專利名稱::醋酸潑尼松龍的口服懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的藥物制劑,該藥物制劑包括在藥學(xué)上可接受的、水性的、懸浮穩(wěn)定的載體中有效量的醋酸潑尼+>龍(醋酸氫化潑尼權(quán)、)。技術(shù)背景皮質(zhì)甾類用于醫(yī)治患有炎癥和免疫疾病的患者。潑尼+>龍(氫化潑尼松)是一種皮質(zhì)甾類藥物,它被制成膠嚢狀,片劑和液體制劑用于口力1遞送。潑尼+〉龍的;咸形式和鹽形式(潑尼+〉龍;粦酸鈉)是可商購的口服液體制劑。然而,商業(yè)潑尼松龍的苦^未被廣泛披露在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中,其造成患者很難按照使用該藥的醫(yī)療說明去做。美國專利第4,448,774號描述了包含選自潑尼松龍、潑尼+>龍磷酸鈉、潑尼松和曱基潑尼松龍組成的組中的甾族化合物的水溶液。據(jù)稱該專利中描述的溶液優(yōu)于已知制劑,因為不需要醇類溶劑,并且不是懸浮液。潑尼+>龍的懸浮液據(jù)才艮道存在問題,因為它們不穩(wěn)定,并且超過時間,活性劑從制劑中沉積出來,從而引起劑量的變化。美國專利第5,763,449號描述了<吏用三種已知遮。木劑的組合來4尋到一種味道很好的液體藥物組合物。該專利披露,潑尼松龍和潑尼松龍磷酸鈉是可以用于該制劑中的苦味藥。潑尼+〉龍的另一種形式,醋酸潑尼+》龍,常^皮用于醫(yī)療目的。然而,因為其差的水溶性,醋酸潑尼+〉龍用于局部用、胃腸外用和眼科用制劑中,而不是口服制劑。應(yīng)用醋酸酯(鹽)形式能提供味覺優(yōu)點,因為它在口腔的水性環(huán)境中不溶解,從而避免了潑尼+〉龍的苦味分子與味蕾的相互作用。本公開涉及一種新的、感官好的、口服的醋酸潑尼松龍液態(tài)懸浮液,其與以前公開的和商業(yè)的口服潑尼松龍制劑形式相比是一個改進(jìn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是關(guān)于包含藥學(xué)上有效量的醋酸潑尼+>龍、藥學(xué)上可接受的載體和增稠劑的用于口服的藥物組合物。本組合物包含濃度為約0.5mg/mL至約7mg/mL之間的醋酸潑尼+>龍。更伊C選醋酸潑尼斗公龍的濃/復(fù)在約lmg/mL至約5mg/mL之間。本發(fā)明最優(yōu)選的組合物給予5mg/5mL或15mg/5mL的醋酸潑尼爭〉龍。本發(fā)明的制劑具有分散于包含載體和增稠劑的口服制劑中的醋酸潑尼松龍。水性的載體可以由甘油構(gòu)成,優(yōu)選的增稠劑是卡波姆(carbomer)。本發(fā)明中的醋酸潑尼松龍在細(xì)微顆粒尺寸范圍內(nèi)。醋酸潑尼松龍的中值粒徑在大約l|im至30^im之間,尤其在大約5pm至10|am之間,更尤其在大約6(am至8|am之間。在本發(fā)明的組合物中,90%的醋酸潑尼松龍具有大于l|im并小于30nm的中值粒徑。本發(fā)明的組合物還包4舌藥學(xué)上可"t妾受的賦形劑。W武形劑包4舌潤濕劑、擴(kuò)散劑、穩(wěn)定劑、甜p未劑、和調(diào),味劑。本發(fā)明的組合物在感官方面令人4予適。該新制劑具有的pH值在約4.0到約5.9之間,更優(yōu)選在約4.6到約5.4之間,最優(yōu)選4.8到5.2之間。本發(fā)明的組合物包括約29%到約64%的水(w/w),高達(dá)大約50%的甘油(w/w),高達(dá)大約20%的山梨糖醇(w/w),高達(dá)大約10%的丙二醇(w/w),高達(dá)大約3。/。表面活性劑(w/w),以及高達(dá)大約1%的增稠齊'j(w/w)。本發(fā)明的藥物組合物包括以下組分a)0.1%的泊洛沙姆188(poLoxmer188);b)50。/。的甘油;c)5%的山梨糖醇晶體;d)5%的丙二醇;e)0.065%的乙二胺四乙酸二鈉;f)0.2。/。