專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，更具體地，涉及用作HSD1抑制劑的雜環(huán)化合物。

背景技術(shù)：
如通常在Cushing綜合癥中所觀察到的，過度系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素作用引起新陳代謝異常，如內(nèi)臟脂肪積聚、體脂肪分布特征改變、胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、血壓升高等。
半個(gè)多世紀(jì)以來已經(jīng)知道，糖皮質(zhì)激素在糖尿病中扮演重要角色，例如，從糖尿病動(dòng)物中去除垂體或腎上腺會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)嚴(yán)重糖尿病病癥的減輕和較低的血糖濃度(參見Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)，J.Exp.Med.63465-490和Houssay，B.A.(1942)，Endocrinology，30884-892)。
已知糖皮質(zhì)激素(1)對(duì)于脂肪細(xì)胞分化程序是必需的，并作為典型胰島素-拮抗激素抑制各種步驟中利用胰島素的葡萄糖和脂質(zhì)新陳代謝，(2)通過誘導(dǎo)作為血管緊張素原的腎素底物的產(chǎn)生、增強(qiáng)血管緊張素II受體表達(dá)等升高血壓，(3)作為有效的瘦素拮抗激素導(dǎo)致食欲過盛和肥胖等(參見Rinshoi，30卷9期，2004；1782-1787)。
另外，引人注意的是，脂肪組織中異常活化糖皮質(zhì)激素作用與單個(gè)個(gè)體中新陳代謝綜合癥簇生多發(fā)性新陳代謝疾病如糖尿病性高脂血癥、高血壓、脂肪肝等的病理有關(guān)(參見Moller DE.New drug targets for 2diabetes and the metabolic syndrome，Nature 2001；414812-7)。
這些事實(shí)表明，減輕糖皮質(zhì)激素作用對(duì)于治療或預(yù)防新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓、脂肪肝等和單個(gè)個(gè)體中的新陳代謝綜合癥簇生新陳代謝疾病以及基于這些疾病以心臟梗塞和大腦卒中為代表的致命性血管事件是有益的。
不僅在腎上腺中而且在各種組織和細(xì)胞中，通過轉(zhuǎn)換酶即11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的作用由可的松或11-去氫皮質(zhì)酮產(chǎn)生表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素作用的活性糖皮質(zhì)激素(人中的皮質(zhì)醇和嚙齒動(dòng)物中的皮質(zhì)酮)，可的松或11-去氫皮質(zhì)酮都為滅活的11-酮代謝物(見Agurwa1等，J.Biol.Chem 264，18939-46，1989)。由于11βHSD1敲除小鼠不能將給予的滅活糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化成活性類型，因此這種酶已被證實(shí)為體內(nèi)唯一的活性糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換酶(參見Kotelevtsev，Y等Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9414924，1997)。有一篇關(guān)于具有高糖皮質(zhì)激素血癥的垂體Cushing疾病病例的報(bào)道，其中由于偶然顯著降低的11βHSD1活性而沒有觀察到Cushing綜合癥癥狀(參見Tomlinson，JW等J.Clin.Endocrinol.Metab.，8757，2002)。
這些結(jié)果表明，11βHSD1活性的調(diào)節(jié)對(duì)于糖皮質(zhì)激素的作用是重要的。換句話說，11βHSD1活性的調(diào)節(jié)有益于治療或預(yù)防新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓、脂肪肝等和單個(gè)個(gè)體中的新陳代謝綜合癥簇生新陳代謝疾病以及基于這些疾病以心臟梗塞和大腦卒中為代表的致命性血管事件。
已經(jīng)澄清，轉(zhuǎn)基因小鼠只在脂肪組織中表現(xiàn)出與肥胖個(gè)體相同水平的11βHSD1過度表達(dá)，也具有主要的新陳代謝綜合癥因素，新陳代謝綜合癥如內(nèi)臟脂肪型肥胖、胰島素抵抗糖尿病、高脂血癥、高血壓、脂肪肝等(參見Masuzaki，H等Science 2001，2942166-70，和MasuzakiH等J.Clin.Invest 2003；11283-90)。另外，盡管表現(xiàn)出11βHSD1肝特異性過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠沒有顯示出內(nèi)臟脂肪型肥胖的表現(xiàn)型，但顯示出胰島素抵抗和高血壓、脂肪肝等的病狀(見Janice M.Paterson等PNAS 2004；1017088-7093)。相反，11βHSD1敲除小鼠表現(xiàn)出對(duì)由應(yīng)激負(fù)荷或高脂肪飲食負(fù)荷引起的肝糖原異生酶(PEPCK，G6Pase等)誘導(dǎo)的抵抗性，并表現(xiàn)出對(duì)糖尿病發(fā)作的明顯抵抗性(見Kotelevtsev，Y等Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9414924，1997)。
此外，11βHSD1敲除小鼠表現(xiàn)出降低的血甘油三酯水平和增加的血HDL-膽固醇水平，因?yàn)榕c脂肪分解代射有關(guān)的分子基團(tuán)和它們的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄因子PPARα的表達(dá)顯著增加。已報(bào)道了11βHSD1敲除小鼠表現(xiàn)出內(nèi)臟脂肪組織積聚和由高脂肪飲食負(fù)荷誘導(dǎo)的新陳代謝異常發(fā)作的明顯減少(參見Morton NM等，J.Biol.Chem.2001；4441293-301)。
事實(shí)上，由于胰島素敏感性在11βHSD1缺乏時(shí)增加，因此期望對(duì)這種酶作用的抑制用于治療或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病和肥胖(見Seckl，JR等，Eur.J.Biochem.249361，1997和Morton NM等，Diabetes2004；53931-938)。
這些發(fā)現(xiàn)支持11βHSD1作用的減少對(duì)于治療或預(yù)防新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓、脂肪肝等和單個(gè)個(gè)體中的新陳代謝綜合癥簇生新陳代謝疾病以及基于這些疾病以心臟梗塞和大腦卒中為代表的致命性血管事件是有益的。
去除腎上腺減弱了增加食物攝取和丘腦下部神經(jīng)肽Y表達(dá)的禁食的影響。這支持了糖皮質(zhì)激素增加食物攝取的作用并表明腦中11βHSD1的抑制將增加過飽(satirety)水平，并因此減少了食物攝取(參見Woods，S.C.等(1998)Science，2801378-1383)。也就是說，表明11βHSD1作用的下降有益于食欲過盛的治療或預(yù)防。
應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素影響認(rèn)知功能(參見de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)，Nature，394787-790)。事實(shí)上，11βHSD1敲除小鼠表現(xiàn)出由老化引起的認(rèn)知功能障礙的明顯改進(jìn)(參見Yau J L等，PNAS 2001；984716-4721)，最近的報(bào)道證實(shí)，11βHSD1非特異性抑制劑生胃酮對(duì)老年人的認(rèn)知功能障礙是有效的(參見SandeepTC等，PNAS 2004；1016734-6739)。另外，11βHSD1控制腦中糖皮質(zhì)激素的作用水平，從而造成神經(jīng)毒性(參見Rajan，V.，C.R.W.Edwards，和J.R.Seckl，J.(1996)，Neuroscience，1665-70和Seckl，J.R.，F(xiàn)ront.(2000)，Neuroendocrinol，1849-99)。此外，腦中11βHSD1的抑制導(dǎo)致焦慮減少，這是基于上述和已知的糖皮質(zhì)激素在腦中的作用(參見Tronche，F(xiàn)等(1999)，Nature Genetics，2399-103)。因此，合起來看，它們表明人腦中11βHSD1作用的下降防止了可的松重新活化成皮質(zhì)醇，并用于治療或預(yù)防智力障礙、伴隨神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常如焦慮、抑郁、躁狂等、精神分裂癥、神經(jīng)功能障礙包括食欲刺激等。
糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)是眾所周知的事實(shí)。因此，表明11βHSD1作用的下降對(duì)表現(xiàn)出免疫性下降的疾病如免疫缺陷等的治療或預(yù)防或?qū)τ谛枰黾用庖咝缘募膊〉闹委熁蝾A(yù)防是有益的。
最近的資料表明，糖皮質(zhì)激素靶受體和11βHSD1酶的水平?jīng)Q定了對(duì)青光眼的易感性(參見Stokes，J.等(2000)，Invest.Ophthalmol.411629-1638)。因此，表明11βHSD1作用的下降對(duì)青光眼的治療或預(yù)防是有益的。
盡管糖皮質(zhì)激素在骨骼生長(zhǎng)和功能中起基本作用，但過量糖皮質(zhì)激素是有害的。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨丟失至少部分通過抑制骨形成包括抑制成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和膠原合成被誘導(dǎo)(參見Kim，C.H.，S.L.Cheng，和G.S.Kim(1999)，J.Endocrinol，162371-379)。
對(duì)骨小結(jié)形成的負(fù)面作用可通過非特異性11βHSD1抑制劑生胃酮來阻斷，這表明了11βHSD1在糖皮質(zhì)激素作用中的重要作用(參見Bellows，C.G.，A.Ciaccia，和J.N.M.Heersche，(1998)，Bone，23119-125)。因此，表明11βHSD1作用的下降對(duì)骨質(zhì)疏松治療或預(yù)防是有益的。
因此，可以說具有降低11βHSD1作用的活性的物質(zhì)能用作涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的治療或預(yù)防的藥物，所述病狀如 1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓和脂肪肝， 2)新陳代謝綜合癥， 3)基于這些疾病以心臟梗塞和大腦卒中為代表的致命性血管事件， 4)食欲過盛， 5)包括智力障礙的疾病、伴隨神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常如焦慮、抑郁、躁狂等、精神分裂癥和神經(jīng)功能障礙包括食欲刺激， 6)需要降低免疫性或增加免疫性治療或預(yù)防的疾病，如免疫缺陷等， 7)青光眼， 8)骨質(zhì)疏松 等。
作為雜環(huán)化合物，例如以下是已知的。例如，WO99/43663公開了以下雜環(huán)化合物作為具有NHE1抑制作用的化合物。

作為已知的11βHSD1抑制劑，例如可提到以下的這些。WO2004/089470公開了以下化合物作為具有對(duì)11βHSD1有抑制作用的化合物
發(fā)明公開內(nèi)容 強(qiáng)烈需要開發(fā)能用作預(yù)防或治療新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓和脂肪肝等的藥劑的化合物，其在效力、作用持續(xù)時(shí)間、特異性、低毒性、口服可吸收性、藥動(dòng)學(xué)等方面具有作為藥物產(chǎn)品的更優(yōu)異性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的目的是提供具有HSD1抑制作用等并用作預(yù)防或治療新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓和脂肪肝等的藥劑的化合物和其用途，該化合物具有與已知化合物包括上述化合物不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，下面提到的雜環(huán)化合物具有優(yōu)異的HSD1抑制作用，并能用作預(yù)防或治療新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓和脂肪肝等的藥劑。本發(fā)明人基于這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了深入研究并完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明具體提供以下這些。
1.由下式[1’]表示的化合物或其鹽
其中 環(huán)A是 (1)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 (2)環(huán)烷基， 所述環(huán)A任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R1取代， 所述取代基R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基， (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (g)C1-6烷氧基，或 (h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或 (i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或?yàn)樗鲭s環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基(兩個(gè)所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代 (a)羧基， (b)鹵原子， (c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)， (d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)， (e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (f)-COO-C1-6烷基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基， (d)鹵原子， (e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (f)-COO-C1-6烷基， (g)氰基，和 (h)C1-6烷氧基)； -X-為 (1)-N(R1)-，其中R1如上面所定義，或 (2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 5)羧基； R2為 (1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)羥基和(b)C1-6烷氧基)，和2)C1-6烷氧基)；和 R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子， (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，2)羥基，3)C1-6烷氧基和4)-OCO-C1-6烷基)， (3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-6)中的取代基取代 1)鹵原子， 2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子，(b)羥基和(c)C1-6烷氧基)， 3)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 4)羧基， 5)-COO-C1-6烷基，和 6)氰基)， (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， (5)羥基，或 (6)C1-6烷氧基]。
2.由下式[1]表示的化合物或其鹽
其中 -X-為 (1)-N(R1)-，其中R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基， (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (g)C1-6烷氧基，或 (h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或 (i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或?yàn)樗鲭s環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基(兩個(gè)所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代 (a)羧基， (b)鹵原子， (c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)， (d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代))， (e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (f)-COO-C1-6烷基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基， (d)鹵原子， (e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (f)-COO-C1-6烷基， (g)氰基，和 (h)C1-6烷氧基)；或 (2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 5)羧基； R2為 (1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)羥基和(b)C1-6烷氧基)，和2)C1-6烷氧基)；和 R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子； (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，2)羥基，3)C1-6烷氧基和4)-OCO-C1-6烷基)， (3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-6)中的取代基取代 1)鹵原子， 2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子，(b)羥基和(c)C1-6烷氧基)， 3)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 4)羧基， 5)-COO-C1-6烷基，和 6)氰基)， (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， (5)羥基，或 (6)C1-6烷氧基]。
3.上述1和2中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中-X-為-C(R7R8)-，其中R7和R8如上述1中所定義。
4.上述1-3中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R8為 1)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 2)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 3)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
5.上述1或2的化合物或其鹽，其中-X-為-N(R1)-，其中R1如上述1中所定義。
6.上述1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， (h)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代 (a)羧基， (b)鹵原子， (c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)， (d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基)，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)， (e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (f)-COO-C1-6烷基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基，和 (d)鹵原子， (e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (f)-COO-C1-6烷基， (g)氰基，和 (h)C1-6烷氧基)。
7.上述1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (g)C1-6烷氧基，或 (h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或 (i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不為選自以下組中的取代基的任何組合(i)氫原子和(ii)未取代的C1-6烷基)， 2)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 3)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 4)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 5)環(huán)烷基， 6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(g)中的取代基取代 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基，和 (c)鹵原子， (d)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (e)-COO-C1-6烷基， (f)氰基，和 (g)C1-6烷氧基)。
8.上述1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或 (h)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)， 2)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 3)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 4)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 5)環(huán)烷基， 6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(g)中的取代基取代 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基，和 (c)鹵原子， (d)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (e)-COO-C1-6烷基， (f)氰基，和 (g)C1-6烷氧基)。
9.上述1-8中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2為環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。
10.上述1-9中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子； (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子和2)-OCO-C1-6烷基)， (3)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-5)中的取代基取代 1)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)羥基)， 2)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 3)羧基， 4)-COO-C1-6烷基，和 5)氰基)，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))(條件是R3和R4不同時(shí)為氫原子)。
11.上述1的化合物或其鹽，其中R1為 1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (g)C1-6烷氧基，或 (h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或 (i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)， 2)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， c)C1-6烷氧基，和 d)芳基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代))， 3)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， g)羧基，和 h)芳氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或 (e)羧基， 4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 5)環(huán)烷基， 6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 9)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代 (a)羧基， (b)鹵原子， (c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)， (d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基)，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)， (e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (f)-COO-C1-6烷基)，或 10)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基， (d)鹵原子， (e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (f)-COO-C1-6烷基， (g)氰基，和 (h)C1-6烷氧基)。
12.上述1的化合物或其鹽，其選自以下這些 (1)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (2)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (3)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (4)1-[1-(1-氨基甲?；哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (5)1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (6)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (7)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (8)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (9)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (10)1-{1-[1-(2-乙?；被一被柞；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (11)1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (12)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (13)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (14)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (15)1-{1-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (16)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (17)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (18)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (19)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (20)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (21)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (22)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (23)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (24)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (25)1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (26)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (27)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (28)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (29)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (30)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽， (31)1-{1-[1-(4-乙?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (32)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (33)1-{1-[1-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷， (34)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (35)1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (36)1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (37)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (38)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (39)1-{1-[1-(4-乙?；被哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (40)1-{1-[1-(3-乙?；被量┩?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (41)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (42)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (43)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (44)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (45)1-{1-[1-(3-乙?；被s環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (46)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (47)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (48)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (49)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (50)1-(1-{1-[(S)-1-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (51)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-苯基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (52)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-3-甲基丁基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (53)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (54)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)戊基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (55)1-[1-(1-苯磺?；被驶哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (56)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲磺?；被驶哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (57)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (58)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (59)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (60)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (61)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (62)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (63)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (64)1-[1-(1-環(huán)丙烷羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (65)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (66)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (67)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (68)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (69)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (70)1-{1-[1-(2-乙?；被?2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (71)1-(1-{1-[(S)-2-乙?；被；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (72)1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (73)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (74)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (75)1-{1-[1-(3-乙?；被；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (76)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (77)1-{1-[1-(2-氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽， (78)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷， (79)1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (80)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基丁酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (81)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (82)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (83)1-{1-[1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (84)1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (85)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (86)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽， (87)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-異丁?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (88)1-{1-[1-(2-環(huán)丙烷羰基氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷， (89)1-(1-{1-[(S)-1-乙?；量┩?2-羰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (90)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲磺?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (91)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (92)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (93)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基丙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (94)1-[1-(1-氨基甲?；谆哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (95)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲基氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (96)1-{1-[1-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (97)1-{1-[1-(2-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (98)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (99)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (100)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-二甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (101)1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (102)1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (103)1-{1-[1-(1-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (104)1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (105)1-{1-[1-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (106)1-{1-[1-(1-氨基甲?；h(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (107)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(2-羥基乙基氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (108)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (109)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (110)1-{1-[1-(1-氰基亞氨基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (111)1-(1-{1-[氰基亞氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (112)1-{1-[1-(N-氰基脒基(carbamimidoyl))哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (113)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (114)3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (115)5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸， (116)2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸， (117)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (118)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (119)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-羥基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (120)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (121)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (122)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (123)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (124)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (125)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (126)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (127)(-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (128)(+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (129)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (130)1-[1-(反-4-氨基甲?