專利名稱：改善覺醒狀態(tài)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及對過度睡眠的治療。本發(fā)明總體還涉及對以下疾 病的治療，其中過度睡眠是與其它疾病或以下麻醉相關(guān)的起作用的 因素或是并發(fā)病癥。(2)相關(guān)領(lǐng)域的描述有多種化合物已知或疑似能改善個(gè)體的覺醒狀態(tài)。例如，美國專 利申請公開號20040143021記載了莫達(dá)非尼在進(jìn)行全身麻醉后改善 覺醒狀態(tài)的應(yīng)用。美國專利申請公開號20010034373類似地記載了 給予莫達(dá)非尼以改善認(rèn)知功能。發(fā)明總述本發(fā)明涉及在哺乳動物患者特別是人類患者中使用特定的咪唑 基烷基-吡啶作為覺醒狀態(tài)化合物來治療或預(yù)防伴隨在以下疾病中 的過度睡眠昏睡病、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱綜合征、輪 班工作睡眠障礙、去同步障礙、排卵障礙、季節(jié)性憂郁癥、噴氣機(jī) 綜合征(時(shí)區(qū)綜合征)或作為噴氣機(jī)綜合征后果的覺醒狀態(tài)紊亂， 或是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并且有助于，單獨(dú)或與特定的睡眠誘導(dǎo)劑一起， 調(diào)節(jié)由于輪班工作、衰老、失明、噴氣機(jī)綜合征、日夜暴露在亞北 極，或其它環(huán)境下所產(chǎn)生的生理節(jié)奏節(jié)律性機(jī)能異常。更特別的是，本發(fā)明涉及式I化合物的這種應(yīng)用，其中^是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9到35的g素或任選被低 級烷基單-或二取代的氨基，R2和R3彼此獨(dú)立并且是氫或低級烷基， R^是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9到35的卣素， 化合物以游離堿或酸加成鹽的形式存在，并且吡啶和咪唑之間的橋 是亞甲基或亞乙基，圖示為亞甲基。本發(fā)明一個(gè)特別的方面提供了改變覺醒狀態(tài)和睡眠的方法，其包 含給予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。咪唑基甲基-吡啶可以單獨(dú) 給予或與有效量的睡眠誘發(fā)劑共同給予，或者是，與有效量的其它 覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑共同給予。睡眠誘導(dǎo)劑的實(shí)例包括褪黑激素激動劑。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了治療或預(yù)防伴隨在以下疾病中的過度 睡眠的方法昏睡病、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱綜合征、噴 氣機(jī)綜合征或作為噴氣機(jī)綜合征后果的覺醒狀態(tài)紊亂，或是神經(jīng)系 統(tǒng)疾病，其包含給予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。本發(fā)明的上述和其它特征將示于以下更特別記載的本發(fā)明實(shí)施 方案中。發(fā)明詳述在此使用的"低級"，在上下文的烷基和炕氧基中，表示具有多 達(dá)7個(gè)碳原子，優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子且更優(yōu)選多達(dá)2個(gè)碳原子的基 團(tuán)。因此，低級烷基特別有多達(dá)7個(gè)碳原子，優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子， 特別是多達(dá)2個(gè)碳原子，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 叔-丁基、戊基或己基。因此，低級烷氧基有多達(dá)7個(gè)碳原子，優(yōu)選 多達(dá)4個(gè)碳原子，特別是多達(dá)2個(gè)碳原子，例如是曱氧基、乙氧基、 丙氧基、叔-丁氧基或己氧基。在以上定義的范圍內(nèi)，低級烷基或低級烷氧基存在與式(I)化合 物中，優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)碳原子，尤其表示甲基或曱氧基。咪唑基曱基優(yōu)選在吡啶的2位。Ri優(yōu)選為曱基或乙基，更優(yōu)選為曱基。R2 和R3各自優(yōu)選為是氫。R,優(yōu)選為甲基、乙基或氫，更優(yōu)選為甲基或 氫，特別是氫。實(shí)施例1的化合物A是優(yōu)選的。在式(I)化合物的一個(gè)特別的組中，Ri是低級烷基，R2和R3彼此 獨(dú)立地為氫或低級烷基，l是氫、低級烷基或原子序數(shù)為9到35的 鹵素。在式(I)化合物的另一個(gè)特別的組中，R!是甲基，R2和R3彼此獨(dú)立地為氫或甲基，R4是氫、甲基或原子序數(shù)為9到35的鹵素。