專利名稱：：用于陰道給藥的雌激素組合物的制作方法用于陰道給藥的雌激素組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明針對(duì)于用于陰道給藥的雌激素組合物，以及其制備和給予方法。相關(guān)
背景技術(shù)：
常規(guī)的半固體雌激素陰道制劑包含兩相乳化系統(tǒng)。這種常規(guī)的雌激素陰道制劑有重要的疏水性油或蠟成分，其存在于兩相乳化系統(tǒng)的外相，或者更典型的是在其內(nèi)相中，其中水構(gòu)成了其它相。考慮到疏水相中雌激素的優(yōu)先溶解度，那么在這種制劑被施用到陰道后其釋放到上皮組織的利用度就可以被限制了。常規(guī)陰道施用的雌激素制劑遭遇的另一個(gè)問(wèn)題是，它們是油膩的和/或非常難于從施用者上徹底清除，特別是如果施用者僅用水洗的時(shí)侯。常規(guī)雌激素陰道制劑的重要疏水性油或蠟成分是產(chǎn)生這些問(wèn)題的所在。包含雌激素的藥物凝膠組合物作為陰道使用是有利的。在此使用的術(shù)語(yǔ)"凝膠"被理解為是被液體滲透的顆粒的半固體基質(zhì)，其中結(jié)構(gòu)相關(guān)的基質(zhì)包含高灶例的液體，通常是含水溶劑例如水。這種凝膠含有一個(gè)單相。在此使用的術(shù)語(yǔ)"半固體"被理解為指組合物本身的流變學(xué)性質(zhì)，如此組合物就能在外加力下流動(dòng)但是在應(yīng)用到陰道上皮表面后仍保持在原位。發(fā)明人不知道任何可商購(gòu)的包含雌激素的陰道給藥藥物凝膠組合物。已知的局部給藥藥物凝膠組合物通常包含聚合物，例如，改性纖維素醚，天然膠或聚合物，其中聚合物包含側(cè)基羧酸基團(tuán)或其酯，或是具有側(cè)基二羧酸酐，或其混合物。含水體系中的羧酸聚合物通常是從開(kāi)始的約2.5到3.5的pH被中和到4.0或更高的pH,以便實(shí)現(xiàn)凝膠化。常規(guī)的中和劑包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、精氨酸、氨甲基丙醇、四羥丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15ct-組絲古柯堿、二異丙醇胺或三異丙醇胺。然而，所有的聚合物凝膠組合物，其示例如上所述，將要求存在雌激素增溶劑以充分溶解低雌激素。出于這個(gè)原因，已知的局部給藥藥物凝膠組合物可以通常包含含醇成分，乙醇，作為雌激素增溶劑。更具體的是，已知的局部，但不是用于陰道的藥物凝膠組合物包含Estrogel(Solvay，US)和Sandrena(0rga醒，Netherlands)。Estroge^是包含0.06%雌二醇的水-乙醇(hydro-ethanolic)凝膠;賦形劑是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是純水。Sandrena⑧是另一個(gè)包含0.1°/。雌二醇的水-乙醇凝膠；其賦形劑是卡波姆934、氫氧化鈉、丙二醇、乙醇和水線。很明顯，這些藥物凝膠組合物的基質(zhì)是水和乙醇的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝膠中的溶解度并有助于吸收到角質(zhì)層中。盡管乙醇的存在對(duì)局部或皮膚制劑是有用的，但是它的存在對(duì)粘膜施用例如陰道組合物是起反作用的，因?yàn)樗写碳ば圆⑶乙部梢杂懈稍镒饔谩ittoDenkoCorp.和TeikokuHormoneMfg.Co.的EP-B-435200涉及包含雌激素的用于局部給藥但不是陰道給藥的凝膠。該凝膠是使用例如鈦或鋁螯合物進(jìn)行共價(jià)交聯(lián)的。其沒(méi)有公開(kāi)或建議對(duì)凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并使聚合物凝膠化。LaboratoireInnothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有聚合物的陰道凝膠，其中聚合物已經(jīng)被常規(guī)的中和劑中和成凝膠。其沒(méi)有公開(kāi)或建議可以對(duì)凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并在無(wú)水或基本上無(wú)水的環(huán)境下將聚合物凝膠化。HexalAG的DE-A-19945522涉及局部給藥的組合物。該組合物是含有聚合物作為增稠劑的水包油乳劑。該組合物被DE-A-19945522錯(cuò)誤地記載為是凝膠。其沒(méi)有公開(kāi)或建議可以對(duì)凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并使聚合物凝膠化。因此，非常期望得到?jīng)]有常規(guī)陰道制劑和局部凝膠組合物缺陷的包含雌激素的陰道給藥藥物凝膠組合物。發(fā)明總述本發(fā)明針對(duì)于陰道給藥的含有雌激素的藥物凝膠組合物，其包含(a)至少一種雌激素，其量為組合物重量的約0.00001%到約2%;(b)至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物；和(c)至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量有效使雌激素基本上溶解并使聚合物凝膠化，其中至少部分雌激素在15'C下是溶解在組合物中的。