專利名稱：：雙(硫酰肼酰胺)調(diào)配物的制作方法專利說明雙(硫酰肼酰胺)調(diào)配物
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在有很多藥物可用于治療癌癥。然而在許多例子中，癌癥對于抗癌治療沒有反應(yīng)或者只是減緩其生長及/或轉(zhuǎn)移。即使腫瘤最初會對于抗癌治療有所反應(yīng)而尺寸減小或緩解，但是該腫瘤常常會對藥物產(chǎn)生抗性?；谶@些原因，所以需要有新的抗癌藥以及新的可用于治療多重抗藥性癌癥的藥物。有一些雙(硫酰肼酰胺)化合物已被描述對癌細胞有顯著的細胞毒性，包括變得有多重抗藥性的癌細胞，以及用來增強其他抗癌藥如紫杉醇(taxol)和紫杉醇相似物的抗癌活性(參見例如美國申請案第10/758589號以及美國專利第6,762,204和6,800,660號，其全文在此并入作為參考)。這些雙(硫酰肼酰胺)本身只會少量的溶于水。然而，其二鹽類(如同美國申請案第11/157,213號所揭露的，其全文在此并入作為參考)顯現(xiàn)高水溶性及生物可利用性。通常這些二鹽類苦于在水中要長的復(fù)原時間，而且因為玻璃轉(zhuǎn)換溫度低，使這些二鹽類需要專門的凍干設(shè)備，增加將這些二鹽類干燥的成本。所以需要有降低這些二鹽類的干燥成本及縮短二鹽類復(fù)原時間的方法。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)藉由在某些條件下在結(jié)晶的增積賦形劑存在下將二鹽類凍干及徐冷(annealing)可把一些雙(硫酰肼酰胺)二鹽類的復(fù)原時間顯著降低。也已發(fā)現(xiàn)到藉由在結(jié)晶的增積賦形劑存在下將這些二鹽類凍干和徐冷，不需要專門的凍干設(shè)備，所以制造成本顯著降低。在一具體實例中，本發(fā)明關(guān)于含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物的組成物Y是共價鍵或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的直鏈烴基。R1-R4獨立為-H、脂肪族基團、經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基或經(jīng)取代的芳基，或R1和R3與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和R4與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，形成一個視需要稠合至芳香族環(huán)的非芳香族雜環(huán)狀環(huán)。Z是-O或-S。M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子。將2克含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物的組成物在10分鐘之內(nèi)在10毫升的水中復(fù)原。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物及醫(yī)藥上可接受的賦形劑的組成物，其中該化合物與該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于制備組成物的凍干產(chǎn)物的方法，該組成物含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物及醫(yī)藥上可接受的結(jié)晶增積賦形劑。該方法包含步驟a)制備化合物和賦形劑的水溶液，其中該化合物與該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1；b)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度將步驟a)的溶液冷凍以形成冷凍濃縮物；c)在化合物的玻璃轉(zhuǎn)換溫度之上但低于含有該冷凍濃縮物的冷凍溶液的熔點溫度的溫度下，將該冷凍濃縮物徐冷，以形成徐冷的組成物；d)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度下將徐冷的組成物冷凍；以及e)將步驟e)徐冷的組成物干燥以獲得水分含量少于10％的凍干產(chǎn)物。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物及醫(yī)藥上可接受的結(jié)晶增積賦形劑的凍干產(chǎn)物。該凍干產(chǎn)物是由上述的程序所制備的。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于制備組成物的凍干產(chǎn)物的方法，該組成物含有由結(jié)構(gòu)式(I)所代表的化合物及選自羥乙基淀粉、聚葡萄醣及其組合的群組的醫(yī)藥上可接受的賦形劑。該方法包含步驟a)制備化合物和賦形劑的水溶液；b)在低于化合物的玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度將步驟a)的溶液冷凍以形成冷凍濃縮物；以及c)將該冷凍濃縮物干燥以獲得水分少于10％的凍干產(chǎn)物。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于凍干產(chǎn)物，其含有由結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物以及選自羥乙基淀粉、聚葡萄醣及其組合的群組的醫(yī)藥上可接受的賦形劑。該凍干產(chǎn)物是藉由上述程序制備的。在另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于本文所揭露組成物用于治療的用途，例如作為抗癌藥劑。本發(fā)明也提供治療患有癌癥的個體的方法。該方法包含將有效量的本文所揭露的組成物投予個體。該組成物是以單一治療法給藥(亦即，是投予個體的唯一抗癌藥物)或者是與一或更多種其他的抗癌藥物共同給藥。在本發(fā)明的另一個具體實例中，本發(fā)明關(guān)于揭露于本文的組成物或凍干產(chǎn)物用于制備為治療個體癌癥的醫(yī)藥品的用途。所揭露的方法可使得本文所揭露的凍干(及視需要徐冷的)組成物干燥及儲存長時間而不會使組成物變壞。而且，本文所揭露的凍干(及視需要徐冷的)組成物的高水溶性可使得該組成物能快速復(fù)原而不需要諸如音波槽(sonicbath)等等的專門設(shè)備。本文所描述的凍干及徐冷程序也可以在標準條件下進行，而不需要低玻璃轉(zhuǎn)換溫度化合物典型所需的高真空和低溫，彼等會大大增加凍干程序的成本。具體實施例方式本發(fā)明關(guān)于含有雙(硫酰肼酰胺)化合物的組成物，雙(硫酰肼酰胺)是結(jié)構(gòu)被選自結(jié)構(gòu)式(I)-(V)之式所涵蓋的化合物，如下所述者，2克組成物可在少于10分鐘之內(nèi)在10毫升中復(fù)原；較佳的是少于5分鐘，更佳的是少于2分鐘，再更佳的是少于1分鐘，又更佳的是少于30秒。術(shù)語“可復(fù)原的”或“復(fù)原的”在本文的定義是指本發(fā)明的組成物或徐冷的組成物及/或凍干的組成物可在周圍條件下完全溶于水中。在一較佳的具體實例中，組成物進一步包含醫(yī)藥上可接受的賦形劑。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的賦形劑”在本文中是指在凍干前被添加至溶液中以增強凍干塊狀物的諸如顏色、質(zhì)地、強度及體積特征的物質(zhì)。醫(yī)藥上可接受的賦形劑可以是例如緩沖液及pH調(diào)整劑、結(jié)晶的增積賦形劑、穩(wěn)定劑和張力增加劑。在一些較佳的具體實例中，醫(yī)藥上可接受的賦形劑是結(jié)晶的增積賦形劑。術(shù)語“結(jié)晶的增積賦形劑”或“結(jié)晶的增積劑”在本文中是指提供給凍干塊狀物體積及結(jié)構(gòu)的賦形劑。這些結(jié)晶的增積劑是惰性的，并且不會與雙(硫酰肼酰胺)反應(yīng)。此外，結(jié)晶的增積劑能夠在凍干條件下結(jié)晶。結(jié)晶的增積劑可與雙(硫酰肼酰胺)共同形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)，或者可與雙(硫酰肼酰胺)獨立形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)。適合的結(jié)晶的增積劑例子包括親水性賦形劑，諸如水溶性聚合物；糖，諸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡糖醇、甜醇(ducitol)、肌醇、阿拉伯糖醇、阿拉伯膠醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、蒜糖醇(allitol)、麥芽糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿洛糖、右旋糖、阿卓糖、乳糖、葡萄糖、果糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳酮糖、海藻糖、鼠李糖、松三糖、麥芽三糖、棉子糖、阿卓糖醇、其旋光形式(D-或L-形式)以及相對應(yīng)的外消旋物；無機鹽類，礦物鹽和礦物有機鹽兩者，諸如鈣鹽，諸如乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽和磷酸氫鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽者，以及相同的鋁鹽及鎂鹽；碳水化合物，諸如習知的單醣及雙醣和相對應(yīng)的多元醇；蛋白質(zhì)，諸如白蛋白；胺基酸，諸如甘胺酸；可乳化的脂類及聚乙烯吡咯烷酮。較佳的結(jié)晶增積劑是選自甘胺酸、甘露糖醇、聚葡萄糖、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其組合所組成的群組。其他較佳的結(jié)晶增積劑是甘胺酸或甘露糖醇。在一些其他的較佳具體實例中，結(jié)晶增積劑是甘露糖醇。在一些具體實例中，結(jié)晶增積劑是以雙(硫酰肼酰胺)比賦形劑為1∶20至1∶1的摩爾比存在，較佳的是1∶10至1∶1。典型地，賦形劑是以雙(硫酰肼酰胺)二鹽比賦形劑為例如從1∶20至1∶2存在，較佳的是從1∶10至1∶2，更佳的是從1∶5.5至1∶2.0的摩爾比過量存在。在其他具體實例中，醫(yī)藥上可接受的賦形劑可與雙(硫酰肼酰胺)合并使用，其中該醫(yī)藥上可接受的賦形劑會形成非晶形或結(jié)晶的明膠或聚合物結(jié)構(gòu)。這類醫(yī)藥上可接受的賦形劑的例子包括羥乙基淀粉、聚葡萄醣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、普魯蘭(pullan)、淀粉、果膠、支鏈淀粉、幾丁質(zhì)及其組合，賦形劑較佳的是選自羥乙基淀粉、聚葡萄醣及其組合。這些賦形劑典型的是以雙(硫酰肼酰胺)比賦形劑重量比為從1∶0.5至1∶20存在，較佳的是從1∶1至1∶10，更佳的是從1∶1至1∶5，再更佳的是從1∶1至1∶2。在一具體實例中，含有雙(硫酰肼酰胺)和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的組成物是凍干的，較佳的是凍干且徐冷的組成物?；蛘?，所揭露組成物是凍干的或未凍干的。當未凍干時，這些組成物可以是用來藉由下述方法制備本發(fā)明凍干和徐冷組成物的起始物質(zhì)。術(shù)語“凍干”在本文中是冷凍干燥或脫水技術(shù)，涉及了移除溶劑，較佳的是水溶混性溶劑，更佳的來自組成物的水，典型的是藉由當組成物在冷凍狀態(tài)時在高真空下升華。凍干作用會穩(wěn)定組成物并且減低組成物在高于冷凍溫度下長期儲存時的氧化作用和其他降解程序。術(shù)語“凍干的組成物”、“凍干塊狀物”或“凍干產(chǎn)物”在本文中是指在上述凍干程序之后產(chǎn)生或遺留的固態(tài)殘余物或塊狀物。在一些具體實例中，凍干調(diào)配物或凍干產(chǎn)物的水分少于10％，較佳的是少于5％，更佳的是少于2％，再更佳的是少于1％?？梢杂每栙M休(KarlFisher)法或其他方法測量凍干調(diào)配物的最終水分。典型地，凍干作用是在凍干設(shè)備(凍干機)中進行，凍干設(shè)備包含具有可變溫度控制的干燥槽、收集水的冷凝器及降低干燥槽中壓力的真空系統(tǒng)。凍干程序通常包括兩個步驟冷凍步驟及初級干燥或升華步驟，可視需要包括二次干燥步驟。凍干程序也可以包括在冷凍階段之前進行的預(yù)處理階段以及在干燥階段之前進行的徐冷階段。在本文中“預(yù)處理”包括在冷凍之前處理組成物或溶液的任何方法。這可包括例如濃縮溶液、配方修正(亦即添加成分以增加穩(wěn)定性及/或改善加工)、或預(yù)冷卻溶液。在一些較佳的具體實例中，組成物或溶液是在介于10℃和-10℃之間預(yù)冷卻，較佳的是介于0℃和-10℃之間，在介于10秒和1小時之間的期間內(nèi)，較佳的是介于1分鐘及30分鐘之間。為了制備所揭露的可復(fù)原組成物，將雙(硫酰肼酰胺)和醫(yī)藥上可接受的賦形劑溶解或懸浮在適合的溶劑中，雙(硫酰肼酰胺)及醫(yī)藥上可接受的賦形劑較佳的是溶于適合的溶劑中以形成溶液。典型地，該溶劑是水性溶劑，可視需要包含其他成分諸如緩沖液、醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶于其中的其他醫(yī)藥上可接受的成分。典型地，該溶劑是不含其他成分的無菌水?；蛘?，該溶劑是非水溶劑，諸如醇如甲醇、乙醇、第三丁醇或水/醇混合物、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)。在任何預(yù)先處理步驟之后，所揭露的凍干程序的第一個階段是冷凍。在冷凍步驟中，溶液是在低于雙(硫酰肼酰胺)的玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度下被冷凍以形成冷凍濃縮物。當溶液冷凍時，化合物和賦形劑在溶液中的濃度增加，Tg’是藥物及賦形劑在溶液中最高濃度時的玻璃轉(zhuǎn)換溫度。冷凍會產(chǎn)生高度濃縮的組成物或混合物的“冷凍濃縮物”，其是由本發(fā)明的化合物和在冰晶裂縫之間交錯著的賦形劑或賦形劑等所組成。在一些較佳的具體實例中，在冷凍步驟中是將溶液在介于-44.7℃和-80℃之間的溫度冷凍，較佳的是介于-44.7℃和-60℃之間，較佳的是介于-44.7℃和-50℃之間，在10分鐘和10小時之間的期間內(nèi)，較佳的是介于30分鐘及3小時之間，更佳的是介于30分鐘和2小時之間。在所揭露的凍干程序的下一個步驟中，“冷凍濃縮物”是視需要被徐冷。術(shù)語“徐冷的(annealed)”或“徐冷”在本文中是將冷凍濃縮物的溫度維持在固定溫度一段時間使結(jié)晶增積賦形劑結(jié)晶的程序。典型地，冷凍濃縮物是在含有冷凍濃縮物的冷凍溶液的熔點和本發(fā)明化合物Tg之間的溫度徐冷。含有冷凍濃縮物的冷凍溶液的熔點在本文中是指含有雙(硫酰肼酰胺)及賦形劑的冷凍溶液從固體冷凍狀態(tài)變成液體狀態(tài)或開始熔化的溫度。此溫度典型的是大約在0℃，但是會因溶液的濃度而異。當本發(fā)明的冷凍濃縮物被徐冷，結(jié)晶增積賦形劑會形成與本發(fā)明化合物無關(guān)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。在一些較佳的具體實例中，徐冷步驟是進行一次。在一些較佳的具體實例中，徐冷步驟是進行超過一次，諸如兩次、三次、五次或十次。徐冷步驟典型的是進行兩次。在一些較佳的具體實例中，在徐冷步驟中，冷凍濃縮物是在介于0℃和-44.7℃的溫度之間被徐冷，較佳的是介于0℃和-40℃，較佳的是介于0℃和-30℃之間，在介于10分鐘和10小時的期間之內(nèi)，較佳的是介于2小時和6小時之間，更佳的是介于3小時和5小時之間。術(shù)語“徐冷的組成物”在本文中是指如上述被徐冷的任何組成物。在所揭露的凍干程序的下一個步驟中，徐冷的組成物可被冷凍至低于雙(硫酰肼酰胺)的Tg溫度。在這個冷凍步驟中，溶液是在介于-44.7℃和-80℃的溫度之間被冷凍，較佳的是介于-44.7℃及-60℃，較佳的是介于44.7℃和-50℃之間，在10分鐘和10小時之間的期間內(nèi)，較佳的是介于30分鐘和3小時，更佳的是介于30分鐘和1.5小時。術(shù)語“干燥”在本文中涵蓋了從冷凍濃縮物或徐冷組成物中移除水或溶劑但維持冷凍濃縮物或徐冷組成物的玻璃狀狀態(tài)的任何方法。初級干燥步驟牽涉到在真空下將水溶液或溶劑成分升華，在低到足夠防止冷凍濃縮物瓦解的溫度進行。在一些特定具體實例中，水或溶劑成分是在初級干燥時藉由升華而移除的。干燥步驟的溫度必須高到足以提供液體成分足夠的液體成分升華速率，但低到足以確保冷凍濃縮物的所有成分都維持在冷凍狀態(tài)。由于升華提供產(chǎn)物大量的冷卻，所以干燥步驟的溫度通常比冷凍步驟的溫度高許多。在初級干燥步驟中，冷凍濃縮物或徐冷組成物是藉由在20℃和-20℃溫度之間升華而干燥的，較佳的是介于10℃和-10℃之間，較佳的是介于10℃和0℃之間，其他的升華溫度包括0℃和-30℃之間，較佳的是介于0℃和-25℃之間。升華作用典型的是在真空條件下于介于200毫托和20毫托之間，較佳的是介于200毫托和100毫托之間，更佳的是介于180毫托和130毫托之間的壓力進行。升華是進行一段介于5小時和40小時之間，較佳的是介于10小時和30小時之間，更佳的是介于20小時和30小時之間的時間，其他的升華是進行10小時和80小時之間，較佳的是介于30小時和60小時之間的時間。藉由升華作用移除冰晶之后，剩余的冷凍濃縮物或徐冷組成物仍可能含有結(jié)合的水/溶劑，可以藉由緩慢加熱來移除，視需要在真空條件下進行以產(chǎn)生凍干塊狀物。這是凍干循環(huán)的最后一階段，在這階段中殘余的水分會被降低到無法支持生物生長及化學(xué)反應(yīng)的含量。這個程序是二次干燥。在二次干燥中是藉由增加溫度至室溫或更高的溫度來達成水分的降低。在二次干燥步驟中，冷凍濃縮物或徐冷組成物是藉由在20℃和80℃之間的溫度去吸附而干燥的，較佳的是介于30℃和60℃之間，較佳的是介于40℃和50℃之間，其他的去吸附溫度包括10℃至80℃，較佳的是10℃至30℃。去吸附典型的是在真空條件下于介于200毫托和20毫托之間，較佳的是介于200毫托和100毫托之間，更佳的是介于180毫托和130毫托之間的壓力進行。在特定具體實例中，去吸附作用是在介于10分鐘和10小時的期間進行，較佳的是介于30分鐘和5小時，更佳的是介于1小時和3小時，其他的去吸附時間包括10至30小時，較佳的是10至20小時。典型的是將凍干調(diào)配物或凍干產(chǎn)物干燥直到水分低于10％，較佳的是低于5％，更佳的是低于2％，又更佳的是低于1％。凍干調(diào)配物的最終水分可以用卡爾費休法或其他方法測量。根據(jù)本發(fā)明所用的典型凍干循環(huán)提供如下。該循環(huán)可以依技藝中所熟知的方式根據(jù)所用的設(shè)備及設(shè)施而變動之。在一具體實例中，凍干組成物是藉由下面的程序制備的。在冷凍之前，視需要將槽室的溫度降低至10℃和-10℃之間，并且維持5分鐘和5小時之間的期間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-80℃之間并且維持溫度10分鐘和10小時之間。接著將溫度增加至0℃-44.7℃之間并且維持10分鐘和10小時之間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-80℃之間并且維持溫度10分鐘和10小時之間。然后將溫度視需要的增加至0℃和-44.7℃之間并且維持10分鐘和10小時之間。之后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-80℃之間并且維持溫度10分鐘和10小時之間。然后將凍干槽室的壓力降低至20毫托和200毫托之間。降低槽室壓力之后，將溫度升高至20℃和-20℃之間并且維持4和40小時之間。然后將溫度視需要升高至20℃和80℃之間并且維持10分鐘和10小時之間。