；h(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (131)1-[5-環(huán)丙基-1-(反-4-脲基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (132)1-{5-環(huán)丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (133)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (134)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲氧基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (135)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基-3-三氟甲基-吡咯烷， (136)3-(2-氯苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷， (137)3-(2-氯吡啶-3-基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷， (138)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (139)1-{5-環(huán)己基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (140)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲氧基苯基)吡咯烷， (141)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (142)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[((S)-1-羧基-2-甲基-丙基)甲基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (143)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (144)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-羥基甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (145)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(噻唑-2-基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (146)1-{1-[1-(異丙氧基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (147)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氟芐基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (148)1-{1-[1-(2，3-二氫吲哚-1-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (149)1-{1-[1-(2，3-二氫[1，4]嗪-4-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (150)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (151)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (152)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯， (153)1-[1-(1-芐氧基羰基-哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (154)1-{1-[1-(3-羧基-3-甲基-丁酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (155)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-苯氧基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (156)1-{1-[1-(3-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (157)1-{1-[1-(2-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (158)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-草?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (159)1-{1-[1-(4-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (160)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[2-{4-氟苯基}乙酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (161)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (162)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (163)1-{1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽， (164)1-[1-(1-苯磺?；?哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (165)1-{1-[1-(4-氨基甲?；交?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (166)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (167)1-{1-[1-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (168)1-{1-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (169)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(2-氧代唑烷-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (170)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (171)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲磺酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (172)1-[1-(1-乙氧基氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (173)1-[1-(5-氯吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (174)1-{1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基甲基-3-苯基吡咯烷， (175)1-(1-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (176)3-(2-乙酰氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (177){(3S*，4R*)-3-甲基-1-{5-{1-甲基環(huán)丙基}-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-4-苯基吡咯烷鹽酸鹽， (178)6-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)煙酸甲酯， (179)2-{1-[5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]吡咯烷-3-基}苯甲酸甲酯， (180)3-(2-羥基甲基苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (181)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-羥基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (182)1-{1-[1-(4-乙?；被交?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (183)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸鈉， (184)3-(2-氰基苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷， (185)3-羥基甲基-1-{1-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽， (186)3-(3，5-二氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (187)1-{1-[1-(3-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (188)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(噻唑-2-基)吡咯烷， (189)(S)-2-[(反-4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷羰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸， (190)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[反-4-(2-氟苯基氨基甲?；?環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，和 (191)順-4-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷甲酸。
13.一種藥物組合物，包括上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
14.一種11βHSD1抑制劑，包括上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
15.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑，包括上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
16.上述15的藥劑，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
17.一種抑制11βHSD1的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
18.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
19.上述18的方法，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
20.上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)11βHSD1抑制劑的用途。
21.上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑的用途。
22.上述21的用途，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
23.一種商業(yè)包裝，包括陳述上述13的藥物組合物可以或應(yīng)該用于治療或預(yù)防選自以下的疾病的書面文件 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
24.上述13的藥物組合物與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
25.上述14的11βHSD1抑制劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
26.上述15或16的藥劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
27.上述17的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
28.一種藥劑，組合包括選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑和上述1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
29.上述18或19的治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
30.上述20的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
31.上述21或22的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
32.上述13的藥物組合物，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
33.上述14的11βHSD1抑制劑，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
34.上述17的方法，還包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑。
35.上述21的用途，用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
36.一種抑制血液糖皮質(zhì)激素水平增加的方法，包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑和上述14的11βHSD1抑制劑。
37.2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯。
38.(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。
39.(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮。
40.(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷或其鹽。
41.一種制備2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯的方法，包括使1-((E)-2-硝基乙烯基)-2-三氟甲基苯與丙二酸二甲酯在1-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基環(huán)己基)-硫脲存在下反應(yīng)的步驟。
42.一種制備(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的方法，包括2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯還原和環(huán)合步驟。
43.一種制備(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的方法，包括(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯水解和脫碳步驟。
44.一種制備(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的鹽的方法，包括還原(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的步驟和用酸處理得到的化合物形成鹽的步驟。
本發(fā)明還包括以下這些。
45.用下面式[2]表示的化合物或其鹽
其中 -X-為 (1)-N(R1)-，其中R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)， e)C1-6烷氧基，和 f)羧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基， (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或?yàn)樗鲭s環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基(兩個(gè)所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 c)C1-6烷氧基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-g)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， e)C1-6烷氧基， f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 g)羧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代 (a)羧基， (b)鹵原子， (c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)， (d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基)，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)， (e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 (f)-COO-C1-6烷基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(g)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基， (d)鹵原子， (e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， (f)-COO-C1-6烷基，和 (g)氰基)，或 (2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 5)羧基； R2為 (1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)羥基和(b)C1-6烷氧基))；和 R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子； (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，2)羥基和3)C1-6烷氧基)， (3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-6)中的取代基取代 1)鹵原子， 2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子，(b)羥基和(c)C1-6烷氧基)， 3)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 4)羧基， 5)-COO-C1-6烷基，和 6)氰基)，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))。
46.由下式[2]表示的上述45的化合物或其鹽，
其中 -X-為 (1)-N(R1)-，其中R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 c)C1-6烷氧基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-e)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 e)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，和 (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)和(3)羧基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)，和 (c)環(huán)烷基)，或 (2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基； R2為 (1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代)；和 R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子， (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代i)羥基和ii)C1-6烷氧基)， (3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)和2)中的取代基取代 1)鹵原子，和 2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
47.上述45或46的化合物或其鹽，其中-X-為-C(R7R8)-，其中R7和R8如上述46中所定義。
48.上述45-47中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R8為 1)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 2)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 3)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
49.上述45或46的化合物或其鹽，其中-X-為-N(R1)-，其中R1如上述46中所定義。
50.上述45、46和49中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)氫原子， 2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)， 3)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 c)C1-6烷氧基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-e)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 e)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，和 (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， 6)環(huán)烷基， 7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， 10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)和(3)羧基)，或 11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)，和 (c)環(huán)烷基)。
51.上述45、46和49中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子和未取代C1-6烷基)， 2)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 c)C1-6烷氧基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 3)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-e)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 e)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，和 (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， 5)環(huán)烷基， 6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)和(b)中的取代基取代 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)，和 (b)環(huán)烷基)。
52.上述45、46和49中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為 1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 (a)氫原子， (b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)羧基， d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))， (d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 a)羥基， b)鹵原子， c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))， d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代 (i)鹵原子， (ii)羥基， (iii)氧代，和 (iv)C1-6烷氧基)，和 e)C1-6烷氧基)， (e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或 (f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)，或 (g)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)， d)羧基， e)-CO-C1-6烷基， f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， g)氧代， h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子和未取代C1-6烷基)， 2)-COOR10，其中R10為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)羥基， b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 c)C1-6烷氧基)，或 (b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 3)-COR11，其中R11為 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-e)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基， d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和 e)C1-6烷氧基)， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和 b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或 (c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)， 4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(c)中的取代基取代 (a)羧基， (b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，和 (c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)， 5)環(huán)烷基， 6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， 7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基， 8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)和(b)中的取代基取代 (a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基，和 c)C1-6烷氧基)，和 (b)環(huán)烷基)。
53.上述45-52中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2為環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。
54.上述45-53中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子； (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子和(ii)C1-6烷氧基)， (3)苯基(所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)和2)中的取代基取代 1)鹵原子，和 2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
55.上述45的化合物或其鹽，其選自以下這些 (1)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (2)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (3)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷， (4)1-[1-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (5)1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (6)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (7)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (8)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (9)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (10)1-{1-[1-(2-乙?；被一被柞；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (11)1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷鹽酸鹽， (12)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (13)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (14)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (15)1-{1-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (16)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (17)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (18)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (19)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (20)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (21)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (22)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (23)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (24)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (25)1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (26)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (27)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (28)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (29)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (30)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽， (31)1-{1-[1-(4-乙?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷， (32)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (33)1-{1-[1-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (34)1-{1-[1-(3-氨基甲?；s環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (35)1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (36)1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (37)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (38)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (39)1-{1-[1-(4-乙?；被哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (40)1-{1-[1-(3-乙?；被量┩?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (41)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (42)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (43)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (44)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (45)1-{1-[1-(3-乙?；被s環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (46)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (47)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (48)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (49)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (50)1-(1-{1-[(S)-1-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (51)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-苯基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (52)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (53)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (54)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)戊基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (55)1-[1-(1-苯磺?；被驶哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (56)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲磺?；被驶哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (57)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (58)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (59)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (60)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (61)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (62)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (63)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (64)1-[1-(1-環(huán)丙烷羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (65)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (66)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (67)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (68)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (69)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷， (70)1-{1-[1-(2-乙?；被?2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (71)1-(1-{1-[(S)-2-乙?；被；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (72)1-(1-{1-[(S)-2-乙?；被?3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (73)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (74)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (75)1-{1-[1-(3-乙酰基氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (76)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (77)1-{1-[1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽， (78)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷， (79)1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (80)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基丁?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (81)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (82)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (83)1-{1-[1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (84)1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (85)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (86)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽， (87)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-異丁?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (88)1-{1-[1-(2-環(huán)丙烷羰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷， (89)1-(1-{1-[(S)-1-乙?；量┩?2-羰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (90)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲磺?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (91)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (92)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (93)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (94)1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (95)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (96)1-{1-[1-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (97)1-{1-[1-(2-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (98)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (99)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (100)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-二甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (101)1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (102)1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (103)1-{1-[1-(1-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (104)1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (105)1-{1-[1-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (106)1-{1-[1-(1-氨基甲?；h(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (107)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(2-羥基乙基氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (108)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (109)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (110)1-{1-[1-(1-氰基亞氨基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (111)1-(1-{1-[氰基亞氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (112)1-{1-[1-(N-氰基脒基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (113)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (114)3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (115)5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸， (116)2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸， (117)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (118)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (119)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-羥基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (120)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (121)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (122)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (123)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (124)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (125)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (126)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (127)(-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (128)(+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽， (129)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽， (130)1-[1-(反-4-氨基甲?；h(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷， (131)1-[5-環(huán)丙基-1-(反-4-脲基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，和 (132)1-{5-環(huán)丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷。
56.一種藥物組合物，包括上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
57.一種11βHSD1抑制劑，包括上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
58.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑，包括上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
59.上述58的藥劑，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)基于這類疾病的致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、伴有神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常包括焦慮、抑郁或躁狂、精神分裂癥或食欲刺激， (6)需要治療或預(yù)防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
60.一種抑制11βHSD1的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
61.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