原子序數(shù)為9到35的面素特別指的是氟和氯殘基，更特別指氯 殘基。式(I)化合物可以以游離堿的形式或以其酸加成鹽的形式存在， 其包括，例如，富馬酸氫鹽(hydrogenfumarate)和富馬酸鹽形式。 酸加成鹽可以由游離堿通過已知的方式形成，反之亦然。式(I)化合物是已知的，例如來自美國專利號5, 856, 343和 5,635, 521 ，在此通過參考引入，或可以通過已知的方法，即類似于 已知方法生成。美國專利號5, 856, 343記載了化合物A [2-(2-甲基咪唑-l-基) 甲基]吡啶的合成，如下將9. 7 g (75 mM) 2-(氯甲基)吡啶和42 g (512 mM)2-甲基-咪 唑混懸在40ml 二甲基曱酰胺中，然后在105。C下攪拌3小時(shí)。餾出 二甲基甲酰胺并將結(jié)晶剩余物用乙酸乙酯和一點(diǎn)己烷洗涂。隨后過 濾，母液經(jīng)蒸發(fā)濃縮并餾出二甲基曱酰胺，然后在水和二氯甲烷間 搖出幾次。得到10.3 g油狀標(biāo)題化合物。式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽對受試者的覺醒狀態(tài)有令 人感興趣的作用，因此可用在這方面。所以根據(jù)本發(fā)明的化合物能 用于治療伴隨昏睡病的過度睡眠、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸弱 綜合征，或是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并且有助于與特定的睡眠誘導(dǎo)劑一起調(diào)節(jié)由于輪班工作、衰老、失明、噴氣機(jī)綜合征、日夜暴露在亞北 極，或其它環(huán)境情形下所產(chǎn)生的生理節(jié)奏節(jié)律性機(jī)能異常。在此使用的"褪黑激素激動劑或褪黑激素激動劑類"指的是生物 活性分子，其在被給予后于哺乳動物中能結(jié)合一個(gè)或多個(gè)褪黑素受體，優(yōu)選MT1和MT2，并對睡眠和生理節(jié)律有作用。它們包括酸性、 堿性、兩性離子，或中性生物活性分子，其鹽和衍生物，其在被給 予后于哺乳動物中能結(jié)合一個(gè)或多個(gè)褪黑素受體并了對睡眠和生理 節(jié)律有作用。衍生物包括褪黑激素激動劑的前藥或代謝物，或褪黑 激素激動劑的鹽、溶劑化物、水合物、生物活性立體異構(gòu)體，或晶 體或無定形形式，例如，MA-1 (參見Vachharajani等，J. Pharmaceutical Sci.， 92 (4): 760-772 (19 )，和羥基化、脫氬、 葡糖苷酸和二醇衍生物。褪黑激素激動劑類化合物的實(shí)例是褪黑激 素激動劑-1 ， (lR-反式)-N- [ [2- (2， 3-二氫-4-苯并呋喃基)環(huán)丙基] 甲基]丙烷酰胺，褪黑激素激動劑-2(N-[1-(2， 3-二氫苯并呋喃-4-基) 吡咯烷-3-基]-N-乙脲))，和ramelteon, (S) -N-[2-(1， 6， 7， 8-四氫 -2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，其組合物和結(jié)構(gòu)公開在 PCT專利公開文獻(xiàn)W0 97/32871中。這類化合物的其它實(shí)例是 LY156735， (R) -N-(2-(6-氯-5-甲氧基-lH-吲哚-3基)丙基)乙酰胺， GR196429， N-[2， 3， 7， 8-四氫-lH-吹喃(2， 3-g)丐|咮-l-基]乙基)乙 酰胺(參見Beresford等，J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics, 285: 1239-45 (1998)，用于結(jié)構(gòu)和特征)，S-20098 (阿戈美拉汀； 參見Yous等，J. Med. Chem. ， 35: 21484-86 (1992)，用于結(jié)構(gòu)、 合成和特征)和2-溴褪黑激素，(N-[2-(2-溴-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺(參見Duranti等，Life Sci. ， 51 : 479-85 (1992)， 用于合成和特征)。其它的包括記載于以下文獻(xiàn)中的褪黑激素激動劑 類Spadoni等，J. Med. Chem. , 36: 4069-74 (1993) (5-甲氧基-N-?；?，Langlois等，J. Med. Chem. ， 38: 2050-60 (1995) (N-[2-(2-甲氧基-萘基)乙基]丙酰胺，H-[2-(2， 7-二曱氧基萘基)乙 基〗環(huán)丙基曱酰胺)和Copinga等，J. Med. Chem. ， 36: 2891-98 (1993)(2-乙酰氨基-8-甲氧基四氫萘)。在此使用的術(shù)語"共同-給予"、"被共同給予"和"共同給予" 指的是將一個(gè)或多個(gè)其它活性藥物成分與本發(fā)明的一種覺醒狀態(tài)誘 導(dǎo)劑結(jié)合，以一種方式給予哺乳動物，其能產(chǎn)生預(yù)期的治療效果， 例如，在24小時(shí)內(nèi)給予睡眠誘導(dǎo)劑和給予覺醒狀態(tài)誘導(dǎo)劑被認(rèn)為是 "共同-給予"。