凍干產(chǎn)物較佳的最終水分是介于低于約10％和低于約1％之間，典型的是約1％。在其他的具體實例中，凍干組成物是藉由下面程序制備的。在冷凍之前，視需要將槽室的溫度降低至10℃和0℃之間并且維持5分鐘和1小時之間的時間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-60℃之間并且維持溫度30分鐘和3小時之間。之后將溫度增加至0℃和-40℃之間并且維持2小時和6小時之間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-60℃之間并且維持溫度30分鐘和3小時之間。然后將溫度視需要增加至0℃-40℃之間并且維持2小時和6小時之間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-60℃之間并且維持溫度30分鐘和3小時之間。然后將凍干槽室的壓力降低至100毫托和200毫托之間。降低槽室壓力之后，將溫度升高至10℃和-10℃之間并且維持20和30小時之間。然后將溫度視需要升高至30℃和60℃之間并且維持1小時和3小時之間。凍干產(chǎn)物較佳的最終水分為低于約10％和低于約1％之間，典型的是約1％。在另一個具體實例中，凍干組成物是藉由下面程序制備的。將槽室的溫度視需要降低至-5℃并且維持15分鐘。然后將槽室的溫度降低至-48℃并且將溫度維持約1小時。然后將溫度增加至-20℃并且維持約4小時。然后將槽室的溫度降低至-48℃并且將溫度維持約1小時。之后將溫度視需要增加至-20℃并且維持約3小時。然后將槽室的溫度降低至-48℃并且維持溫度約1小時。然后將凍干槽室的壓力降低至100-200毫托。降低槽室壓力之后，將溫度升高至+5℃并且維持約25小時。然后將溫度視需要升高至+45℃并且維持3小時。凍干產(chǎn)物較佳的最終水分是低于約2％以及典型的是約1％。再又一個具體實例中，凍干組成物是藉由下面程序制備的。將槽室的溫度視需要降低至10℃和0℃之間并且維持5分鐘和1小時之間的時間。然后將槽室的溫度降低至-44.7℃和-60℃之間并且維持溫度30分鐘和3小時之間。然后將凍干槽室的壓力降低至100毫托和200毫托之間。降低槽室壓力之后，將溫度升高至0℃和-30℃之間并且維持30和60小時之間。然后將溫度視需要升高至10℃和30℃之間并且維持10小時和30小時之間。凍干產(chǎn)物較佳的最終水分為低于約10％和低于約1％之間，典型的是約1％。本發(fā)明的另一個具體實例是醫(yī)藥組成物，其含有本文所揭露的凍干的、復(fù)原的雙(硫酰肼酰胺)以及醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑。在本文所述的結(jié)構(gòu)式(I)-(V)的雙(硫酰肼酰胺)中，M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子。M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子?！搬t(yī)藥上可接受的”是指該陽離子適合投予個體。M+或M2+的例子包括Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+及NR4+，其中各個R獨立為氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團(例如羥烷基、胺烷基或銨烷基)或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或兩個R基團一起形成視需要稠合至芳香族環(huán)之經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的非芳香族雜環(huán)狀環(huán)。較佳的，該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+、N(CH3)3(C2H5OH)+、精胺酸或離胺酸。更佳的是，該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Na+或K+。Na+是尤其較佳的。在結(jié)構(gòu)式(I)中，Z較佳的是-O。更佳的是，Z是-O；R1和R2是相同的；而R3和R4是相同的。在一具體實例中，結(jié)構(gòu)式(I)中的Y是共價鍵、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反式-(CH＝CH)-、順式-(CH＝CH)-或(CC)-基團，較佳的是-C(R5R6)-。R1-R4是如上就結(jié)構(gòu)式(I)中所述。R5和R6各自獨立為-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團，或R5是-H而R6是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或R5與R6一起是C2-C6經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的伸烷基。醫(yī)藥上可接受的陽離子是如上所述。在一具體實例中，本文所述的雙(硫酰肼酰胺)是由結(jié)構(gòu)式(III)所表示R1-R6及醫(yī)藥上可接受的陽離子是如前面結(jié)構(gòu)式(I)中所述。在另一個具體實例中，雙(硫酰肼酰胺)是由結(jié)構(gòu)式(III)所表示，其中R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，較佳的是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯基；R3和R4各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團，較佳的是烷基，更佳的是甲基或乙基；以及R5和R6是如上所述，但是R5較佳的是-H及R6較佳的是-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團。此外，R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基；R3和R4各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團；R5是-H；以及R6是-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團。較佳的是，R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基；R3和R4各是烷基；以及R5是-H而R6是-H或甲基。更佳的是，R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯基；R3和R4各是甲基或乙基；以及R5是-H而R6是-H或甲基。適合于由R1和R2所表示的芳基及由R3、R4和R6所表示的脂肪族基團的取代基是如下面就芳基和脂肪族基團所述。在另一個具體實例中，雙(硫酰肼酰胺)二鹽是由結(jié)構(gòu)式(III)所表示，其中R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團，較佳的是視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基，更佳的是環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基；R3及R4是如前面結(jié)構(gòu)式(I)所述，較佳的是兩者為經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基；以及R5和R6是如上所述，但是R5較佳的是-H以及R6較佳的是-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團，更佳的是-H或甲基。此外，雙(硫酰肼酰胺)二鹽是由結(jié)構(gòu)式(III)所表示，其中R1及R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團；R3及R4是如前面結(jié)構(gòu)式(I)所述，較佳的是兩者為經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基；以及R5是-H和R6是-H或視需要經(jīng)取代的脂肪族基團。較佳的是R1及R2兩者為視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；R3及R4兩者是如前面結(jié)構(gòu)式(I)所述，較佳的是烷基；以及R5是-H且R6是-H或脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團。更佳的是，R1及R2兩者是視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；R3及R4兩者是烷基；以及R5是-H且R6是-H或甲基。更佳的，R1及R2兩者是環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是烷基，較佳的是甲基或乙基；以及R5是-H而R6是-H或甲基。下面是雙(硫酰肼酰胺)二鹽的特定實施例，由結(jié)構(gòu)式(III)所表示R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是乙基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是苯基，而R5及R6兩者是甲基；R1及R2兩者是2-噻吩基；R3及R4兩者是苯基，而R5及R6兩者是甲基；R1及R2兩者是4-氰基苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是苯甲基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是乙基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是乙基；R5是-H，而R6是正丁基；R1及R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是異丙基；R1及R2兩者是3-硝基苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是4-氯苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是苯基；R3以及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是3-噻吩基；R1及R2兩者是苯基；R3及R4兩者是甲基，而R5及R6一起是伸丙基；R1及R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2-氯-5-甲氧苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2，5-二氟苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2，5-二氯苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2，6-二甲氧苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2，5-二甲基苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3及R4兩者是乙基；R5是-H，而R6是甲基，而R1及R2兩者是2，5-二乙氧苯基；R3及R4兩者是甲基；R5是-H，而R6是甲基；R1及R2兩者是環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)丙基；R3及R4兩者是乙基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5是甲基及R6是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5是乙基及R6是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5是正丙基以及R6是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是甲基；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是乙基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3是甲基，而R4是乙基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是2-甲基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是2-苯基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是1-苯基環(huán)丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)丁基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)戊基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)己基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是環(huán)己基；R3及R4兩者是苯基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是甲基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是甲基；R3及R4兩者是第三丁基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是甲基；R3及R4兩者是苯基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是第三丁基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2是乙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H；R1及R2兩者是正丙基；R3及R4兩者是甲基；R5及R6兩者是-H。在這些例子中，由M+及M2+所表示的醫(yī)藥上可接受的陽離子是如結(jié)構(gòu)式(I)中所述，較佳的是Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+orN(CH3)3(C2H5OH)+，更佳的是Na+或K+，再更佳的是Na+。在許多由結(jié)構(gòu)式(III)所表示的雙(硫酰肼酰胺)二鹽中，R5及R6兩者是-H。例子包括了其中R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是o-CH3-苯基；R1及R2兩者是o-CH3C(O)O-苯基，而R3及R4是苯基；R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是乙基；R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是正丙基；R1及R2兩者是p-氰基苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是p-硝基苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2，5-二甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是正丁基；R1及R2兩者是p-氯苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是3-硝基苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是3-氰基苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是3-氟苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2-呋喃基，而R3及R4兩者是苯基；R1及R2兩者是2-甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是3-甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2，3-二甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2-甲氧-5-氯苯基，而R3及R4兩者是乙基；R1及R2兩者是2，5-二氟苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2，5-二氯苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2，5-二甲基苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2-甲氧-5-氯苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是3，6-二甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是苯基，而R3及R4兩者是2-乙基苯基；R1及R2兩者是2-甲基-5-吡啶基，而R3及R4兩者是甲基；或R1是苯基；R2是2，5-二甲氧苯基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是p-CF3-苯基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是o-CH3-苯基；R1及R2兩者是-CH2)3COOH；以及R3及R4兩者是苯基；R1及R2兩者是由下面的結(jié)構(gòu)式所表示以及R3和R4兩者是苯基；R1及R2兩者是正丁基，而R3及R4兩者是苯基；R1及R2兩者是正戊基、R3及R4兩者是苯基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是2-吡啶基；R1及R2兩者是環(huán)己基，而R3及R4兩者是苯基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是2-乙基苯基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是2，6-二氯苯基；R1-R4都是甲基；R1及R2兩者是甲基，而R3及R4兩者是第三丁基；R1及R2兩者是乙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是第三丁基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是環(huán)丙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是環(huán)丙基，而R3及R4兩者是乙基；R1及R2兩者是1-甲基環(huán)丙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2-甲基環(huán)丙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是1-苯基環(huán)丙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是2-苯基環(huán)丙基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是環(huán)丁基，而R3及R4兩者是甲基；R1及R2兩者是環(huán)戊基，而R3及R4兩者是甲基；R1是環(huán)丙基，R2是苯基，而R3及R4兩者是甲基。