62.上述61的方法，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)基于這類疾病的致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、伴有神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常包括焦慮、抑郁或躁狂、精神分裂癥或食欲刺激， (6)需要治療或預(yù)防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
63.上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)11βHSD1抑制劑的用途。
64.上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑的用途。
65.上述64的用途，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)基于這類疾病的致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、伴有神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常包括焦慮、抑郁或躁狂、精神分裂癥或食欲刺激， (6)需要治療或預(yù)防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
66.一種商業(yè)包裝，包括陳述上述56的藥物組合物可以或應(yīng)該治療或預(yù)防用于選自以下的疾病的書面文件 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)基于這類疾病的致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、伴有神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常包括焦慮、抑郁或躁狂、精神分裂癥或食欲刺激， (6)需要治療或預(yù)防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
67.上述56的藥物組合物與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
68.上述57的11βHSD1抑制劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
69.上述58或59的藥劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
70.上述60的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
71.一種藥劑，組合包括選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑和上述45-55中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
72.上述61或62的治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
73.上述63的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
74.上述64或65的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
75.上述56的藥物組合物，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
76.上述57的11βHSD1抑制劑，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
77.上述60的方法，還包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑。
78.上述64的用途，用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
79.一種抑制血液糖皮質(zhì)激素水平增加的方法，包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑和上述57的11βHSD1抑制劑。
本發(fā)明還包括以下這些。
80.由下式[3]表示的化合物或其可藥用鹽
其中 R1為 (1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)C1-6烷基， 3)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代)，或 4)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， (2)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)，或 (3)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)； R2為 (1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代)；和 R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子， (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)， (3)芳基(所述芳基任選地被選自鹵原子和由一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代)，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
81.上述80的化合物或其可藥用鹽，其中R1為 (1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為 1)氫原子， 2)C1-6烷基， 3)環(huán)丙基(所述環(huán)丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代)，或 4)苯基(所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)， (2)苯基(所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)，或 (3)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)。
82.上述80的化合物或其可藥用鹽，其中R2為環(huán)丙基或甲基環(huán)丙基。
83.上述80的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4相同或不同，并各自為 (1)氫原子， (2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)， (3)苯基(所述苯基任選地被選自鹵原子和由一個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C1-6烷基中的一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代)，或 (4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
84.上述80的化合物或其可藥用鹽，其選自以下這些 (1)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-(3-吡啶-3-基)吡咯烷， (2)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (3)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (4)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (5)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (6)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (7)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷， (8)(-)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[(1-嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷鹽酸鹽， (9)(+)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[(1-嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷鹽酸鹽， (10)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (11)3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸， (12)5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸，和 (13)2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸。
85.一種藥物組合物，包括上述80-84中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
86.一種11βHSD1抑制劑，包括上述80-84中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
87.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑，包括上述80-84中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
88.上述87的藥劑，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)基于這類疾病的致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、伴有神經(jīng)細(xì)胞消失的神經(jīng)變性疾病、情緒失常包括焦慮、抑郁或躁狂、精神分裂癥或食欲刺激， (6)需要治療或預(yù)防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松。
89.上述85的藥物組合物，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
90.上述86的11βHSD1抑制劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
91.上述87或88的藥劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
92.上述85的藥物組合物，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
93.上述86的11βHSD1抑制劑，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
在本發(fā)明中，要使用的取代基的定義如下。
“C1-6烷基”為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，可提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1，2-二甲基-丙基、己基、1，3-二甲基-丁基等，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
對(duì)于R1，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基、乙基、異丙基或異丁基。
對(duì)于R3或R4，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基。
對(duì)于R5或R6，優(yōu)選的“C1-6烷基”為乙基、異丙基、叔丁基、1，2-二甲基-丙基或1，3-二甲基-丁基。
對(duì)于R9，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基。
對(duì)于R10，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基或乙基。
對(duì)于R11，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基。
對(duì)于R12，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基或乙基。
對(duì)于R13，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基。
對(duì)于R14或R15，優(yōu)選的“C1-6烷基”為甲基。
“C2-6烯基”為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如，可提到乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基、正己烯基、異己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基等。
“C1-6烷氧基”為其中烷基部分為上面所定義的“C1-6烷基”的烷氧基，例如，可提到甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“鹵原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。優(yōu)選的為氟原子或氯原子，更優(yōu)選氟原子。
“芳基”為具有6-14個(gè)碳原子的芳香烴基，例如，可提到苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基等。優(yōu)選的為苯基。
“芳氧基”為其中芳基部分為上面所定義的“芳基”的芳氧基，例如，可提到苯氧基、萘氧基等。
“環(huán)烷基”為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如，可提到環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。優(yōu)選的為具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。尤其優(yōu)選的為環(huán)丙基和環(huán)戊基。
“5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基”為除了碳原子外具有至少一個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。不飽和包括部分不飽和及完全不飽和。例如，可提到5元單環(huán)芳香雜環(huán)基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、四唑基、噻二唑基等，和6元單環(huán)芳香雜環(huán)基如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻嗪基、二嗪基、吡喃基、硫代吡喃基等。作為5元單環(huán)芳香雜環(huán)基，優(yōu)選的為噻吩基或噻唑基。作為6元單環(huán)芳香雜環(huán)基，優(yōu)選的為吡啶基或嘧啶基。
對(duì)于R1，優(yōu)選的“5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基”為吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基(尤其優(yōu)選1，2，4-三唑基)、四唑基、嘧啶基或吡嗪基。
對(duì)于R3或R4，優(yōu)選的“5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基”為吡啶基或噻吩基。較優(yōu)選的為吡啶基。
“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為例如具有至少一個(gè)氮原子的4元至6元飽和單環(huán)雜環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、2-氧代吡咯烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基等。優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或硫代嗎啉基。
對(duì)于-NR5R6，優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或硫代嗎啉基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下基團(tuán)的取代基取代 鹵原子， 羥基， 任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基， 羧基， 乙?；?， 氨基甲?；?， 任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和乙?；娜〈〈陌被?，和 氧代)。
對(duì)于-NR20R21，優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和羥基的取代基取代)。
對(duì)于-NR26R27，優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為哌啶基或吡咯烷基，更優(yōu)選哌啶基。
對(duì)于R10，優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為哌啶基。
對(duì)于R11，優(yōu)選的“含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基”為吡咯烷基或哌啶基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基、-CO-C1-6烷基和氧代的取代基取代)。
“任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”指未被取代或任選地被至少一個(gè)至可接受最大數(shù)目的取代基取代。例如，在甲基的情況下，它意味著任選地被1-3個(gè)取代基取代，在乙基的情況下，它意味著任選地被1-5個(gè)取代基取代。被兩個(gè)或多個(gè)取代基取代情況下的取代基可為相同或不同的，對(duì)取代基位置沒有特殊限制，并可為任意位置。
“任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的C1-6烷基”優(yōu)選為任選地被相同或不同的1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基。特別地，“任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的C1-6烷基”優(yōu)選為任選地被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基，更優(yōu)選任選地被三個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基，更優(yōu)選三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
每個(gè)基團(tuán)的優(yōu)選基團(tuán)如下。
[優(yōu)選的環(huán)A] 環(huán)A為 (1)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(即-X-為-N(R1)-)，或 (2)環(huán)烷基(即-X-為-C(R7R8)-)，并優(yōu)選 (1)氮雜環(huán)丁烷基或哌啶基，或 (2)環(huán)己基。
[優(yōu)選的R2] R2優(yōu)選為任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被羥基取代)和C1-6烷氧基的取代基取代的環(huán)丙基或環(huán)己基。更優(yōu)選地，它為任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基(所述甲基任選地被羥基取代)或甲氧基取代的環(huán)丙基或環(huán)己基。特別優(yōu)選地，它為環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、甲氧基環(huán)丙基、四甲基環(huán)丙基、羥基甲基環(huán)丙基或環(huán)己基。
[優(yōu)選的R3和R4] R3和R4優(yōu)選不同時(shí)為氫原子。
更優(yōu)選地，R3和R4中的一個(gè)為氫原子、羥基、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、羥基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或C1-6烷氧基，另外一個(gè)不為氫原子。
更優(yōu)選地，R3和R4中的一個(gè)為氫原子、羥基、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、羥基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或C1-6烷氧基，另外一個(gè)為選自以下基團(tuán)中的取代基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子或羥基取代)、C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)、C1-6烷氧基羰基和氰基中的取代基取代 ·苯基， ·吡啶基，和 ·噻唑基。
尤其優(yōu)選地，R3和R4中的一個(gè)為氫原子、羥基、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、羥基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或甲氧基，另外一個(gè)為選自以下基團(tuán)中的取代基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、羥基甲基和氰基中的取代基取代 ·苯基， ·吡啶基，和 ·噻唑基。
[優(yōu)選的R5和R6] R5和R6優(yōu)選相同或不同，并各自為 ·氫原子， ·任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、鹵原子、羧基和C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基或鹵原子取代)中的取代基取代的苯基， ·具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被由一個(gè)或多個(gè)羥基任選取代的C1-6烷基取代)， ·任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、鹵原子、苯基(所述苯基任選地被鹵原子取代)、羧基和-NR20R21(其中R20和R21如式[1]中所定義)中的取代基取代的C1-6烷基， ·-S(＝O)2-R9，其中R9為苯基或C1-6烷基， ·任選取代的C1-6烷氧基， ·任選地在2-位和6-位處被鹵原子取代的吡啶基， ·任選取代的含氮不飽和雜環(huán)基，或 ·任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和-CO-C1-6烷基中的取代基取代的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或 ·R5和R6可與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代嗎啉基中的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或選自二氫吲哚基、二氫[1，4]嗪基和四氫苯并[b]氮雜?；械碾s環(huán)基，其為所述雜環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)(所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 鹵原子， 羥基， 任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基， 羧基， 乙?；?， 氨基甲?；? 任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和乙?；械娜〈〈陌被?，和 氧代)。
更優(yōu)選地，R5和R6相同或不同，并各自為 ·氫原子， ·任選地在鄰位和/或?qū)ξ槐贿x自羥基、鹵原子、羧基和C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基或鹵原子取代)中的取代基取代的苯基， ·任選地被由一個(gè)或多個(gè)羥基任選取代的C1-6烷基取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基， ·被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、鹵原子、苯基(所述苯基任選地被鹵原子取代)、羧基和-NR20R21(其中R20和R21如式[1]中所定義)中的取代基取代的C1-6烷基， ·-S(＝O)2-R9，其中R9為苯基或甲基， ·C1-6烷氧基， ·在2-位和6-位處被鹵原子取代的吡啶基， ·任選取代的噻唑基，或 ·任選地在1-位被一個(gè)選自C1-6烷基和-CO-C1-6烷基中的取代基取代的哌啶-4-基，或 ·R5和R6可與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基中的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或選自二氫吲哚-1-基、二氫[1，4]嗪-1-基和四氫苯并[b]氮雜-1-基中的雜環(huán)基，其為所述雜環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)(所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 鹵原子， 羥基， 任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基， 羧基， 乙?；?， 氨基甲?；?， 任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和乙酰基中的取代基取代的氨基，和 氧代)。
還更優(yōu)選地，R5和R6相同或不同，并各自為 ·氫原子， ·在鄰位和/或?qū)ξ槐贿x自羥基、鹵原子、羧基和C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基或鹵原子取代)中的取代基取代的苯基， ·被由一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基， ·被一個(gè)選自羥基、鹵原子、苯基(所述苯基任選地被鹵原子取代)、羧基和-NR20R21(其中R20和R21如式[1]中所定義)中的取代基取代的C1-6烷基， ·-S(＝O)2-R9，其中R9為苯基或甲基， ·C1-6烷氧基， ·在2-位和6-位處被鹵原子取代的吡啶-3-基， ·噻唑基，或 ·任選地在1-位被-CO-C1-6烷基取代的哌啶-4-基，或 ·R5和R6可與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和硫代嗎啉-4-基中的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或選自二氫吲哚-1-基、二氫[1，4]嗪-1-基和四氫苯并[b]氮雜-1-基中的雜環(huán)基，其為所述雜環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)(所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代 鹵原子， 羥基， 任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基， 羧基， 乙?；? 氨基甲?；? 任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和乙?；械娜〈〈陌被?，和 氧代)。
尤其優(yōu)選地，R5和R6相同或不同，并各自為 ·氫原子， ·2-氟苯基， ·2-羧基苯基， ·2-羥基甲基苯基， ·1-羥基甲基環(huán)丙基， ·2-羥基乙基， ·2-羥基-1，1-二甲基乙基， ·2-乙?；被一? ·2-氨基乙基， ·2-二甲基氨基乙基， ·2-哌啶-1-基乙基， ·2-羥基-1-甲基乙基， ·哌啶-4-基， ·1-甲基-哌啶-4-基， ·1-乙酰基-哌啶-4-基， ·2，2，2-三氟乙基， ·1-羥基甲基-2-甲基丙基， ·1-羥基甲基-2-苯基乙基， ·2-羥基-1-苯基乙基， ·1-羥基甲基-3-甲基丁基， ·2-羥基苯基， ·1-羥基甲基-環(huán)戊基， ·苯磺?；?， ·4-三氟甲基苯基， ·2，4-二氟苯基， ·1-羧基-2-甲基丙基， ·噻唑-2-基， ·異丙氧基， ·4-氟芐基， ·2，6-二氯吡啶-3-基， ·乙氧基，或 ·甲磺?；?，或 ·R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或作為所述雜環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基，其選自以下基團(tuán) 氮雜環(huán)丁烷-1-基， 3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基， 3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基， 3-乙?；s環(huán)丁烷-1-基， 3-乙酰基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基， 3-羥基吡咯烷-1-基， 3，3-二氟吡咯烷-1-基， 3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基， 2-羥基甲基吡咯烷-1-基， 2-氨基吡咯烷-1-基， 2-乙?；被量┩?1-基， 2-二甲基氨基吡咯烷-1-基， 3-氧代-吡咯烷-1-基， 4-羥基哌啶-1-基， 4，4-二氟哌啶-1-基， 4-羥基甲基哌啶-1-基， 4-羧基哌啶-1-基， 3-羥基哌啶-1-基， 4-氨基甲?；哙?1-基， 4-氨基哌啶-1-基， 4-二甲基氨基哌啶-1-基， 4-乙酰基氨基哌啶-1-基， 4-甲基哌嗪-1-基， 4-異丙基哌嗪-1-基， 4-乙酰基哌嗪-1-基， 1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基， 3-氧代-哌啶-1-基， 4-氧代-哌啶-1-基， 2，3-二氫吲哚-1-基， 2，3-二氫[1，4]嗪-1-基，和 2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-基。
還更優(yōu)選地，R5和R6不同時(shí)為氫原子。更優(yōu)選地，R5和R6中的一個(gè)為氫原子，另外一個(gè)不為氫原子。
[優(yōu)選的R10] R10優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、苯基和-NR26R27中的取代基取代，其中R26和R27相同或不同，并各自為C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成哌啶基)，或 ·哌啶基(所述哌啶基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和-CO-C1-6烷基中的取代基取代)。
R10更優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、苯基和-NR26R27中的取代基取代，其中R26和R27相同或不同，并各自為C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成哌啶基)，或 ·哌啶-4-基(所述哌啶-4-基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和-CO-C1-6烷基中的取代基取代)。
R10還更優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自羥基、苯基和-NR26R27中的取代基取代，其中R26和R27相同或不同，并各自為C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成哌啶基)，或 ·哌啶-4-基(所述哌啶-4-基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自C1-6烷基和-CO-C1-6烷基中的取代基取代)。
R10尤其優(yōu)選為 ·甲基， ·2-羥基乙基， ·2-二甲基氨基乙基， ·2-哌啶-1-基乙基， ·哌啶-4-基， ·1-甲基-哌啶-4-基， ·芐基，或 ·1-乙酰基-哌啶-4-基。
[優(yōu)選的R11] R11優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-g)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基， d)氨基甲酰基， e)羧基， f)苯氧基，和 g)氟苯基)， ·環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的芳基，和 b)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基)， ·芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子， b)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的C1-6烷基，和 c)C1-6烷氧基)， ·羧基，或 ·含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)。
R11更優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-g)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基， d)氨基甲?；? e)羧基， f)苯氧基，和 g)氟苯基)， ·環(huán)丙基(所述環(huán)丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的芳基，和 b)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基)， ·苯基(所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子， b)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的C1-6烷基，和 c)C1-6烷氧基)， ·羧基，或 ·選自吡咯烷基和哌啶基的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)。
R11進(jìn)一步優(yōu)選為 ·C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-g)中的取代基取代 a)鹵原子， b)羥基， c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基， d)氨基甲?；? e)羧基， f)苯氧基，和 g)氟苯基)， ·環(huán)丙基(所述環(huán)丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代 a)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的芳基，和 b)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的C1-6烷基)， ·苯基(所述苯基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子， b)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵原子取代的C1-6烷基，和 c)C1-6烷氧基)， ·羧基，或 ·選自吡咯烷-2-基和哌啶-4-基的含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代 a)C1-6烷基， b)-CO-C1-6烷基，和 c)氧代)。
R11尤其優(yōu)選為 ·2，2，2-三氟乙基， ·羥基甲基， ·3-羥基-丙基， ·2-羥基-1，1-二甲基-乙基， ·氨基甲基， ·2-氨基乙基， ·1-氨基-1-甲基-乙基， ·1-氨基-2-甲基-丙基， ·甲基氨基-甲基， ·二甲基氨基-甲基， ·乙?；被?甲基， ·1-乙?；被?乙基， ·2-乙?；被?乙基， ·1-乙?；被?1-甲基-乙基， ·1-乙?；被?2-甲基-丙基， ·異丁?；被?甲基， ·環(huán)丙烷羰基-氨基-甲基， ·甲磺?；被?甲基， ·2-氨基甲?；?乙基， ·環(huán)丙基， ·1-(4-氟-苯基)-環(huán)丙基， ·1-甲基-環(huán)丙基， ·1-羥基甲基-環(huán)丙基， ·吡咯烷-1-基， ·吡咯烷-2-基， ·哌啶-4-基， ·1-甲基-吡咯烷-2-基， ·1-甲基-哌啶-4-基， ·1-乙?；?吡咯烷-2-基， ·1-乙?；?哌啶-4-基， ·2-羧基-2-甲基丙基， ·苯氧基甲基， ·2-氯苯基， ·3-氯苯基， ·4-氯苯基， ·羧基， ·4-氟芐基， ·3-三氟甲基苯基， ·3-甲氧基苯基，或 ·5-氧代-吡咯烷-2-基。
本發(fā)明的化合物的鹽優(yōu)選為可藥用鹽?？赏ㄟ^常規(guī)方法制備由式[1’]表示的本發(fā)明化合物的鹽?？赏ㄟ^使化合物[1’](下文中，化合物[1’]和其鹽也被共同稱為本發(fā)明的化合物)與例如以下這些物質(zhì)反應(yīng)來提到式[1’]表示的本發(fā)明化合物的鹽無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等；有機(jī)酸，如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸等；無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；有機(jī)堿，如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、胍、膽堿、辛可寧等；氨基酸，如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等，等。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的含水產(chǎn)物、水合物和溶劑化物。
另外，本發(fā)明的化合物具有各種異構(gòu)體。例如，E式和Z式可作為幾何異構(gòu)體存在，當(dāng)存在不對(duì)稱碳原子時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體作為基于它們的立體異構(gòu)體存在，還可存在互變異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和它們的混合物。此外，除了本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明還包括作為等價(jià)化合物的這些化合物的前藥化合物和新陳代謝化合物。
本文使用的“前藥”為具有可化學(xué)或新陳代謝分解基團(tuán)、通過水解或溶劑分解或在生理學(xué)條件下分解時(shí)表現(xiàn)出藥學(xué)活性的衍生物。前藥用于例如改進(jìn)口服給藥吸收性或?qū)δ繕?biāo)部位打靶。由于可化學(xué)或新陳代謝分解基團(tuán)是什么以及如何引入該基團(tuán)到化合物內(nèi)在藥劑領(lǐng)域中已充分確定，因此可在本發(fā)明中使用這類已知技術(shù)。作為為了制備前藥而在本發(fā)明化合物中待改性的部分，例如，可提到高活性官能團(tuán)，如羥基、羧基、氨基、硫醇基等。
例如，可提到這樣的衍生物，其中取代基如-CO-C1-6烷基、-CO2-C1-6烷基、-CONH-C1-6烷基、-CO-C2-6烯基、-CO2-C2-6烯基、-CONH-C2-6烯基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-CO-雜環(huán)基、-CO2-雜環(huán)基、-CONH-雜環(huán)基(C1-6烷基、C2-6烯基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被鹵原子、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇一烷基醚殘基、-CO2-聚乙二醇一烷基醚殘基等取代)等被引入到羥基內(nèi)。
另外，可提到這樣的衍生物，其中取代基如-CO-C1-6烷基、-CO2-C1-6烷基、-CO-C2-6烯基、-CO2-C2-6烯基、-CO-芳基、-CO2-芳基、-CO-雜環(huán)基、-CO2-雜環(huán)基(C1-6烷基、C2-6烯基、芳基和雜環(huán)基各自任選地被鹵原子、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、-CO-聚乙二醇?xì)埢?CO2-聚乙二醇?xì)埢?CO-聚乙二醇一烷基醚殘基、-CO2-聚乙二醇一烷基醚殘基等取代)等被引入到氨基內(nèi)。
另外，可提到這樣的衍生物，其中取代基如C1-6烷氧基、芳氧基(C1-6烷氧基和芳氧基各自任選地被鹵原子、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H、聚乙二醇?xì)埢?、聚乙二醇一烷基醚殘基等取?等被引入到羧基內(nèi)。
在上文中，“雜環(huán)基”為除了碳原子外具有至少一個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的5元或6元飽和或不飽和(包括部分不飽和及完全不飽和)單環(huán)雜環(huán)基，或?yàn)殡s環(huán)的稠合環(huán)基或雜環(huán)和選自苯、環(huán)戊烷和環(huán)己烷的碳環(huán)的稠合環(huán)基。
作為“5元或6元飽和單環(huán)雜環(huán)基”，例如，可提到吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷基(oxathioranyl)、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基等。
作為“5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基”，例如，可提到吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氫-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基)、四唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、唑啉基(2-唑啉基、3-唑啉基、4-唑啉基)、異唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氫呋喃基和1，1-二氧代-1H-異噻唑基。
作為“作為稠合環(huán)的雜環(huán)基”，例如，可提到吲哚基(例如4-吲哚基、7-吲哚基等)、異吲哚基、1，3-二氫-1，3-二氧代異吲哚基、苯并呋喃基(例如4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并唑基(例如4-苯并唑基、7-苯并唑基等)、苯并咪唑基(例如4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、1，2-二氫-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基(puryl)、蝶啶基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、5，6，7，8-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、3，4-亞甲基二氧吡啶基、4，5-亞乙基二氧代嘧啶基、色烯基、色烷基、異色烷基等。
除了所謂的包括活性成分作為藥劑和組合藥物等的“組合物”外，“藥物組合物”還包括與其它藥物等的組合藥劑。無(wú)需多說，本發(fā)明的藥物組合物可同時(shí)與臨床情況中可接受范圍內(nèi)的任何其它藥物一起使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物還可被視為與其它藥物組合的藥物組合物。
此外，本發(fā)明的藥物組合物不僅可被給藥于人，而且可被給藥于其它哺乳動(dòng)物(小鼠、大鼠、腮鼠、兔、貓、狗、牛、馬、羊、猴等)。因此，本發(fā)明的藥物組合物還用作動(dòng)物(更不用說人)的藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物或其鹽可與可藥用載體混合，并作為片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、液體、膠囊、錠劑、氣霧劑、酏劑、混懸劑、乳劑、糖漿等口服或腸胃外給藥。
作為“可藥用載體”，使用常用作制備材料的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，它們作為賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、撫慰劑等被加入。必要時(shí)，還可使用制備添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。作為上述賦形劑的例子，可提到乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等。作為上述潤(rùn)滑劑，例如，可提到硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。作為上述粘合劑的例子，可提到聚合物化合物如結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。作為上述崩解劑的例子，可提到淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。作為上述溶劑的例子，可提到注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、脂肪酸的丙二醇酯等。作為上述溶解助劑的例子，可提到聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為上述懸浮劑的例子，可提到表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素等。作為上述等滲劑的例子，可提到氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。作為上述緩沖劑的例子，可提到緩沖劑如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等等。作為上述撫慰劑的例子，可提到芐醇等。作為上述防腐劑的例子，可提到對(duì)氧苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為上述抗氧化劑的例子，可提到亞硫酸鹽、抗壞血酸等。作為上述甜味劑的例子，可提到阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖等。作為上述著色劑的例子，可提到食品色料如食品色黃5號(hào)、食品色紅2好和食品色藍(lán)2號(hào)等、食品色淀顏料、氧化鐵等。
“11βHSD1抑制劑”指通過特異性抑制11βHSD1作為酶的功能使其活性消失或減弱，例如，指在下面提到的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的條件下特異性抑制11βHSD1的功能，并優(yōu)選指在下面提到的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1的條件下實(shí)現(xiàn)50％11βHSD1抑制需要的小于10μM的濃度，優(yōu)選小于1μM，更優(yōu)選小于100nM，還更優(yōu)選小于10nM。