在此使用的術(shù)語"治療(treatment)"或"治療(treat)"指的 是預(yù)防或防御性治療以及治愈或修正疾病的治療，包括治療有感染 疾病風(fēng)險(xiǎn)或可疑已感染疾病的患者以及患病或已經(jīng)被診斷為患有疾 病或醫(yī)學(xué)病癥的患者。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)的途徑給予，特別是腸 內(nèi)、口服或局部，例如以片劑、膠嚢或滴眼液的形式，或是非胃腸 道途徑，例如以可注射的溶液或混懸液的形式?？梢越o予受治動物(典型地為人，但也能治療其他動物例如農(nóng)場 動物、寵物和竟賽動物)有效量的本發(fā)明活性劑，例如，咪唑基甲 基-吡啶如化合物A。有效量是能預(yù)防、抑制或終止以下疾病中的量 伴隨昏睡病的過度覺醒狀態(tài)(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸漸 弱綜合征(OSAHS)、噴氣機(jī)綜合征或作為噴氣機(jī)綜合征后果的覺醒 狀態(tài)紊亂，或是其它疾病(包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病)，例如睡眠過度、 REM行為異常、額部夜間張力障礙、多動腿綜合征、覺醒狀態(tài)、深眠 狀態(tài)、夜間癲癇發(fā)發(fā)作、夜間運(yùn)動失調(diào)、與睡眠相關(guān)的診斷困難、 與神經(jīng)障礙有關(guān)的睡眠性呼吸暫停、輪班工作者睡眠障礙(SWSD)、 克-列二氏綜合征、失明受治者中的睡眠/清醒疾病和帕金森(氏)綜 合征。有效量是還能預(yù)防、抑制或終止殘留鎮(zhèn)靜作用、疲勞、困倦 和由麻醉導(dǎo)致的精力缺乏的量，或是能預(yù)防、抑制或終止由神經(jīng)損 傷、異常情況、損傷或手術(shù)產(chǎn)生的睡眠紊亂的量。睡眠障礙和特殊的REM睡眠紊亂，已知也是伴隨在不同的精神病 包括抑郁癥、躁狂癥、季節(jié)性情感障礙、雙相性精神障礙和精神分 裂癥中的?；衔顰已經(jīng)顯示出通常對清醒-睡眠周期有作用并且對減少REM睡眠特別有效。因此，在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明針 對的是治療或預(yù)防伴隨在抑郁癥、躁狂征、季節(jié)性情感障礙、雙相 性精神障礙或精神分裂癥中的睡眠障礙的方法。對于在此記載的適應(yīng)癥而言，適宜的劑量當(dāng)然將隨例如所用化合 物、宿主、給藥方式和受治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。然而，通 常在動物中令人滿意的結(jié)果指的是獲得約0.05到約50 mg/kg動物 體重的日劑量。在較大的動物中，例如人類，指示的日劑量可以典 型地為約0. lmg到約1600mg，更典型的是約lmg到約800mg，或約 10mg到約200mg，比較方l更地給予，例如以每日四次的分份劑量給 予?；钚詣┛梢栽谒哒系K前(以預(yù)防或使其影響最小化)或后(以 終止或減小其影響，并改善和加速復(fù)原)給予。本發(fā)明的覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑可以以有效量與睡眠誘導(dǎo)劑的有效量 共同給予以^t調(diào)節(jié)清醒和睡眠的量和/或時(shí)間，例如在由于輪班工 作、衰老、失明、噴氣機(jī)綜合征、日夜暴露在亞北極或其它環(huán)境中 所引起的生理節(jié)奏節(jié)律性機(jī)能異常的情況下。在本文中，將給予睡 眠誘導(dǎo)劑以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間促進(jìn)睡眠，并且將給予覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑以 在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間促進(jìn)覺醒狀態(tài)，由此調(diào)節(jié)了患者的睡眠-清醒周期。對 于這種應(yīng)用來說，睡眠誘導(dǎo)劑和覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑能被包裝在一起， 例如"日夜"包裝，以便于患者知道在一天的什么時(shí)間用哪個(gè)藥。 睡眠誘導(dǎo)劑的其它實(shí)例包括其它的褪黑激素激動劑類、 eszopiclone、 p比峻坦、佐匹克隆、溴替峻侖和三峻侖。本發(fā)明的覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑也可以以有效量與其它覺醒狀態(tài)促進(jìn) 劑的有效量共同給予以便增強(qiáng)促進(jìn)覺醒狀態(tài)或其它效果。例如，本 發(fā)明的覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑能與莫達(dá)非尼或armodafinil或興奮藥共同 給予以便增強(qiáng)或補(bǔ)充這兩種藥劑的作用。