在這些例子中，由M+及M2+所表示的醫(yī)藥上可接受的陽離子是如結(jié)構(gòu)式(I)中所述，較佳的是Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+或N(CH3)3(C2H5OH)+，更佳的是Na+或K+，再更佳的是Na+。用于本發(fā)明的較佳的雙(硫酰肼酰胺)二鹽的例子是由下面的結(jié)構(gòu)式所表示2M+及M2+是如前面結(jié)構(gòu)式(I)所述。較佳的，該醫(yī)藥上可接受的陽離子是2M+，其中M+是Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+或N(CH3)3(C2H5OH)+。更佳的，M+是Na+或K+。再更佳的，M+是Na+。在結(jié)構(gòu)式(I)及(III)中，R1及R2是相同的或不同的及/或R3和R4是相同的或不同的。較佳的是，R1和R2是相同的以及R3和R4是相同的。所揭露的雙(硫酰肼酰胺)二鹽可具有互變異構(gòu)形式。作為例示之用，下面顯示了由例如結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物的互變異構(gòu)形式，其中Y是-CH2-應(yīng)了解當描述所揭露化合物的一種互變異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)，則也涵蓋了其他的互變異構(gòu)形式?！爸辨湹臒N基”是伸烷基，即-(CH2)y-，有一或更多個(較佳的是一個)視需要被連接基團置換之內(nèi)部亞甲基。y是正整數(shù)(例如介于1和10之間)，較佳的是介于1和6之間，更佳的是1或2?！斑B接基團”是指在直鏈烴基中取代亞甲基的官能基團。適合的連接基團的例子包括酮(-C(O)-)、烯、炔、伸苯基、醚(-O-)、硫醚(-S-)或胺(-N(Ra)-)，其中Ra是如下所定義的。較佳的連接基團是-C(R5R6)-，其中R5和R6定義于前面。適合的伸烷基和烴基的取代基是那些不會實質(zhì)上干擾所揭露化合物的抗癌活性的取代基。R5和R6是由Y所表示的伸烷基或烴基的較佳取代基。脂肪族基團是直鏈、支鏈或環(huán)狀非芳香族碳氫化合物，是完全飽和的或包括一或更多不飽和的單位。典型的是，直鏈或支鏈脂肪族基團具有從1至約20個碳原子，較佳的是從1至約10個，而環(huán)狀脂肪族基團具有從3至約10個碳原子，較佳的是從3至約8個。脂肪族基團較佳的是直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基或辛基，或具有3至約8個碳原子的環(huán)烷基。C1-C8直鏈或支鏈烷基或C3-C8環(huán)狀烷基也被稱為“低碳數(shù)烷基”基團。術(shù)語“芳香族基團”可與“芳基”、“芳基環(huán)”、“芳香族環(huán)”、“芳基”以及“芳香族基團”交替使用。芳香族基團包括了碳環(huán)狀芳香族基團如苯基、萘基和蒽基，而雜芳基如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、噻唑基、惡唑基及四唑基。術(shù)語“雜芳基”可與“雜芳基”、“雜芳基環(huán)”、“雜芳香族環(huán)”及“雜芳香族基團”交替使用。雜芳基是環(huán)結(jié)構(gòu)中包含一或多個雜原子如硫、氧及氮的芳香族基團。較佳的是，雜芳基包含從一至四個雜原子。芳香族基團也包括稠合的多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，其中碳環(huán)狀芳香族環(huán)或雜芳基環(huán)是稠合至一或多個其他的雜芳基環(huán)。例子包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基以及異吲哚基。術(shù)語“伸芳基”是指藉由兩個其他鍵結(jié)而連接至分子其余部分的芳基。用于例示，1，4-伸苯基的結(jié)構(gòu)顯示于下伸芳基的取代基是如下面就芳基所述。非芳香族雜環(huán)狀環(huán)是環(huán)中包括一或多個如氮、氧或硫的雜原子的非芳香族環(huán)。該環(huán)可以是五、六、七或八元的。較佳的是，雜環(huán)基團包含從一至約四個雜原子。例子包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及四氫噻唑基。適合在脂肪族基團(包括伸烷基)、非芳香族雜環(huán)基團、苯甲基或芳基(碳環(huán)狀及雜芳基)上的取代基是那些不會實質(zhì)上干擾所揭露化合物的抗癌活性的取代基。與不含該取代基的化合物相較，當含該取代基的化合物的抗癌活性降低了約50％以上，則該取代基實質(zhì)上會干擾抗癌活性。適合的取代基例子包括-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRcCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NHRa、-C(＝NH)-N(RaRb)、-C(＝NRc)-NH2、-C(＝NRc)-NHRa、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHRa、-NH-C(＝NH)-N(RaRb)、-NH-C(＝NRc)-NH2、-NH-C(＝NRc)-NHRa、-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(＝NH)-NH2、-NRd-C(＝NH)-NHRa、-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-NH2、-NRd-C(＝NRc)-NHRa、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH＝CHRa、-CH＝CRaRb、-CRc＝CRaRb，-CRc＝CHRa、-CRc＝CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra。Ra-Rd各獨立為烷基、芳香族基團、非芳香族雜環(huán)基團或-N(RaRb)一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的非芳香族雜環(huán)基團。由Ra-Rd所表示的烷基、芳香族和非芳香族雜環(huán)基團以及由-N(RaRb)所表示的非芳香族雜環(huán)基團各是視需要和獨立被一或多個由R#所表示的基團所取代。R#是R+、-OR+、-O(鹵烷基)、-SR+、-NO2、-CN、-NCS、-N(R+)2、-NHCO2R+、-NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、-NHNHC(O)N(R+)2、-NHNHCO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-CO2R+、-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、-NHSO2N(R+)2、-NHSO2R+、-C(＝S)N(R+)2或-C(＝NH)-N(R+)2。R+是-H、C1-C4烷基、單環(huán)雜芳基、非芳香族雜環(huán)基團或視需要被烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NO2、胺基、烷基胺或二烷基胺所取代的苯基。視需要地，-N(R+)2基團是非芳香族雜環(huán)基團，前提是含有二級環(huán)胺的由R+及N(R+)2所表示的非芳香族雜環(huán)基團視需要被酰化或烷化。苯基的較佳的取代基包括由R1-R4所表示的苯基，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯甲基、吡啶基、-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2或-CN。環(huán)烷基(包括由R1及R2所表示的環(huán)烷基)的較佳取代基是烷基，如甲基或乙基。適合的醫(yī)藥上可接受的載劑可含有不會抑制所揭露二鹽的生物活性的惰性成分。醫(yī)藥上可接受的載劑應(yīng)是生物可相容的，即無毒的、不會引起發(fā)炎的、不會引起免疫的以及當投予個體時沒有其他不想要的反應(yīng)?？梢允褂脴藴实尼t(yī)藥調(diào)配技術(shù)，諸如那些描述在Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA中的。所要投予化合物的調(diào)配物會根據(jù)所選擇的投藥途徑而不同(例如溶液、乳劑、膠囊)。適合非經(jīng)腸胃給藥的醫(yī)藥載劑包括例如無菌水、生理食鹽水、抑菌的鹽水(含有約0.9％毫克/毫升的苯甲醇的鹽水)、經(jīng)磷酸鹽緩沖的鹽水、漢克氏液(Hank′ssolution)、林格氏(Ringer′s)乳酸以及類似物。將組成物裝入膠囊的方法(諸如裝進硬明膠或環(huán)糊精的外殼中)是技藝中已知的(Baker，etal.，″ControlledReleaseofBiologicalActiveAgents″，JohnWileyandSons，1986)。本發(fā)明的另一個具體實例是治療患有癌癥的個體的方法。視需要，本發(fā)明的方法可用于下述的多重抗藥性癌癥。該方法包含投予有效量的描述于本文的經(jīng)復(fù)原、凍干的雙(硫酰肼酰胺)二鹽的步驟。較佳的是將一或多種其他抗癌藥物與經(jīng)復(fù)原、凍干的雙(硫酰肼酰胺)二鹽共同投藥?？拱┧幬锏睦用枋鋈缦?。共同給藥的抗癌藥物較佳的是會穩(wěn)定微管(microtubule)的藥劑，諸如紫杉醇或紫杉醇的相似物?！皞€體”是哺乳動物，較佳的是人類，但也可以是需要獸醫(yī)治療的動物，例如寵物(例如狗、貓及類似物)、農(nóng)場動物(例如牛、羊、豬、馬及類似物)和實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似物)。如前所述，本發(fā)明的一個具體實例關(guān)于治療患有癌癥的個體?！爸委熁加邪┌Y的個體”包括部分或?qū)嵸|(zhì)上達成下列之一或多者阻止癌癥生長或散布、降低癌癥程度(例如減少腫瘤大小或減少受影響的區(qū)域)、抑制癌癥生長速率及改善或改進臨床癥狀或與癌癥相關(guān)的指標(諸如組織或血清成分)。可藉由本發(fā)明方法來治療或防止的癌癥包括但不限于人類肉瘤和癌，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、索脊瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮瘤、滑膜瘤、間皮瘤、伊溫氏(Ewing′s)腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳頭狀腺瘤、囊腺癌、髓質(zhì)癌、枝氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚癌、威爾姆斯瘤(Wilms′tumor)、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮瘤、神經(jīng)膠瘤、星狀細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、寡樹突神經(jīng)膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)胚細胞瘤、視網(wǎng)膜胚細胞瘤；白血病例如急性淋巴球性白血病及急性骨髓性白血病(骨髓胚細胞性白血病、前骨髓性白血病、髓性單球性白血病、單球性白血病和紅血球性白血病)；慢性白血病(慢性骨髓性(顆粒球性)白血病和慢性淋巴球性白血病)；以及真性紅細胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金氏病和非霍奇金氏病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦氏(Waldenstrobm′s)巨球蛋白血癥及重鏈病。白血病的其他例子包括了急性及/或慢性白血病，例如淋巴球性白血病(例如p388(鼠)細胞系所例示的)、大顆粒淋巴球性白血病及淋巴胚細胞白血?。籘-細胞白血病，例如T-細胞白血病(例如CEM、Jurkat及HSB-2(急性)、YAC-1(鼠)細胞系所例示者)、T-淋巴球性白血病及T-淋巴胚細胞白血病；B細胞白血病(例如SB(急性)細胞系所例示者)和B-淋巴球性白血??；混合細胞白血病，例如B和T細胞白血病及B和T淋巴球性白血病；髓樣白血病，例如顆粒球性白血病、骨髓性白血病(例如HL-60(前髓細胞)系所例示者)及骨髓性白血病(例如K562(慢性)細胞系所例示者)；嗜中性球白血??；嗜酸性球白血?。粏魏思毎籽?例如THP-1(急性)細胞系所例示者)；髓性單核細胞白血病；內(nèi)格利氏型髓性白血??；以及非淋巴球性白血病。白血病的其他例子描述在TheChemotherapySourcebook，MichaelC.PerryEd.，Williams&Williams(1992)的第60章中以及在HollandFrieCancerMedicine5thEd.，Bastetal.Eds.，B.C.DeckerInc.(2000)的第36節(jié)中。前述參考資料的全部教示都在此并入作為參考。在一具體實例中，所揭露的方法被認為對于治療患有非固態(tài)腫瘤(諸如多發(fā)性骨髓瘤)的個體尤其有效。在另一個具體實例中，所揭露的方法被認為對于T-白血病(例如Jurkat及CEM細胞系所例示者)尤其有效；B-白血病(例如SB細胞系所例示者)；前骨髓細胞(例如HL-60細胞系所例示者)；子宮肉瘤(例如MES-SA細胞系所例示者)；單核細胞白血病(例如THP-1(急性)細胞系所例示者)；以及淋巴瘤(例如U937細胞系所例示者)；最佳的是，此方法的具體實例使用化合物(1)的二鈉鹽。所揭露方法在治療其癌癥已變成“多重抗藥性”的個體尤其有效。剛開始對抗癌藥物有反應(yīng)的癌癥，當該抗癌藥物對于治療患有該癌癥的個體不再有效，則變成對該抗癌藥物有抗性。舉例來說，有許多腫瘤剛開始會對抗癌藥物的治療有反應(yīng)，會減少體積或甚至緩解，不料卻是對該藥物產(chǎn)生抗性。對藥物有抗性的腫瘤特征在于盡管投予增加的抗癌藥物劑量，腫瘤仍恢復(fù)生長及/或在看似緩解之后又再出現(xiàn)。對兩種或更多種抗癌藥物有抗性的癌癥被稱為“多重抗藥性”。例如，變得對三種或更多種抗癌藥劑有抗性的癌癥是常見的，常常是對五種或更多種抗癌藥劑有抗性，有時是對十種或更多種抗癌藥劑有抗性。術(shù)語“有效量”及投藥途徑是如先前在美國申請案第11/157,213號中所描述的，其全文在此并入作為參考。視需要，所揭露的雙(硫酰肼酰胺)二鹽可與其他抗癌藥劑共同投藥，諸如阿德力霉素、更生霉素(Dactinomycin)、博來霉素、長春花堿、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿克拉霉素(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲基嘧胺；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone)；氨魯米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天門冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafidedimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博來霉素；布喹那鈉(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；卡地姆(cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；西羅霉素(cirolemycin)；克拉利賓(cladribine)；甲磺酸克里斯哪酯(crisnatolmesylate)；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸柔紅霉素(daunorubicin)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地扎胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；達佐霉素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥氨酸(Eflornithine)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicin)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；依托普林(etoprine)；鹽酸法倔唑(fadrozole)；法扎拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；脫氧氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉賓(fludarabine)；氟尿嘧啶；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecinsodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；介白素II(包括重組介白素II、或rIL2)、干擾素阿法-2a；干擾素阿法-2b；干擾素阿法-n1；干擾素阿法-n3；干擾素貝塔-Ia；干擾素伽瑪-Ib；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸愛萊諾迪肯(irinotecan)；醋酸蘭瑞肽(lanreotideacetate)；來曲唑(letrozole)；柳菩林(leuprolide)；鹽酸利阿唑(liarozole)；洛美曲索鈉(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine)；醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)；醋酸美侖孕酮(melengestrolacetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；美妥平(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托孔明(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone)；霉酚酸(mycophenolicacid)；諾考達唑(nocodazole)；諾加霉素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培普利歐霉素(peplomycin)；培磷酰胺；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine)；嘌呤霉素(puromycin)；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅谷亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；sparfosatesodium；司帕霉素(sparsomycin)；鹽酸螺鍺；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加藍鈉(tecogalansodium)；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內(nèi)酯酮(testolactone)；塞米平(thiamiprine)；巰基鳥嘌呤；塞替派(thiotepa)；噻唑呋啉(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene)；醋酸曲托龍(trestolone)；磷酸曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙葡醣醛酸鹽(trimetrexateglucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole)；烏拉莫司汀(uracilmustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine)；硫酸長春甘酯(vinglycinate)；硫酸長春羅新(vinleurosine)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine)；硫酸長春羅定(vinrosidine)；硫酸長春利定(vinzolidine)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；凈司他丁(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin)。