令人期望的是由一個(gè)或多個(gè)適宜的氬鍵鍵合凝膠化聚合物形成凝膠，以便提高產(chǎn)品中藥物的釋放速率并得到更好的可水洗產(chǎn)品，其中聚合物在至少一種凝膠化促進(jìn)劑的存在下能提高粘度，凝膠化促進(jìn)劑能導(dǎo)致凝膠化并使至少一種雌激素基本上溶解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，氫鍵鍵合凝膠聚合物以以下量存在，其足以形成在20。C下粘度為約50Pa.s到約1000Pas的凝膠。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少50%，更優(yōu)選至少60%，最優(yōu)選至少90%的雌激素在15'C下是溶解的。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，至少一種雌激素是17^-雌二醇、美雌醇、軛合雌激素類USP、雌酮、和炔雌醇，及其任意的鹽、酯和前藥。在特定的實(shí)施方案中，至少一種氫鍵鍵合凝膠化促進(jìn)劑是均聚物、共聚物或互聚物，其具有側(cè)基的羧酸基團(tuán)，具有側(cè)基的二羧酸酐，或是都有(或其中任意的酯)。在特定的實(shí)施方案中，至少一種凝膠化促進(jìn)劑是至少一種多元醇，至少一種聚二醇或其組合。在特定的實(shí)施方案中，凝膠化促進(jìn)劑包含凝膠化促進(jìn)劑的水性溶液。本發(fā)明進(jìn)一步針對(duì)制備用于陰道給藥的包含雌激素的陰道給藥藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001%到約2%的雌激素，至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其水性溶液，和至少一種氬鍵鍵合凝膠化聚合物混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為有效使雌激素基本上溶解并使聚合物凝膠化，其中至少部分雌激素在15'C下是溶解在組合物中的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合包括(a)將雌激素溶解在凝膠化促進(jìn)劑(或凝膠化促進(jìn)劑的水性溶液)中以形成基本上溶解的雌激素制劑；和(b)將基本上溶解的雌激素制劑和氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以形成藥物凝膠組合物。本發(fā)明還針對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的方法制成的藥物凝膠組合物以及給予本發(fā)明藥物凝膠組合物的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了乳化的水包油制劑和本發(fā)明用于陰道給藥的包含溶解了的雌激素的藥物凝膠組合物的累積藥物釋放。圖2顯示了乳化的水包油制劑和本發(fā)明用于陰道給藥的包含溶解了的雌激素的藥物凝膠組合物的分?jǐn)?shù)藥物釋放。發(fā)明詳述不囿于任何理論，在此使用的"氫鍵鍵合凝膠化聚合物"指的是能參與和凝膠化促進(jìn)劑官能基的氫鍵鍵合的聚合物。這種聚合物也可以通過(guò)中和而凝膠化，但是在本發(fā)明的組合物中，凝膠化通過(guò)氫鍵鍵合實(shí)現(xiàn)。在此使用的"氫鍵鍵合"指的是在氫和其它原子間，通常是氮或氧，形成非共價(jià)鍵。氫鍵鍵合不包括在鍵合原子間共用電子，因此，就不適合任意原子的化合價(jià)。在此使用的"凝膠化促進(jìn)劑"指的是這樣的物質(zhì)，其具有至少兩個(gè)官能基，認(rèn)為其能參與和凝膠化聚合物的氫鍵鍵合以實(shí)現(xiàn)聚合物鏈的開(kāi)解和/或交聯(lián)，并能作為雌激素的增溶劑。這種官能基包含羥基或乙氧基(定義為-0-或醚鏈)，或其混合物。術(shù)語(yǔ)"凝膠化促進(jìn)劑"排除具有一個(gè)官能基的任何物質(zhì)，其也可能參與氫鍵鍵合。這種被排除的物質(zhì)包括乙醇。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案是包含雌激素的陰道給藥藥物凝膠制劑，其包含至少一種基本上溶解的雌激素，至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物，和至少一種凝膠化促進(jìn)劑。在此使用的"基本上溶解"指的是在15。C下至少部分雌激素是被溶解的；更具體為，至少50%，更優(yōu)選至少60%,最優(yōu)選至少90%的雌激素在151C下是溶解的。單位％指的是。/。w/w，這樣，"至少50%，，要求至少一半重量的被添加雌激素在15X:下是溶解在組合物中的。對(duì)于本發(fā)明的第一到第四個(gè)實(shí)施方案，應(yīng)該理解"溶解，，指的是溶解在作為整體的組合物中，或是溶解在凝膠化促進(jìn)劑或凝膠化促進(jìn)劑的水性溶液中，或者兩者都是。測(cè)定雌激素在15"C下于組合物中的溶解比例的示例性方法基于的是15'C下凝膠化促進(jìn)劑中雌激素的溶解度。