當(dāng)睡眠誘導(dǎo)劑與本發(fā)明的覺醒狀態(tài)促進(jìn)劑共同給予以便調(diào)節(jié)用 清醒和睡眠的量和/或時(shí)間時(shí)，睡眠誘導(dǎo)劑的適宜有效量為能在患者 中產(chǎn)生預(yù)期睡眠效果的量，當(dāng)然，其將隨例如所用化合物、宿主、 給藥方式和受治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。在動物中，獲得令人滿意的結(jié)果可以是約1到約500 mg/kg動物體重的日劑量。在較大 的動物中，例如人類，指示的日劑量可以典型地為約lmg到約300mg， 更典型的是約10mg到約200mg，或約10mg到約150mg。對于最好的 結(jié)果來說，睡眠誘導(dǎo)劑應(yīng)該在睡前約1小時(shí)內(nèi)給予，覺醒狀態(tài)促進(jìn) 劑在覺醒狀態(tài)約1小時(shí)內(nèi)或給予睡眠誘導(dǎo)劑后約8到約IO小時(shí)給予。我們將能理解，實(shí)際給予的化合物量將由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情形包括 受治疾病，對給藥化合物的選擇，給藥途徑的選擇，年齡，體重和 個(gè)體患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重性來確定。對治療或預(yù)防性應(yīng)用來說，咪唑基曱基-吡啶一般將作為藥物組 合物來給予，其中組合物包含作為(或一種)必要活性成分的至少 一種這樣的化合物，其與固態(tài)或液態(tài)的藥學(xué)上可接受的載體，任選 與藥學(xué)上可接受的賦形劑和輔料使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)組合。藥物組合物包括用于口服、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、靜 脈內(nèi)、經(jīng)皮(例如通過皮膚貼劑、凝膠、微針、離子電滲療法、超 聲促滲或超聲透入療法)、支氣管或鼻內(nèi)給藥的適宜劑型。這樣， 如果使用的是固態(tài)載體，那么制劑可以是片劑，以粉末或小丸形式， 或以藥片或錠劑形式，置于硬明膠膠嚢中。固態(tài)載體可以包含常規(guī) 的輔料，例如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑、潤濕劑等。 如果希望的話，片劑可以經(jīng)常規(guī)技術(shù)被薄膜包衣。如果使用的是液 態(tài)載體，那么制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠嚢、用于注射的無 菌載體、水性或非水性液態(tài)混懸液的形式，或者可以是用于與水或 其它適宜的載體在使用前重構(gòu)的干燥產(chǎn)品。液態(tài)制劑可以包含常規(guī) 的添加劑，例如混懸劑、乳化劑、潤濕劑、非-水性載體(包括食用 油)、防腐劑，以及矯味和/或著色劑。對于非胃腸給藥來說，盡管 可以使用鹽水溶液、葡萄糖溶液等，但栽體通常將包含無菌水，至 少大部分是。可注射的混懸液也可以被使用，此時(shí)可以使用常規(guī)的 混懸劑。常規(guī)的防腐劑、緩沖劑等也可以被加入到胃腸外劑型中。 特別的應(yīng)用是以口服制劑的形式給予式I化合物。藥物組合物通過 適于預(yù)期制劑的常規(guī)技術(shù)來制備，其中制劑包含適宜量的活性成分，也就是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。例如參見Remington's藥物科學(xué)， Mack出版公司，Eastern, Pa.，第17版，1985年。在制備包含本發(fā)明化合物的藥物組合物中，活性成分將通常與載 體混合，或通過載體稀釋，或包含在載體中，其可以是膠嚢、小藥 嚢、紙或其它外殼的形式。當(dāng)載體被用做稀釋劑時(shí)，它可以是固態(tài)、 半固態(tài)或液態(tài)物質(zhì)，作為活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。這樣， 組合物就可以是片劑、藥丸、粉末、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、 混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固態(tài)或液態(tài)介質(zhì))、包 含例如高達(dá)10%重量活性化合物的藥骨、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、無 菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。一些適宜載體和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸4丐、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅 酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、曱基纖 維素、羥基苯曱酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑 中能額外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化和混懸劑、防腐劑、甜味劑或 矯味劑。