其他的抗癌藥物包括但不限于20-表-1，25二羥維他命D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉霉素(aclarubicin)；acylfulvene；adecypenol；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；amidox；氨磷汀(amifostine)；胺基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)；血管生成抑制因子；拮抗物D；拮抗物G；antarelix；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白(anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1)；抗雄激素，攝護腺癌；抗雌激素；抗癌酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘胺酸蚜腸霉素(aphidicolinglycinate)；凋亡作用基因調(diào)節(jié)因子；雕亡作用調(diào)控因子；脫嘌呤核酸(apurinicacid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新那汀1(axinastatin1)；阿新那汀2；阿新那汀3；阿扎司瓊(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；槳果赤霉素(baccatin)III衍生物；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗物；苯并二氫卟酚(bemzpchlorins)；苯并星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；貝塔內(nèi)酰胺衍生物；貝塔-阿理新(beta-alethine)；貝塔克拉霉素B(betaclamycinB)；白樺脂酸(betulinicacid)；bFGF抑制因子；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙吖啶基精素(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；bistrateneA；比折來新(bizelesin)；breflate；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸亞砜胺(buthioninesulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostinC)；坎普特賽辛(camptothecin)衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypoxIL-2)；卡培他濱(capecitabine)；甲酰胺-胺基-三唑；羧酰安三唑；CaRestM3；CARN700；軟骨衍生的抑制因子；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制因子(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；天蠶素B(cecropinB)；西曲瑞克(cetrorelix)；chlorlns；氯化喹惡啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；順式-紫質(zhì)；克拉曲濱(cladribine)；克羅米芬(clomifene)相似物；克霉唑(clotrimazole)；柯里霉素A(collismycinA)；柯里霉素B；康布瑞塔卡汀A4(combretastatinA4)；康布瑞塔卡汀相似物；柯那基寧(conagenin)；crambescidin816；奎斯那托(crisnatol)；念珠藻環(huán)肽8(cryptophycin8)；念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacinA；環(huán)五蒽醌；cycloplatam；塞匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷ocfosfate；細胞溶解因子；細胞素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemninB)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素(didemninB)；didox；二乙基諾精素(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二惡霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司??；正二十二醇；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；卓那比諾(dronabinol)；度卡霉素SA(duocarmycinSA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；eflornithine；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)相似物；雌激素(estrogen)促進劑；雌激素拮抗物；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟達拉賓(fludarabine)；fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克(forfenimex)；福美斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；麩胺基硫抑制劑；賀沙芬(hepsulfam)；合熱固林(heregulin)；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronicacid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激勝肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促進劑；干擾素；介白素；碘芐胍(iobenguane)；多柔比星碘；4-甘藷醇(4-ipomeanol)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司瓊(itasetron)；jasplakinolide；卡哈拉里德F(kahalalideF)；三醋酸片螺素-N(lamellarin-Ntriacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那霉素(leinamycin)；雷諾格拉斯蒂姆(lenograstim)；硫酸香菇多醣(lentinan)；雷波斯他汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制劑；白血球阿法干擾素；柳菩林+動情素+助孕素；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈聚胺相似物；親脂性雙醣勝肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓胺酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；洛托替康(lurtotecan)；德卟啉鎦(lutetiumtexaphyrin)；lysofylline；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼諾他汀A(mannostatinA)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；基質(zhì)裂解素(matrilysin)抑制因子；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制因子；美服培酮(mifepristone)；滅特復(fù)星(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配的雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；絲裂霉素相似物；米托萘胺(mitonafide)；絲裂素纖維原細胞生長因子-皂草毒素(saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜性腺激素；單磷酰脂A+myobacterium細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多重抗藥性基因抑制劑；多發(fā)性腫瘤抑制因子1為基的治療；芥抗癌藥劑；印度洋海綿B(mycaperoxideB)；分枝桿菌細胞壁萃取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯并酰胺；那法瑞林(nafarelin)；nagrestip；納洛酮(naloxone)+潘他唑新(pentazocine)；那帕文(napavin)；那得平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronicacid)；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特(nilutamide)；尼莎霉素(nisamycin)；一氧化氮調(diào)節(jié)因子；氮氧化物抗氧化物；nitrullyn；O6-苯甲基鳥嘌呤；奧曲(octreotide)；okicenone；寡核苷酸；歐那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；歐拉新(oracin)；口服細胞介素誘發(fā)劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧沙諾霉素(oxaunomycin)；帕落胺(palauamine)；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸(pamidronicacid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉貝亭(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；沛帝新(peldesine)；聚戊醣多硫化鈉；噴司他丁(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；白蘇醇(perillylalcohol)；芬那辛諾霉素(phenazinomycin)；苯基醋酸；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸毛果蕓香堿(pilocarpine)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉斯亭A(placetinA)；普拉斯亭B；胞漿素原(plasminogen)活化劑抑制因子；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(Porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；潑尼松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白質(zhì)A為基的免疫調(diào)節(jié)因子；蛋白質(zhì)激酶C抑制因子；蛋白質(zhì)激酶C抑制因子，微藻(microalgal)；蛋白質(zhì)酪胺酸磷酸酶抑制因子；嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制因子；紫紅素；9-甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；pyridoxylated血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗物；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基(farnesyl)蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制因子；ras抑制因子；ras-GAP抑制因子；雷替立普亭(retelliptine)去甲基的；依替膦酸錸Re186；力索新(Rhizoxin)；核糖酵素；RII雷亭酰胺；羅格雷亞胺(rogletimide)；羅希吐堿(rohitukine)；羅莫肽(Romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；魯比吉酮B1(rubiginoneB1)；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；三托平(saintopin)；SarCNU；肉植醇A(sarcophytolA)；沙格司亭(Sargramostim)；Sdi1擬物；司莫司??；衰老衍生抑制因子1；意義寡核苷酸；訊號轉(zhuǎn)換抑制因子；訊號轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)因子；單鏈抗原結(jié)合蛋白質(zhì)；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(SodiumBorocaptate)；苯乙酸鈉(sodiumphenylacetate)；solverol；體介素結(jié)合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosicacid)；斯匹卡霉素D(spicamycinD)；螺莫司??；斯普藍諾潘亭(splenopentin)；海綿蛋白1(spongistatin1)；鯊胺(squalamine)；干細胞抑制因子；干細胞分裂抑制因子；stipiamide；基質(zhì)溶酶(stromelysin)抑制因子；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗物；蘇拉底斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(Swainsonine)；合成的糖胺聚醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲基碘鹽；?；悄就?tauromustine)；他扎羅汀(tazarotene)；替哥加藍鈉(tecogalansodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒酶(telomerase)抑制因子；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫卡萊琳(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素類似物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素(thymopoietin)受體促進劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激素；茜草紫(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂鈦(titanocenedichloride)；托生亭(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干細胞(Totipotentstemcell)因子；轉(zhuǎn)譯抑制因子；維A酸(tretinoin)；三乙酰尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制因子；酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；UBC抑制因子；烏苯美司(Ubenimex)；尿生殖竇(urogenitalsinus)衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗物；伐普肽(vapreotide)；variolinB；載體系統(tǒng)，紅血球基因治療；維拉雷瑣(velaresol)；維拉胺(veramine)；維汀(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫沙亭(vinxaltine)；維他新(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞芐維(zilascorb)；以及凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)。較佳的其他抗癌藥物是5-氟尿嘧啶和亞葉酸(leucovorin)?？