“涉及糖皮質(zhì)激素的病狀”指例如 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥物時(shí)，它可被系統(tǒng)或局部地口服或腸胃外給藥。盡管劑量根據(jù)年齡、體重、狀態(tài)、治療效果等變化，但例如，一般可在每次給藥0.1mg-1g的范圍內(nèi)對(duì)成人每天給藥1次到幾次。本發(fā)明的化合物還可用作用于治療或預(yù)防除人外的動(dòng)物(更不用說人)尤其是哺乳動(dòng)物中上述疾病的藥物。這同樣適用于使用本發(fā)明的化合物作為治療或預(yù)防以下疾病的藥物 (1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝， (2)新陳代謝綜合癥， (3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中， (4)食欲過盛， (5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激， (6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病， (7)青光眼，或 (8)骨質(zhì)疏松等。
為制備本發(fā)明化合物的制劑，如用于口服給藥的固體組合物或液體組合物，或用于腸胃外給藥的注射劑等，可使化合物與添加劑如合適的稀釋劑、分散劑、吸附劑、溶解劑等混合。另外，本發(fā)明的藥物組合物可具有已知的形式，如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、滴眼劑、液體、膠囊、錠劑、氣霧劑、酏劑、混懸劑、乳劑、糖漿等。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物為例如固體制劑如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑等時(shí)，添加劑包括例如乳糖、甘露醇、蔗糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸鋁鎂、硅酸酐粉末等。當(dāng)制備片劑或丸劑時(shí)，可根據(jù)需要施加胃溶或腸溶物質(zhì)如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等的薄膜包衣，或可制備具有兩個(gè)或多個(gè)層的多層片劑。
本發(fā)明的化合物、藥物組合物或藥物可與其它藥物組合物或藥物(下文中也稱為組合藥物)組合使用(下文中也稱為組合使用)。
對(duì)本發(fā)明的藥物組合物或藥物以及組合藥物的給藥時(shí)間沒有限制，它們可以以組合藥物的形式被給藥于給藥對(duì)象，同時(shí)給藥，或以間隔方式給藥。此外，可給藥特征為包含本發(fā)明的藥物組合物或藥物以及組合藥物的試劑盒的藥劑。組合藥物的劑量可為臨床上使用的那種，可根據(jù)給藥對(duì)象、給藥對(duì)象的年齡和體重、狀態(tài)、給藥時(shí)間、劑型、給藥方法、組合等適當(dāng)?shù)卮_定。對(duì)組合藥物的給藥方式?jīng)]有特殊限制，并可為任何一種，只要能組合本發(fā)明的藥物組合物或藥物和組合藥物即可。
組合包括選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑和本發(fā)明的化合物或其鹽的藥劑 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑， (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑， 指藥劑，如“藥劑”為組合藥物的情況、“藥劑”為包含含有所述“選自(1)-(5)中的1-3種藥劑”的藥物和包含本發(fā)明化合物的藥物的試劑盒的情況、“藥劑”和含有本發(fā)明化合物的藥物被同時(shí)或以特定時(shí)間間隔給藥的情況等的藥劑。這種藥劑優(yōu)選為治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑。
作為組合藥物，可提到 (1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑， (2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑， (3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑， (4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，和 (5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑， 可組合使用其中的1-3種藥劑和本發(fā)明的化合物。
作為“治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑”，例如，可提到 (1)貝特類藥物(PPARα受體激動(dòng)劑)， (2)PPAR-δ受體激動(dòng)劑， (3)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑， (4)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑， (5)他汀類藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑)， (6)陰離子交換樹脂， (7)普羅布考， (8)煙酸藥物， (9)植物甾醇， (10)載脂蛋白-Al(Apo-Al)誘導(dǎo)物， (11)脂蛋白脂肪酶(LPL)激活劑， (12)內(nèi)皮脂肪酶抑制劑， (13)依澤替米貝， (14)IBAT抑制劑， (15)角鯊烯合成酶抑制劑， (16)ACAT抑制劑， (17)1XR受體激動(dòng)劑， (18)FXR受體激動(dòng)劑， (19)FXR受體拮抗劑，和 (20)腺苷A1激動(dòng)劑， 具體地，可提到氯貝丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他、西立伐他汀、考來烯胺、colestimide、生育酚煙酸酯、尼可莫爾、戊四煙酯、大豆固醇、γ谷維素等。
作為“治療或預(yù)防肥胖的藥劑”，例如，可提到 (1)瘦素藥物， (2)胰腺脂肪酶抑制劑， (3)去甲腎上腺素5-羥色胺再吸收抑制劑， (4)大麻素受體拮抗劑， (5)一元胺再吸收抑制劑， (6)甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑， (7)葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體拮抗劑， (8)瘦素受體激動(dòng)劑， (9)鈴蟾肽受體亞型3(BRS-3)激動(dòng)劑， (10)脂滴包被蛋白(perilipin)抑制劑， (11)乙?；?CoA羧化酶1(ACC1)抑制劑， (12)乙?；?CoA羧化酶2(ACC2)抑制劑， (13)脂肪酸合成酶抑制劑， (14)sn-1-?；?甘油-3-磷酸酯?；D(zhuǎn)移酶(AGPAT)抑制劑， (15)胰腺磷脂肪酶A2(pPLA2)抑制劑， (16)黑皮質(zhì)素原(MC)受體激動(dòng)劑， (17)神經(jīng)肽Y5(NPY5)受體拮抗劑， (18)解偶聯(lián)蛋白(UCP)誘導(dǎo)劑或激活劑， (19)肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT-1)激活劑， (20)CCK1(CCKA)激動(dòng)劑， (21)睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)， (22)CRF2激動(dòng)劑， (23)神經(jīng)肽Y2(NPY2)受體拮抗劑， (24)神經(jīng)肽Y4(NPY4)受體拮抗劑， (25)甲狀腺激素受體β激動(dòng)劑， (26)生長(zhǎng)激素， (27)ATP檸檬酸酯裂解酶抑制劑， (28)5-HT6拮抗劑，和 (29)5-HT2C激動(dòng)劑， 具體地，可提到瘦素、奧利司他、西布曲明、利莫那班和馬吲哚等。
作為“治療或預(yù)防糖尿病的藥劑”，例如，可提到 (1)胰島素制劑(注射劑)， (2)低分子胰島素口服制劑， (3)磺酰脲受體激動(dòng)劑(SU藥劑)， (4)非磺酰脲胰島素促分泌素(SU藥劑)， (5)鉀依賴性ATP(KATP)通道開放劑， (6)α葡萄糖苷酶抑制劑， (7)α淀粉酶抑制劑， (8)胰島素增敏劑， (9)低分子tGLP-1受體激動(dòng)劑， (10)tGLP-1肽類似物， (11)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， (12)胰高血糖素受體拮抗劑， (13)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑， (14)雙胍， (15)SGLUT抑制劑， (16)果糖-1，6-雙磷酸酯酶(FBP酶)抑制劑， (17)糖原合成酶激酶3(GSK-3)抑制劑， (18)磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(PEPCK)抑制劑， (19)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP酶1B)抑制劑， (20)含SH2域的肌醇磷酸酶(SHIP2)抑制劑， (21)糖原磷酸化酶(GP)抑制劑， (22)葡糖激酶激活劑， (23)GRP40受體激動(dòng)劑， (24)丙酮酸酯脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑， (25)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酯氨基轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑， (26)抗氧化劑；氧化一氮清除劑， (27)肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT-1)抑制劑， (28)生長(zhǎng)激素釋放因子(GHRF)， (29)三酰甘油脂肪酶(激素敏感脂肪酶)抑制劑， (30)PPARγ受體激動(dòng)劑， (31)PPARγ受體拮抗劑， (32)PPARα/γ受體激動(dòng)劑， (33)AMP-激活的蛋白質(zhì)激酶(AMPK)激活劑， (34)脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑，和 (35)β3腎上腺素受體激動(dòng)劑， 具體地，可提到胰島素、甲苯磺丁脲、格列吡脲、乙酸己脲、氯磺丙脲、格列丁唑、格列本脲、格列齊特、格列美脲、米格列奈、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、馬來酸羅格列酮、鹽酸二甲雙胍、鹽酸吡格列酮、鹽酸丁福明等。
作為“治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑”，例如，可提到 (1)蛋白質(zhì)激酶Cβ(PKCβ)抑制劑， (2)血管緊張素II受體拮抗劑， (3)醛糖還原酶抑制劑， (4)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑， (5)晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)產(chǎn)生抑制劑， (6)神經(jīng)病治療藥，和 (7)糖尿病性腎病治療藥， 具體地，可提到依帕司他(kinedak)鹽酸美西律、鹽酸咪達(dá)普利等。
作為“治療或預(yù)防高血壓的藥劑”，例如，可提到 (1)噻嗪利尿藥， (2)噻嗪類利尿藥， (3)髓袢利尿劑， (4)K維持利尿藥， (5)β阻斷劑， (6)α，β阻斷劑， (7)α阻斷劑， (8)中樞交感神經(jīng)抑制劑， (9)外周交感神經(jīng)抑制劑(降壓靈(rauwolfia)制劑)， (10)Ca拮抗劑(苯并硫氮雜卓)， (11)Ca拮抗劑(二氫吡啶)， (12)血管擴(kuò)張劑， (13)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑， (14)血管緊張素II受體拮抗劑， (15)硝酸鹽藥物， (16)內(nèi)皮縮血管肽ETA受體拮抗劑， (17)內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑；腦啡肽酶抑制劑， (18)前列腺素；類前列腺素FP激動(dòng)劑， (19)腎素抑制劑， (20)NOS3表達(dá)增強(qiáng)劑；前列環(huán)素類似物， (21)磷酸二酯酶V(PDE5A)抑制劑， (22)前列環(huán)素類似物，和 (23)醛固酮拮抗劑， 具體地，可提到氫氯噻嗪、三氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、美替克侖、吲達(dá)帕胺、曲帕胺、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿替洛爾、富馬酸比索洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸塞利洛爾、尼普地洛、鹽酸替利洛爾、納多洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、吲哚洛爾、吲哚洛爾緩釋制劑、鹽酸布尼洛爾、硫酸噴布洛爾、丙二酸波吲洛爾、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸阿羅洛爾、卡維地洛、鹽酸拉貝洛爾、烏拉地爾、鹽酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸哌唑嗪、甲磺酸酚妥拉明、鹽酸可樂定、鹽酸胍法辛、乙酸胍那芐、甲基多巴、利舍平、瑞西那明、苯磺酸氨氯地平、阿雷地平、鹽酸依福地平、西尼地平、鹽酸尼卡地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、硝苯地平緩釋制劑、尼伐地平、鹽酸巴尼地平、非洛地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸馬尼地平、阿折地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸肼、鹽酸托屈嗪(todoralazine)、布屈嗪、卡屈嗪、卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、鹽酸地拉普利、西拉普利、賴諾普利、鹽酸貝那普利、鹽酸咪達(dá)普利、鹽酸替莫普利、鹽酸喹那普利、群多普利、培哚普利特丁胺、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、纈沙坦、替米沙坦(termisartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、硝普鈉、硝酸甘油等。
作為組合藥物，可提到升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥物，如腎上腺皮質(zhì)激素等。血液糖皮質(zhì)激素不僅指內(nèi)源糖皮質(zhì)激素，如皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇等，而且指由于給藥腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生的外源糖皮質(zhì)激素?？山M合使用其中的1-3種藥劑和本發(fā)明的化合物。
下文中顯示了本發(fā)明化合物制備方法的一些例子。但是，本發(fā)明化合物的制備方法不限于這些實(shí)施例。即使在沒有制備方法描述時(shí)，也可在需要時(shí)通過引入保護(hù)基團(tuán)到官能團(tuán)內(nèi)然后在后面步驟中去保護(hù)、通過交換各步驟的順序來提供有效制備。作為保護(hù)基團(tuán)，例如，可提到羧基保護(hù)基團(tuán)(這里，羧基保護(hù)基團(tuán)指合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基等，它們?yōu)槟芡ㄟ^水解、催化加氫等容易地產(chǎn)生羧酸的酯形式)、氨基保護(hù)基團(tuán)(這里，氨基保護(hù)基團(tuán)指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基等，它們可通過水解、催化加氫等容易地產(chǎn)生氨基)、羥基保護(hù)基團(tuán)(這里，羥基保護(hù)基團(tuán)指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、對(duì)-硝基芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；?、苯甲酰基、烯丙基、叔丁基等，它們可通過水解、催化加氫等容易地產(chǎn)生羥基)等?？赏ㄟ^一般方法應(yīng)用每個(gè)步驟中反應(yīng)后的后處理，其中通過按照需要選擇或組合常規(guī)方法進(jìn)行分離和純化，如結(jié)晶、重結(jié)晶、硅膠色譜法、制備HPLC等。
制備方法1 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過以下步驟制備其中-X-為-NH-的化合物。

其中R’為羧基保護(hù)基團(tuán)(這里，羧基保護(hù)基團(tuán)指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基等)，其為能通過水解、催化加氫等容易產(chǎn)生羧酸的酯形式，R”為可通過水解、催化加氫等容易地除去的氨基保護(hù)基團(tuán)(這里，氨基保護(hù)基團(tuán)指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基等)，其它符號(hào)如上面所定義。
步驟1 可通過使利用已知方法合成的β-酮酯(1)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(2)在溶劑中或在沒有溶劑時(shí)反應(yīng)得到化合物(3)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1molβ-酮酯(1)，要使用的二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(2)的數(shù)量通常為約1.5-約3mol。對(duì)要使用的溶劑的數(shù)量沒有特殊限制，并可根據(jù)反應(yīng)底物(β-酮酯(1)和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(2))的種類和使用數(shù)量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等適當(dāng)?shù)卮_定(這同樣適用于下面說明的每個(gè)步驟中要使用的溶劑的數(shù)量)。
步驟2構(gòu)造吡唑環(huán)的步驟 通過使利用已知方法合成的肼(4)和化合物(3)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(5)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(3)，要使用的肼(4)的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)肼(4)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)(對(duì)于1mol化合物(3)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。
步驟3羧基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過利用已知方法消除化合物(5)的羧基保護(hù)基團(tuán)R’得到化合物(6)。
步驟4酰胺化步驟 通過使化合物(6)和胺(7)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(8)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(6)，要使用的胺(7)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(6)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)胺(7)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等?；蛘撸捎婶人?6)產(chǎn)生酰鹵或混合酸酐并在堿存在下與胺(7)反應(yīng)。對(duì)于1mol化合物(6)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
步驟5氨基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過利用已知方法消除化合物(8)的氨基保護(hù)基團(tuán)R”得到化合物(9)。必要時(shí)，可利用已知方法將它轉(zhuǎn)化成鹽。
制備方法2 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-CONR5R6的化合物，其中R5為氫原子。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1脲化步驟 1)當(dāng)R6不為氫時(shí) 通過使化合物(9)與異氰酸酯(10)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(11)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的異氰酸酯(10)的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)?；蛘?，可使化合物(9)與1，1’-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)(對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的CDI的數(shù)量通常為約1-約3mol)，然后與相應(yīng)的胺反應(yīng)。
當(dāng)R6為具有官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在脲化后去保護(hù)。當(dāng)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等具有取代基時(shí)，可利用已知方法在脲化后將它們轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
2)當(dāng)R6為氫時(shí) 通過使化合物(9)與氰酸酯在溶劑中反應(yīng)得到化合物(11)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、水、乙酸和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的氰酸酯的數(shù)量通常為約1-約10mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)。
制備方法3 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-CONR5R6的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1苯基氨基甲酸酯化步驟 通過使化合物(9)與4-硝基苯基氯甲酸酯(12)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到化合物(13)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。作為堿，可提到三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的4-硝基苯基氯甲酸酯(12)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，用每1mol化合物(9)約2-約4mol數(shù)量的堿進(jìn)行反應(yīng)。
步驟2脲化步驟 通過使苯基氨基甲酸酯中間體(13)與胺(14)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(11)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的胺(14)的數(shù)量通常為約1-約3mol。當(dāng)胺(14)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(對(duì)于1mol化合物(13)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約3mol)。
作為不同的方法，如式2)中所示，通過使胺(14)與4-硝基苯基氯甲酸酯(12)在溶劑中反應(yīng)在步驟1中得到化合物(15)，在步驟2中使化合物(15)與胺(9)反應(yīng)得到化合物(11)。
此外，可使用其它氯甲酸酯或1，1’-羰基二咪唑(CDI)代替4-硝基苯基氯甲酸酯(12)。
當(dāng)R5和/或R6為具有官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，并在脲化后去保護(hù)。當(dāng)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等具有取代基時(shí)，可利用已知方法在脲化后將它們轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法4 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-CONR5R6的化合物，其中R5為氫原子，R6＝-S(＝O)2R9。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1磺酰脲化步驟 通過使化合物(9)與磺?；惽杷狨?16)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(17)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的磺酰基異氰酸酯(16)的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)。
制備方法5 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-COOR10的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1氨基甲酸酯化步驟 通過使化合物(9)與氯碳酸酯(18)或碳酸酯(19)在堿存在下在溶劑中或沒有溶劑時(shí)反應(yīng)得到化合物(20)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。作為堿，可提到三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的氯碳酸酯(18)或碳酸酯(19)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，用每1mol化合物(9)約2-約4mol數(shù)量的堿進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)R10為具有官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在氨基甲酸酯化后去保護(hù)。當(dāng)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等具有取代基時(shí)，可利用已知方法在氨基甲酸酯化后將它們轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
作為不同方法，如式2)中所示，使制備方法3步驟1中得到的苯基氨基甲酸酯中間體(13)與醇(21)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到化合物(20)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。作為堿，可提到氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol苯基氨基甲酸酯中間體(13)，要使用的醇(21)的數(shù)量通常為約1-約3mol。對(duì)于1mol苯基氨基甲酸酯中間體(13)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。
當(dāng)R10為具有官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在氨基甲酸酯化后去保護(hù)。當(dāng)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等具有取代基時(shí)，可利用已知方法在氨基甲酸酯化后將它們轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法6 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-COR11的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1酰胺化步驟 通過使化合物(9)與羧酸(22)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(23)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的羧酸(22)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)化合物(9)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。此外，可由羧酸(22)產(chǎn)生酰鹵或混合酸酐并在堿存在下與化合物(9)反應(yīng)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
當(dāng)R11為具有官能團(tuán)的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在酰胺化后去保護(hù)。當(dāng)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基等具有取代基時(shí)，可利用已知方法在酰胺化后將它們轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法7 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為C1-6烷基或環(huán)烷基的化合物。

其中X’為鹵原子，其它符號(hào)如上面所定義。
步驟1N-烷基化步驟 通過使化合物(9)與烷基鹵(24)在溶劑中在堿存在下得到化合物(25)。作為堿，可提到碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。作為溶劑，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的烷基鹵(24)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，利用每1mol化合物(9)數(shù)量為約2-約4mol的堿進(jìn)行反應(yīng)。還可利用相應(yīng)的醛、酮或它們的等價(jià)物進(jìn)行化合物(9)的還原胺化。
當(dāng)R1為具有官能團(tuán)的烷基時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在N-烷基化后去保護(hù)。當(dāng)烷基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在N-烷基化后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被耐檠趸驶紧然?、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法8 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-S(＝O)2R12的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1磺酰化步驟 通過使化合物(9)與磺酰氯(26)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到化合物(27)。作為堿，可提到碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。作為溶劑，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的磺酰氯(26)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，利用每1mol化合物(9)數(shù)量為約2-約4mol的堿進(jìn)行反應(yīng)。還可使化合物(9)與相應(yīng)的磺酸酐反應(yīng)。
當(dāng)R12為具有官能團(tuán)的烷基時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，在磺?；笕ケＷo(hù)。當(dāng)烷基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在磺酰化后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法9 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-C(＝NCN)R13的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1N-氰基脒的制備步驟 通過使化合物(9)與N-氰基亞氨基乙酸酯(28)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(29)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的N-氰基亞氨基乙酸酯(28)的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，在堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等存在下進(jìn)行反應(yīng)(每1mol化合物(9)要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)。
制備方法10 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為-C(＝NCN)R14R15的化合物。

其中Ph為苯基，其它符號(hào)如上面所定義。
步驟1 通過使化合物(9)與二苯氧基亞甲基氨腈(diphenylN-cyanocarbonimidate)(30)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(31)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的二苯氧基亞甲基氨腈(30)的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)胺(9)為鹽時(shí)，在堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等存在下進(jìn)行反應(yīng)(每1mol化合物(9)要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol)。
步驟2N-氰基胍的制備步驟 通過使化合物(31)與胺(32)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(33)。作為溶劑，可提到乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(31)，要使用的胺(32)的數(shù)量通常為約1-約5mol。當(dāng)胺(32)為鹽時(shí)，在堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等存在下進(jìn)行反應(yīng)(每1mol化合物(31)要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約20mol)。
制備方法11 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1由肼(34)和化合物(3)構(gòu)造吡唑環(huán)的步驟 通過使利用已知方法合成的肼(34)與制備方法1步驟1中得到的化合物(3)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(35)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(3)，要使用的肼(34)的數(shù)量通常為約1.5-約3mol。當(dāng)肼(34)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(每1mol化合物(3)要使用的堿的數(shù)量通常為約1.5-約3mol)。
步驟2羧基保護(hù)基團(tuán)R’的去保護(hù)步驟 通過利用已知方法消除羧基保護(hù)基團(tuán)R’得到化合物(36)。
步驟3酰胺化步驟 通過使化合物(36)和胺(7)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(37)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(36)，要使用的胺(7)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(36)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)胺(7)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(36)產(chǎn)生酰鹵并隨后在堿存在下與胺(7)反應(yīng)。對(duì)于1mol化合物(36)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
當(dāng)R1為具有官能團(tuán)的芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，并在其后去保護(hù)。當(dāng)芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在該步驟后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法12 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1鈀催化的Buchwald/Hartwig型胺化步 通過使制備方法1中得到的化合物(9)和芳族鹵化物(38)在溶劑中在鈀催化劑和堿存在下反應(yīng)得到化合物(39)。作為鈀催化劑，可提到乙酸鈀和2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘的混合物、雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物、三(二亞芐基丙酮)二鈀等。作為堿，可提到磷酸三鉀(K3PO4)、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鉀等。作為溶劑，可提到1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的芳族鹵化物(38)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的鈀催化劑和堿的數(shù)量通常分別為約0.01-約0.1mol和約1-約2mol。
當(dāng)R1為具有官能團(tuán)的芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基時(shí)，可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)其保護(hù)，并在其后去保護(hù)。當(dāng)芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在該步驟后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被耐檠趸驶紧然?、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法13 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為芳基或5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基的化合物。

其中R為氮原子上的取代基(例如乙氧基羰基、苯甲?；?、9-芴基甲氧基羰基等)，其它符號(hào)如上面所定義。
步驟1硫脲化步驟 通過使制備方法1中得到的化合物(9)與異硫氰酸酯(40)在溶劑中反應(yīng)并利用已知方法消除氮原子上的取代基(R)得到化合物(41)。作為異硫氰酸酯(40)，可提到乙氧基羰基異硫氰酸酯、苯甲酰基異硫氰酸酯、9-芴基甲氧基羰基異硫氰酸酯等。作為溶劑，可提到例如乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(9)，要使用的異硫氰酸酯(40)的數(shù)量通常為約1-約2mol?？梢允够衔?9)與硫光氣反應(yīng)(每1mol化合物(9)使用的硫光氣的數(shù)量通常為約1-約1.5mol)，然后氨處理。
步驟2構(gòu)造噻唑環(huán)的步驟 通過使化合物(41)與鹵代甲基酮(42)在溶劑中反應(yīng)得到化合物(43)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(41)，要使用的鹵代甲基酮(42)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)具有官能團(tuán)的噻唑基保護(hù)，并在其后去保護(hù)。當(dāng)噻唑基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在該步驟后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法14 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-和R1為5-元或6-元不飽和單環(huán)雜環(huán)基的化合物。

其中X’為鹵原子、烷基為C1-6烷基、R″為羧基、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和羥基的取代基取代)或環(huán)烷基，其它符號(hào)如上面所定義。
步驟1 通過使制備方法13步驟1中得到的化合物(41)與烷基鹵(44)在溶劑中反應(yīng)得到異硫脲氫鹵化物(45)。作為溶劑，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(41)，要使用的烷基鹵(44)的數(shù)量通常為約1-約2mol。
步驟2由異硫脲和酰肼構(gòu)造三唑環(huán)的步驟 通過使異硫脲氫鹵化物(45)與利用已知方法合成的酰肼(46)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到化合物(47)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、氯苯、鄰-二氯苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、乙酸、水和它們的混合溶劑等。作為堿，可提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘-24小時(shí)。對(duì)于1mol異硫脲氫鹵化物(45)，要使用的酰肼(46)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol異硫脲氫鹵化物(45)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。當(dāng)酰肼(46)為鹽時(shí)，利用每1mol異硫脲氫鹵化物(45)約2-約4mol數(shù)量的堿進(jìn)行反應(yīng)。
可用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)具有官能團(tuán)的三唑基保護(hù)，并在其后去保護(hù)。當(dāng)三唑基具有取代基時(shí)，可利用已知方法在該步驟后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法15 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-N(R1)-的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1氨基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過消除制備方法1步驟2中得到的化合物(5)的氨基保護(hù)基團(tuán)R”得到化合物(48)。
步驟2引入R1 通過類似于制備方法2-10和制備方法12-14中的方法將R1引入到化合物(48)內(nèi)得到化合物(49)。
步驟3羧基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過利用已知方法消除化合物(49)的羧基保護(hù)基團(tuán)R’得到化合物(50)。
步驟4酰胺化步驟 通過使化合物(50)和胺(7)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(51)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(50)，要使用的胺(7)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(50)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)胺(7)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等(對(duì)于1mol化合物(50)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol) 用保護(hù)基團(tuán)適當(dāng)?shù)貙?duì)具有官能團(tuán)的R1保護(hù)，并在其后去保護(hù)。當(dāng)R1具有取代基時(shí)，可利用已知方法在該步驟后將它轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。例如，可提到從羥基到烷氧基或酮、從氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺?；被?、從烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羥基甲基和從硫化物到砜或亞砜的轉(zhuǎn)化。
制備方法16 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-C(R7R8)-的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義，R′為羧基保護(hù)基團(tuán)(這里，羧基保護(hù)基團(tuán)指有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基等，其為能通過水解、催化加氫等容易地產(chǎn)生羧酸的酯形式)。