本發(fā)明的組合物可以經(jīng)過配制以便在給予患者后能提供快 捷、持久或延緩的活性成分的釋放。組合物優(yōu)選被制成單位劑量形式，每個(gè)劑型包含約0. 1到800mg 的活性成分。術(shù)語"單位劑量形式"指的是適于作為單位劑量給予 人受治者或其它動物的物理不連續(xù)單位，每個(gè)單位都包含預(yù)定量的 活性物質(zhì)，其經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生預(yù)期的治療效果，并與所需的藥物載體 組合。對于共同給藥來說，睡眠誘導(dǎo)劑的單位劑量型將包含約10到 約200mg的活性成分。以下記載的一些實(shí)施例證明了咪唑基曱基吡啶例如化合物A的 各種鹽形式和各種劑量在改變睡眠周期和覺醒狀態(tài)方面的能力。1. 材料和方法1. 1化合物在第一組試驗(yàn)中，評價(jià)了化合物A 口服(p. o.)和皮下(s. c.)給予 對大鼠睡眠-覺醒狀態(tài)周期的作用。出于這個(gè)目的，我們使用了多富馬酸鹽(mf u)或富馬酸鹽(f u)的形式。在第二組試驗(yàn)中，評價(jià)了 口服化合物A在邁內(nèi)特(氏)基底核(NBM) 和藍(lán)斑(LC)損傷的大鼠睡眠-覺醒狀態(tài)周期中的作用。出于這個(gè)目 的，我們使用了多富馬酸鹽(mfu)的形式。1.2動物實(shí)驗(yàn)1.2.1未-損傷的大鼠試驗(yàn)在未麻醉不受限的雄性Wistar大鼠中進(jìn)行，大鼠中備有長 期埋入電極以記錄皮層腦電圖(ECoG)。將動物關(guān)入房間，保持恒定 溫度22。C并每天人工光照12小時(shí)。開始試驗(yàn)前，給動物1到3天的 時(shí)間適應(yīng)記錄籠并且完全進(jìn)行自由運(yùn)動，即使在聯(lián)入記錄電極的時(shí) 候。ECoG記錄在給藥15分鐘后連續(xù)進(jìn)行22到23小時(shí)。每個(gè)動物都 作為自己的對照。在一個(gè)試驗(yàn)中，在給予蒸餾水(化合物A使用的 載體)后也得到了 ECoG記錄作為沒有給藥、或給予化合物A的對照。1. 2. 2損傷的大鼠使用雄性大鼠。它們被戊巴比妥麻醉(50 mg/kg i.p.)并置于立 體定位器中，其上中牙切點(diǎn)連接桿低于耳間連線5 mm(藍(lán)斑，LC)或 3. 3 mm(邁內(nèi)特(氏)基底核，NBM)。損傷在60C下用射頻損傷發(fā)生 器進(jìn)行10秒鐘而產(chǎn)生。相應(yīng)的假損傷大鼠組也被形成。在損傷形成 后將動物分別放入單獨(dú)的籠中6個(gè)月。損傷形成5個(gè)月后，植入皮 層電極。將動物關(guān)入房間中，保持恒定溫度22X:并每天人工光照12 小時(shí)。開始試驗(yàn)前，給動物1天的時(shí)間適應(yīng)記錄籠。這些籠是高的 塑料圓筒，動物在其中可完全自由運(yùn)動，即使在聯(lián)入記錄電極的時(shí) 候。ECoG記錄在給動物安裝后15分鐘或給藥15分鐘后連續(xù)進(jìn)行22 小時(shí)/天。對四組動物進(jìn)行研究(Al-4)，并在不同的組之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 (T-檢驗(yàn)，p<0. 05)。Al: 5只損傷動物，在損傷后進(jìn)行35天的記錄，其中在5天內(nèi) 給予3 mg/kg p. o.化合物A。 5個(gè)月后埋入電極。在植入后的第22 天和23天記錄ECoG。A2:與A1相同，但用賦形劑代替化合物A。 A3:與A1相同，但用假的大鼠代替損傷大鼠。 A4:與A3相同，但用賦形劑代替化合物A。2結(jié)果2. 1未損傷大鼠3、 10和30mg/kg(mfu) p. o. , 3和1 Omg/kg (fu) p. o.，以及1、 3和10 mg/kg(mfu) s. c.確實(shí)以劑量依賴的方式在大鼠隨晝夜差異 而變化的節(jié)律中產(chǎn)生了顯著的變化。在3 mg/kg p. o.劑量下，化合物A在頭4個(gè)小時(shí)降低了 REM睡 眠的持續(xù)時(shí)間。正規(guī)睡眠也減少了。在這個(gè)期間，觀察到了覺醒狀 態(tài)的增加。化合物A顯著延緩了慢波睡眠(SWS)的開始。有效的清 醒在0-4和7-11小時(shí)間傾向于有所增加，并且在最后一個(gè)記錄間隔， 18. 75-23小時(shí)內(nèi)顯著增加。在10 mg/kg p. o.劑量下，化合物A在頭6個(gè)小時(shí)傾向于增加清 醒的時(shí)間，在3小時(shí)內(nèi)減少正失見睡眠，并且能幾小時(shí)顯著減少REM 睡眠持續(xù)時(shí)間。在給藥后7-11小時(shí)期間，化合物A仍能顯著增加清 醒時(shí)間并減少SWS的持續(xù)時(shí)間。對于同樣的時(shí)間間隔來說，REM睡眠 也傾向于增加。有效的清醒在給藥后0-4小時(shí)內(nèi)有顯著增加。