15t:下凝膠化促進(jìn)劑(或其水性溶液)中的雌激素的溶解度通過(guò)制備15t:下位于凝膠化促進(jìn)劑中的雌激素飽和溶液來(lái)計(jì)算(計(jì)算三次)。這些飽和溶液的制備如下，雌激素溶解在凝膠化促進(jìn)劑中)。然后將飽和溶液在15'C下放入振蕩器中12小時(shí)，之后，如果需要，就加入更多的雌激素。最后，將飽和溶液在15X:下離心，并用HPLC對(duì)上清液進(jìn)行分析以便測(cè)定凝膠化促進(jìn)劑或其水性溶液中溶解的雌激素的量。15x:下組合物中雌激素的溶解度測(cè)定如下，首先在足以除去任何混懸的雌激素的離心條件下對(duì)組合物進(jìn)行離心，然后用適宜的溶劑(例如乙醇)或溶劑混合物從上清液中提取雌激素。然后用HPLC分析溶劑提取物以便測(cè)定15X:下組合物中溶解的雌激素的量。雌激素的適宜形式包括但不限于，17P-雌二醇、美雌醇、軛合雌激素類USP、雌酮、和炔雌醇，及其組合，及其任意的鹽、酯和前藥。其它適宜的雌激素包括以下文獻(xiàn)中記栽的雌激素美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/009，617和11/009，618[代理人案巻號(hào)(AttorneyDocketNos)分別為02911.004500和02911.004400]，每個(gè)申請(qǐng)日為2004年12月10日，以及美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/698,865和60/698,866[代理人案巻號(hào)分別為02911.006500和02911.006900]，每個(gè)申請(qǐng)日為2005年7月12日。在此將各個(gè)申請(qǐng)的公開(kāi)文件全部并入本為作為參考。雌激素在本發(fā)明藥物組合物中的量為組合物重量的約0.00001%到約2%，更優(yōu)選約0.0005%到約0.05%，還更加優(yōu)選約0.00075闊約0.025%。適用于本發(fā)明中的氫鍵鍵合凝膠化聚合物包括但不限于均聚物、共聚物和互聚物，其具有側(cè)基的羧酸基團(tuán)和/或具有側(cè)基的二羧酸酐，或是它們?nèi)我獾孽ィ缇郾┧嵫苌锘虮┧岷烷L(zhǎng)鏈烷基丙烯酸酯的共聚物(例如以商品名卡波譜@^(^6011，US)出售的物質(zhì))或是聚甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物(例如商品名為Gantrez(ISP，US)的可商購(gòu)物質(zhì))及其組合。氫鍵鍵合凝膠化聚合物可以是交聯(lián)或不交聯(lián)的。盡管丙烯酸是最普通的主要單體，但是其它適宜的單體還包括具有羧基側(cè)基基團(tuán)或二羧酸酐的所有oc-0不飽和單體(參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)5，349，030，在此通過(guò)參考的方式將其內(nèi)容引入本文)。本發(fā)明的藥物凝膠組合物可以包含，作為氫鍵鍵合凝膠化聚合物的至少一種聚(丙烯)酸(卡波姆)或其混合物。輕度交聯(lián)的聚(丙烯)酸聚合物，商業(yè)上可獲的是粘度范圍與卡波鐠@一樣的是比較適宜的。交聯(lián)度較高的聚(丙烯)酸聚合物，商業(yè)上可獲得的是Noveon,也是適宜的。前述聚合物的混合物也是適宜的?？úㄧ挗嗑酆衔锸莾?yōu)選的。同時(shí)很顯然的是，許多這種聚合物都可以用在本發(fā)明中，具有3，000到15,000cP布氏粘度的卡波鐠⑧聚合物(在25X:20rpm下使用0.5%(w/w)水性溶液測(cè)定)是優(yōu)選的，適宜的例子是卡波譜⑧941NF、卡波語(yǔ)981NF、卡波謙@9711^和卡波譜@^02050?？ú╥l^9"P是最優(yōu)選的。氫鍵鍵合凝膠化聚合物以一定量包含在藥物凝膠組合物中，以便得到于20。C下約50Pa.s到約1000Pas的粘度，更優(yōu)選于20匸下約80Pa.s到約300Pas。本發(fā)明的凝膠化促進(jìn)劑，理論上，通過(guò)提供官能基(羥基或醚鏈)而解開(kāi)聚合物的鏈，從而有助于凝膠的形成，其中官能基能參與氫鍵鍵合凝膠化聚合物骨架上與羧酸基團(tuán)的氫鍵鍵合。不囿于任何理論，凝膠化隨后被認(rèn)為通過(guò)直鏈的纏結(jié)或交聯(lián)而出現(xiàn)，這取決于凝膠化聚合物的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，凝膠化促進(jìn)劑必須具有至少兩個(gè)能參與和氫鍵鍵合凝膠化聚合物的氫鍵鍵合的官能基。因此適宜的凝膠化促進(jìn)劑包括但不限于，多元醇、聚二醇及其組合。優(yōu)選的凝膠化促進(jìn)劑包括甘油、丙二醇和低分子量的在室溫下保持液態(tài)的聚乙二醇，即聚乙二醇200到700，例如聚乙二醇400。多元醇的實(shí)例包括但不限于，1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-l，5-戊二醇、2-曱基-l，3-丙二醇、1,9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇和丙二醇。此外，也能使用固態(tài)多元醇的溶液。