步驟1還原烷基化 通過使酮(52)與肼基甲酸叔丁酯(53)在溶劑中在還原劑存在下反應(yīng)得到化合物(54)。作為還原劑，可提到硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷絡(luò)合物等。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙酸和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(52)，要使用的還原劑的數(shù)量通常為約2-約5mol。
步驟2去BOC(叔丁氧基羰基) 使化合物(54)與4N鹽酸乙酸乙酯溶液或4N鹽酸1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液反應(yīng)得到鹽酸肼(55)。另外，在通過溶劑中的三氟乙酸作用去BOC后，其可被轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿等。
步驟3由鹽酸肼(55)和化合物(3)構(gòu)造吡唑環(huán)的步驟 通過使鹽酸肼(55)與化合物(3)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到化合物(56)。作為溶劑，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。作為堿，可提到碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。反應(yīng)溫度通常為20℃-250℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(3)，要使用的鹽酸肼(55)的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol化合物(3)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。
步驟4羧基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過利用已知的方法消除化合物(56)的羧基保護(hù)基團(tuán)R’得到化合物(57)。
步驟5酰胺化步驟 通過使化合物(57)和胺(7)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(58)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol化合物(57)，要使用的胺(7)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(57)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)胺(7)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(57)產(chǎn)生酰鹵或混合酸酐并在堿存在下與胺(7)反應(yīng)。對(duì)于1mol化合物(57)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
步驟6羧基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)步驟 通過利用已知的方法消除化合物(58)的羧基保護(hù)基團(tuán)R′得到羧酸(59)。
步驟7酰胺化步驟 通過使羧酸(59)和胺(60)在溶劑中在縮合劑和添加劑存在下反應(yīng)得到化合物(61)。作為縮合劑，可提到二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、二異丙基碳二亞胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或二苯基磷酰基疊氮(DPPA)等。作為添加劑，可提到1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol羧酸(59)，要使用的胺(60)的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。另外，對(duì)于1mol化合物(59)，要使用的縮合劑和添加劑的數(shù)量通常分別為約1-約1.5mol和約1-約1.5mol。當(dāng)胺(60)為鹽時(shí)，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，堿如碳酸鈉碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(59)產(chǎn)生酰鹵或混合酸酐并在堿存在下與胺(60)反應(yīng)。對(duì)于1mol羧酸(59)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約1.5mol。
制備方法17 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-C(R7R8)-的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1脲化步驟 使羧酸(59)與二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到異氰酸酯，再使其與胺(62)反應(yīng)得到脲(63)。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等。作為堿，可提到三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。得到異氰酸酯的步驟的反應(yīng)溫度通常為20℃-150℃，得到脲的步驟的反應(yīng)溫度通常為0℃-100℃。兩個(gè)步驟的反應(yīng)時(shí)間都通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol羧酸(59)，要使用的DPPA的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol羧酸(59)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol羧酸(59)，要使用的胺(62)的數(shù)量通常為約1-約5mol。
制備方法18 在本發(fā)明的化合物[1’]中，可通過下面的步驟制備其中-X-為-C(R7R8)-的化合物。

其中每個(gè)符號(hào)如上面所定義。
步驟1氰化步驟 通過使酰胺(61)與脫水劑在溶劑中在堿存在下反應(yīng)得到腈(64)。作為脫水劑，可提到三氟甲磺酸酐、對(duì)-甲苯磺酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酸酐、氯氧化磷、亞硫酰氯等。作為堿，可提到三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol酰胺(61)，要使用的脫水劑的數(shù)量通常為約1-約2mol。對(duì)于1mol酰胺(61)，要使用的堿的數(shù)量通常為約1-約2mol。
步驟2構(gòu)造四唑環(huán)的步驟 使腈(64)在溶劑中在疊氮化試劑存在下反應(yīng)得到四唑(65)。作為疊氮化試劑，可提到疊氮化鈉、疊氮三甲基錫、疊氮三丁基錫、疊氮三甲基硅烷等。作為溶劑，可提到二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯和它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度通常為20℃-150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-24小時(shí)。對(duì)于1mol腈(64)，要使用的疊氮化試劑的數(shù)量通常為約1-約2mol。
本說明書中描述的制備方法為本發(fā)明化合物的制備方法的例子，通過結(jié)合有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法可制備上面所述那些化合物以外的化合物。
實(shí)施例 通過參考實(shí)施例在下文中詳細(xì)說明本發(fā)明的雜環(huán)化合物和它們的制備方法，但不認(rèn)為實(shí)施例具有限制性。
實(shí)施例1 1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備步驟1 2-環(huán)丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的制備 將3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.0g)溶解在甲苯(20ml)中。向得到的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(3.0ml)并使混合物回流3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮，通過硅膠色譜法(正己烷∶丙酮＝2∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為黃色油(2.61g)。
步驟2 1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備 將在前面步驟中制備的2-環(huán)丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯(1.0g)和利用已知方法合成的4-肼基哌啶-1-甲酸芐酯鹽酸鹽(1.49g)懸浮在乙醇中。向得到的懸浮液中加入三乙胺(0.78ml)并使混合物回流3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙醚萃取混合物。用水和鹽水洗滌乙醚層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為黃色油(1.58g)。
步驟3 1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制備 將在前面步驟中制備的1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.58g)溶解在四氫呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(834mg)，并在50℃下攪拌混合物6小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，加入水到得到的殘余物中，用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙醚和正己烷，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(1.27g)。
步驟4 1-[1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸(800mg)、1-羥基苯并三唑(332mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(498mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并攪拌混合物15分鐘。向得到的溶液中加入3-(吡啶-3-基)吡咯烷(330mg)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝1∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(1.06g)。
步驟5 1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-[1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷(970mg)溶解在甲醇(12ml)中，加入10％鈀碳(50％水含量)(200mg)，并在氫氣氣氛下攪拌混合物2.5小時(shí)。濾出催化劑，并在減壓下濃縮濾液。通過色譜法(中性氧化鋁)(氯仿∶甲醇＝7∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(718mg)。
實(shí)施例2 1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 步驟1 (S)-3-乙?；?4-異丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮的制備 在氬氣氣氛中，將(S)-4-異丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮(1.56g)懸浮在四氫呋喃(22ml)中，在冰冷卻下加入1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(3.64ml)。10分鐘后，加入乙酰氯(0.47ml)，攪拌混合物過夜，同時(shí)使混合物逐漸回到室溫。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并在減壓下濃縮混合物。向得到的殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮乙酸乙酯層，通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(1.69g)。
步驟2 (S)-4-異丙基-3-[(S)-4-硝基-3-(2-三氟甲基苯基)丁?；鵠-5，5-二苯基唑烷-2-酮的制備 在氬氣氣氛中將前面步驟中制備的(S)-3-乙?；?4-異丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮(4.74g)溶解在二氯甲烷(73ml)中，并在-78℃下加入四氯化鈦(3.17ml)和N，N-二異丙基乙胺(3.06ml)。在30分鐘內(nèi)將混合物逐漸升溫到0℃，再次冷卻到-78℃，加入1-[(E)-2-硝基乙烯基]-2-三氟甲基苯(3.50g)在二氯甲烷(27ml)中的溶液。加入四氯化鈦(3.17ml)，2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的殘余物并由乙醚正戊烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(2.62g)。
步驟3 (S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備 向在前面步驟中制備的(S)-4-異丙基-3-[(S)-4-硝基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酰基]-5，5-二苯基唑烷-2-酮(2.5g)中加入乙醇(35ml)和乙酸乙酯(35ml)，并加入阮內(nèi)鎳(在水中50％)(2.8g)。在氫氣氣氛下攪拌過夜后，通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(850mg)。
步驟4 (S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 向前面步驟中制備的(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮(803mg)中加入四氫呋喃(7ml)，并加入氫化鋰鋁(200mg)。在回流下加熱1.5小時(shí)后，在冰冷卻下加入水(0.2ml)、4N氫氧化鈉水溶液(0.2ml)和水(0.4ml)。加入無(wú)水硫酸鎂，通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(722mg)。
[α]25D＝+23.9(c＝0.504，EtOH) 步驟5 1-[1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將在實(shí)施例1步驟3中制備的1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸(235mg)、1-羥基苯并三唑(127mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(159mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，并攪拌混合物15分鐘。向得到的溶液中加入在前面步驟中制備的(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(151mg)和4-二甲基氨基吡啶(78mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、1N硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(287mg)。
步驟6 1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將在前面步驟中制備的1-[1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.0g)溶解在甲醇(14ml)中，加入氫氧化鈀碳(0.2g)，并在氫氣氣氛下攪拌混合物15小時(shí)。用硅藻土濾去催化劑，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解在甲醇(6.4ml)中，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(1.32ml)。在減壓下濃縮混合物，并由乙酸乙酯+二異丙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(1.45g)。
步驟7 還可按照下面的步驟制備上述步驟4中制備的(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷和它的鹽酸鹽。
步驟7-1 2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯的制備 將甲苯(40ml)加入到1-((E)-2-硝基乙烯基)-2-三氟甲基苯(4.34g)中，并在冰冷卻下加入WO 2005/000803和J.Am.Chem.Soc.，2005，127，119-125中公開的丙二酸二甲酯(3.4ml)和1-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基環(huán)己基)-硫脲(413mg)。在冰冷卻下攪拌混合物24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，由2-丙醇結(jié)晶殘余物得到標(biāo)題化合物(5.31g)，為白色晶體。
還可使用J.Am.Chem.Soc.，1999，121，10215-10216、J.Am.Chem.Soc.，2005，127，9958-9959、J.Am.Chem.Soc.，2006，128，1454-1455等中公開的催化劑進(jìn)行這種反應(yīng)，代替1-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基環(huán)己基)-硫脲。
步驟7-2 (S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制備 向阮內(nèi)鎳(2.0g)在四氫呋喃(10ml)/甲醇(10ml)中的懸浮液中加入在前面步驟中制備的2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯(4.0g)，并在室溫下在3.5atm氫氣氣氛中攪拌混合物24小時(shí)。通過硅藻土濾去不溶物質(zhì)。合并濾液和洗滌物并在減壓下濃縮。向殘余物中加入甲苯，用10％碳酸鉀水溶液和水洗滌混合物，并在減壓下濃縮有機(jī)層。由甲苯+正己烷結(jié)晶殘余物得到標(biāo)題化合物(2.38g)，為白色晶體。
還可使用鈀碳代替阮內(nèi)鎳與酸如乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸等進(jìn)行這種反應(yīng)。
步驟7-3 (S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制備 向在前面步驟中制備的(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g)中加入甲醇(3.8ml)，再加入1N氫氧化鈉水溶液(3.8ml)，并在65℃下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在冰冷卻下用1N鹽酸酸化得到的殘余物，并用乙酸丁酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向殘余物中新加入乙酸丁酯(10ml)，在100℃下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并由正己烷結(jié)晶殘余物得到標(biāo)題化合物(667mg)，為白色晶體。
步驟7-4 (S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽的制備 在1小時(shí)內(nèi)在85℃下在氬氣氣氛中向前面步驟中制備的(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮(22.9g)在THF(1ml)中的溶液中滴加1M氫化鋁鋰THF溶液(100ml)，并在所述溫度下進(jìn)一步攪拌混合物1小時(shí)。冷卻后，在冰冷卻下加入50％羅謝爾鹽水溶液，并在水和乙酸乙酯之間分配混合物。分離有機(jī)層并在減壓下濃縮。在乙酸乙酯和水之間分配殘余物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(60ml)，在冰冷卻下再加入4N-鹽酸乙酸乙酯溶液(37.5ml)，并在室溫下攪拌混合物。通過過濾收集沉淀的晶體得到標(biāo)題化合物(20.6g)，為白色晶體。
[α]25D＝+10.3(c＝0.55，MeOH) 實(shí)施例3 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 將實(shí)施例1步驟5中制備的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷(100mg)溶解在氯仿(2ml)中，加入三乙胺(38μl)和2-氟苯基異氰酸酯(34μl)，并在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝11∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(111mg)。
實(shí)施例4 1-[1-(1-氨基甲?；哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將按照與實(shí)施例1步驟5方法類似的方法制備的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.0g)溶解在乙酸(3ml)和水(6ml)中，并在室溫下滴加氰化鈉(300mg)的水溶液(6ml)。在室溫下攪拌混合物6小時(shí)，在此期間再加入氰化鈉(總計(jì)750mg)。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。加入乙醚(10ml)，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(581mg)。
實(shí)施例5 1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(703mg)懸浮在氯仿(7ml)中，并加入三乙胺(0.23ml)。在冰冷卻下，加入2-甲氧基羰基苯基異氰酸酯(292mg)，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化得到的殘余物得到1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(992mg)，為白色無(wú)定形固體。
將得到的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(244mg)溶解在四氫呋喃(0.4ml)和甲醇(0.2ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(0.4ml)，并在60℃下攪拌混合物4小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將得到的殘余物溶解在水中。在冰冷卻下，用2N鹽酸酸化混合物，并用氯仿萃取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥氯仿層，并在減壓下濃縮。向殘余物中加入正己烷使晶體沉淀。用正己烷洗滌得到的晶體并在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(181mg)。
實(shí)施例6 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例5中得到的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(213mg)溶解在四氫呋喃(2ml)和乙醇(2ml)中，在冰冷卻下加入氯化鋰(30mg)和硼氫化鈉(26mg)。在室溫下攪拌混合物過夜。通過過濾收集沉淀的不溶物質(zhì)，用氯仿洗滌。合并濾液和洗滌液，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(109mg)。
實(shí)施例7 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例5方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(1.07g)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(530mg)。
實(shí)施例8 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例5方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(206mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(202mg)。
實(shí)施例9 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例5方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(350mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(341mg)。
實(shí)施例10 1-{1-[1-(2-乙?；被一被柞；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(5.04g)中加入氯仿(50ml)，并在冰冷卻下加入N，N-二異丙基乙胺(4.68ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.39g)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形形式(5.41g)。
步驟2 1-{1-[1-(2-乙?；被一被柞；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將在前面步驟中制備的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)溶解在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中，并加入N-(2-氨基乙基)-乙酰胺(96μl)。在80℃下攪拌混合物過夜。冷卻后，加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、1N鹽酸和水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形形式(65mg)。
實(shí)施例11 1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例10步驟1中制備的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)溶解在乙腈(1ml)中，在回流下加熱混合物過夜。用氯仿稀釋混合物，用水、飽和碳酸氫鉀水溶液、水和鹽水洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。將得到的無(wú)定形固體溶解在乙酸乙酯(1ml)中，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(4ml)。通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(111mg)。
實(shí)施例12 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例10步驟1中制備的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(250mg)和硫代嗎啉(0.13ml)溶解在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中，并在100℃攪拌混合物過夜。冷卻后，用乙醚稀釋混合物，用水、5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化得到的殘余物得到1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(硫代嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，為白色無(wú)定形固體(224mg)。將其溶解在氯仿(4ml)中，并在冰冷卻下加入間-氯過苯甲酸(319ml)。攪拌混合物3小時(shí)，同時(shí)使其逐漸返回到室溫。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌氯仿層，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(198mg)。
實(shí)施例13 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(130mg)。
實(shí)施例14 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(176mg)。
實(shí)施例15 1-{1-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(150mg)。
實(shí)施例16 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(175mg)。
實(shí)施例17 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(170mg)。
實(shí)施例18 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(132mg)。
實(shí)施例19 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(152mg)。
實(shí)施例20 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(158mg)。
實(shí)施例21 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(171mg)。
實(shí)施例22 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(172mg)。
實(shí)施例23 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(60mg)。
實(shí)施例24 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(94mg)。
實(shí)施例25 1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(172mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(65mg)。
實(shí)施例26 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(143mg)。
實(shí)施例27 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(150mg)。
實(shí)施例28 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(178mg)。
實(shí)施例29 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(66mg)。
實(shí)施例30 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(50mg)。
實(shí)施例31 1-{1-[1-(4-乙?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(56mg)。
實(shí)施例32 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(170mg)。
實(shí)施例33 1-{1-[1-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(108mg)。
實(shí)施例34 1-{1-[1-(3-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(171mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(93mg)。
實(shí)施例35 1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例11方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(302mg)。
實(shí)施例36 1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例11方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(635mg)。
實(shí)施例37 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例11方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(59mg)。
實(shí)施例38 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(74mg)。
實(shí)施例39 1-{1-[1-(4-乙酰基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(100mg)。
實(shí)施例40 1-{1-[1-(3-乙?；被量┩?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(127mg)。
實(shí)施例41 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(141mg)。
實(shí)施例42 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(181mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(116mg)。
實(shí)施例43 1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(181mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(41mg)。
實(shí)施例44 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(540mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(155mg)。
實(shí)施例45 1-{1-[1-(3-乙酰基氨基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(90mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(68mg)。
實(shí)施例46 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(155mg)。
實(shí)施例47 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 (2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸-4-硝基苯酯的制備 將2，2，2-三氟乙胺(392mg)溶解在氯仿(4ml)中，在冰冷卻下加入吡啶(0.35ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.39g)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，向得到的殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用1N鹽酸和水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入二異丙醚，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(501mg)。
步驟2 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(113mg)和實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)溶解在吡啶(1ml)中，并在80℃下攪拌混合物2小時(shí)。冷卻后，加入甲苯，并在減壓下濃縮混合物。加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用10％碳酸鉀水溶液、水、1N鹽酸和水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形形式(162mg)。
實(shí)施例48 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(468mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(138mg)。
實(shí)施例49 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(166mg)。
實(shí)施例50 1-(1-{1-[(S)-1-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(140mg)。
實(shí)施例51 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-苯基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(170mg)。
實(shí)施例52 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-3-甲基丁基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(256mg)。
實(shí)施例53 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(125mg)。
實(shí)施例54 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)戊基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例47方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(92mg)。
實(shí)施例55 1-[1-(1-苯磺?；被驶哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)中加入氯仿(3ml)，加入三乙胺(81μl)和甲苯磺?；惽杷狨?78μl)，并攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，向得到的殘余物中加入水，用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到的固體得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(40mg)。
實(shí)施例56 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲磺?；被驶哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例55方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(500mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(200mg)。
實(shí)施例57 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)懸浮在氯仿(2.0ml)中，并在冰冷卻下加入碳酸鉀(177mg)。加入氯甲酸甲酯(49.4μl)，使混合物回到室溫并攪拌1.5小時(shí)。再加入氯甲酸甲酯(49.4μl)，并在室溫下攪拌混合物15.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(210mg)。
實(shí)施例58 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例57方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(214mg)。
實(shí)施例59 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(166mg)。
實(shí)施例60 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(219mg)。
實(shí)施例61 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例11方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(102mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(53mg)。
實(shí)施例62 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(124mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(64mg)。
實(shí)施例63 1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(122mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(65mg)。
實(shí)施例64 1-[1-(1-環(huán)丙烷羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)中加入氯仿(5ml)和三乙胺(0.13ml)，并在冰冷卻下加入環(huán)丙甲酰氯(0.047ml)。在室溫下攪拌過夜后，在減壓下除去溶劑，向得到的殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(170mg)。
實(shí)施例65 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)中加入氯仿(5ml)和三乙胺(0.16ml)，并在冰冷卻下加入乙酰氧基乙酰氯(0.069ml)。在室溫下攪拌過夜后，在減壓下濃縮混合物，向得到的殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。將得到的無(wú)定形固體溶解在四氫呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(4ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(103mg)。在60℃下攪拌混合物4小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，向得到的殘余物中加入5％硫酸氫鉀水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(30mg)。
實(shí)施例66 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(193mg)。
實(shí)施例67 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(217mg)。
實(shí)施例68 1-{1-[1-(2-乙?；被阴；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(119mg)。
實(shí)施例69 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(178mg)。
實(shí)施例70 1-{1-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(94mg)。
實(shí)施例71 1-(1-{1-[(S)-2-乙?；被；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(183mg)。
實(shí)施例72 1-(1-{1-[(S)-2-乙?；被?3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(212mg)。
實(shí)施例73 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(150mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(151mg)。
實(shí)施例74 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(127mg)。
實(shí)施例75 1-{1-[1-(3-乙酰基氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(355mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(263mg)。
實(shí)施例76 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(238mg)。
實(shí)施例77 1-{1-[1-(2-氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(219mg)。
實(shí)施例78 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(250mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(168mg)。
實(shí)施例79 1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(154mg)。
實(shí)施例80 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基丁?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(166mg)。
實(shí)施例81 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(450mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(569mg)。