此外， 化合物A強(qiáng)有力地延緩了 REM睡眠的開始，并也傾向于延緩SWS的 開始。在30 mg/kg p. o.劑量下，化合物A強(qiáng)有力地延緩了 SWS和 REM睡眠的開始。此外，它增加了清醒的時(shí)間并在記錄的頭4個(gè)小時(shí) 內(nèi)減少了 SWS和REM睡眠的持續(xù)時(shí)間以及在給藥后的4-7小時(shí)內(nèi)減 少了 REM睡眠的持續(xù)時(shí)間。所有的作用都非常強(qiáng)烈；REM睡眠的減少 持續(xù)了約11個(gè)小時(shí)，覺醒狀態(tài)的增加持續(xù)了約9小時(shí)。在1 mg/kg s.c.劑量下，化合物A在頭2個(gè)小時(shí)內(nèi)減少了 REM 睡眠的持續(xù)時(shí)間，并在頭4個(gè)小時(shí)內(nèi)增強(qiáng)了覺醒狀態(tài)。在3和10 mg/kg s. c.劑量下，化合物A產(chǎn)生了與通過口服給藥 幾乎相同的作用。3和10 mg/kg受試p. o fu鹽形式的劑量對大鼠睡眠覺醒狀態(tài)周 期的作用和mfu形式的作用是相同的。2.2損傷大鼠損傷5個(gè)月后，與假大鼠相比，大鼠的睡眠覺醒狀態(tài)周期被完全 擾亂了 。損傷的動物出現(xiàn)更多的清醒并且有較少的正規(guī)睡眠。在損傷大鼠中，用化合物A進(jìn)行的治療大量降低了由損傷而導(dǎo)致 的改變；由損傷產(chǎn)生的兩種效果，即覺醒狀態(tài)增加和正規(guī)睡眠減少 都部分地被化合物A預(yù)防了，這出現(xiàn)在整個(gè)記錄期間。3.討論未損傷動物的試驗(yàn)結(jié)果說明化合物A延緩了 REM睡眠和SWS，減 少了 REM睡眠，減少了常規(guī)睡眠，并增加了覺醒狀態(tài)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn) 中，效果的有效性是很好的，因?yàn)榛衔顰通過s.c.和p. o.給藥產(chǎn) 生的作用是非常相似的。損傷大鼠的試驗(yàn)結(jié)果說明化合物A能減少由神經(jīng)元損傷例如同 時(shí)存在的LC+NBM損傷所產(chǎn)生的隨晝夜差異而變化的周期異常，并且 表明化合物A能在其進(jìn)行最后給藥后的幾個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生矯正效果。盡管已經(jīng)結(jié)合上述具體的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是很 明顯的是，許多改變、修飾和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都將是顯 而易見的或者另外是包含在其中的。因此，本發(fā)明的上述實(shí)施方案 是用于說明而非限制的。各種改變都可以被作出而并不背離在以下 權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明的精神和范圍。在此引用的所有專利、 專利申請、 都由此并入本文，
權(quán)利要求
1. 促進(jìn)哺乳動物覺醒狀態(tài)的方法，其包含對哺乳動物內(nèi)部給予有效量的具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物id="icf0001" file="A2006800303870002C1.gif" wi="49" he="27" top= "46" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9到35的鹵素或任選被低級烷基單-或二取代的氨基；R2和R3彼此獨(dú)立并且是氫或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9到35的鹵素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中R!是低級烷基、原子序數(shù)為9到35 的卣素，或任選被低級烷基單-或二取代的氨基，并且吡咬和咪唑之 間的橋是亞甲基。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中l(wèi)是甲基。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬酸 氫鹽或富馬酸鹽的形式。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基-)甲基]吡啶，以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽的形式 給予。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基)甲基]吡啶，以游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式給予。
7. 權(quán)利要求5的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-曱基咪唑 基-l-基)曱基]吡啶富馬酸鹽。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中哺乳動物是人。