聚二醇的實(shí)例包括但不限于，丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇二曱基醚、二甘醇單乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二曱醚、泊洛沙姆、甲基二甘醇、曱基三甘醇、曱基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二曱醚(triethylglycoldimethylether)、三丙二醇和二醇-珪烷共聚物。在特定的優(yōu)選實(shí)施方案中，凝膠化促進(jìn)劑是聚乙二醇。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，凝膠化促進(jìn)劑是泊洛沙姆，即聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，凝膠化促進(jìn)劑選自丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400)、甘油。本發(fā)明的藥物凝膠組合物中存在至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量為有效使氫鍵鍵合凝膠化聚合物凝膠化并基本上溶解雌激素。凝膠化促進(jìn)劑可以包含上述物質(zhì)之一，或是上述物質(zhì)之一的含水溶液，或是它們的混合物。當(dāng)凝膠化促進(jìn)劑被形成含水溶液時(shí)，含水溶劑可以是水(最優(yōu)選)或是一些水和能與水混合的溶劑的組合?？紤]到在本發(fā)明藥物凝膠組合物中避免使用常規(guī)雌激素增溶劑的重要性，因此雌激素組合物基本上不含雌激素增溶劑例如乙醇。在此使用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含"被理解為所述的雌激素增溶劑小于組合物重量的約0.05%，優(yōu)選所述的雌激素增溶劑小于約0.005%,還更優(yōu)選所述的雌激素增溶劑小于約0.001%。在特別的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"基本上不含"可以被理解為基于組合物重量，乙醇小于約0.05%，優(yōu)選乙醇小于約0.005%，還更優(yōu)選乙醇小于約0.001%。所有的。/。單位都是w/w。不希望囿于理論，據(jù)信氫鍵鍵合凝膠化聚合物與凝膠化促進(jìn)劑形成了氫鍵，結(jié)果是不借助于常規(guī)中和劑而使基質(zhì)變稠。如此得到的凝膠基質(zhì)是澄清，或基本上澄清的透明基質(zhì)。從使用者的角度講，這是令人期望的。如此得到的凝膠基質(zhì)本身是具有生物粘性的，更具體為具有粘膜粘附性，因?yàn)槟z基質(zhì)具有能保持在陰道上皮表面的性質(zhì)，據(jù)信這通過(guò)聚合物與表面粘蛋白纏結(jié)和/或在凝膠基質(zhì)聚合物與表面粘蛋白間形成非共價(jià)鍵來(lái)實(shí)現(xiàn)。這是局部給藥所期望的。本發(fā)明的藥物凝膠組合物還可以包含其它適宜的活性成分，適宜的活性成分包括但不限于，其它的類固醇例如孕激素(例如，孕激素及其衍生物例如17-羥基孕激素酯類和19-去甲-17-羥基孕激素酯類、炔諾孕酮、諾孕酯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、曱羥孕酮及其酯類例如曱羥孕酮醋酸酯、norethesterone、炔諾酮、炔諾酮醋酸酯、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮等)或是雄激素(例如睪酮、其酯類、甲基-睪酮及其前藥和組合)，量為臨床有效的適宜量。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含任何藥學(xué)上可接受的賦形劑，如所期望的那樣。當(dāng)存在這種藥學(xué)上可接受的賦形劑時(shí)，其以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于測(cè)定的量存在。適宜的賦形劑包括但不限于，聚(乙烯醇)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、蠟(例如白軟石蠟)，適宜的防腐劑包括但不限于，對(duì)-羥基苯甲酸酯化合物，緩沖劑(例如含有弱有機(jī)酸例如乳酸或醋酸的緩沖劑)及其組合。第二個(gè)實(shí)施方案包含制備含有雌激素的陰道給藥藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001°/。到約2%的雌激素，至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其水性溶液，和至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為有效地基本上溶解雌激素并使聚合物凝膠化，其中至少部分雌激素在15x:下是溶解在組合物中的。各組分能使用任何適宜的方法進(jìn)行混合。典型的是，在伴有劇烈攪動(dòng)的適宜容器中完成任何一個(gè)混合步驟，即高剪切混合。