實(shí)施例82 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(450mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(192mg)。
實(shí)施例83 1-{1-[1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(355mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(414mg)。
實(shí)施例84 1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(150mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(182mg)。
實(shí)施例85 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(150mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(183mg)。
實(shí)施例86 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(404mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(478mg)。
實(shí)施例87 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-異丁?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(214mg)。
實(shí)施例88 1-{1-[1-(2-環(huán)丙烷羰基氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(190mg)。
實(shí)施例89 1-(1-{1-[(S)-1-乙?；量┩?2-羰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(450mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(189mg)。
實(shí)施例90 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲磺?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(152mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(134mg)。
實(shí)施例91 1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(404mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(145mg)。
實(shí)施例92 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(404mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(151mg)。
實(shí)施例93 1-{1-[1-(3-氨基甲酰基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(61mg)。
實(shí)施例94 1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，并加入碳酸鉀(93mg)和2-溴乙酰胺(50.7mg)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到1-[1-(1-氨基甲?；谆哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(167mg)，為白色無(wú)定形固體。
將前面步驟中得到的1-[1-(1-氨基甲?；谆哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(154mg)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(159μl)。攪拌混合物10分鐘。通過過濾收集沉淀的晶體并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(109mg)。
實(shí)施例95 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(2.5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并加入碳酸鉀(1.62g)和溴乙酸乙酯(0.98g)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物兩次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝25∶1)純化得到的殘余物得到1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.79g)，為白色無(wú)定形固體。
將前面步驟中得到的1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.4g)溶解在四氫呋喃(5.5ml)和甲醇(2.7ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1.4ml)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物溶解在水中。用乙醚洗滌水層兩次，在冰冷卻下用2N鹽酸調(diào)整到pH5-6，并用氯仿萃取3次。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿層，在減壓下濃縮，向得到的殘余物中加入正己烷。通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.17g)，為白色固體。
向前面步驟中得到的1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，加入1-羥基苯并三唑(61mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(76mg)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。加入40％甲胺水溶液(106μl)，攪拌混合物5小時(shí)，再加入40％甲胺水溶液(318μl)，在室溫下攪拌混合物13小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物。將得到的無(wú)定形固體溶解在乙酸乙酯(2.0ml)中，加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(100μl)，并攪拌混合物10分鐘。通過過濾收集沉淀的晶體并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(16.9mg)。
實(shí)施例96 1-{1-[1-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將異丙苯胺(1.1g)和三乙胺(1.2ml)溶解在氯仿(10ml)中，在5分鐘內(nèi)在冰冷卻下加入2-溴異丁酰基溴(1.0ml)在氯仿(2ml)中的溶液。在室溫下攪拌混合物15分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用二異丙醚洗滌得到的白色固體，干燥得到2-溴-2-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-丙基酰胺，為白色固體(1.73g)。
將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽溶解在四氫呋喃(5.5ml)中，加入60％氫化鈉(104mg)。在60℃下攪拌混合物1小時(shí)，在室溫下攪拌5分鐘。加入在前面步驟中制備的2-溴-2-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-丙基酰胺(329mg)，在60℃下攪拌混合物22小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基氨基甲?；?乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，為淺黃色無(wú)定形形式(78mg)。
將前面步驟中制備的1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基氨基甲?；?乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷溶解在三氟乙酸(2ml)中，并在80℃下攪拌混合物8小時(shí)。再加入三氟乙酸(1ml)，進(jìn)一步在80℃下攪拌混合物8小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，并將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶5→氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，加入鹽酸乙酸乙酯溶液(1ml)和乙醚(1.5ml)。通過過濾收集得到的固體并干燥得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(36mg)。
實(shí)施例97 1-{1-[1-(2-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例94方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(149mg)。
實(shí)施例98 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例94方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(150mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(133mg)。
實(shí)施例99 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例94方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為淺棕黃色無(wú)定形固體(144mg)。
實(shí)施例100 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-二甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(2.5g)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(20mg)。
實(shí)施例101 1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 由實(shí)施例95中制備的1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(112mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(24mg)。
實(shí)施例102 1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(350mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(295mg)。
實(shí)施例103 1-{1-[1-(1-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(350mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(146mg)。
實(shí)施例104 1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(400mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(71mg)。
實(shí)施例105 1-{1-[1-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(400mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(52mg)。
實(shí)施例106 1-{1-[1-(1-氨基甲?；h(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(400mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(82mg)。
實(shí)施例107 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(2-羥基乙基氨基甲酰基)環(huán)丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例95方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(400mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(84mg)。
實(shí)施例108 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，在氬氣氣氛中，冷卻溶液到-78℃，加入三乙胺(178μl)和三氟甲磺酸酐(78.8μl)，并攪拌混合物2.5小時(shí)。再加入三氟甲磺酸酐(78.8μl)，并攪拌混合物2小時(shí)。在-78℃下向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取混合物。用1N鹽酸、水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形形式(192mg)。
實(shí)施例109 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例108方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(200mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(29mg)。
實(shí)施例110 1-{1-[1-(1-氰基亞氨基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(300mg)溶解在氯仿(5ml)中，并加入三乙胺(97μl)和N-氰基乙酰亞胺酸甲酯(66μl)。在室溫下攪拌30分鐘和在45℃在攪拌1.5小時(shí)后，再加入三乙胺(97μl)和N-氰基乙酰亞胺酸甲酯(66μl)，并在45℃在攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形形式(214mg)。
實(shí)施例111 1-(1-{1-[氰基亞氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 1-(1-{1-[氰基亞氨基(苯氧基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(500mg)中加入氯仿(5ml)，并加入三乙胺(0.162ml)和二苯氧基亞甲基氨腈(284mg)。攪拌混合物1.5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝1∶1→2∶3→1∶2)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形形式(575mg)。
步驟2 1-(1-{1-[氰基亞氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-(1-{1-[氰基亞氨基(苯氧基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(575mg)溶解在氯仿(10ml)中，加入鹽酸甲胺(81mg)和三乙胺(0.31ml)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘和在55℃攪拌5小時(shí)。再加入鹽酸甲胺(81mg)和三乙胺(2ml)，并在55℃下攪拌混合物1小時(shí)和在60℃下攪拌混合物30分鐘。再加入鹽酸甲胺(162mg)，并在60℃下攪拌混合物2.5小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，將得到的殘余物溶解在氯仿中，用水和鹽水洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(242mg)。
實(shí)施例112 1-{1-[1-(N-氰基脒基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例111方法的方法，由實(shí)施例2的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽(302mg)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形固體(249mg)。
實(shí)施例113 4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸的制備 步驟1 1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制備 將按照類似于實(shí)施例1步驟1方法的方法制備的2-環(huán)丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸叔丁酯(1.12g)和按照已知方法制備的4-(4-肼基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽(692mg)懸浮在乙醇(15ml)中。向得到的懸浮液中加入三乙胺(0.81ml)，并使混合物回流過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為黃色油(673mg)。
步驟2 1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制備 將前面步驟中制備的1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(673mg)溶解在氯仿(4ml)中，在冰冷卻下加入三氟乙酸(4ml)，并在40℃下攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙醚和正己烷，通過過濾收集沉淀的固體并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(556mg)。
步驟3 5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(550mg)、1-羥基苯并三唑(285mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(357mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。向得到的溶液中加入3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(308mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(757mg)。
步驟4 4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸的制備 將前面步驟中制備的1-{1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-{3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷(720mg)溶解在四氫呋喃(3ml)和甲醇(1.5ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1.2ml)。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并將得到的殘余物溶解在水中。用乙醚洗滌水層，在冰冷卻下用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙醚∶正己烷(1∶1)，通過過濾收集沉淀的固體并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(600mg)。
實(shí)施例114 3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸的制備 將通過類似于實(shí)施例1方法的方法制備的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(195mg)和3-碘苯甲酸乙酯(142mg)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)和叔丁醇(1ml)中，并加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(14.2mg)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(24.3mg)和碳酸銫(235mg)。在回流下加熱混合物過夜。冷卻后，通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。向得到的殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶丙酮＝1∶1)純化得到的殘余物得到3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，為白色無(wú)定形固體(179mg)。
將前面步驟中制備的3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(179mg)溶解在四氫呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)。在回流下加熱混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并將得到的殘余物溶解在水中，在冰冷卻下用2N鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，并在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(165mg)。
實(shí)施例115 5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸的制備 將通過類似于實(shí)施例1方法的方法制備的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(220mg)和5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(137mg)溶解在甲苯(4ml)中，并加入乙酸鈀(13mg)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(36mg)和碳酸銫(265mg)。在回流下加熱混合物6小時(shí)。冷卻后，通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。向得到的殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶丙酮＝1∶1)純化得到的殘余物得到5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(162mg)，為白色無(wú)定形固體。
將前面步驟中制備的5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(162mg)溶解在四氫呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)。在回流下加熱混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物溶解在水中，并在冰冷卻下用2N鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并在減壓下干燥。通過硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝6∶1)純化得到的固體，并由乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為淺綠色固體(28mg)。
實(shí)施例116 2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸的制備 步驟1 (4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺的制備 將通過類似于實(shí)施例1方法的方法制備的1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(420mg)溶解在氯仿(10ml)中，在室溫下加入三乙胺(0.139ml)和9-芴基甲氧基羰基異硫氰酸酯(285mg)。攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化得到的殘余物。將得到的純化產(chǎn)物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中，在室溫下加入哌啶(0.7ml)。攪拌混合物1小時(shí)并在減壓下濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙醚，通過過濾收集沉淀的固體，用水洗滌并在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(287mg)。
步驟2 2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸的制備 將前面步驟中制備的(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺(280mg)懸浮在乙醇(5ml)中，向得到的懸浮液中加入溴丙酮酸乙酯(0.09ml)。回流混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，并用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(361mg)，為白色無(wú)定形固體。
將前面步驟中制備的2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(355mg)溶解在四氫呋喃(6ml)和甲醇(0.3ml)中，并在室溫下加入4N氫氧化鈉水溶液(0.57ml)。攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入1N氫氧化鈉水溶液，并用乙醚洗滌混合物。用2N鹽酸酸化水層，通過過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(272mg)。
實(shí)施例117 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 步驟1 4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亞氨硫代甲酸甲酯氫碘酸鹽的制備 將通過類似于實(shí)施例116步驟1方法的方法制備的(4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺(500mg)溶解在氯仿(5ml)中，加入碘甲烷(0.1ml)。在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮混合物，向得到的殘余物中加入乙醚，并通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(654mg)。
步驟2 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 將前面步驟中制備的4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亞氨硫代甲酸甲酯鹽酸鹽(317mg)、乙酸酰肼(50mg)和乙酸鈉(43mg)懸浮在二氧雜環(huán)己烷(2ml)和水(0.4ml)中，在回流下加熱混合物過夜。在減壓下除去溶劑，向得到的殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物，通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。將得到的無(wú)定形固體溶解在乙酸乙酯(1ml)中，并加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(0.4ml)。通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(72mg)。
實(shí)施例118 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例117方法的方法，由4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亞氨硫代甲酸甲酯氫碘酸鹽(475mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(253mg)。
實(shí)施例119 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-羥基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例117方法的方法，由4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亞氨硫代甲酸甲酯氫碘酸鹽(317mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(25mg)。
實(shí)施例120 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例117方法的方法，由4-{5-環(huán)丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亞氨硫代甲酸甲酯氫碘酸鹽(317mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(130mg)。
實(shí)施例121 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例1步驟2中制備的1-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(15.9g)溶解在甲醇(12ml)中，并加入鈀碳(1.5g)。在氫氣氣氛下攪拌混合物過夜。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。向得到的殘余物中加入正己烷，過濾得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(9.66g)。
步驟2 5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.82g)溶解在氯仿(28ml)中并加入三乙胺(1.58ml)。在冰冷卻下向得到的混合物中加入2-氟苯基異氰酸酯(1.4ml)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(4.23g)。
步驟3 5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(4.23g)溶解在四氫呋喃(11ml)和甲醇(5ml)中，并加入4N氫氧化鈉水溶液(11ml)。在60℃下攪拌混合物6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮。將得到的殘余物溶解在水中。用乙醚洗滌水層，在冰冷卻下用濃鹽酸酸化。通過過濾收集沉淀的固體，用水和正己烷洗滌，并在減壓下干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.89g)。
步驟4 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(101mg)、1-羥基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)*和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(136mg)。
[α]25D＝+10.9(c＝0.495，EtOH) *通過類似于實(shí)施例2步驟1至步驟4的方法并使用(R)-4-異丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮制備(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷。
[α]25D＝-21.0(c＝0.500，EtOH) 實(shí)施例122 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備 將1-甲基環(huán)丙烷-1-甲酸(1.81g)、二苯基磷?；B氮化物(4.67ml)和三乙胺(2.77ml)溶解在甲苯(30ml)中，并在回流下加熱混合物1小時(shí)產(chǎn)生異氰酸酯。
將實(shí)施例121步驟1中制備的5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.50g)和三乙胺(0.84ml)溶解在四氫呋喃(15ml)中，并加入預(yù)先制備的異氰酸酯的甲苯溶液直到原料(1-(哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯)消失。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入水，并用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(1.92g)。
步驟2 5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.92g)溶解在四氫呋喃(20ml)和甲醇(10ml)中，并加入4N氫氧化鈉水溶液(15ml)。在60℃下攪拌混合物6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮。將得到的殘余物溶解在水中，用乙醚洗滌水層，在冰冷卻下用濃鹽酸酸化混合物并用氯仿萃取。用鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙酸乙酯，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.68g)。
步驟3 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(91mg)、1-羥基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(123mg)。
[α]25D＝+13.1(c＝0.495，EtOH) 實(shí)施例123 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備 將實(shí)施例121步驟1中制備的5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.87g)溶解在氯仿(20ml)中，并加入三乙胺(1.05ml)。在冰冷卻下向得到的混合物中加入異丙基異氰酸酯(0.7ml)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(2.00g)。
步驟2 5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.00g)溶解在四氫呋喃(6ml)和甲醇(3ml)中，并加入4N氫氧化鈉水溶液(6ml)。在60℃下攪拌混合物4.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮。將得到的殘余物溶解在水中，用乙醚洗滌水層，在冰冷卻下用濃鹽酸酸化。用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入正己烷，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.58g)。
步驟3 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(88mg)、1-羥基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(120mg)。
[α]25D＝+14.2(c＝0.500，EtOH) 實(shí)施例124 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例121步驟4的方法，由5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(123mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(78mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(127mg)。
[α]25D＝-10.8(c＝0.510，EtOH) 實(shí)施例125 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例123步驟3的方法，由5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(107mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(79mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(123mg)。
[α]25D＝-13.2(c＝0.515，EtOH) 實(shí)施例126 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例122步驟3的方法，由5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(107mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(76mg)得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(149mg)。
[α]25D＝-13.6(c＝0.500，EtOH) 實(shí)施例127 (-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 步驟1 氰基-(4-氟苯基)乙酸乙酯的制備 向4-氟苯基乙腈(15.0g)中加入甲苯(40ml)，并加入碳酸二乙酯(66.9ml)和乙醇鈉(8.30g)。攪拌混合物2小時(shí)，同時(shí)在110℃-130℃下蒸發(fā)溶劑。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入到水中，加入乙酸(13ml)。攪拌混合物5分鐘，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(25.0g)。
步驟2 2-氰基-2-(4-氟苯基)琥珀酸二乙酯的制備 向60％氫化鈉(2.12g)中加入四氫呋喃(40ml)，并在冰冷卻下滴加前面步驟中制備的氰基-(4-氟苯基)乙酸乙酯(10.0g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液。攪拌混合物40分鐘，并在冰冷卻下加入溴乙酸乙酯(6.4ml)。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(14.7g)。
步驟3 3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯的制備 向前面步驟中制備的2-氰基-2-(4-氟苯基)琥珀酸二乙酯(7.0g)在乙醇(50ml)中的溶液中加入阮內(nèi)鎳(7.0g)，并在氫氣氣氛下攪拌混合物過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝25∶1)純化得到的殘余物，并向得到的固體殘余物中加入乙醚和正己烷的混合溶劑。過濾混合物并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(3.96g)。
步驟4 1-芐基-3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯的制備 向60％氫化鈉(1.63g)中加入四氫呋喃(25ml)，并在冰冷卻下滴加前面步驟中制備的3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(10.3g)在四氫呋喃(30ml)/N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。攪拌混合物10分鐘。在冰冷卻下，加入芐基溴(4.86ml)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘和在室溫下攪拌3.5小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(12.1g)。
步驟5 1-芐基-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷的制備 向氫化鋰鋁(1.16g)中加入四氫呋喃(20ml)，并在冰冷卻下滴加前面步驟中制備的1-芐基-3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(4.16g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。在回流下攪拌混合物3.5小時(shí)。冷卻后，在冰冷卻下依次加入水(0.9ml)、4N氫氧化鈉水溶液(0.9ml)和水(2.7ml)，并加入乙醚和硫酸鎂。攪拌混合物20分鐘，并通過硅藻土過濾。合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(3.18g)。
步驟6 3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷的制備 向前面步驟中制備的1-芐基-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷(3.18g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入氫氧化鈀(300mg)，并在氫氣氣氛(3atm)下攪拌混合物過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(2.30g)。
步驟7 3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備 向前面步驟中制備的3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷(2.30g)中加入四氫呋喃(40ml)和三乙胺(5.7ml)，并在冰冷卻下加入二碳酸二叔丁酯(4.60g)。在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并加入乙酸乙酯。用水和鹽水洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(2.70g)。
步驟8 (-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷的制備 向前面步驟中制備的3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.02g)中加入氯仿(10ml)、三乙胺(962μl)和4-二甲基氨基吡啶(421mg)，并在冰冷卻下加入(S)-(+)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(969μl)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。用硫酸氫鉀水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙醚＝5∶3)純化得到的殘余物得到較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體，為無(wú)色油(871mg)。另外，得到較大極性的非對(duì)映異構(gòu)體，為無(wú)色油(781mg)。
將較小極性的非對(duì)映異構(gòu)體無(wú)色油(871mg)溶解在四氫呋喃(4ml)和甲醇(2ml)中，并加入4N氫氧化鈉水溶液(2.6ml)。在60℃下攪拌混合物40分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并向殘余物中加入水。用乙醚萃取混合物3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮得到無(wú)色油(481mg)。
向得到的無(wú)色油(481mg)中加入甲醇(3ml)和4N鹽酸乙酸乙酯溶液(3.3ml)，并在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并向殘余物中加入水。用乙醚洗滌混合物，并用2N氫氧化鈉水溶液堿化水層。用氯仿萃取混合物5次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(312mg)。
[α]23D＝-9.70(c＝0.598，EtOH) (+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷的制備 通過類似于制備(-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷的方法并使用較大極性非對(duì)映異構(gòu)體無(wú)色油(781mg)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油(251mg)。
[α]25D＝+10.37(c＝0.588，EtOH) 步驟9 5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制備 將通過類似于實(shí)施例121步驟1方法的方法制備的5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(1.15g)和2-氯嘧啶(700mg)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(12ml)中，并加入乙酸鈀(85mg)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(352mg)和碳酸銫(1.84g)。在回流下加熱混合物3小時(shí)。冷卻后，通過硅藻土過濾不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液。向得到的殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(922mg)。
步驟10 5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽的制備 將前面步驟中制備的5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(922mg)溶解在氯仿(2ml)中，并加入三氟乙酸(4ml)。在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并將得到的晶體溶解在四氫呋喃中。加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(2ml)，并在減壓下濃縮混合物。用乙酸乙酯(10ml)漿洗得到的晶體殘余物1小時(shí)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(800mg)。