的三氯半乳蔗糖;8)0.44%的卡波姆;h)0.04%的羥笨丁酯;i)氫氧化鈉,使pH值達(dá)到約4.8到約5.2之間。本發(fā)明的制劑可用來治療需要有效量活性藥物載體,潑尼松龍的患者。采用有效量的口服醋酸潑尼杠、龍組合物,可以用本發(fā)明的制劑治療的醫(yī)學(xué)病癥有,內(nèi)分泌紊亂、風(fēng)濕病、月交原蛋白疾病、皮膚病、過每文癥、呼吸系統(tǒng)疾病、血液病、肺瘤性疾病、水腫、胃腸道疾病或者一中經(jīng)疾病。具體實施方式在描述本發(fā)明的具體實施方式中,為清晰描述,采用了特定術(shù)語。然而,本發(fā)明不是限制于所選的這些特定術(shù)語。應(yīng)當(dāng)理解,每個具體元素包括所有的采用類似方式的操作、達(dá)到類似目的的技術(shù)等價物。本領(lǐng)域中的:f支術(shù)人員才艮據(jù)上述:l支導(dǎo)可以理解,本文中所描述的發(fā)明的具體實施方式可以纟皮^*改或變<匕,增加或省,咯某些元素,而不背離本發(fā)明。這里引用的每個參考文獻(xiàn)都以引用方式結(jié)合于此,相當(dāng)于每個文獻(xiàn)都單獨以引用方式引入。本發(fā)明的制劑是醋酸潑尼松龍的一種可口的口服制劑。醋酸潑尼松龍已用于眼科和胃腸外醫(yī)療產(chǎn)品中,但是以前還未在口服制劑中應(yīng)用。醋酸潑尼+>龍實際上在水中是不〉容的。^氐溶解性在水性液體口服制劑的產(chǎn)品研發(fā)中是一種挑戰(zhàn)。然而,醋酸酯(鹽)形式的應(yīng)用提供了味覺優(yōu)點,因為活性成分在口腔的水性環(huán)境中不溶解,因此避免了潑尼松龍的苦味分子與味蕾的相互作用。本發(fā)明是一種水性懸浮液,其具有增稠劑成分和媒介物或載體,可以包4舌藥學(xué)上可4妻受的B武形劑。載體是藥學(xué)上可4妾受的、水性的和懸浮穩(wěn)定的。醋酸潑尼枉、龍均勻分散在半固體水性載體中。懸浮液具有均勻性,以便于活性成分均勻地分散^旦不溶解于載體中。該制劑由在室溫下可彼此共存的成分組成。懸浮液具有晶體穩(wěn)定性,因為潑尼+>龍顆粒隨時間推移仍維持在目標(biāo)粒徑范圍內(nèi)。載體組分用于懸浮液的外相。載體可以由水、甘油、丙二醇和它們的混合物組成。載體組分可包含高達(dá)50%的甘油。載體也可以包括高達(dá)20%或者約3%到約10%的丙二醇。純水占載體組分的大部分,占制劑的約29%到約64%。純水構(gòu)成了載體組分的大部分,占制劑的大約29%到64%(w/w)。水的濃度可以少于約50%(w/w)或者甚至少于約43%(w/w)。增稠劑是藥學(xué)上可接受的賦形劑,它賦予制劑期望的粘度和流動性??ú?carbomer)是合成的丙烯酸的高分子聚合物。在一種具體實施方式中,卡波姆943P(Carb叩o1974P)被發(fā)現(xiàn)是一種合適的增稠或膠化劑,提供好的感官吸引力和質(zhì)地。在非觸變的液體制劑中,卡波姆的流變學(xué)提供了高的屈服值(塑變值)和低的剪切稀釋性??ú纺z的粘度取決于pH值。卡波姆凝膠在pH值大約為7.0條件下表現(xiàn)出最大粘度。較酸性或石威性的pH值將會使卡波姆失去粘性。然而,醋酸潑尼松龍在微酸性pH值下最穩(wěn)定,在較高pH值的環(huán)境下,將降解為不希望的分解產(chǎn)物。在中性pH值下,醋酸潑尼杠、龍將經(jīng)歷氧化和水解,形成不期望的和幾乎沒有活性的降解產(chǎn)物。在pH值為4.6到5.4下,醋酸潑尼松龍在制劑中是穩(wěn)定的并且卡波姆保留其粘度??ú氛急景l(fā)明的制劑的高達(dá)大約1%(w/w)。尤其是,我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑中的卡波姆應(yīng)該在約0.4%至約0.5%之間,更尤其是約0.4%至約0.48%之間。醋酸潑尼松龍的口服制劑是防溢出(spill-resistant)的制劑。