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案，混合通過(guò)以下方法完成，將雌激素基本上溶解在凝膠化促進(jìn)劑(或其水性溶液)中以便形成基本上溶解的雌激素制劑，然后將基本上溶解的雌激素制劑與氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以便形成藥物凝膠組合物。任選的額外步驟包括能加入一種或多種其它活性劑、藥學(xué)上可接受的賦形劑和防腐劑的步驟。關(guān)于雌激素、氫鍵鍵合凝膠化聚合物和凝膠化促進(jìn)劑的詳細(xì)內(nèi)容，即類型和含量，以及關(guān)于其它可能成分的詳細(xì)內(nèi)容，都在本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了說(shuō)明。本發(fā)明的其它實(shí)施方案針對(duì)的是根據(jù)本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案的方法制備的藥物凝膠組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案針對(duì)的是用于女性的陰道給予雌激素的方法，其包含將本發(fā)明的藥物凝膠組合物給予到女性陰道上皮組織的步驟。目前本發(fā)明的具體實(shí)施方案將通過(guò)參考以下實(shí)施例的方式進(jìn)行說(shuō)明。我們應(yīng)該理解，這些實(shí)施例僅是通過(guò)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明的方式而被公開(kāi)，而不應(yīng)該被認(rèn)為是以限制本發(fā)明范圍的方式。實(shí)施例1無(wú)水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇制劑制備包含下表1所列組分的單相藥物凝膠組合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將雌二醇加入到丙二醇的等分試樣中。通過(guò)使用適宜混合器進(jìn)行高剪切混合而使雌二醇溶解在丙二醇中。剩余的丙二醇被放入真空額定混合容器中，其中容器內(nèi)加入了雌二醇儲(chǔ)備液。將卡波姆聚合物加入到渦流中，該渦流通過(guò)將雌二醇與丙二醇溶液快速混合而產(chǎn)生。快速混合(3000rpm)通過(guò)使用適宜的高剪切混合器來(lái)實(shí)現(xiàn)。約15分鐘聚合物便分散了。分散后系統(tǒng)以流體狀態(tài)存在，這防止了已分散的聚合物沉淀，該系統(tǒng)使用行星式混合器在~20rpm下進(jìn)行混合。約60分鐘后，系統(tǒng)開(kāi)始凝膠化，將行星式混合器停止并抽真空。脫氣后，取出樣本用于生產(chǎn)條件下試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)包括測(cè)定儲(chǔ)備液中雌二醇的測(cè)定值以及凝膠混合物中的含量均一性。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>可見(jiàn)，凝膠適應(yīng)所有的限制條件。通過(guò)前述方法測(cè)定的丙二醇中雌二醇的溶解度為20mg/ml，在15。C下。因此在這個(gè)實(shí)施例中，雌二醇在15匸下100%都溶解在組合物中。凝膠的粘度通過(guò)TA高級(jí)流變儀AR550在分級(jí)(stepped)流動(dòng)模式下測(cè)定，時(shí)間常數(shù)為10秒。將樣本置于一套40mm標(biāo)準(zhǔn)平行板中，板間距1000微米。應(yīng)用切應(yīng)力前將每個(gè)樣本都平衡2分鐘。將新鮮的樣本用于每個(gè)重復(fù)的分析中。切應(yīng)力從100提高到300Pa，粘度由冪律模型(PowerLawModel)測(cè)定以得出流動(dòng)流變圖。所有測(cè)定均在20。C的可控溫度下進(jìn)行。重復(fù)讀取三次，并計(jì)算平均粘度。使用這個(gè)方法得到實(shí)施例1藥物凝膠組合物在20匸下粘度為137Pa.s。實(shí)施例2無(wú)水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇制劑制備包含下表4所列組分的單相藥物凝膠組合物表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將170-雌二醇溶解在丙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20匸下粘度為130Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定)。在該實(shí)施例中，雌二醇在15'C下100%溶解在組合物中。實(shí)施例3混合的凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表5所列組分的單相藥物凝膠組合物表5_<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將17p-雌二醇于20C下溶解在丙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后加入Nipasept鈉，作為抗菌防腐劑，并攪拌。