步驟11 (-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 將前面步驟中制備的5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽(150mg)、1-羥基苯并三唑(81mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(102mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。
向得到的溶液中加入步驟8中制備的(-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷(88mg)、三乙胺(0.057ml)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘余物，并將得到的游離堿溶解在甲醇(3ml)中。加入4N鹽酸1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(0.2ml)，在減壓下濃縮混合物。用乙酸乙酯(3ml)在漿液中洗滌得到的晶體殘余物15分鐘，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(203mg)。
[α]25D＝-21.3(c＝0.506，MeOH) 實(shí)施例128 (+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例127步驟11方法的方法，由5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽(150mg)、實(shí)施例127步驟8中制備的(+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基吡咯烷(88mg)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(198mg)。
[α]25D＝+26.0(c＝0.508，MeOH) 實(shí)施例129 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽 通過類似于實(shí)施例127方法的方法由1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽(281mg)得到標(biāo)題化合物，為黃色無(wú)定形固體(165mg)。
實(shí)施例130 1-[1-(反-4-氨基甲?；h(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 反-4-(2-叔丁氧基羰基肼基)環(huán)己烷甲酸乙酯的制備 將4-環(huán)己酮甲酸乙酯(8.0g)和肼基甲酸叔丁酯(6.2g)溶解在氯仿(150ml)中，并在冰冷卻下加入乙酸(5.4ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(30g)。使混合物逐漸返回到室溫，并攪拌混合物7小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.63g)。
步驟2 反-4-肼基環(huán)己烷甲酸乙酯鹽酸鹽的制備 將前面步驟中制備的反-4-(2-叔丁氧基羰基肼基)環(huán)己烷甲酸乙酯(4.63g)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N鹽酸乙酸乙酯溶液(82ml)。攪拌混合物5.5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，并向得到的殘余物中加入乙醚。過濾混合物并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(3.86g)。
步驟3 1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己烷)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制備 將前面步驟中得到的反-4-肼基環(huán)己烷甲酸乙酯鹽酸鹽(3.80g)和通過類似于實(shí)施例1步驟1的方法合成的2-環(huán)丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸叔丁酯(3.71g)溶解在乙醇(50ml)中，并加入三乙胺(4.32ml)。在回流下攪拌混合物1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物，并向殘余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(4.80g)。
步驟4 1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己烷)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制備 向前面步驟中得到的1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己烷)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(4.80g)在氯仿(14ml)中的溶液中加入三氟乙酸(14ml)，并加熱混合物到40℃，攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮混合物并與甲苯共沸。向殘余物中加入乙酸乙酯以使晶體沉淀。一旦在減壓下濃縮混合物，向殘余物中加入正己烷，并通過過濾收集晶體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(3.09g)。
步驟5 1-{5-環(huán)丙基-1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己烷)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1.50g)和(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(1.16g)溶解在N，N--二甲基甲酰胺(15ml)中，并加入1-羥基苯并三唑(825mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(1.03g)和4-二甲基氨基吡啶(658mg)。在室溫下攪拌混合物1 4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯并用水洗滌混合物2次。用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為褐色無(wú)定形的(2.34g)。
步驟6 1-[1-(反-4-羧基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-{5-環(huán)丙基-1-(反-4-乙氧基羰基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.34g)溶解在四氫呋喃(12ml)和甲醇(6ml)中，并加入氫氧化鋰一水合物(973mg)在水(12ml)中的溶液。在45℃下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，并向得到的殘余物中加入水。用乙醚洗滌混合物2次，用2N鹽酸酸化水層，并用乙酸乙酯萃取3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入乙酸乙酯和正己烷，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為乳白色固體(2.13g)。
步驟7 1-[1-(反-4-氨基甲酰基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-[1-(反-4-羧基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)溶解在在N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)和1-羥基苯并三唑(106mg)中，并加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(133mg)、氯化銨(80mg)和三乙胺(0.105ml)。在室溫下攪拌混合物15小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌混合物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。向得到的固體殘余物中加入乙醚，并攪拌混合物10分鐘。通過過濾收集固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(171mg)。
實(shí)施例131 1-[5-環(huán)丙基-1-(反-4-脲基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 向?qū)嵤├?30步驟6中制備的1-[1-(反-4-羧基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)中加入甲苯(3.0ml)，并在氬氣氣氛下加入三乙胺(76μl)和二苯基磷酰疊氮化物(118μl)。在回流下加熱混合物2小時(shí)。冷卻后，在冰冷卻下向28％氨水(10ml)和乙酸乙酯(4ml)的溶液中滴加甲苯溶液，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取混合物3次。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到的殘余物。向得到的固體殘余物中加入乙醚并攪拌混合物10分鐘。通過過濾收集固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(135mg)。
實(shí)施例132 1-{5-環(huán)丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 步驟1 1-[1-(反-4-氰基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將實(shí)施例130步驟7中制備的1-[1-(反-4-氨基甲?；h(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(514mg)溶解在四氫呋喃(6ml)中，并加入吡啶(180μl)和三氟甲磺酸酐(220μl)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。再加入吡啶(180μl)和三氟甲磺酸酐(220μl)，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，并加入1N硫酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。通過色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化得到的殘余物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色無(wú)定形形式(207mg)。
步驟2 1-{5-環(huán)丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制備 將前面步驟中制備的1-[1-(反-4-氰基環(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(207mg)溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2.5ml)中，并加入疊氮基三丁錫(188mg)。在回流下加熱混合物過夜。再加入疊氮基三丁錫(94mg)，并在回流下加熱混合物4小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，加入1N鹽酸，用氯仿萃取混合物2次。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿層，并在減壓下濃縮。通過色譜法(氯仿∶甲醇＝25∶2)純化得到的殘余物并在減壓下濃縮。向得到的殘余物中加入二異丙醚，通過過濾收集沉淀的固體，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體(122mg)。
實(shí)施例133 1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例134 1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲氧基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例135 1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基-3-三氟甲基-吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例136 3-(2-氯苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例137 3-(2-氯吡啶-3-基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例138 1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例139 1-{5-環(huán)己基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例140 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲氧基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例141 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例142 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[((S)-1-羧基-2-甲基-丙基)甲基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例12方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例143 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例144 1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-羥基甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例3方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例145 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(噻唑-2-基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例146 1-{1-[1-(異丙氧基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例147 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氟芐基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例148 1-{1-[1-(2，3-二氫吲哚-1-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例149 1-{1-[1-(2，3-二氫[1，4]嗪-4-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例150 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例151 1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例152 4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯的制備 通過類似于實(shí)施例114方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例153 1-[1-(1-芐氧基羰基-哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例1步驟4方法的方法，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例154 1-{1-[1-(3-羧基-3-甲基-丁?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例155 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-苯氧基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例156 1-{1-[1-(3-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例157 1-{1-[1-(2-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例158 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-草?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例65方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例159 1-{1-[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例160 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[2-{4-氟苯基}乙?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例161 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-三氟甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例162 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例64方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例163 1-{1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例94方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例164 1-[1-(1-苯磺?；?哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例108方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例165 1-{1-[1-(4-氨基甲?；交?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例166 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例167 1-{1-[1-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例168 1-{1-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例169 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(2-氧代唑烷-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例170 1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例171 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲磺酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例172 1-[1-(1-乙氧基氨基甲?；哙?4-基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例10方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例173 1-[1-(5-氯吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例174 1-{1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基甲基-3-苯基吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例175 1-(1-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例176 3-(2-乙酰氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例177 {(3S*，4R*)-3-甲基-1-{5-{1-甲基環(huán)丙基}-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-4-苯基吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例178 6-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)煙酸甲酯的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例179 2-{1-[5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]吡咯烷-3-基}苯甲酸甲酯的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例180 3-(2-羥基甲基苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例181 1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-羥基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例182 1-{1-[1-(4-乙?；被交?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例11 4方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例183 4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸鈉的制備 通過類似于實(shí)施例114方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例184 3-(2-氰基苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例121方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例185 3-羥基甲基-1-{1-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例127方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例186 3-(3，5-二氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽的制備 通過類似于實(shí)施例127方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例187 1-{1-[1-(3-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例113方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例188 1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(噻唑-2-基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例121方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例189 (S)-2-[(反-4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷羰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸的制備 通過類似于實(shí)施例1 30方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例190 1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[反-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制備 通過類似于實(shí)施例130方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例191 順-4-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷甲酸的制備 通過類似于實(shí)施例130方法的方法，由相應(yīng)的起始化合物得到標(biāo)題化合物。
每個(gè)實(shí)施例的化合物的結(jié)構(gòu)式和性能值都顯示在下面的表1-1至表1-45中。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
表1-33
表1-34
表1-35
表1-36
表1-37
表1-38
表1-39
表1-40
表1-41
表1-42
表1-43
表1-44
表1-45
現(xiàn)在通過下面的制劑實(shí)施例具體地說明本發(fā)明，不認(rèn)為制劑實(shí)施例是限制性的。
制劑實(shí)施例1(膠囊的制備) 1)實(shí)施例1的化合物 30mg 2)結(jié)晶纖維素 10mg 3)乳糖19mg 4)硬脂酸鎂1mg 混合1)、2)、3)和4)并裝填在明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例2(片劑的制備) 1)實(shí)施例1的化合物 30g 2)乳糖50g 3)玉米淀粉15g 4)羧甲基纖維素鈣 44g 5)硬脂酸鎂1g 用水捏合全部數(shù)量的1)、2)、3)和30g 4)，在減壓下干燥并篩分。將篩分的粉末與14g4)和1g5)混合，并用壓片機(jī)壓片。按照這種方式，得到每個(gè)片劑包含30mg實(shí)施例1的化合物的1000個(gè)片劑。
按與上述制劑實(shí)施例1或制劑實(shí)施例2相同的方式，還可使用實(shí)施例2-191的化合物制備膠囊或片劑。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1體外HSD-1(羥基類固醇脫氫酶1)活性抑制作用 通過用SPA(閃爍近似分析)系統(tǒng)和使用利用桿狀病毒系表達(dá)的人HSD-1(下文中稱為重組HSD-1)作為酶源量化可的松到皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化抑制來確定HSD-1活性抑制作用。向96孔板(96孔Opti-platesTM-96(Packard))中加入試劑(100μl)至下面所示的最終濃度并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)90-120分鐘。作為反應(yīng)混合物，將5-100ng/孔重組HSD-1、500μMNADPH和10nM 3H可的松(American Radiolabeled Chemicals Inc.，50Ci/mmol)溶解在包含0.1％BSA(Sigma)的PBS中，試驗(yàn)物質(zhì)為2μl化合物溶液(溶解在DMSO)中。反應(yīng)后，將包含0.2μg抗皮質(zhì)醇小鼠單克隆抗體(East Coast Biologics)、500μg抗小鼠抗體結(jié)合的PVT SPA珠(Amersham Biosciences)和133μM生胃酮(Sigma)的50μl PBS(包含0.1％BSA(Sigma))加入到反應(yīng)混合物中終止反應(yīng)。在結(jié)束反應(yīng)后，在室溫下培養(yǎng)混合物不少于2小時(shí)，并用Topcount(Packard)測(cè)量放射性。作為對(duì)照，使用加入2μl DMSO代替試驗(yàn)物質(zhì)的孔的值(0％抑制)，作為正對(duì)照，使用加入生胃酮(最終濃度100μM)代替試驗(yàn)物質(zhì)的孔的值(100％抑制)。由((對(duì)照值-試驗(yàn)物質(zhì)值)/(對(duì)照值-正對(duì)照值))×100(％)計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)的抑制率(％)。由跨越50％抑制率的兩個(gè)點(diǎn)的抑制比計(jì)算IC50值。得到的結(jié)果顯示在下面的表2-1至表2-3中。
表2-1 表2-2 表2-3 在上述表中，++指不超過30nM的IC50值。
工業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的雜環(huán)化合物具有優(yōu)異的HSD1抑制作用，能用作預(yù)防或治療新陳代謝疾病如糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓、脂肪肝等的藥劑。
本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)2005-168901、2006-027097和2006-138252，及在美國(guó)提交的60/692,039和60/772,734，本文完整引入它們的內(nèi)容作為參考。
權(quán)利要求
1.由下式[1’]表示的化合物或其鹽
其中
環(huán)A是
(1)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
(2)環(huán)烷基，
所述環(huán)A任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基R1取代，
所述取代基R1為
1)氫原子，
2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(g)C1-6烷氧基，或
(h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或
(i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或?yàn)樗鲭s環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基(兩個(gè)所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)，
3)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
4)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
6)環(huán)烷基，
7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)鹵原子，
(c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)，
(d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)，
(e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(f)-COO-C1-6烷基)，或
11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基，
(d)鹵原子，
(e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
(f)-COO-C1-6烷基，
(g)氰基，和
(h)C1-6烷氧基)；
-X-為
(1)-N(R1)-，其中R1如上面所定義，或
(2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為
1)氫原子，
2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
5)羧基；
R2為
(1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)羥基和(b)C1-6烷氧基)，和2)C1-6烷氧基)；和
R3和R4相同或不同，并各自為
(2)氫原子，
(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，2)羥基，3)C1-6烷氧基和4)-OCO-C1-6烷基)，
(3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-6)中的取代基取代
1)鹵原子，
2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子，(b)羥基和(c)C1-6烷氧基)，
3)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，
4)羧基，
5)-COO-C1-6烷基，和
6)氰基)，
(4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
(5)羥基，或
(6)C1-6烷氧基]。
2.由下式[1]表示的化合物或其鹽
其中
-X-為
(1)-N(R1)-，其中R1為
1)氫原子，
2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(g)C1-6烷氧基，或
(h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或
(i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基或?yàn)樗鲭s環(huán)和碳環(huán)的稠合環(huán)的雜環(huán)基(兩個(gè)所述雜環(huán)基都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)，
3)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
4)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
6)環(huán)烷基，
7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)鹵原子，
(c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)，
(d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)，
(e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(f)-COO-C1-6烷基)，或
11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基，
(d)鹵原子，
(e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
(f)-COO-C1-6烷基，
(g)氰基，和
(h)C1-6烷氧基))，或
(2)-C(R7R8)-，其中R7和R8相同或不同，并各自為
1)氫原子，
2)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-NR36R37，其中R36和R37相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R36和R37任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
3)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)羧基取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
5)羧基；
R2為
(1)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)羥基和(b)C1-6烷氧基)，和2)C1-6烷氧基)；和
R3和R4相同或不同，并各自為
(1)氫原子；
(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，2)羥基，3)C1-6烷氧基和4)-OCO-C1-6烷基)，
(3)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-6)中的取代基取代
1)鹵原子，
2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子，(b)羥基和(c)C1-6烷氧基)，
3)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，
4)羧基，
5)-COO-C1-6烷基，和
6)氰基)，
(4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
(5)羥基，或
(6)C1-6烷氧基]。
3.權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中-X-為-C(R7R8)-，其中R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R8為
1)-NR16R17，其中R16和R17相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R16和R17任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
2)-CONR18R19，其中R18和R19相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R18和R19任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
3)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽，其中-X-為-N(R1)-，其中R1如權(quán)利要求1中所定義。
6.權(quán)利要求1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為
1)氫原子，
2)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，或
(g)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，
(h)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)，
3)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
4)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
5)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
6)環(huán)烷基，
7)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
8)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
9)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
10)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)鹵原子，
(c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)，
(d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)，
(e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(f)-COO-C1-6烷基)，或
11)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基，和
(d)鹵原子，
(e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
(f)-COO-C1-6烷基，
(g)氰基，和
(h)C1-6烷氧基)。
7.權(quán)利要求1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為
1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(g)C1-6烷氧基，或
(h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或
(i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不為選自以下組中的取代基的任何組合(i)氫原子和(ii)未取代的C1-6烷基)，
2)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
3)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
4)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
5)環(huán)烷基，
6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(g)中的取代基取代
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(b)環(huán)烷基，和
(c)鹵原子，
(d)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
(e)-COO-C1-6烷基，
(f)氰基，和
(g)C1-6烷氧基)。
8.權(quán)利要求1、2和5中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R1為
1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，或
(g)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或
(h)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基，和(ii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)，
2)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
3)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
4)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
5)環(huán)烷基，
6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或
9)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(g)中的取代基取代
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(b)環(huán)烷基，和
(c)鹵原子，
(d)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
(e)-COO-C1-6烷基，
(f)氰基，和
(g)C1-6烷氧基)。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R2為環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3和R4相同或不同，并各自為
(1)氫原子；
(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子和2)-OCO-C1-6烷基)，
(3)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下1)-5)中的取代基取代
1)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(a)鹵原子和(b)羥基)，
2)C1-6烷氧基(所述C1-6烷氧基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，
3)羧基，
4)-COO-C1-6烷基，和
5)氰基)，或
(4)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代1)鹵原子，和2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))(條件是R3和R4不同時(shí)為氫原子)。
11.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為
1)-CONR5R6，其中R5和R6相同或不同，并各自為
(a)氫原子，
(b)芳基(所述芳基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)羧基，
d)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基和(iii)C1-6烷氧基)，和
e)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-6烷基取代(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，
(d)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代
a)羥基，
b)鹵原子，
c)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
d)-NR20R21，其中R20和R21相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R20和R21任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(i)至(iv)中的取代基取代
(i)鹵原子，
(ii)羥基，
(iii)氧代，和
(iv)C1-6烷氧基)，
e)C1-6烷氧基，和
f)羧基)，
(e)-S(＝O)2-R9，其中R9為芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))或C1-6烷基，或
(f)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(g)C1-6烷氧基，或
(h)含氮不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，或
(i)R5和R6任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)至i)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，和(iii)C1-6烷氧基)，
d)羧基，
e)-CO-C1-6烷基，
f)-CO-NR22R23，其中R22和R23相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R22和R23任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
g)氧代，
