至使得所述組合物適合于給藥的值。55.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，包含將所述的藥物或前體藥物與包含聚合物基質(zhì)載體的含水膠體混懸液混合以便形成具有低于5nm平均顆粒大小的膠體混懸液；添加滲透劑；并且將pH調(diào)節(jié)至使得所述組合物適合于給藥的值。56.權(quán)利要求54和55中任意一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括下列步驟中的至少一種添加無菌填充劑；通過過濾或高壓滅菌進(jìn)行滅菌；冷凍干燥；噴霧干燥；或在使用前將干制劑再溶解。57.包含含有權(quán)利要求1的組合物的小瓶的制品。58.權(quán)利要求57所述的制品，進(jìn)一步包含給予所述組合物的說明書。59.將化合物遞送至眼后部的方法，包含制備含有權(quán)利要求1的組合物的制劑并且將該制劑遞送至需要這類遞送的受試者的眼部。60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的制劑為滴眼液劑型。61.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的組合物包含激酶抑制劑。62.權(quán)利要求61所述的方法，其中所述的激酶選自Src家族激酶、VEGF受體家族激酶、PDGF受體家族激酶、Eph受體家族激酶、FGF受體家族激酶和Janus家族激酶。63.鑒定適合于遞送至眼后部的化合物的方法，包含(a)通過滴眼給藥給予化合物；并且(b)在滴眼給藥后觀察化合物在眼中的分布，其中該化合物為4又利要求1的藥物或前體藥物，由此鑒定適合于遞送至眼部的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了遞送用于治療各種眼科疾病、病癥和病理學(xué)癥狀的親脂性藥物的方法和組合物，包括治療與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、癌癥和青光眼。文檔編號A61K31/53GK101237871SQ200680028913公開日2008年8月6日申請日期2006年6月7日優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日發(fā)明者A·塔巴克,L·A·德拉瑪麗,S·伊申請人:塔格根公司