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20t:下粘度為164Pa.s的藥物凝膠組合物，使用實(shí)施例1的方法測(cè)定。在該實(shí)施例中，雌二醇在151C下100%溶解在組合物中。實(shí)施例4混合的凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表6所列組分的單相藥物凝膠組合物表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將17p-雌二醇于20。C下溶解在丙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入羥基苯甲酸曱酯和丙酯，作為抗菌防腐劑，并攪拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20r下粘度為148Pa.s的藥物凝膠組合物(4吏用實(shí)施例1的方法測(cè)定)。在該實(shí)施例中，雌二醇在15。C下100%溶解在組合物中。實(shí)施例5混合的凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表7所列組分的單相藥物凝膠組合物表7_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將17p-雌二醇于2(TC下溶解在丙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入羥基苯甲酸曱酯和丙酯，作為抗菌防腐劑，并攪拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在2(TC下粘度為61Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定)。在該實(shí)施例中，雌二醇在15C下100%溶解在組合物中。實(shí)施例6混合的凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表8所列組分的單相藥物凝膠組合物表8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將17p-雌二醇于20"C下溶解在丙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入Nipasept鈉，作為抗菌防腐劑，并攪拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在WC下粘度為157Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定)。在該實(shí)施例中，雌二醇在15"C下100%溶解在組合物中。實(shí)施例7無(wú)水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表9所列組分的單相藥物凝膠組合物表9_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將17p-雌二醇溶解在甘油儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的甘油。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20'C下粘度為731Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定，除了剪切力從300提高到700Pa)。實(shí)施例8無(wú)水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇組合物制備包含下表10所列組分的單相藥物凝膠組合物表10<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將17P-雌二醇溶解在丙二醇—400儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的丙二醇-400,然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20'C下粘度為71Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定)。實(shí)施例9無(wú)水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆制劑制備包含下表11所列組分的單相藥物凝膠組合物表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將17P-雌二醇溶解在乙二醇儲(chǔ)備液中，然后加入剩余的乙二醇。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20。C下粘度為193.4Pa，s的藥物凝膠組合物(使用實(shí)施例1的方法測(cè)定，除了剪切力從50提高到250Pa)。