9.權(quán)利要求l的方法，其中所給予的化合物具有以下結(jié)構(gòu):其中R,是甲基。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所給予的化合物是游離堿或生理上 可接受的酸加成鹽的形式。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中化合物經(jīng)口服、吸入、局部、經(jīng)粘 膜、胃腸外、靜脈內(nèi)或眼內(nèi)給予。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給予 速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
17. 治療或預(yù)防哺乳動物睡眠異常的方法，其包含對哺乳動物 內(nèi)部給予有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9到35的鹵素，或任選被低級 烷基單-或二取代的氨基；l和R3彼此獨(dú)立并且是氫或低級烷基；R,是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9到35的卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中Id是低級烷基、原子序數(shù)為9到 35的g素，或任選被低級烷基單-或二取代的氨基，并且吡啶和咪唑 之間的橋是亞甲基。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中R!是甲基。
20. 權(quán)利要求17的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬 酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基-)曱基]吡啶，以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽的形 式給予。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪 唑基-l-基)甲基]吡啶，以游離堿、富馬酸氫鹽或富馬酸鹽的形式給 予。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中所給予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基)甲基]吡啶富馬酸鹽。
24. 權(quán)利要求17的方法，其中哺乳動物是人。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中睡眠障礙是至少一種以下疾病 伴隨昏睡病的過度睡眠(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合 征(0SAHS)、噴氣機(jī)綜合征或作為噴氣機(jī)綜合征后果的覺醒狀態(tài)疾 病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、睡眠過度、REM行為病癥、額部夜間張力障礙、 多動腿綜合征、覺醒狀態(tài)、深眠狀態(tài)、夜間癲癇發(fā)作、夜間運(yùn)動失 調(diào)、與睡眠相關(guān)的診斷困難、與神經(jīng)障礙有關(guān)的睡眠性呼吸暫停、 輪班工作者的睡眠障礙(SWSD)、克-列二氏綜合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病癥、帕金森(氏)綜合征、殘留的鎮(zhèn)靜作用、疲勞、困 倦、由麻醉導(dǎo)致的精力缺乏，以及由神經(jīng)損傷、異常情況、損傷或 手術(shù)產(chǎn)生的睡眠障礙。
26. 權(quán)利要求24的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述神 經(jīng)系統(tǒng)疾病中，其選自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
27. 權(quán)利要求24的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述精 神疾病中，其選自抑郁癥、躁狂癥、季節(jié)性情感障礙、雙相性精 神障礙和精神分裂癥。
28. 權(quán)利要求17的方法，其中化合物經(jīng)口服、吸入、局部、經(jīng) 粘膜、胃腸外、靜脈內(nèi)或眼內(nèi)給予。
29. 權(quán)利要求17的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給 予速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
30. 權(quán)利要求17的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