捎玫闹委熆贵w的例子包括但不限于HERCEPTIN(Trastuzumab)(Genentech，CA)，它是人化的抗HER2單株抗體，用于治療患有移轉(zhuǎn)性乳癌的患者；REOPRO(abciximab)(Centocor)是在血小板上的抗醣蛋白IIb/IIIa受體，用于防止凝塊形成；ZENAPAX(daclizumab)(RochePharmaceuticals，瑞士)是免疫抑制的人化抗CD25單株抗體，用于防止急性腎同種異體移植排斥作用；PANOREXTM是鼠抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體(GlaxoWellcome/Centocor)；BEC2是鼠抗個體遺傳型(idiotype)(GD3抗原決定基)IgG抗體(ImCloneSystem)；IMC-C225是嵌合的抗EGFRIgG抗體(ImCloneSystem)；VITAXIN是人化的抗αVβ3整合素(integrin)抗體(AppliedMolecularEvolution/MedImmune)；Campath1H/LDP-03是人化的抗CD52IgG1抗體(Leukosite)；SmartM195是人化的抗CD33IgG抗體(ProteinDesignLab/Kanebo)；RITUXANTM是嵌合的抗CD20IgG1抗體(IDECPharm/Genentech，Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDETM是人化的抗CD22IgG抗體(Immunomedics)；LYMPHOCIDETMY-90(Immunomedics)；Lymphoscan(Tc-99m-標記的；放射成像；Immunomedics)；Nuvion(針對CD3；ProteinDesignLabs)；CM3是人化的抗ICAM3抗體(ICOSPharm)；IDEC-114是靈長類化的抗CD80抗體(IDECPharm/Mitsubishi)；ZEVALINTM是經(jīng)放射標記的鼠抗CD20抗體(IDEC/ScheringAG)；IDEC-131是人化的抗CD40L抗體(IDEC/Eisai)；IDEC-151是靈長類化的抗CD4抗體(IDEC)；IDEC-152是靈長類化的抗CD23抗體(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3是人化的抗CD3IgG(ProteinDesignLab)；5G1.1是人化的抗補體因子5(C5)抗體(AlexionPharm)；D2E7是人化的抗TNF-α抗體(CAT/BASF)；CDP870是人化的抗TNF-αFab片段(Celltech)；IDEC-151是靈長類化的抗CD4IgG1抗體(IDECPharm/SmithKlineBeecham)；MDX-CD4是人類抗CD4IgG抗體(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20-鏈霉親和素(CD20-sreptdavidin)(+生物素-釔90；NeoRx)；CDP571是人化的抗TNF-αIgG4抗體(Celltech)；LDP-02是人化的抗α4β7抗體(LeukoSite/Genentech)；OrthoCloneOKT4A是人化的抗CD4IgG抗體(OrthoBiotech)；ANTOVATM是人化的抗CD40LIgG抗體(Biogen)；ANTEGRENTM是人化的抗VLA-4IgG抗體(Elan)；以及CAT-152是人類抗TGF-β2抗體(CambridgeAbTech)?？捎糜诒景l(fā)明方法和組成物的化療劑包括但不限于烷基化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物或荷爾蒙?？捎糜诒景l(fā)明方法及組成物的治療或防止T細胞惡性腫瘤的烷基化劑例子包括但不限于氮芥(例如甲基-雙(β-氯乙基)胺(mechloroethamine)、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等等)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等等)或三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine)等等)?？捎糜诒景l(fā)明方法及組成物中的治療或防止T細胞惡性腫瘤的抗代謝物例子包括但不限于葉酸相似物(例如甲氨喋呤)或嘧啶相似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤相似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用于本發(fā)明方法及組成物中的治療或防止T細胞惡性腫瘤的天然產(chǎn)物的例子包括但不限于長春花生物堿(vincaalkaloid)(例如長春堿、長春新堿)、鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide))、抗生素(例如柔紅霉素、多柔比星、博來霉素(bleomycin))、酵素(例如L-天門冬酰胺酶)或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素阿法)?？捎糜诒景l(fā)明方法及組成物中來治療或防止癌癥的烷基化劑例子包括但不限于氮芥(例如甲基-雙(β-氯乙基)胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖等等)、氮丙啶及甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺、塞替派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等等)或三氮烯(氮烯咪胺等等)。可用于本發(fā)明方法及組成物中來治療或防止癌癥的抗代謝物例子包括但不限于葉酸相似物(例如甲氨喋呤)或嘧啶相似物(例如氟尿嘧啶、氟氧尿啶(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤相似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用于本發(fā)明方法及組成物中來治療或防止癌癥的天然產(chǎn)物包括但不限于長春花生物堿(例如長春堿、長春新堿)、鬼臼毒素(例如依托泊苷、替尼泊甙)、抗生素(例如放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素)、酵素(例如L-天門冬酰胺酶)、或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素阿法)?？捎糜诒景l(fā)明方法及組成物中來治療或防止癌癥的荷爾蒙和拮抗物的例子包括但不限于腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松)、黃體素(Progestin)(例如羥基助孕素己酸、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、動情素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、炔雌醇(ethinylestradiol))、抗動情激素(例如三苯氧胺(tamoxifen))、雄性素(例如丙酸睪固酮、氟甲睪酮)、抗雄性素(例如氟他胺)、性腺刺激素(gonadotropin)釋放激素相似物(例如柳菩林)。可用于本發(fā)明方法及組成物中來治療或防止癌癥的其他藥劑包括鉑配位錯合物(例如順鉑、碳鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、經(jīng)取代的脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質(zhì)抑制劑(例如米托坦、氨魯米特)。在本文中“微管蛋白(microtubulin)穩(wěn)定劑”是指藉由微管的穩(wěn)定作用而使細胞停留在G2-M期的抗癌藥劑。微管蛋白穩(wěn)定劑的例子包括紫杉醇及紫杉醇相似物。微管蛋白穩(wěn)定劑的其他例子包括但不限于下面的市售藥物與開發(fā)中藥物Discodermolide(也稱為NVP-XX-A-296)；埃博霉素(Epothilone)(諸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也稱為脫氧埃博霉素A或dEpoA)；埃博霉素D(也稱為KOS-862、dEpoB、及脫氧埃博霉素B)；埃博霉素E；埃博霉素F；埃博霉素BN-氧化物；埃博霉素AN-氧化物；16-氮雜-埃博霉素B；21-胺基埃博霉素B(也稱為BMS-310705)；21-羥埃博霉素D(也稱為脫氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)；FR-182877(Fujisawa，也稱為WS-9885B)、BSF-223651(BASF，也稱為ILX-651及LU-223651)；AC-7739(Ajinomoto，也稱為AVE-8063A和CS-39.HCl)；AC-7700(Ajinomoto，也稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、和RPR-258062A)；FijianolideB；Laulimalide；Caribaeoside；Caribaeolin；Taccalonolide；刺五加素(Eleutherobin)；Sarcodictyin；Laulimalide；Dictyostatin-1；Jatrophane酯；以及其相似物和衍生物。在本文中“微管蛋白抑制因子”是指藉由抑制微管蛋白聚合或微管組裝而作用的抗癌藥劑。微管蛋白抑制因子的例子包括但不限于下面市售的藥物及開發(fā)中的藥物厄布洛唑(也稱為R-55104)；海兔毒素10(Dolastatin10)(也稱為DLS-10及NSC-376128)；羥乙基磺酸米佛布林(Mivobulinisethionate)(也稱為CI-980)；長春新堿；NSC-639829；ABT-751(Abbot，也稱為E-7010)；阿托海汀(Altorhyrtin)(諸如阿托海汀A及阿托海汀C)；海綿素(spongistatin)(諸如海綿素1、海綿素2、海綿素3、海綿素4、海綿素5、海綿素6、海綿素7、海綿素8，而海綿素9)；鹽酸西馬多丁(Cemadotinhydrochloride)(也稱為LU-103793及NSC-D-669356)；AuristatinPE(也稱為NSC-654663)；索利多汀(Soblidotin)(也稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也稱為LS-4577)；LS-4578(Pharmacia，也稱為LS-477-P)；LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)；RPR-112378(Aventis)；硫酸長春新堿；DZ-3358(Daiichi)；GS-164(Takeda)；GS-198(Takeda)；KAR-2(HungarianAcademyofSciences)；SAH-49960(Lilly/Novartis)；SDZ-268970(Lilly/Novartis)；AM-97(Armad/KyowaHakko)；AM-132(Armad)；AM-138(Armad/KyowaHakko)；IDN-5005(Indena)；Cryptophycin52(也稱為LY-355703)；維提酰胺(Vitilevuamide)；TubulysinA；Canadensol；矢車菊黃素(Centaureidin)(也稱為NSC-106969)；T-138067(Tularik，也稱為T-67、TL-138067及TI-138067)；COBRA-1(ParkerHughesInstitute，也稱為DDE-261及WHI-261)；H10(堪薩斯州立大學(xué))；H16(堪薩斯州立大學(xué))；OncocidinA1(也稱為BTO-956及DIME)；DDE-313(ParkerHughesInstitute)；SPA-2(ParkerHughesInstitute)；SPA-1(ParkerHughesInstitute，也稱為SPIKET-P)；3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也稱為MF-569)；Narcosine(也稱為NSC-5366)；Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)；Hemiasterlin；3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也稱為MF-191)；TMPN(亞利桑那州立大學(xué))；瓦納多辛乙酰丙酮(Vanadoceneacetylacetonate)；T-138026(Tularik)；Monsatrol；Inanocine(也稱為NSC-698666)；3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine)；A-204197(Abbott)；T-607(Tularik，也稱為T-900607)；RPR-115781(Aventis)；刺五加素(諸如去甲基刺五加素、去乙?；涛寮铀亍惔涛寮铀谹、以及Z-刺五加素)；軟海綿素B(halichondrinB)；D-64131(AstaMedica)；D-68144(AstaMedica)；重氮酰胺A；A-293620(Abbott)；NPI-2350(Nereus)；TUB-245(Aventis)；A-259754(Abbott)；Diozostatin；(-)-phenylahistin(也稱為NSCL-96F037)；D-68838(AstaMedica)；D-68836(AstaMedica)；肌基質(zhì)蛋白B(MyoseverinB)；D-43411(Zentaris，也稱為D-81862)；A-289099(Abbott)；A-318315(Abbott)；HTI-286(也稱為SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)；D-82317(Zentaris)；D-82318(Zentaris)；SC-12983(NCI)；Resverastatin磷酸鈉；BPR-0Y-007(NationalHealthResearchInstitutes)；SSR-250411(Sanofi)；CombretastatinA4；以及其相似物和衍生物。紫杉醇，也稱為“太平洋紫杉醇(Paclitaxel)”，是藉由增強及穩(wěn)定微管形成而作用的熟知的抗癌藥物。許多紫杉醇的相似物是已知的，包括泰索帝(taxotere)。泰索帝也稱為“多西他賽(docetaxol)”。其他紫杉醇相似物的結(jié)構(gòu)顯示在美國申請案第11/157,213號中，其全文在此并入作為參考。這些化合物具有基本的紫杉烷骨架作為共同的結(jié)構(gòu)特征，也已經(jīng)被顯示具有因為微管的穩(wěn)定作用而使細胞停留在G2-M期的能力。因此，有許多取代基可修飾此紫杉烷骨架而不會對生物活動有不利影響。顯而易見的還有該紫杉醇相似物的零、一或兩個環(huán)己烷環(huán)可在所指的位置具有雙鍵。為了清楚說明，該基本的紫杉烷骨架顯示在下面的結(jié)構(gòu)式(VI)雙鍵已經(jīng)從由結(jié)構(gòu)式(VI)所表示的紫杉烷骨架的環(huán)己烷環(huán)中省略了?；镜淖仙纪楣羌芸稍谝换騼蓚€環(huán)己烷環(huán)中包括零或一個雙鍵，如下面的結(jié)構(gòu)式(VII)以及(VIII)所示。一些原子也已經(jīng)從結(jié)構(gòu)式(VI)中省略了，以用來表示紫杉醇相似物中通常發(fā)生結(jié)構(gòu)差異性的位置。例如，紫杉烷骨架上簡單地被氧原子取代表示羥基、?；?、烷氧基或其他含氧取代基在此位置是經(jīng)常看到的。紫杉烷骨架上可以有這些及其他的取代作用，卻不會喪失增強及穩(wěn)定微管形成的能力。因此，術(shù)語“紫杉醇相似物”在本文中的定義是指具有基本的紫杉醇骨架且會促進微管形成的化合物。紫杉醇相似物可以被調(diào)配成奈米微粒膠狀組成物以改善注入時間并且排除了使用Cremophor來遞送藥物的需要，一些患者會對Cremophor有過敏反應(yīng)。紫杉醇相似物被調(diào)配成奈米微粒膠狀組成物的例子是ABI-007，它是在鹽水中復(fù)原的經(jīng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的奈米微粒膠狀組成物。本文所用的紫杉醇相似物典型的是由結(jié)構(gòu)式(VII)或(VIII)所表示R10是低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、苯基、經(jīng)取代的苯基、-SR19、-NHR19或-OR19。R11是低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、芳基或經(jīng)取代的芳基。R12是-H、-OH、低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)烷氧基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷氧基、-O-C(O)-(低碳數(shù)烷基)、-O-C(O)-(經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基)、-O-CH2-O-(低碳數(shù)烷基)-S-CH2-O-(低碳數(shù)烷基)。R13是-H、-CH3，或與R14一起是-CH2-。R14是-H、-OH、低碳數(shù)烷氧基、-O-C(O)-(低碳數(shù)烷基)、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷氧基、-O-C(O)-(經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低碳數(shù)烷基)、-O-CH2-S-(低碳數(shù)烷基)或與R20一起是雙鍵。R15是-H、低碳數(shù)酰基、低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、烷氧基甲基、烷基硫甲基、-OC(O)-O(低碳數(shù)烷基)、-OC(O)-O(經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基)、-OC(O)-NH(低碳數(shù)烷基)或-OC(O)-NH(經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基)。R16是苯基或經(jīng)取代的苯基。R17是-H、低碳數(shù)?；⒔?jīng)取代的低碳數(shù)?；⒌吞紨?shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、(低碳數(shù)烷氧基)甲基或(低碳數(shù)烷基)硫甲基。R18是-H、-CH3或與R17及R17和R18所連接的碳原子一起是五或六元的非芳香族雜環(huán)。R19是低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、苯基、經(jīng)取代的苯基。R20是-H或鹵素。R21是-H、低碳數(shù)烷基、經(jīng)取代的低碳數(shù)烷基、低碳數(shù)?；蚪?jīng)取代的低碳數(shù)?；?。較佳的是，結(jié)構(gòu)式(VII)以及(VIII)中的變數(shù)定義如下R10是苯基、第三丁氧基、-S-CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、-S-(CH2)3CH3、-O-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、-CH＝C(CH3)2或?qū)?氯苯基；R11是苯基、(CH3)2CHCH2-、-2-呋喃基、環(huán)丙基或?qū)?甲苯甲酰基；R12是-H、-OH、CH3CO-或-(CH2)2-N-嗎啉基；R13是甲基，或R13與R14一起是-CH2-；R14是-H、-CH2SCH3或-CH2-O-P(O)(OH)2；R15是CH3CO-；R16是苯基；R17是-H，或R17與R18一起是-O-CO-O-；R18是-H；R20是-H或-F；以及R21是-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3或-C(O)-(CH2)14-CH3；-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O-CH2CH2OCH3或-C(O)-O-C(O)-CH2CH3。紫杉醇相似物也可以與醫(yī)藥上可接受的聚合物如聚丙烯酰胺鍵結(jié)或由其突出。此類聚合物的例子顯示在美國申請案第11/157,2213號中。術(shù)語“紫杉醇相似物”在本文中是包括這些聚合物。揭露于本文中的雙(硫酰肼酰胺)二鹽類可藉由本發(fā)明的方法來制備。制備所揭露雙(硫酰肼酰胺)二鹽類的方法包括下列步驟將中性的雙(硫酰肼酰胺)、有機溶劑及堿混合以形成雙(硫酰肼酰胺)溶液；以及將該溶液與有機反溶劑(antisolvent)混合以使雙(硫酰肼酰胺)二鹽(例如由結(jié)構(gòu)式(I)-(V)所表示的化合物)沉淀下來。中性形式的所揭露的雙(硫酰肼酰胺)二鹽可以根據(jù)美國公開案第2003/0045518以及2003/0119914號中所描述的方法制備，兩篇名稱均為紫杉醇增強子的合成，以及根據(jù)美國公開案第2004/0225016A1號中所描述的方法制備，該篇名為癌癥治療。