穩(wěn)定性試驗(yàn)評(píng)價(jià)實(shí)施例2藥物凝膠組合物在40t;士2*€和75%±5%相對(duì)濕度的貯存條件下貯存15個(gè)月的穩(wěn)定性。組合物在具有膜(內(nèi)部涂漆的IT400的16x70mm鋁管中進(jìn)行評(píng)估，其中管被保存在特定的l&存條件下。在0個(gè)月、l個(gè)月、6個(gè)月和15個(gè)月時(shí)分析組合物中的活性成分(雌二醇)含量和總相關(guān)物質(zhì)的含量。評(píng)價(jià)結(jié)果列于下表12中。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從結(jié)果中可見(jiàn)，在這些條件下]^存十五個(gè)月后，凝膠的實(shí)驗(yàn)值沒(méi)有明顯變化而且仍很好地在標(biāo)簽所示的90%到100%限度內(nèi)。比較釋放研究制備兩個(gè)不同的17p-雌二醇陰道組合物用于研究活性成分的比較釋放-組合物A(根據(jù)本發(fā)明的藥物凝膠組合物)，以及組合物B(常規(guī)的水包油乳骨)。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>組合物A通過(guò)將預(yù)期量的17P-雌二醇(E2)分散到96.00g丙二醇中而制備。緩慢攪拌該混合物并在300rpm的連續(xù)攪拌下(具有平葉片螺旋漿的Heidolph混合器)將2.OOg聚(丙烯)酸(卡波譜⑧971PNF)緩慢篩入到渦流中。連續(xù)進(jìn)行高剪切混合直至看不到任何聚合物的聚集物。在室溫下連續(xù)攪拌15分鐘直至得到半固體凝膠狀態(tài)。將所得產(chǎn)品通過(guò)實(shí)驗(yàn)室均化器并在3000rpm下離心15分鐘以除去所含空氣。將產(chǎn)品包裝成25g等份裝入涂漆軟骨管中。用類似的方法，通過(guò)將預(yù)期量的17P-雌二醇(E2)加入到預(yù)先形成的水包油乳骨(含水軟骨BP)系統(tǒng)中來(lái)制備組合物B。將組合物充分混合(10分鐘)以使17P-雌二醇分散到分散介質(zhì)中。不對(duì)組合物B進(jìn)行離心，因?yàn)闀?huì)存在使水包油乳液分離的危險(xiǎn)。對(duì)組合物A和B進(jìn)行如下測(cè)試以比較它們的相對(duì)藥物釋放性將5.OOg試驗(yàn)組合物(分別為A或B)置于改良的穿孔纖維素袋中，然后用帶子封口。然后在37t:下將袋子放在100ml11w/w的氯化苯曱烴銨溶液中并放入軌道振搖培育器中(GallenkampIOC，37"C,6GRPM)。在1小時(shí)、4小時(shí)和24小時(shí)的時(shí)侯從氯化苯甲烴銨溶液中提取樣本并使用以下方法經(jīng)高效液相色譜(HPLC)分析。柱SymmetryShieldRP185jum4.6x150mm流動(dòng)相50:50乙腈pH2.5磷酸鹽緩沖液流速G.8ml/分鐘注入體積20n1波長(zhǎng)225nm柱溫30°C結(jié)果示于附圖的圖1(累積釋放)和圖2(分?jǐn)?shù)釋放)中。比常規(guī)水包油乳膏制劑(組合物B)相比，藥物凝膠組合物A在24小時(shí)后的釋放比其多約33%。盡管已經(jīng)參考具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，但是很顯然，可以作出許多改變、修飾和變化，而并不背離在此公開(kāi)的本發(fā)明的構(gòu)想。因此，預(yù)期落入附加權(quán)利要求精神和寬范圍內(nèi)的所有這種改變、修飾和變化都被包含在內(nèi)。權(quán)利要求1.用于陰道給藥的含有雌激素的藥物凝膠組合物，其包含(a)至少一種雌激素，其量為組合物重量的約0.00001％到約2％；(b)至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物；和(c)至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量為有效使所述的聚合物凝膠化并使雌激素基本上溶解，其中至少部分雌激素在15℃下是溶解在組合物中的。2.權(quán)利要求1的藥物凝膠組合物，其中至少一種雌激素選自17e-雌二醇、美雌醇、軛合雌激素類USP、雌酮和炔雌醇，及其任意的鹽、酯和前藥。3.權(quán)利要求1或2的藥物凝膠組合物，其中至少一種雌激素的量為組合物重量的約0.0005%到約0，05%。4.權(quán)利要求1至3任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種雌激素的量為組合物重量的約0.00075%到約0.025%。5.權(quán)利要求1至4任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物選自具有側(cè)基羧酸基團(tuán)、具有側(cè)基二羧酸酐基團(tuán)或二者都有的均聚物、共聚物和互聚物，以及它們?nèi)我獾孽ァ?.權(quán)利要求1至5任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物以足以形成在201C下粘度為約50Pa's到約1000Pa's的凝膠的量存在。7.權(quán)利要求1至6任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種凝膠化促進(jìn)劑包含凝膠化促進(jìn)劑的水性溶液。