h)-NR24R25，其中R24和R25相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或-CO-C1-6烷基，或R24和R25任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
i)C1-6烷氧基)(條件是R5和R6不同時(shí)為氫原子)，
2)-COOR10，其中R10為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-d)中的取代基取代
a)羥基，
b)-NR26R27，其中R26和R27相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R26和R27任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
c)C1-6烷氧基，和
d)芳基)，或
(b)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
3)-COR11，其中R11為
(a)C1-6烷基(所述C1-6烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-h)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，
c)-NR28R29，其中R28和R29相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-環(huán)烷基或-S(＝O)2-C1-6烷基，或R28和R29任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
d)-CO-NR30R31，其中R30和R31相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R30和R31任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
e)C1-6烷氧基，
f)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)鹵原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基，和(iv)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
g)羧基，和
h)芳氧基)，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)和b)中的取代基取代
a)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)和(2)中的取代基取代(1)鹵原子，和(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，和
b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基))，或
(c)含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)-CO-C1-6烷基，和
c)氧代)，
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(1)-(3)中的取代基取代(1)鹵原子，(2)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)，和(3)C1-6烷氧基)，或
(e)羧基，
4)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(d)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的-CO-NR32R33取代，其中R32和R33相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代(i)羥基和(ii)C1-6烷氧基)，或R32和R33任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(c)-CO-NR34R35，其中R34和R35相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R34和R35任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(d)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)))，
5)環(huán)烷基，
6)-S(＝O)2-R12，其中R12為C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代)或芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)鹵原子和b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代))，
7)-C(＝NCN)-R13，其中R13為C1-6烷基，
8)-C(＝NCN)NR14R15，其中R14和R15相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R14和R15任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，
9)芳基(所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(f)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)鹵原子，
(c)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下組中的取代基取代a)羥基、b)鹵原子和c)C1-6烷氧基)，
(d)-NR38R39，其中R38和R39相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-CO-NR40R41，其中R40和R41相同或不同，并各自為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R40和R41任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，或-S(＝O)2-R42，其中R42為C1-6烷基)，或R38和R39任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)氧代取代)，
(e)-CO-NR43R44，其中R43和R44相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R43和R44任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基，和
(f)-COO-C1-6烷基)，或
10)5元或6元不飽和單環(huán)雜環(huán)基(所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下(a)-(h)中的取代基取代
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下a)-c)中的取代基取代
a)鹵原子，
b)羥基，和
c)C1-6烷氧基)，
(c)環(huán)烷基，
(d)鹵原子，
(e)-CO-NR45R46，其中R45和R46相同或不同，并各自為氫原子或C1-6烷基，或R45和R46任選地與它們連接的氮原子一起形成含氮飽和單環(huán)雜環(huán)基)，
(f)-COO-C1-6烷基，
(g)氰基，和
(h)C1-6烷氧基)。
12.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其選自以下這些
(1)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(2)1-[5-環(huán)丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(3)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(4)1-[1-(1-氨基甲?；哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(5)1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(6)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(7)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(8)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(9)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(10)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(11)1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(12)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(13)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(14)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(15)1-{1-[1-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(16)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(17)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(18)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(19)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(20)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(21)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(22)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-3-羥基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(23)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(24)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(25)1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(26)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(27)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(28)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基甲基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(29)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(30)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽，
(31)1-{1-[1-(4-乙?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(32)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(R)-3-羥基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(33)1-{1-[1-(4-氨基甲?；哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(34)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(35)1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(36)1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(37)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(38)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(39)1-{1-[1-(4-乙?；被哙?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(40)1-{1-[1-(3-乙?；被量┩?1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(41)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(42)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(43)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-基-氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(44)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(45)1-{1-[1-(3-乙?；被s環(huán)丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(46)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(47)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(48)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(49)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(50)1-(1-{1-[(S)-1-芐基-2-羥基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(51)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-2-羥基-1-苯基乙基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(52)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-羥基甲基-3-甲基丁基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(53)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(54)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)戊基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(55)1-[1-(1-苯磺?；被驶哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(56)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲磺?；被驶哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(57)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(58)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(59)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(60)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(61)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(62)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(63)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(64)1-[1-(1-環(huán)丙烷羰基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(65)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-羥基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(66)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(67)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(68)1-{1-[1-(2-乙?；被阴；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(69)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(70)1-{1-[1-(2-乙?；被?2-甲基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(71)1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基丙?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(72)1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(73)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(74)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(75)1-{ 1-[1-(3-乙?；被；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(76)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(77)1-{1-[1-(2-氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽，
(78)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-羥基甲基環(huán)丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷，
(79)1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(80)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基丁?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(81)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(82)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(83)1-{1-[1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(84)1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁?；鵠哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(85)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(86)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷鹽酸鹽，
(87)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-異丁?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(88)1-{1-[1-(2-環(huán)丙烷羰基氨基乙?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷，
(89)1-(1-{1-[(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(90)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-甲磺?；被阴；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(91)1-{1-[1-(1-乙?；哙?4-羰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(92)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(93)1-{1-[1-(3-氨基甲?；；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(94)1-[1-(1-氨基甲?；谆哙?4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(95)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(96)1-{1-[1-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(97)1-{1-[1-(2-氨基甲?；一?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(98)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(99)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(100)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-二甲基氨基甲?；谆哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(101)1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(102)1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(103)1-{1-[1-(1-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(104)1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(105)1-{1-[1-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(106)1-{1-[1-(1-氨基甲酰基環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(107)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[1-(2-羥基乙基氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(108)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(109)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(110)1-{1-[1-(1-氰基亞氨基乙基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(111)1-(1-{1-[氰基亞氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(112)1-{1-[1-(N-氰基脒基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(113)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，
(114)3-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，
(115)5-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸，
(116)2-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸，
(117)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(118)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(119)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-羥基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(120)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(121)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(122)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(123)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(124)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(125)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-異丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(126)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(1-甲基環(huán)丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(127)(-)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽，
(128)(+)-3-(4-氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽，
(129)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷鹽酸鹽，
(130)1-[1-(反-4-氨基甲?；h(huán)己基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(131)1-[5-環(huán)丙基-1-(反-4-脲基環(huán)己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(132)1-{5-環(huán)丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，
(133)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(134)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲氧基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(135)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基-3-三氟甲基-吡咯烷，
(136)3-(2-氯苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，
(137)3-(2-氯吡啶-3-基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，
(138)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(139)1-{5-環(huán)己基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(140)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲氧基苯基)吡咯烷，
(141)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(142)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[((S)-1-羧基-2-甲基-丙基)甲基氨基甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(143)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(144)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-5-(1-羥基甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(145)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(146)1-{1-[1-(異丙氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(147)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-氟芐基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(148)1-{1-[1-(2，3-二氫吲哚-1-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(149)1-{1-[1-(2，3-二氫[1，4]嗪-4-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(150)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(151)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(152)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，
(153)1-[1-(1-芐氧基羰基-哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(154)1-{1-[1-(3-羧基-3-甲基-丁酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(155)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-苯氧基乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(156)1-{1-[1-(3-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(157)1-{1-[1-(2-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(158)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-草?；哙?4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(159)1-{1-[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(160)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[2-{4-氟苯基}乙?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(161)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-三氟甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(162)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(3-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(163)1-{1-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷鹽酸鹽，
(164)1-[1-(1-苯磺?；?哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(165)1-{1-[1-(4-氨基甲?；交?哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(166)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-羥基甲基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(167)1-{1-[1-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(168)1-{1-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(169)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(2-氧代唑烷-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(170)1-(5-環(huán)丙基-1-{1-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(171)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(4-甲磺?；被交?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(172)1-[1-(1-乙氧基氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(173)1-[1-(5-氯吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(174)1-{1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基甲基-3-苯基吡咯烷，
(175)1-(1-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(176)3-(2-乙酰氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽，
(177){(3S*，4R*)-3-甲基-1-{5-{1-甲基環(huán)丙基}-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-4-苯基吡咯烷鹽酸鹽，
(178)6-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)煙酸甲酯，
(179)2-{1-[5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]吡咯烷-3-基}苯甲酸甲酯，
(180)3-(2-羥基甲基苯基)-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽，
(181)1-[5-環(huán)丙基-1-(1-吡啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-羥基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(182)1-{1-[1-(4-乙酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，
(183)4-(4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸鈉，
(184)3-(2-氰基苯基)-1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，
(185)3-羥基甲基-1-{1-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基吡咯烷鹽酸鹽，
(186)3-(3，5-二氟苯基)-3-羥基甲基-1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷鹽酸鹽，
(187)1-{1-[1-(3-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，
(188)1-{5-環(huán)丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(噻唑-2-基)吡咯烷，
(189)(S)-2-[(反-4-{5-環(huán)丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷羰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸，
(190)1-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-1-[反-4-(2-氟苯基氨基甲?；?環(huán)己基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，和
(191)順-4-{5-(1-甲基環(huán)丙基)-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-環(huán)己烷甲酸。
13.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
14.一種11βHSD1抑制劑，包括權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
15.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑，包括權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
16.權(quán)利要求15的藥劑，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為
(1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝，
(2)新陳代謝綜合癥，
(3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中，
(4)食欲過盛，
(5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激，
(6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病，
(7)青光眼，或
(8)骨質(zhì)疏松。
17.一種抑制11βHSD1的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
18.一種治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，包括給藥藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為
(1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝，
(2)新陳代謝綜合癥，
(3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中，
(4)食欲過盛，
(5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激，
(6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病，
(7)青光眼，或
(8)骨質(zhì)疏松。
20.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)11βHSD1抑制劑的用途。
21.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，其中涉及糖皮質(zhì)激素的病狀為
(1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝，
(2)新陳代謝綜合癥，
(3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中，
(4)食欲過盛，
(5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激，
(6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病，
(7)青光眼，或
(8)骨質(zhì)疏松。
23.一種商業(yè)包裝，包括陳述權(quán)利要求13的藥物組合物可以或應(yīng)該用于治療或預(yù)防選自以下的疾病的書面文件
(1)新陳代謝疾病，包括糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、高血壓或脂肪肝，
(2)新陳代謝綜合癥，
(3)致命性血管事件，包括心臟梗塞或大腦卒中，
(4)食欲過盛，
(5)神經(jīng)功能障礙疾病，包括智力障礙、神經(jīng)變性疾病、情緒失常、精神分裂癥或食欲刺激，
(6)與免疫功能降低有關(guān)的疾病，
(7)青光眼，或
(8)骨質(zhì)疏松。
24.權(quán)利要求13的藥物組合物與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
25.權(quán)利要求14的11βHSD1抑制劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
26.權(quán)利要求15或16的藥劑，與選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑組合使用
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
27.權(quán)利要求17的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
28.一種藥劑，組合包括選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑和權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
29.權(quán)利要求18或19的治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的方法，還包括給藥選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
30.權(quán)利要求20的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
31.權(quán)利要求21或22的用途，其結(jié)合使用選自下面(1)-(5)中的1-3種藥劑
(1)治療或預(yù)防高脂血癥的藥劑，
(2)治療或預(yù)防肥胖的藥劑，
(3)治療或預(yù)防糖尿病的藥劑，
(4)治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥劑，
(5)治療或預(yù)防高血壓的藥劑。
32.權(quán)利要求13的藥物組合物，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
33.權(quán)利要求14的11βHSD1抑制劑，其用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
34.權(quán)利要求17的方法，還包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑。
35.權(quán)利要求21的用途，用于抑制因組合使用升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑引起的血液糖皮質(zhì)激素水平增加。
36.一種抑制血液糖皮質(zhì)激素水平增加的方法，包括給藥升高血液糖皮質(zhì)激素水平的藥劑和權(quán)利要求14的11βHSD1抑制劑。
37.2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯。
38.(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。
39.(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮。
40.(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷或其鹽。
41.一種制備2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯的方法，包括使1-((E)-2-硝基乙烯基)-2-三氟甲基苯與丙二酸二甲酯在1-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基環(huán)己基)-硫脲存在下反應(yīng)的步驟。
42.一種制備(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的方法，包括2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯還原和環(huán)合步驟。
43.一種制備(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的方法，包括(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯水解和脫碳步驟。
44.一種制備(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的鹽的方法，包括還原(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的步驟和用酸處理得到的化合物形成鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了由式[1’]表示的化合物或其鹽，其中環(huán)A、R2、R3、R4和X如說明書中所定義，還提供了包含所述化合物或其鹽的治療或預(yù)防涉及糖皮質(zhì)激素的病狀的藥劑或11βHSD1抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101243074SQ20068002961
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日
發(fā)明者山本浩史, 大江泰弘, 后藤浩之, 原田一人, 矢田伸二, 西宇淳, 角谷真, 藤井俊介, 朝比奈幸太, 伊東敬史 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社