防溢出的口服制劑在例如美國專利第6,071,253,和6,102,254號中有較詳細(xì)的描述,并入本文以供參考。構(gòu)成本發(fā)明的藥物懸浮液在產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi),不需要攪拌,醋酸潑尼松龍均勻分散在水性載體中,活性成分維持在懸浮液中。保質(zhì)期可以高達(dá)約六個月、十二個月、十八個月、二十四個月、三十個月或三十六個月。懸浮液具有滅菌活性,是藥學(xué)上有效的并能滿足可適用的調(diào)節(jié)要求,這些可以為普通技術(shù)人員所理解。粘度可以是大約5000到大約15000cps,或大約5000到大約14800cps,或大約9000到大約11000cps,或大約9500到大約10500cps。在本發(fā)明的藥物懸浮液中,在大約8。C到大約45。C的溫度范圍內(nèi),經(jīng)過三天加熱—冷卻過程的研究,沒有晶體生長。對巴樣品反復(fù)地加熱到例如45制劑以體積來給出劑量,而采用特定重量值來評估在組合物中的醋酸潑尼^^龍濃度。5mg/mL的劑量4姿比重計算為0.097%(w/w),這等價于0.087。/0(w/w)的潑尼松龍石咸形式。15mg/mL的劑量4姿比重計算為約0.293%(w/w),這等價于0.262。/0(w/w)的潑尼松龍石咸形式?;钚运幬锝M分的顆粒尺寸可以對制劑的生物利用率有重要的影響。較小的顆粒尺寸具有增加的表面積,比較大顆粒溶解速度更快。然而,減小顆粒尺寸可以引起顆粒的某些聚集(團(tuán)聚),由于氧化和水解作用,增加的表面積能導(dǎo)致化合物較快的降解。在本發(fā)明的制劑中,發(fā)現(xiàn)精細(xì)的顆粒獲得了所期望的生物利用率。本發(fā)明組合物的醋酸潑尼松龍具有的中值粒徑大致為約lpm至約30pm,更優(yōu)選約5jim至約20|im,最優(yōu)選約6fim至約8|im之間。采用例如噴氣式研磨法、球磨法、研缽研磨法或本領(lǐng)域已知的用于減小顆jf立尺寸的l壬^T其它方法來實iE見該il(i徑。例如,采用具有直徑4英寸石開磨室的不4秀4岡的噴氣式研磨才幾(Sturtevant,Hanover,Massachusetts:USA,型號SDM-4)來微粉化所披露制劑的醋酸潑尼松龍顆粒。粒徑可采用光散射裝置、沉降方法、離心力方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已#口的4壬4可方法來測量。例長口,MalvernInstruments,Ltd.,MalvernU.K.(英國馬爾文儀器有限公司)生產(chǎn)的Matersizer20004義器可用來測量顆粒大小。藥物賦形劑是藥學(xué)上可接受的組分,這些組分實際上是所有藥物產(chǎn)品的必需組分。賦形劑在配制過程中起到許多作用。本發(fā)明的藥物懸浮液可以包含選自由貞武形劑、表面活性劑、分散劑、鄰"朱劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、油性載體、溶劑、懸浮劑、分散劑、潤濕劑、乳化劑、緩和劑、緩沖劑、鹽類、鋪展劑(涂鋪劑)、抗氧化劑、抗菌素、殺真菌劑和穩(wěn)定劑組成的組中的至少一種添加成分。鋪展劑可以被加入到載體組分中。多羥基化合物,例如,西伯利亞冷杉糖醇(malitol)、甘露糖醇、聚乙二醇和山梨糖醇可以被加入到載體組合物中來調(diào)節(jié)傾倒后在勺碗中的液體擴(kuò)展性能。本發(fā)明具體實施方式可以包含山梨糖醇,其濃度低于5%。本發(fā)明的懸浮液中還可以包含乙二胺四乙酸二鈉(EDTA),EDTA是一種與堿土金屬和重金屬離子形成穩(wěn)定的水溶性配合物的螯合劑。其可用作抗氧化劑的增效劑,由于螯合那些原本會催化自動氧化反應(yīng)的金屬離子。