8.權(quán)利要求1至7任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種凝膠化促進(jìn)劑選自多元醇、聚二醇、及其組合。9.權(quán)利要求8的藥物凝膠組合物，其中多元醇選自1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1,4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-l，5-戊二醇、2-曱基-l，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇、丙二醇、及其組合。10.權(quán)利要求8的藥物凝膠組合物，其中聚二醇選自丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇單曱基醚、二甘醇二曱基醚、二甘醇單乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二曱醚、泊洛沙姆、甲基二甘醇、甲基三甘醇、甲基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二曱醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚、三丙二醇、二醇-硅烷共聚物、及其組合。11.權(quán)利要求8的藥物凝膠組合物，其中聚二醇選自聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、及其組合。12.權(quán)利要求1至11任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少50%的雌激素在15'C下是溶解在所述組合物中的。13.權(quán)利要求1至12任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少60%的雌激素在15X:下是溶解在所述組合物中的。14.權(quán)利要求1至13任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少90%的雌激素在15'C下是溶解在所述組合物中的。15.權(quán)利要求1至14任意之一的藥物凝膠組合物，其進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。16.權(quán)利要求1至15任意之一的藥物凝膠組合物，其進(jìn)一步包含至少一種其它活性成分，其選自孕激素類和雄激素類。17.權(quán)利要求16的藥物凝膠組合物，其中孕激素選自孕激素、17-羥基孕激素酯類、19-去曱-17-羥基孕激素酯類、炔諾孕酮、諾孕酯、去氧孕烯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、曱羥孕酮、曱羥孕酮乙酸酯、norethesterone、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、左炔i若孕酮、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮、及其組合。18.權(quán)利要求16的藥物凝膠組合物，其中雄激素選自睪酮、其酯類、甲基-睪酮及其前藥和組合。19.制備陰道給藥的含有雌激素的藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001%到約2%的雌激素、至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物、和至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其水性溶液混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為使雌激素基本上溶解并使聚合物凝膠化，其中至少部分雌激素在15。C下是溶解在組合物中的。20.權(quán)利要求19的方法，其中混合步驟包含(a)將雌激素基本上劑，以及(b)將基本上溶解的雌激素制劑與氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以便形成藥物凝膠組合物。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20制備的藥物凝膠組合物。22.用于女性的陰道給予雌激素的方法，其包含將權(quán)利要求l至18和21的任意之一的藥物凝膠組合物給予到女性陰道上皮組織的步驟。全文摘要公開(kāi)了用于陰道給藥的含有雌激素的藥物凝膠組合物，以及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/565GK101237851SQ200680029055公開(kāi)日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年6月16日優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日發(fā)明者D·伍爾夫森,K·馬爾科姆申請(qǐng)人:沃納奇爾科特公司