33. 權(quán)利要求17的方法，其中所給予的化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中R:是甲基。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所給予的化合物是游離堿或生理 上可接受的酸加成鹽的形式。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中所給予的化合物是游離堿、富馬 酸氫鹽或富馬酸鹽的形式。
36. 權(quán)利要求33的方法，其中化合物經(jīng)口服、吸入、局部、經(jīng) 粘膜、胃腸外、靜脈內(nèi)或眼內(nèi)給予。
37. 權(quán)利要求33的方法，其中化合物以至少一種以下的方式給 予速釋形式、控釋形式和緩釋形式。
38. 權(quán)利要求33的方法，其中有效量為約0. 1到約1600 mg/kg/天。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中有效量為約1到約800 mg/kg/天。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中有效量為約10到約200 mg/kg/天。
41. 權(quán)利要求33的方法，其中哺乳動物是人。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中睡眠障礙是至少一種以下疾病 伴隨昏睡癥的過度睡眠(ES)、閉塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合 征(OSAHS)、噴氣機(jī)綜合征或作為噴氣機(jī)綜合征后果的覺醒狀態(tài)疾 病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、睡眠過度、REM行為病癥、額部夜間張力障礙、 多動腿綜合征、覺醒狀態(tài)、深眠狀態(tài)、夜間癲癇發(fā)作、夜間運(yùn)動失 調(diào)、與睡眠相關(guān)的診斷困難、與神經(jīng)障礙有關(guān)的睡眠性呼吸暫停、 輪班工作者的睡眠障礙(SWSD)、克-列二氏綜合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病癥、帕金森(氏)綜合征、殘留的鎮(zhèn)靜作用、疲勞、困 倦、由麻醉導(dǎo)致的精力缺乏，以及由神經(jīng)損傷、異常情況、損傷或 手術(shù)產(chǎn)生的睡眠障礙。
43. 權(quán)利要求41的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述神 經(jīng)系統(tǒng)疾病中，其選自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多發(fā)性硬化 和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
44. 權(quán)利要求41的方法，其中睡眠障礙伴隨在至少一種下述精 神疾病中，其選自抑郁癥、躁狂癥、季節(jié)性情感障礙、雙相性精 神障礙和精神分裂癥。
45. 調(diào)節(jié)哺乳動物清醒和睡眠的量和/或時(shí)間的方法，其包含共 同給予有效量的至少一種以下化合物和有效量的睡眠誘導(dǎo)劑具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中l(wèi)是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9到35的囟素或任選被低級烷 基單-或二取代的氨基；l和R3彼此獨(dú)立并且是氫或低級烷基；R^是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞曱基或亞乙基，示例為亞甲基； 具有以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基； 具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9到35的鹵素，或任選被低級 烷基單-或二取代的氨基；R2和113彼此獨(dú)立并且是氫或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之間的橋，是亞甲基或亞乙基，示例為亞甲基；以及 具有以下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中睡眠誘導(dǎo)劑是褪黑激素激動劑。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中褪黑激素激動劑是MA-1。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的咪唑基烷基-吡啶作為覺醒狀態(tài)化合物的用途。
文檔編號A61K31/44GK101242836SQ200680030387
公開日2008年8月13日 申請日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者C·N·拉維丹, M·H·珀里米洛珀羅斯 申請人:Vanda制藥公司