當(dāng)和其他防腐劑聯(lián)合使用時,EDTA也可以4乍為一種滅菌劑,具有增爻文4乍用(HandbookofPharmaceuticalExcipients4thEd(《藥物賦形劑手冊》,第四版))。該懸浮液制劑也需要一種晶體調(diào)節(jié)表面活性劑,即潤濕劑。醋酸潑尼松龍的疏水特性可以受益于潤濕劑而使甾族化合物分散于制劑中。發(fā)現(xiàn)濃度為約0.05%到約0.5%的泊洛沙姆188在沒有過量泡沫的醋酸潑尼松龍的潤濕和懸浮體的分散方面很有效。本發(fā)明制劑是前述潑尼松龍懸浮液的一種改進(jìn),因為組分不需攪動,即沒有攪拌或搖動就能在長時期地保持懸浮。分散的劑量在產(chǎn)品的儲存期內(nèi)總是保持一致。本發(fā)明的制劑不容易一皮搖動,因此顆粒保持著沒有搖動的懸浮狀態(tài)。懸浮液具有抗^Ti生物活性。對羥苯甲酸丙酯(高達(dá)約0.04%)和羥苯丁酯(0.018%至約0.18%)是合適的。其他抗樣吏生物賦形劑也可以使用。這些懸浮液是無醇的。感官成分改進(jìn)了味覺和外觀,且不會對懸浮液穩(wěn)定性產(chǎn)生消極影響。下述實施例中的感官改善劑(organolepticagent)包4舌著色劑和調(diào)i味劑、甜v未劑和遮口未劑。組分的相互相容性是指組分在制備過程中和在室溫下保存長達(dá)兩年期間不會分開(如在4(TC和75%的相對濕度下,通過三個月期間的加速穩(wěn)定性試驗所表明的)。儲存穩(wěn)定性是指該材料在儲存同樣期限過程中不會失去它們所期望的性能。優(yōu)選的組合物在該期限期間不會呈現(xiàn)使粘度下降多于50%或粘度增加大于100%。下面的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明,^f旦是不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實施例1:醋酸潑尼+>龍口服懸浮液被配制成包含下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2:不同的潑尼松龍活性劑對于感官評價的對比小樣本志愿者比較不同制劑潑尼松龍的味覺和氣味。結(jié)果如表2所示。表2:感覺以下不同才羊品的潑尼杠^龍制劑產(chǎn)品描述最初感覺后來感覺商購潑尼一公龍5mg/5mL樣£甜,強(qiáng)烈的野櫻桃味持續(xù)的,很苦商購潑尼+》龍》粦酸鈉5mg/5mL中等甜,山莓味延遲的中度苦,令人不愉快的味道持續(xù)很長時間芋頭p木磷酸潑尼+>龍實驗糖漿5mg/5mL令人愉快的甜味,櫻桃氣味延遲的《鼓苦,隨時間延長強(qiáng)度加大醋酸潑尼龍懸浮液5mg/mL令人愉快的甜味,櫻桃氣味沒有感覺到苦味實施例3:pH4全查(screen)穩(wěn)定性對以1.0kg等分的一批5.0kg、5mg/5mL的醋酸潑尼木>龍實-驗樣品進(jìn)行穩(wěn)定性實驗。將NaOH加入到各等分中獲得不同的pH值(批次A-E),并且包裝到4盎司的琥珀色PETG瓶中。樣品在40。C或5CTC的環(huán)境壓力條件下放置一個月。采用高,文液相色i普法樣品是暴露在室溫和4個月后取樣的5mg/5mL的醋酸潑尼松龍懸浮液。數(shù)據(jù)匯總于表3中。如表3中結(jié)果所示,在5.0到6.2的pH范圍內(nèi),微粉化的醋酸潑尼松龍在較低pH值時更穩(wěn)定。表3:醋酸潑尼杠、龍口服懸浮液的穩(wěn)定性(不同pH值)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例4:懸浮液的溶解性溶解性實驗是提供藥物制劑的生物利用率信息的定性手段。在實驗上,懸浮液制劑被認(rèn)為是等價粉碎的藥片制劑,因此,通過溶解性實驗來比較懸浮液和片劑。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)溶解性測試(USP設(shè)備2(槳式))來比4交醋酸潑尼+〉龍懸浮液和商購的5mg片劑。