這些公開案的全部教示均在此并入作為參考。典型的是，每摩爾當量的中性雙(硫酰肼酰胺)使用至少約兩摩爾當量的堿；更典型的是從約2至約5當量，或較佳的是從約2.0至約2.5當量。適合的堿可強到足以與雙(硫酰肼酰胺)反應(yīng)而產(chǎn)生二鹽。在許多具體實例中，該堿可以是胺(例如三乙胺、二苯胺、丁胺、或類似物)；銨氫氧化物(例如四甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨或類似物)；堿金屬氫氧化物(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或類似物)堿金屬C1-C6烷氧化物或堿金屬胺化物(例如胺化鈉、二異丙基胺化鋰或類似物)。在一些具體實例中，該堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、C1-C6烷氧化鈉、C1-C6烷氧化鉀、胺化鈉或胺化鉀、或較佳的是氫氧化鈉、甲氧化鈉或乙氧化鈉。在許多具體實例中，該堿可以是堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀或類似物)、二價金屬堿(例如氧化鎂)C1-C6烷基堿金屬(例如丁基鋰)、或芳基堿金屬(例如苯基鋰)。該堿更典型的是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、丁基鈉、丁基鉀、苯基鋰、苯基鈉或苯基鉀。在本文中，堿金屬包括鋰、鈉、鉀、銫及銣。有機溶劑可以是當堿被添加至雙(硫酰肼酰胺)和該有機溶劑的混合物中時是穩(wěn)定的任何有機溶劑。典型的是，該有機溶劑的極性足以使由此方法所形成的雙(硫酰肼酰胺)鹽溶解形成溶液。在許多具體實例中，該有機溶劑是水可溶混的。該有機溶劑通?？梢赃x自C1-C4脂肪族醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或類似物)、C1-C4脂肪族酮(例如丙酮、甲基乙基酮、2-丁酮或類似物)、C2-C4脂肪族醚(例如二乙醚、二丙醚、二異丙醚或類似物)、C2-C4環(huán)脂族醚(例如四氫呋喃、二氧陸圜或類似物)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二醇類(例如乙二醇、丙二醇、丁二醇或類似物)、烷基二醇醚(例如乙二醇二甲醚或類似物)及乙腈。更典型的是，該有機溶劑可以選自甲醇、乙醇、丙醇(例如1-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如1-丁醇、第三丁醇或類似物)、丙酮、四氫呋喃及甲基乙基酮。較佳的是，該有機溶劑可以選自甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮。在本文中，該有機反溶劑是當被添加至由堿、雙(硫酰肼酰胺)及有機溶劑所混合而成的溶液中時會使雙(硫酰肼酰胺)二鹽從溶液中沉淀出來的溶劑。典型的是，有機反溶劑可以選自C5-C10烷(例如戊烷、石油醚、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷或類似物)、C5-C10環(huán)烷(例如環(huán)己烷、環(huán)戊烷或類似物)、C3-C10烷基酯(例如醋酸乙酯、醋酸丙酯、丁酸甲酯或類似物)、C3-C10烷基醚(例如甲乙醚、二乙醚、甲丙醚或類似物)、苯、甲苯及二甲苯。更典型的是，該有機反溶劑可以選自二乙醚、二丙醚(例如丙基為1-丙基或2-丙基)、甲丙醚、乙丙醚、甲第三丁醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷及石油醚。在一些具體實例中，該有機反溶劑可以是C5-C10烷或C5-C10環(huán)烷。在許多較佳的具體實例中，該有機反溶劑可以是庚烷；或者該有機反溶劑可以是二乙醚或醋酸乙酯。在許多較佳的具體實例中，該有機反溶劑可以是甲第三丁醚。在許多具體實例中，中性的雙(硫酰肼酰胺)可以是實質(zhì)上不溶于該有機溶劑中的，因而形成混合物，其藉由將堿與混合物結(jié)合以形成雙(硫酰肼酰胺)溶液。典型的是，該雙(硫酰肼酰胺)溶液可為澄清的。通常，每升有機溶劑是與介于約0.25和約2.5摩爾之間的中性雙(硫酰肼酰胺)結(jié)合的，或者典型的是每升有機溶劑與介于約0.75和約1.5摩爾之間的中性雙(硫酰肼酰胺)結(jié)合的。較佳的是，每升有機溶劑是與約1摩爾的中性雙(硫酰肼酰胺)結(jié)合。在本文中，當“雙(硫酰肼酰胺)溶液”從有機溶劑、中性雙(硫酰肼酰胺)及堿形成時，它可包括一或多種諸如中性雙(硫酰肼酰胺)、雙(硫酰肼酰胺)單鹽、雙(硫酰肼酰胺)二鹽或類似物的物種。在較佳的具體實例中，有機溶劑是乙醇。較佳的是，堿是約2摩爾濃度至約5摩爾濃度或更佳的是從約2至約2.5摩爾濃度的氫氧化鈉水溶液。在較佳的具體實例中，有機溶劑是丙酮。較佳的是，堿是約2摩爾濃度至約5摩爾濃度，或更佳的是從約2至約2.5摩爾濃度的乙醇乙氧化鈉。本發(fā)明所制備的雙(硫酰肼酰胺)二鹽是本文所揭露的二鹽，包括由結(jié)構(gòu)式(I)-(V)所表示的那些。在所揭露的方法中用來制備由結(jié)構(gòu)式(I)-(II)所表示二鹽的中性雙(硫酰肼酰胺)可以下結(jié)構(gòu)式(I′)-(II′)表示，其中變數(shù)具有分別與結(jié)構(gòu)式(I)-(II)相同的值及較佳值因此，在本文中，中性的雙(硫酰肼酰胺)具有至少兩個氫(例如結(jié)構(gòu)式(I′)和(II′)中與氮原子鍵結(jié)的氫)，其可與本文所述的堿反應(yīng)形成二鹽。在結(jié)構(gòu)式(I)中，M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子。M2+是如前所述的醫(yī)藥上可接受的二價陽離子。在許多較佳的具體實例中，有機溶劑可以是丙酮；堿可以是乙醇乙氧化鈉；有機溶劑可以是乙醇；堿可以是氫氧化鈉水溶液；反溶劑可以是庚烷；中性雙(硫酰肼酰胺)可以是及/或中性雙(硫酰肼酰胺)可以是本發(fā)明藉由下面的實施例加以描述，其不欲以任何方式加以限定本發(fā)明。實施例1冷凍干燥參數(shù)的開發(fā)將冷凍干燥器擱板以0.1℃/分鐘、0.2℃/分鐘、0.4℃/分鐘、1.0℃/分鐘冷卻，并且將瓶子在-80℃的冷凍器中快速冷凍。當產(chǎn)物在-80℃的冷凍器中冷凍時得到最丑的塊狀物。這個熱處理會在樣品的頂部得到分離層，在整個過程中稱為“薄片”。薄片的形成可以被解釋為塊狀物的上部與形成塊狀物其余部份的成分相比，其對氣體流有較高的抗性。當擱板是以1℃/分鐘冷卻時，干燥的塊狀物頂部會分離得到較薄的薄片。當擱板是以0.1℃/分鐘、0.2℃/分鐘或0.4℃/分鐘的速度冷卻時，使用最適化調(diào)配物(以表1中的參數(shù)干燥)則看不到薄片。要注意的是，當冷卻速率減緩，其他的變數(shù)也改變了(例如在初級干燥時的加熱速率)。為了誘使甘露糖醇結(jié)晶及控制結(jié)晶的大小，也包括了徐冷步驟。測試兩種徐冷溫度，-8℃及-20℃。此外，評估徐冷時間和徐冷循環(huán)的次數(shù)對于甘露糖醇結(jié)晶及塊狀物出現(xiàn)的影響。選用來徐冷的最終溫度是-20℃。使用一或兩個徐冷步驟來進行冷凍干燥循環(huán)。用兩個徐冷步驟的循環(huán)產(chǎn)生較漂亮的塊狀物。初級干燥是在從-10℃至10℃的范圍的擱板溫度中進行(與初級干燥開始時-34℃至-24℃的產(chǎn)物溫度相關(guān)聯(lián))。在-10℃的擱板溫度初級干燥需要相當長的干燥時間(17小時之后產(chǎn)物溫度仍低于擱板溫度12℃)。在初級干燥時擱板溫度高于5℃會使瓶子的底層有回融現(xiàn)象。5℃的擱板溫度被選為最終的初級干燥溫度。為了避免太快加熱樣品，采用慢的加熱梯度，以0.5℃/分鐘從-48℃至-15℃，以及以0.1℃/分鐘從-15℃至5℃。當起始冷卻速率及初級干燥的加熱速率降低之后，塊狀物薄片的形成不再是所選調(diào)配物的問題。需要其他的研究來徹底區(qū)分這兩個參數(shù)，但是肉眼觀察到當調(diào)配物以較快速冷卻時初級干燥循環(huán)中會形成薄片，顯示適當?shù)睦鋮s速率對于防止產(chǎn)物相分離的重要性。二次干燥是由從5℃至45℃的梯度和在45℃的維持步驟組成的。選擇45℃是因為在這個溫度進行二次干燥可將甘露糖醇水合物轉(zhuǎn)換成無水甘露糖醇。所選擇的最終溫度梯度速率是1℃/分鐘，維持步驟持續(xù)3小時。為此產(chǎn)物所需選擇的建議的冷凍干燥循環(huán)顯示在表1。表1.建議的冷凍干燥循環(huán)熱處理速率(C/分鐘)溫度維持時間(分鐘)0.0-5150.4-48601.0-202400.5-48601.0-201800.5-4860初級干燥速率(C/分鐘)溫度壓力(mT)維持時間(分鐘)0.0-4815010.5-1515000.151501500二次干燥速率(C/分鐘)溫度壓力(mT)維持時間(分鐘)1.045150180進行DSC分析來定性2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉調(diào)配物的玻璃轉(zhuǎn)換溫度。當在熱處理中沒有采用徐冷步驟時，含有55毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉及11％(w/v)甘露糖醇的調(diào)配物被偵測到的Tg’為大約-34℃。在-8℃徐冷步驟的一小時之后并沒有觀察到Tg’。徐冷的目的是為了將調(diào)配物中的甘露糖醇結(jié)晶。在受到徐冷步驟的調(diào)配物中不見Tg’(非晶形甘露糖醇的特征)證明徐冷對于甘露糖醇結(jié)晶作用來說是足夠的。也對冷凍干燥樣品進行DSC分析以決定Tg’及確認沒有甘露糖醇水合物。甘露糖醇水合物的濃度可以由其在80℃吸熱融化的特征加以估計。冷凍干燥的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉-甘露糖醇調(diào)配物的Tg’大約是56℃。在干燥產(chǎn)物中沒有觀察到甘露糖醇水合物融化，表示二次干燥步驟足以將介穩(wěn)的(metastable)甘露糖醇水合物轉(zhuǎn)換成無水形式的甘露糖醇。而且，在熱掃描中沒有偵測到結(jié)晶作用的放熱，顯示甘露糖醇是在冷凍及徐冷程序中結(jié)晶。在冷凍干燥產(chǎn)物中，1％(w/w)殘余水分被認為是完全干燥產(chǎn)物的特征。為了估算獲得水分含量低于1％的產(chǎn)物所需的二次干燥時間，在二次干燥的不同時間點用取樣器將調(diào)配物從冷凍干燥器中取出。最終循環(huán)的二次干燥步驟(45℃擱板溫度歷時三小時)足以得到干燥的產(chǎn)物。為此研究所選擇的最終冷凍干燥循環(huán)產(chǎn)生殘余水分為0.9％的產(chǎn)物。2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉在冷凍干燥中的穩(wěn)定性是用逆相HPLC分析測量的。2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉被證明在所有受測的冷凍干燥循環(huán)中是穩(wěn)定的，因為沒有偵測到降解產(chǎn)物。平均來說，與塊狀物相較，2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉所觀察到的主波峰純度是97％。試驗在許多冷凍干燥程序中所產(chǎn)生薄片的功效，并且與塊狀物相較。將相同重量的兩者在相同體積的去離子水中復(fù)原。此分析顯示薄片比塊狀物含有較高濃度的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉。這可能是因為在冷凍時有輕微的相分離。分離現(xiàn)象并不影響產(chǎn)物的穩(wěn)定性。RP-HPLC分析顯示本研究所用的冷凍干燥程序并不會負面影響2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉的穩(wěn)定性。冷凍干燥產(chǎn)物(55.5毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉及11％甘露糖醇)的滲透濃度是在水中復(fù)原以用于注射(WFI)后測量的，在WFI中為0.9％(w/v)的NaCl、或在WFI中為5％(w/v)的右旋糖。測量以10毫升的溶劑復(fù)原并且稀釋至150毫升之后的滲透濃度。用NaCl或右旋糖溶液將其稀釋至150毫升之后，該產(chǎn)物是在等張的范圍內(nèi)。實施例22-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉的冷凍干燥以及賦形劑、填充體積和瓶子大小的選擇冷凍干燥是在Genesis25EL冷凍干燥器(Virtis)中進行的。將樣品瓶直接放在擱板上。擱板的剩余空間則放滿空瓶。將瓶子的頂空(headspace)充滿空氣。用PYRISDiamondDSC測量Tg’以及Tg。用來測量Tg’的樣品是藉由將50微升的樣品放進50微升的鋁盤中制備的，然后用封壓機(sealingpress)將該盤封住。用來鑒認Tg’的熱程式(沒有徐冷)是1.從20℃降到至-50℃，10℃/分鐘2.維持在-50℃四分鐘3.從-50℃升至20℃，10℃/分鐘用于鑒認Tg’的包括徐冷步驟的熱程式是1.從20℃降至-45℃，10℃/分鐘2.維持在-45℃十分鐘3.從-45℃升至-8℃，10℃/分鐘4.維持在-8℃一小時5.從-8℃降至-70℃，10℃/分鐘6.維持在-70℃五分鐘7.從-70℃升至20℃，10℃/分鐘Tg’是轉(zhuǎn)換的中點。用于測量Tg’的冷凍干燥樣品是藉由秤出數(shù)毫克樣品放進50微升的鋁盤中并且封住它而制備的。用于決定Tg’的熱程式是從25℃的溫度升至150℃，10℃/分鐘。殘余水分是用卡爾費休(KarlFisher)法分析的。干燥樣品是用甲醇復(fù)原的。將含有樣品的瓶子秤重。將樣品注射進電量計，并且測量水含量。然后將樣品瓶秤重以決定添加至電量計中的樣品含量。然后就可以得到樣品中水的百分比。使用逆相HPLC來定量冷凍干燥后的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉的功效及純度。此分析是如同分析方法中所描述的來進行的。測量含有55.5毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉及11％(w/v)甘露糖醇的調(diào)配物在水中復(fù)原用以注射(WFI)后的滲透濃度，在WFI中是0.9％的NaCl、或在WFI中是5％的右旋糖。使用OsmetteXL來測量在10毫升溶劑中復(fù)原并且稀釋至150毫升之后的滲透濃度。也測量溶劑的滲透濃度。被發(fā)現(xiàn)而用在冷凍干燥調(diào)配物中的結(jié)晶增積劑是甘露糖醇及甘胺酸。含有55.5毫克/毫升及摩爾比為1∶1、2.5∶1、4∶1或5∶1的甘露糖醇2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉或摩爾比為0.5∶1、1∶1或2.5∶1的甘胺酸2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉的調(diào)配物被用在開始的調(diào)配物開發(fā)實驗中。具有1∶1和2.5∶1的甘露糖醇2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉的調(diào)配物會在冷凍干燥時產(chǎn)生相分離以及一些瓦解。而4∶1和5∶1的甘露糖醇2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉調(diào)配物兩者則會產(chǎn)生粗糙的塊狀物，5∶1的調(diào)配物會形成醫(yī)藥上較佳的塊狀物。在這兩種調(diào)配物中，有非常薄的薄片從塊狀物的頂部分離出來。在含有甘胺酸的調(diào)配物中，0.5∶1的甘胺酸2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉樣品展現(xiàn)了明顯的收縮及一些瓦解。2.5∶1的甘胺酸2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉調(diào)配物會產(chǎn)生漂亮的塊狀物，但是并未完全復(fù)原。雖然1∶1的甘胺酸2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉樣品會在第一次出現(xiàn)時產(chǎn)生漂亮的塊狀物，劇烈的震蕩會把它變成粉末。根據(jù)這些結(jié)果，選擇了甘露糖醇進行進一步的開發(fā)研究。5∶1的甘露糖醇2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉調(diào)配物等同于11％(w/v)甘露糖醇溶液對55毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉溶液，這作為下一回調(diào)配物研究的起始點。使用11％(w/v)的甘露糖醇溶液，2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉的濃度則不同，為42毫克/毫升、55.5毫克/毫升及83毫克/毫升，這是為了試驗2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉濃度對于冷凍干燥塊狀物的性質(zhì)的影響。所有的調(diào)配物都會產(chǎn)生醫(yī)藥上漂亮的塊狀物，大部分是有薄的薄片從頂部分離出來。83毫克/毫升的調(diào)配物的復(fù)原時間是幾乎3分鐘，是不受歡迎地久的。其他調(diào)配物則在約20秒內(nèi)復(fù)原。也評估具有67毫克/毫升2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉及11％甘露糖醇的調(diào)配物，而產(chǎn)生在約20秒內(nèi)復(fù)原的漂亮塊狀物。在縮小賦形劑和2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉的種類及濃度之后，進行更集中的研究，在更小范圍內(nèi)改變甘露糖醇及2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉的濃度。此研究的主要目標是決定會形成醫(yī)藥上最漂亮的塊狀物的甘露糖醇及2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉的濃度。也在這些研究中改變瓶子的大小，使用20毫升和50毫升的凍干瓶。用于此研究的調(diào)配物列在表2。表2.用在調(diào)配物研究中的調(diào)配物調(diào)配物8及9經(jīng)過震蕩會變成粉末。調(diào)配物4和5不會形成粗糙的塊狀物。其他調(diào)配物會產(chǎn)生粗糙的塊狀物。在許多瓶中有薄片出現(xiàn)，但是調(diào)配物1及6的薄片比其他調(diào)配物少。使用調(diào)配物1、2、6及具有67毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉和14％甘露糖醇(調(diào)配物10)的調(diào)配物以如表1所述的冷凍干燥循環(huán)來進行進一步研究，以減少薄片產(chǎn)生。調(diào)配物1和2兩者都會產(chǎn)生沒有任何薄片的醫(yī)藥上可接受的塊狀物，而調(diào)配物2會產(chǎn)生更漂亮的塊狀物。本計劃所進行的調(diào)配工作結(jié)果得到了最適化的冷凍干燥(如表1所述)的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉調(diào)配物，其由55.5毫克/毫升的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲酰基-肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲?；?亞肼基)-乙醇二鈉和11％(w/v)甘露糖醇在注射用水中所組成。此調(diào)配物的pH是約10.9。此調(diào)配物，以及如表1所述的最適化的冷凍干燥循環(huán)，將得到粗糙的及醫(yī)藥上漂亮的產(chǎn)物。藉由用12毫升的55.5毫克/毫升2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉裝入20毫升的瓶子中，想要的670毫克的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉劑量可以單一個瓶子運送，這提供此調(diào)配物另一個經(jīng)濟上的優(yōu)勢。實施例3在玻璃燒杯中，將160克純水加熱至大約65℃。緩慢添加9.06克的羥乙基淀粉(HES)至該水中并且混合。持續(xù)混合直到HES溶解(少于10分鐘)。將溶液冷卻至室溫然后添加11.70克的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉。將此混合直到所有的2-(N’-甲基-N’-硫代苯甲?；?肼基羰基)-1-(甲基-硫代苯甲酰基-亞肼基)-乙醇二鈉溶解(少于10分鐘)。將所有的溶液定量轉(zhuǎn)移到200毫升容積的燒瓶中并且用純水稀釋至200毫升。最終的單位調(diào)配物是55.5毫克/毫升STA-4783鈉及45毫克/毫升HES。將8.0毫升的溶液放進20毫升的第I型玻璃瓶中。將冷凍干燥塞放在經(jīng)填充的瓶子上，然后放進冷凍干燥器中。冷凍干燥循環(huán)是如下面的表3表3評估所得到的冷凍干燥塊狀物的外觀及復(fù)原時間。雖然本發(fā)明已參照其較佳具體實例特定地顯示及描述，但熟習此技藝的人會了解可在其中做各種形式和細節(jié)上的改變而不脫離本發(fā)明所附的申請專利范圍所涵蓋的范圍。權(quán)利要求1.一種含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物的組成物其中Y是共價鍵或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的直鏈烴基；R1-R4獨立為-H、脂肪族基團、經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基或經(jīng)取代的芳基，或R1和R3與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和R4與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，形成一個視需要稠合至芳香族環(huán)的非芳香族雜環(huán)；Z是-O或-S；以及M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；以及其中2克的該組成物可在少于10分鐘內(nèi)在10毫升的水中復(fù)原。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組成物，其中該組成物進一步包含醫(yī)藥可接受的賦形劑，以及其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組成物，其中該醫(yī)藥上可接受的賦形劑是結(jié)晶增積賦形劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組成物，其中該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Na+或K+。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組成物，其中Z是O；R1和R2是相同的；以及R3和R4是相同的。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組成物，其中Y是共價鍵、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反式-(CH＝CH)-、順式-(CH＝CH)-或-(CC)-基團；以及R5和R6各獨立為-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團，或R5是-H而R6是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或R5和R6一起是C2-C6經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的伸烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組成物，其中Y是-C(R5R6)-；R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基；以及R3和R4各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組成物，其中R3和R4各是烷基；R5是-H；以及R6是-H或甲基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組成物，其中R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯基以及R3和R4各是甲基或乙基。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組成物，其中Y是-CR5R6-；R1和R2兩者是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團；R5是-H；以及R6是-H或視需要經(jīng)取代的脂肪族基團。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組成物，其中R1和R2兩者是視需要經(jīng)至少一個烷基所取代的C3-C8環(huán)烷基；R3和R4兩者是烷基；以及R6是-H或甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組成物，其中R1和R2兩者是環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組成物，其中該化合物是由下結(jié)構(gòu)式表示其中R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是3-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是乙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是正丙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是甲基；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3是甲基，而R4是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)戊基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是第三丁基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是第三丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2是乙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；或R1和R2兩者是正丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組成物，其中該組成物可在少于2分鐘內(nèi)在水中復(fù)原。15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組成物，其中該組成物可在少于1分鐘內(nèi)在水中復(fù)原。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組成物，其中該組成物是凍干產(chǎn)物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是選自甘胺酸、甘露糖醇、聚葡萄醣、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其組合所組成的群組。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組成物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶10至1∶1。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組成物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶5.5至1∶2。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘胺酸或甘露糖醇。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘露糖醇。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組成物，其中該組成物是徐冷的組成物。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組成物，其中該組成物可在少于30秒內(nèi)在水中復(fù)原。24.一種含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物的組成物其中Y是共價鍵或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的直鏈烴基；R1-R4獨立為-H、脂肪族基團、經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基或經(jīng)取代的芳基，或R1和R3與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和R4與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，形成一個視需要稠合至芳香族環(huán)的非芳香族雜環(huán)；Z是-O或-S；以及M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；及醫(yī)藥可接受的賦形劑，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1。25.一種含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物的組成物其中M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；以及其中2克的該組成物可在少于10分鐘內(nèi)在10毫升的水中復(fù)原。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組成物，其中該組成物進一步包含醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組成物，其中該醫(yī)藥上可接受的賦形劑是結(jié)晶增積賦形劑。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組成物，其中該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Na+或K+。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組成物，其中該組成物可在少于2分鐘內(nèi)在水中復(fù)原。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組成物，其中該組成物可在少于1分鐘內(nèi)在水中復(fù)原。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組成物，其中該組成物是凍干產(chǎn)物。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是選自甘胺酸、甘露糖醇、聚葡萄醣、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其組合所組成的群組。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組成物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶10至1∶1。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組成物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是1∶5.5至1∶2.0。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘胺酸或甘露糖醇。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組成物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘露糖醇。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組成物，其中該組成物是徐冷的組成物。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組成物，其中該組成物可在少于30秒內(nèi)在水中復(fù)原。39.一種含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物及醫(yī)藥上可接受的賦形劑的組成物其中M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1。40.一種制備含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物與醫(yī)藥上可接受結(jié)晶增積賦形劑的組成物的凍干產(chǎn)物的方法，其中Y是共價鍵或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的直鏈烴基；R1-R4獨立為-H、脂肪族基團、經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基或經(jīng)取代的芳基，或R1和R3與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和R4與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，形成一個視需要稠合至芳香族環(huán)的非芳香族雜環(huán)狀環(huán)；Z是-O或-S；以及M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；該方法包括下列步驟a)制備化合物和賦形劑的水溶液，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1；b)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度將步驟a)的溶液冷凍，以形成冷凍濃縮物；c)在化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度之上但低于含有該冷凍濃縮物的冷凍溶液的熔點溫度的溫度下，將該冷凍濃縮物徐冷，以形成徐冷的組成物；d)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度下將徐冷的組成物冷凍；以及e)將步驟e)徐冷的組成物干燥以獲得水分含量少于10％的凍干產(chǎn)物。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中步驟c)和d)是在步驟e)之前連續(xù)重復(fù)一或多次。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中該徐冷的組成物是在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和20毫托之間的真空條件下，在20℃和-20℃之間的溫度升華而干燥。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中該徐冷的組成物是進一步在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和20毫托之間的真空條件下，在20℃和80℃之間的溫度去吸附而干燥。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量少于5％。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量少于2％。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量少于1％。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中該混合物是在步驟b)中，在介于-44.7℃和-80℃之間的溫度冷凍，時間介于10分鐘和10小時之間。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中該冷凍濃縮物是在步驟c)中，在介于0℃和-44.7℃之間的溫度徐冷，歷時介于10分鐘和10小時之間。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中該徐冷的組成物是在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和100毫托之間的真空條件下，在介于10℃和-10℃之間的溫度升華而干燥。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中該徐冷的組成物是進一步在步驟f)中，藉由在壓力介于200毫托和100毫托之間的真空條件下，在介于30℃和60℃之間的溫度去吸附而干燥。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Na+或K+。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中Z是O；R1和R2是相同的；以及R3和R4是相同的。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中Y是共價鍵、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反式-(CH＝CH)-、順式-(CH＝CH)-或-(CC)-基團；以及R5和R6各獨立為-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團，或R5是-H而R6是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或R5和R6一起是C2-C6經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的伸烷基。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中Y是-C(R5R6)-；R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基；以及R3和R4各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中R3和R4各是烷基；R5是-H；以及R6是-H或甲基。