如圖1所示,懸浮液的溶解曲線按15min分鐘階段4艮類似于片劑的溶解曲線。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例5:二十三個名志愿者(男性和女性,非吸煙者),在經(jīng)過10小時的充足睡眠后的早晨口服5mg單劑量的潑尼松龍。實-瞼i殳計是隨才幾的、6序歹'J(s叫uence),3階革史(period)的交叉i殳計。給予5mL的5mg/5mL醋酸潑尼+〉龍懸浮液,或者一片5mg商購片劑。以設(shè)定的間隔采用血樣。在禁食條件下口服潑尼7^龍單一劑量及由此的生物等值的藥物動力學(xué)參凄t為Cmax、AUCT、AUC。、Kel和T1/2el。C隨一最大濃度;AUCt—采用不等邊四邊形法計算到最后可測量濃度的濃度-時間曲線下的面^、;AUC《一外推到無窮大的濃度—時間曲線下的的面積;Kd—消除速率常數(shù);T1/2d—最終半衰期。為了片劑和懸浮液之間的差異指凄t,用90%的置信區(qū)間測定生物等值。實驗符合80-125%的置信區(qū)間界限,統(tǒng)計冪至少80%。表5生物等效性潑尼松龍5mg/5mL懸浮液對5mg/5mL的糖漿對5mg片劑按5mg給藥/禁食狀態(tài)(100%初始N=23/23)參數(shù);發(fā)尼+>龍5mg/5mL懸浮'液潑尼+>龍5mg片劑平均變化系數(shù)平均變化系數(shù)C匪(ng/ml》160.9015.8176.2718.7T,麗(h)1.3341.61.0033.2AUCT(ng.h/mL)821.7320.2812.3917.7AUCw(ng.h/mL)852.2319.6846.5317.1Kel(h_')0.268113.40.26299.7丁l/2el(h)2.6312.62.6610.0對于T脂x,給出了中位值。在描述本發(fā)明的實施方式中,為清晰描述,采用了特定術(shù)i吾。然而,本發(fā)明不是旨在僅限制于所選的特定術(shù)語。應(yīng)當(dāng)理解每個特定元素包纟舌采用類似方式的才喿作來達(dá)到類似目的的所有一支術(shù)等1^介物。在不背離本發(fā)明的條件下,才艮據(jù)上述教導(dǎo)的啟示,本領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以理解,上面所描述的發(fā)明的具體實施方式可以^^奮改或變化,增加或省略某些元素。這里引用的每個參考文獻(xiàn)都以引用方式結(jié)合于此,相當(dāng)于每個文獻(xiàn)都單獨以引用方式進(jìn)行結(jié)合。權(quán)利要求1.一種用于口服遞送的藥物組合物,包含藥學(xué)上有效量的醋酸潑尼松龍。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中,所述醋酸潑尼松龍是懸浮的。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物,進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體和增稠4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,包含大約0.5mg/mL至約5mg/mL的醋酸潑尼松龍。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中,所述醋酸潑尼+>龍具有的中值粒徑大致為約l(am到約30(am。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中,所述醋酸潑尼木》龍具有的中值粒徑大致為約5(am到約20(am。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中,所述醋酸潑尼松龍具有的中值粒徑大致為約6|im到約8(im。