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯基，以及R3和R4各是甲基或乙基。57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中Y是-CR5R6-；R1和R2兩者是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團；R5是-H；以及R6是-H或視需要經(jīng)取代的脂肪族基團。58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中R1和R2兩者是視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；R3和R4兩者是烷基；以及R6是-H或甲基。59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中R1和R2兩者是環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中該化合物是由下面的結(jié)構(gòu)式所表示其中R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是3-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是乙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是正丙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是甲基；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3是甲基，及R4是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)戊基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是第三丁基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是第三丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2是乙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；或R1和R2兩者是正丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H。61.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中步驟c)和d)是在步驟e)之前連續(xù)重復(fù)一次。62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中該混合物是在步驟b)中，在介于-44.7℃和-60℃之間的溫度冷凍，時間介于30分鐘和3小時之間。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中該冷凍濃縮物是在步驟c)中，在介于0℃和-40℃之間的溫度徐冷，歷時2小時和6小時之間。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中該化合物由選自下列的結(jié)構(gòu)式表示65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中該混合物是在步驟d)中，在介于-44.7℃和-60℃之間的溫度冷凍，時間介于30分鐘和3小時之間。66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中在步驟b)冷凍該溶液之前，步驟a)的混合物是在介于10℃和-10℃之間預(yù)先冷卻，時間介于5分鐘和5小時之間。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中該結(jié)晶增積賦形劑是選自甘胺酸、甘露糖醇、聚葡萄醣、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其組合所組成的群組。68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶10至1∶1。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶5.5至1∶2.0。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘胺酸或甘露糖醇。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘露糖醇。72.一種含有由下結(jié)構(gòu)式所表示的化合物與醫(yī)藥可接受的結(jié)晶增積賦形劑的凍干產(chǎn)物，其中Y是共價鍵或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的直鏈烴基；R1-R4獨立為-H、脂肪族基團、經(jīng)取代的脂肪族基團、芳基或經(jīng)取代的芳基，或R1和R3與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，及/或R2和R4與其所鍵結(jié)的碳和氮原子一起，形成一個視需要稠合至芳香族環(huán)的非芳香族雜環(huán)狀環(huán)；Z是-O或-S；M+是醫(yī)藥上可接受的一價陽離子，而M2+是醫(yī)藥上可接受的二價陽離子；其中該凍干產(chǎn)物是藉由包括下列步驟的方法制備的a)制備化合物和賦形劑的水溶液，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1；b)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度下將步驟a)的溶液冷凍，以形成冷凍濃縮物；c)在化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度之上但低于含有該冷凍濃縮物的冷凍溶液的熔點溫度的溫度下，將該冷凍濃縮物徐冷，以形成徐冷的組成物；d)在低于化合物玻璃轉(zhuǎn)換溫度的溫度下將徐冷的組成物冷凍；以及e)將步驟e)徐冷的組成物干燥以獲得水分含量少于10％的凍干產(chǎn)物。73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的凍干產(chǎn)物，其中步驟c)及d)是在步驟e)之間連續(xù)重復(fù)一或多次。74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的凍干產(chǎn)物，其中該徐冷的組成物是在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和20毫托之間的真空條件下，在介于20℃和-20℃之間的溫度升華而干燥。75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的凍干產(chǎn)物，其中該徐冷的組成物是進一步在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和20毫托之間的真空條件下，在介于20℃和80℃之間的溫度去吸附而干燥。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的凍干產(chǎn)物，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量低于5％。77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的凍干產(chǎn)物，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量低于2％。78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的凍干產(chǎn)物，其中該凍干產(chǎn)物的水分含量低于1％。79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的凍干產(chǎn)物，其中該混合物是在步驟b)中，在介于-44.7℃和-80℃之間的溫度冷凍，時間介于10分鐘和10小時之間。80.根據(jù)權(quán)利要求74所述的凍干產(chǎn)物，其中該冷凍濃縮物是在步驟c)中，在介于0℃和-44.7℃之間的溫度徐冷，歷時介于10分鐘和10小時之間。81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的凍干產(chǎn)物，其中該徐冷的組成物是在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和100毫托之間的真空條件下，在介于10℃和-10℃之間的溫度升華而干燥。82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的凍干產(chǎn)物，其中該徐冷的組成物是進一步在步驟e)中，藉由在壓力介于200毫托和100毫托之間的真空條件下，在介于30℃和60℃之間的溫度去吸附而干燥。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的凍干產(chǎn)物，其中該醫(yī)藥上可接受的陽離子是Na+或K+。84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的凍干產(chǎn)物，其中Z是O；R1和R2是相同的；以及R3和R4是相同的。85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的凍干產(chǎn)物，其中Y是共價鍵、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反式-(CH＝CH)-、順式-(CH＝CH)-或-(CC)-基團；以及R5和R6各獨立為-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團，或R5是-H而R6是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或R5和R6一起是C2-C6經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的伸烷基。86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的凍干產(chǎn)物，其中Y是-C(R5R6)-；R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基；以及R3和R4各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團。87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的凍干產(chǎn)物，其中R5是-H且R6是-H、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族基團；R3和R4各是烷基；以及R6是-H或甲基。88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的凍干產(chǎn)物，其中R1和R2各是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯基，以及R3和R4各自是甲基或乙基。89.根據(jù)權(quán)利要求85所述的凍干產(chǎn)物，其中Y是-CR5R6-；R1和R2兩者是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的脂肪族基團；R5是-H；以及R6是-H或視需要經(jīng)取代的脂肪族基團。90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的凍干產(chǎn)物，其中R1和R2兩者是視需要經(jīng)至少一個烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；R3和R4兩者是烷基；以及R6是-H或甲基。91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的凍干產(chǎn)物，其中R1和R2兩者是環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基。92.根據(jù)權(quán)利要求82所述的凍干產(chǎn)物，其中該化合物是由下面結(jié)構(gòu)式所表示其中R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是乙基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是4-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是3-氰基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是4-氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是3-甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，3-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二氟苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是2，5-二氯苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲基苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是苯基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2，5-二甲氧苯基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基；R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是甲基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是乙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5是正丙基和R6是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是甲基；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-甲基環(huán)丙基；R3是甲基，及R4是乙基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-甲基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是2-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是1-苯基環(huán)丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)戊基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是環(huán)己基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是第三丁基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是甲基；R3和R4兩者是苯基；R5和R6兩者是-H；R1和R2兩者是第三丁基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；R1和R2是乙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H；或R1和R2兩者是正丙基；R3和R4兩者是甲基；R5和R6兩者是-H。93.根據(jù)權(quán)利要求88所述的凍干產(chǎn)物，其中步驟c)及d)是在步驟e)之前連續(xù)重復(fù)一次。94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的凍干產(chǎn)物，其中該混合物是在步驟b)中，在介于-44.7℃和-60℃之間的溫度冷凍，時間介于30分鐘和3小時之間。95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的凍干產(chǎn)物，其中該冷凍濃縮物是在步驟c)中，在介于-0℃和-40℃之間的溫度徐冷，歷時介于2小時和6小時之間。96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的凍干產(chǎn)物，其中該化合物是由選自下列的化合物所表示97.根據(jù)權(quán)利要求93所述的凍干產(chǎn)物，其中該混合物是在步驟d)中，在介于-44.7℃和-60℃之間的溫度冷凍，時間介于30分鐘以及3小時之間。98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的凍干產(chǎn)物，其中在步驟b)冷凍該溶液之前，步驟a)的混合物是在介于10℃和-10℃之間預(yù)先冷卻，時間介于5分鐘以及5小時之間。99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的凍干產(chǎn)物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是選自甘胺酸、甘露糖醇、聚葡萄醣、右旋糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、葡萄糖及其組合所組成的群組。100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的凍干產(chǎn)物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶10至1∶1。101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的凍干產(chǎn)物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶5.5至1∶2.0。102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的凍干產(chǎn)物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘胺酸或甘露糖醇。103.根據(jù)權(quán)利要求102所述的凍干產(chǎn)物，其中該結(jié)晶增積賦形劑是甘露糖醇。全文摘要本發(fā)明揭露的是含有由結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物的組成物，2克的組成物可在少于10分鐘內(nèi)在10毫升的水中復(fù)原，以及制備這些組成物的方法。本發(fā)明還揭露的是含有由結(jié)構(gòu)式(I)所表示的化合物及醫(yī)藥可接受的賦形劑的組成物，其中該化合物對該賦形劑的摩爾比是從1∶20至1∶1，以及制備這些組成物的方法。文檔編號A61K31/16GK101242820SQ200680029782公開日2008年8月13日申請日期2006年8月10日優(yōu)先權(quán)日2005年8月16日發(fā)明者華爾特·J·籃斯曼,里納得·德許潘得申請人:辛塔制藥公司