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其中,所述增稠劑是卡波姆。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其中,所述載體是甘油。10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物,進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的貝武形劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,還包含潤濕劑12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,還包含鋪展13.才艮據(jù)斗又利要求10所述的藥物組合物,還包含穩(wěn)、定劑。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,還包含防腐劑。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,還包含感官改善劑。16.4艮寺居權(quán)利要求15所述的藥物組合物,其中,所述感官改善劑選自于調(diào)味劑、甜。未劑、遮味劑和它們的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求3所迷的藥物組合物,具有在約4.0到約5.9之間的pH^f直。18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物,具有大約為4.6到5.4之間的pH^直。19.一種用于口服遞送的藥物組合物,包含約0.5mg/mL到約5mg/mL的醋酸潑尼+〉龍,約29%到約64。/。的水(w/w),高達(dá)約50。/。的甘油(w/w),高達(dá)約20。/。的山梨糖醇(w/w),高達(dá)約10。/。的丙二醇(w/w),高達(dá)約3。/o的表面活性劑(w/w),以及高達(dá)約1。/。的增稠劑(w/w)。20.—種用于口服遞送的藥物組合物,包含a.約5mg/mL到約15mg/mL的醋酸潑尼+》龍;b.0.1%的泊卩各沙姆188;c.50%的甘油;d.5%的山梨沖唐醇晶體;e.5%的丙二酉事;f.0.065%的乙二胺四乙酉臾二4內(nèi);g.0.2%的三氯半乳蔗4唐;h.0.44%的卡波姆;i.0.04%的羥苯丁酯;j.氫fU匕鈉。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物,其中,pH值為約4.8到約5.2之間。22.—種治療需要潑尼杠、龍的患者的方法,包括給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物的步驟。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中,所述患者患有選自由下列組成的組的醫(yī)學(xué)病癥內(nèi)分泌紊《L,風(fēng)濕病,月交原蛋白疾病,皮膚病,過4文癥,呼吸系統(tǒng)疾病,血液病,腫瘤性疾病,水腫,胃腸道疾病或者神經(jīng)疾病。全文摘要本發(fā)明涉及新型口服懸浮制劑,其包含醋酸潑尼松龍、藥學(xué)上可接受的載體和增稠劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用該新型制劑來治療需要潑尼松龍的患者的方法。文檔編號A61K31/56GK101247786SQ200680029068公開日2008年8月20日申請日期2006年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年8月4日發(fā)明者薩蒂什·阿索特拉,阿夫拉漢姆·亞科比,深高申請人:塔羅制藥北美有限公司